PL215307B1

PL215307B1 - Matryca do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino-1-naftolu], urzadzenie do poprzezskórnego aplikowania zasady rotigotyny i zastosowanie urzadzenia lub matrycy oraz sposób wytwarzania farmaceutycznej matrycy do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny

Info

Publication number: PL215307B1
Application number: PL378243A
Authority: PL
Inventors: Armin Breitenbach
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2002-12-30
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2013-11-29
Also published as: CN1731995B; DK1490052T3; RU2005124166A; CA2485656A1; PL378243A1; IL165131A0; US20110165247A1; PT1490052E; ZA200408523B; CN1731995A; MXPA04012151A; EP1490052B1; NO335200B1; ATE363274T1; DE10261696A1; US8545872B2; CY1108084T1; CA2485656C; EP1490052A1; AU2003294007A1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy matrycy do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino-1-naftolu], płaskokształtnego urządzenia do poprzezskórnego aplikowania zasady rotigotyny i zastosowania urządzenia lub matrycy do wytwarzania środka leczniczego oraz dotyczy sposobu wytwarzania farmaceutycznej matrycy do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny.

Niniejszy wynalazek dotyczy wyżej omówionej matrycy, zawierającej matrycowy polimer przesycony zasadą rotigotyny, wyróżniającej się według wynalazku tym, że nierozpuszczona w polimerze matrycowym rotigotyny występuje w postaci amorficznych cząstek o średniej średnicy co najwyżej μm zdyspergowana w polimerze matrycowym i matryca ta jest wolna od solubilizatorów, inhibitorów krystalizacji i ośrodków rozpraszających, pod warunkiem, że matryca nie zawiera żadnych topliwych na gorąco klejów przylepcowych.

Matryca do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftolu], omówiona wyżej i składająca się z:

(a) polimeru matrycowego, (b) zasady rotigotyny w stężeniu powyżej granicy rozpuszczalności polimeru matrycowego, wyróżnia się według dalszej postaci wynalazku tym, że nierozpuszczona w polimerze matrycowym rotigotyna występuje w postaci amorficznych cząstek o średniej średnicy co najwyżej 30 μm, zdyspergowana w polimerze matrycowym, i (c) opcjonalnie zawiera jeden lub wiele przeciwutleniaczy, pod warunkiem, że matryca nie zawiera żadnych topliwych na gorąco klejów przylepcowych.

Dalej wynalazek dotyczy płaskokształtnego urządzenia do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny, zawierającego opisaną wyżej, rotigotyną przesyconą matrycę, bazującą na silikonie, i warstwę grzbietową, nieprzepuszczalną dla substancji czynnej.

Ze stanu techniki znane są różne, bazujące na silikonie, poprzezskórne układy do aplikowania rotigotyny.

Publikacja WO 94/07468 ujawnia układ poprzezskórny, który sól substancji czynnej zawiera w matrycy dwufazowej. Ta dwufazowa matryca składa się z hydrofobowego polimeru matrycowego ze zdyspergowanym w nim krzemianem do przyjęcia tej hydrofilowej soli leczniczej, przy czym dodatkowo stosuje się rozpuszczalniki hydrofobowe. Wytwarzanie matrycy następuje przez suszenie dyspersji w temperaturze 70°C. Zawartość rotigotyny w matrycy wynosi 2-5% wagowych.

Układ ten jednak wykazuje szereg niedogodności:

• Wytwarzanie jest wielostopniowe i kosztowne. Sól substancji czynnej trzeba rozpuścić, po czym miesza się z krzemianem, następnie zadaje się emulgatorem, aby ten roztwór ostatecznie zemulgować, np. w kleju silikonowym, z polimerem matrycowym rozpuszczonym w organicznym rozpuszczalniku, zwykle w heptanie, octanie etylowym lub toluenie.

• Obsadzenie substancją czynną jest ograniczone przez rozpuszczalność rotigotyny w danym układzie rozpuszczalnikowym. Przy tym w przypadku usuwania rozpuszczalników podczas wytwarzania zachodzi zatężanie, w przypadku którego może dojść do niepożądanego tworzenia kryształów. Również wskutek tego ograniczoną jest maksymalna ilość substancji czynnej, którą można zarobić w matrycy. Niskie obsadzenie substancją czynną ogranicza znów sprawność uwolnieniową matrycy w jednostce czasu i/lub jej funkcyjny czas życia.

• Krzemian bądź dwutlenek krzemu, pozostający w plastrze, stanowi dla substancji czynnej barierę dyfuzyjną, która może wywierać negatywny wpływ na uwalnianie substancji czynnej.

• Krzemian nieorganiczny wywiera wpływ na nasiąkanie plastra wodą. Tworzenie porów wskutek wymywania rozpuszczalnych w wodzie składników matrycy na granicznej powierzchni ze skórą może prowadzić do źle kontrolowanego uwalniania substancji czynnej.

Publikacja WO 99/49852 opisuje poprzezskórny układ terapeutyczny (TTS), który zawiera przylepcowy układ klejowy, bazujący na akrylanie lub silikonie, i w którym rotigotyna występuje w postaci wolnej zasady. Ujawniony układ - TTS umożliwia terapeutycznie ważne szybkości przepływu rotigotyny przez ludzką skórę.

Rotigotyna jest tylko słabo rozpuszczalna w polimerach hydrofobowych, jak np. w silikonie. Z tych powodów w publikacji WO 99/49852 proponuje się wprowadzanie dodatków w celu polepszenia rozpuszczalności rotigotyny. Chodzi przy tym zwłaszcza o polimery hydrofilowe, takie jak np. poliwinyPL 215 307 B1 lopirolidon (PVP), kopolimery winylopirolidonu i octanu winylu, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, kopolimery z etylenu i octanu winylu oraz o glicerynę i jej estry.

Zgłoszenie patentowe WO 2004/012721 A omawia wytworzony termotopliwym sposobem plaster, w którym całą matrycę łącznie z klejem przylepcowym stapia się termicznie. W tym celu zastosowane kleje musi się z reguły zadawać odpowiednimi zmiękczaczami, żeby tak obniżyć dynamiczną lepkość dynamiczną tych klejów w temperaturach procesowych, iż stają się one skłonne do płynięcia.

W przypadku niniejszego zgłoszenia P. 378243 kleju nie stapia się termicznie, lecz dzięki rozpuszczalnikom nadaje klejowi skłonność do płynięcia i podatność na przetwarzanie. W przypadku podwyższenia temperatury stapia się podczas wytwarzania tylko substancja czynna a nie klej.

Publikacje WO 02/089778 i WO 02/089777 opisują również bazujący na rozpuszczalniku układ poprzezskórny do aplikowania rotigotyny. Według WO 02/089778 i WO 02/089777 dodaje się również substancje powierzchniowo czynne lub substancje amfifilowe jako inhibitory krystalizacji.

Celem niniejszego wynalazku byłoby zatem dysponowanie matrycą, która byłaby nieskomplikowanie zbudowana i zawierałaby możliwie małą ilość substancji pomocniczych, lecz która jednakże pozwalałaby na aplikowanie rotigotyny poprzez skórę z terapeutycznie ważną szybkością, byłaby stabilna podczas składowania i umożliwiałaby zarabianie zasady rotigotyny w szerokim zakresie stężeniowym.

Figury:

Fig. 1 ukazuje mikroskopowe zdjęcie cząstek amorficznych rotigotyny w matrycy silikonowej, którą zgodnie z przykładem wykonania 2b (przykład porównawczy) wytworzono w sposobie rozpuszczalnikowym bez ośrodka dyspersyjnego.

Fig. 2 ukazuje mikroskopowe zdjęcie cząstek amorficznych rotigotyny w zgodnej z wynalazkiem matrycy silikonowej, którą według przykładu wykonania 1 wytworzono drogą „wygrzewania” bez ośrodka dyspersyjnego.

Fig. 3 przedstawia porównanie szybkości przepływu rotigotyny in vitro, które osiąga się po naniesieniu na skórę myszy urządzenia według wynalazku (szarża 20204071), wytworzonej według przykładu wykonania 2b w rozpuszczalnikowym sposobie bez dyspersji porównaczej szarży (szarża 20204074) i opisanego w publikacji WO 99/49852 urządzenia (szarża 20107012).

Fig. 4 przedstawia porównanie szybkości przepływu rotigotyny in vitro, które osiąga się po naniesieniu na skórę ludzką urządzenia według wynalazku (szarża 20204071), i opisanego w publikacji WO 99/49852 urządzenia (szarża WE 11682).

Fig. 5 ukazuje przykładowo strukturę monolitycznego układu TTS z matrycą (1) zawierającą substancję czynną, nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową (2) i przed użyciem usuwalną warstwę ochronną (3).

Fig. 6 przedstawia porównanie szybkości penetracji in vitro przez skórę myszy ze zgodnych z wynalazkiem urządzeń poprzezskórnych (szarża 20204071, wygrzewana) oraz z przykładów porównawczych 2a (20107012) i 3 (szarża 20204071, niewygrzewana) po 12-miesięcznym składowaniu.

Omówienie wynalazku

Zasada rotigotyny, jako substancja stała występuje w postaci kryształów, które w rozpuszczalnikach odpowiednich do rozpuszczania polimerów matrycowych, np. w heksanie, octanie etylowym i toluenie, są niemal nierozpuszczalne.

W celu wytworzenia rotigotynonośnej matrycy kryształy rotigotyny zatem według stanu techniki najpierw rozpuszcza się w rozpuszczalniku, np. w etanolu, a następnie dodaje się do fazy polimerowej, np. w heksanie. W celu sporządzenia w fazie polimerowej subtelnej dyspersji fazy zawierającej substancję czynną stosuje się ośrodek rozpraszający, taki jak np. wyszczególnione w publikacji WO 99/49852 polimery hydrofilowe. Jeśli w tym postępowaniu dodaje się ośrodki rozpraszające, nie takie jak zaproponowano, mogą tworzyć się wielkie wysepki substancji czynnej (fig. 1). Te ostatnie grożą niebezpieczeństwem podrażnienia skóry, rekrystalizacją substancji czynnej, zmniejszoną przyczepnością matrycy klejowej i wahaniem obsadzenia substancją czynną.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że jednakże można zrezygnować ze stosowania dodatkowego rozpuszczalnika lub ośrodka rozpraszającego bądź inhibitora krystalizacji, gdy zrezygnuje się z wstępnego rozpuszczania rotigotyny w rozpuszczalniku, np. w etanolu, przed wprowadzeniem jej do matrycy, np. do matrycy silikonowej.

W postaci wykonania wynalazku przykładowo zasadę rotigotyny w postaci krystalicznej mieszając rozprowadza się w roztworze polimeru silikonowego, np. aminoodpornego, silikonowego kleju przylepcowego, w heptanie, toluenie lub octanie etylowym, mieszaniną tą powleka się folię, np. siliko4

PL 215 307 B1 nowaną folię poliestrową i rozpuszczalnik ten usuwa się drogą suszenia w temperaturze 50°C. Następnie matrycę tak długo ogrzewa się („wygrzewa się”) w temperaturze powyżej temperatury topnienia rotigotyny, tj. w temperaturze powyżej około 74°C, aż stopią się kryształy rotigotyny. Ostatecznie chłodzi się do temperatury pokojowej. Rotigotyna występuje wówczas w postaci amorficznych cząstek lub kropelek subtelnie rozproszonych w matrycy bazującej na silikonie.

W przypadku obserwacji mikroskopowej okazało się, że amorficzne cząstki rotigotyny nieoczekiwanie są subtelnie rozproszone i wykazują wielkość co najwyżej około 30-40 μm, w większości jednak wykazują mniej niż 20 pm (fig. 2). Nawet po sześciomiesięcznym składowaniu w temperaturze pokojowej amorficzne cząstki rotigotyny w matrycy silikonowej nie wykazują żadnej tendencji do rekrystalizacji.

Nadto w eksperymentach penetracji in vitro na skórze myszy i na skórze ludzkiej okazało się, że poprzezskórne układy, które zawierają wytworzone według wynalazku, silikonowe matryce, zawierające amorficzne cząstki rotigotyny, w przypadku naniesienia na skórę prowadzą do szybkości penetracji rotigotyny, które są prawie identyczne (fig. 3 i 4) z dającymi się terapeutycznie stosować układami-TTS, wytworzonymi w sposobie rozpuszczalnikowym według WO 99/49852. Także po pięciomiesięcznym składowaniu w temperaturze pokojowej pozostała niezmieniona właściwość uwalniania z układu według wynalazku (fig. 4).

Oznacza to, że dodanie solubilizatora/ośrodka rozpraszającego w celu osiągnięcia farmakologicznie ważnej szybkości przepływu rotigotyny z matrycy polimerycznej według wynalazku nie jest potrzebne.

Co więcej można nieoczekiwanie za pomocą bardzo prosto zbudowanej matrycy uzyskać terapeutycznie ważne szybkości przepływu, jeśli nie rozpuszczona w matrycy polimerowej rotigotyna w drobnym rozproszeniu może w amorficznych cząstkach zostać „zakonserwowana” w matrycy.

Udaje się to, gdy przykładowo postać krystaliczną substancji czynnej przeprowadza się drogą ogrzewania matrycy przesyconej rotigotyną w postać amorficzną, która wówczas w matrycy występuje zdyspergowana w drobnym rozproszeniu, i nie jest potrzebne dodawanie solubilizatorów, inhibitorów krystalizacji i/lub ośrodków rozpraszających, np. w postaci fazy wewnętrznej polimeru.

Ponieważ zgodne z wynalazkiem, przesycone matryce, korzystnie bazujące na silikonie, nie zawierają żadnych nadtlenkonośnych polimerów hydrofilowych, takich jak PVP, można również zrezygnować z wprowadzania dodatków dla usuwania nadtlenków („łapaczy nadtlenków”).

Dalej matryca nie zawiera też żadnych krzemianów nieorganicznych lub środków polepszających penetrację skóry („ulepszaczy”).

Nawet po 12-miesięcznym składowaniu układy-TTS nie wykazują żadnych oznak rekrystalizacji rotigotyny lub zmiany wielkości cząstek. Do tego w eksperymentach in vitro w przypadku układu-TTS według wynalazku ukazał się niezmieniony i z wytworzonym według przykładu 2a, kolidononośnym układem-TTS porównywalny profil uwalniania. W przeciwieństwie do tego układ-TTS, wytworzony według przykładu wykonania 3 i zawierający krystaliczną rotigotynę, w którym zrezygnowano z etapu ogrzewania powyżej temperatury topnienia rotigotyny, wykazał wyraźnie niższe uwalnianie substancji czynnej.

Wreszcie można też zrezygnować z wprowadzania, znanych w sposobie stapiania na gorąco, zmiękczaczy dla obniżania dynamicznej lepkości polimerów matrycowych, gdyż polimer ten przetwarza się w postępowaniu rozpuszczalnikowym.

Przedmiotem wynalazku jest zatem matryca do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftolu], zawierająca matrycowy polimer przesycony zasadą rotigotyny, wyróżniająca się tym, że nierozpuszczony w polimerze matrycowym udział rotigotyny jest jako amorficzne cząstki o średniej średnicy co najwyżej 30 μm zdyspergowany w polimerze matrycowym i matryca ta jest wolna od solubilizatorów, inhibitorów krystalizacji i ośrodków rozpraszających.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zawierająca rotigotynę [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftol] matryca, składająca się z:

(a) polimeru matrycowego, (b) zasady rotigotyny w stężeniu powyżej granicy rozpuszczalności polimeru matrycowego, przy czym nierozpuszczony w polimerze matrycowym udział rotigotyny jest jako amorficzne cząstki o średniej średnicy co najwyżej 30 μm zdyspergowany w polimerze matrycowym, i (c) opcjonalnie jednego lub wielu przeciwutleniaczy.

PL 215 307 B1

Zgodna z wynalazkiem matryca na ogół zawiera co najmniej 60% wagowych, korzystnie 70-95% wagowych, szczególnie korzystnie 80-91% wagowych polimeru matrycowego, każdorazowo w odniesieniu do ciężaru matrycy.

W korzystnej postaci wykonania wynalazku polimerem matrycowym jest silikon, korzystnie aminoodporny silikon lub mieszanina silikonowa.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem zawierająca rotigotynę [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftol] matryca, składająca się z:

(a) aminoodpornego silikonu, (b) zasady rotigotyny w stężeniu powyżej granicy rozpuszczalności polimeru matrycowego, przy czym nierozpuszczony w polimerze matrycowym udział rotigotyny jest jako amorficzne cząstki o średniej średnicy co najwyżej 30 ąm zdyspergowany w polimerze matrycowym, i (c) opcjonalnie jednego lub wielu przeciwutleniaczy.

Pod określeniem „matryca” w tym zgłoszeniu patentowym rozumie się preparat farmaceutyczny, który obejmuje co najmniej polimer matrycowy i może tworzyć układ dyspersyjny.

Pod określeniem „zasada rotigotyny” w tym zgłoszeniu rozumie się, że mniej niż 5% wagowych, korzystnie mniej niż 2% wagowe, szczególnie korzystnie mniej niż 1% wagowy, rotigotyny występuje w postaci soli.

Pod określeniem „cząstka” w tym zgłoszeniu patentowym rozumie się mikroskopowo w matrycy widoczne nagromadzenia rotigotyny, np. w postaci kropelek.

Pod pojęciem „średnia średnica” rozumie się przeciętną wartość wszystkich średnic (każdorazowo w wymiarach x, y, z) cząstek rotigotyny, występujących w danej matrycy.

Można to oznaczyć w ten sposób, że rotigotynonośną matrycę bada się pod mikroskopem a obraz ocenia się za pomocą oprogramowania Nikon LuciaDi.

Pod wyrażeniem „matryca przesycona rotigotyną” w tym zgłoszeniu rozumie się, że przynajmniej część rotigotyny występuje w postaci nierozpuszczonej w polimerze, lecz jako cząstki zdyspergowane w matrycy.

Pod pojęciem „polimeru matrycowego” rozumie się polimery znane specjaliście farmaceutycznemu do wytwarzania poprzezskórnych postaci leku. Ich przykładami są silikony, octany etylowinylu (EVA), kopolimery blokowe styrenu (SXS), akrylany i metakrylany, poliuretany, octany winylu oraz gumy, zwłaszcza poliolefiny i politerpeny, np. poliizobutyleny, polibutadieny, neopreny lub poliizopreny oraz odpowiednie mieszanki tych polimerów matrycowych.

Pod wyrażeniem „matryca bazująca na silikonie” w tym zgłoszeniu patentowym rozumie się matrycę, która zawiera co najmniej 60% wagowych, korzystnie 70-95% wagowych, szczególnie korzystnie 80-91% wagowych, silikonu w odniesieniu do ciężaru matrycy.

W korzystnej postaci wykonania wynalazku jako polimery matrycowe stosuje się takie polimery, w których rotigotyna ma rozpuszczalność mniejszą niż 5% wagowych, korzystnie mniejszą niż 3% wagowe a szczególnie korzystnie mniejszą niż 1% wagowy.

Matrycę przesyconą rotigotyną można stosować do przetwarzania w różne, galenowe postacie leku. Rotigonośną matrycę można przy tym ukształtować jako przyczepną (samoprzylepną) lub jako nieprzyczepną matrycę.

Amorficzne cząstki rotigotyny korzystnie występują zdyspergowane w matrycy samoprzylepnej, szczególnie korzystnie zaś w samoprzylepnej matrycy z silikonowego kleju przylepcowego.

Korzystnymi silikonowymi klejami przylepcowymi do zastosowania w samoprzylepnej matrycy z silikonowego kleju przylepcowego są aminoodporne, wrażliwe na nacisk kleje poliorganosiloksanowe.

Silikonowe kleje przylepcowe stanowią w większości przypadków polidimetylosiloksany, jednak mogą zasadniczo zamiast grup metylowych być obecne inne rodniki organiczne, takie jak np. grupy etylowe lub fenylowe. Aminoodporne, silikonowe kleje przylepcowe wyróżniają się na ogół tym, że nie zawierają one albo zawierają tylko nikłe wolne funkcyjne grupy silanolowe, gdyż grupy-Si-OH zostały zalkilowane. Takie kleje opisano w opisie patentowym EP 180 377.

Szczególnie korzystnymi klejami są produkty kondensacji lub mieszanki żywic silikonowych i poliorganosiloksanów, takie jak opisane przykładowo w opisie US RE 35 474.

Odpowiednimi klejami poliorganosiloksanowymi są komercyjnie otrzymywane w firmie Dow Corning kleje przylepcowe o nazwie BIO-PSA-Haftkleber. Szczególnie odpowiednimi są kleje przylepcowe, które przez firmę Dow Corning są rozprowadzane pod nazwą Bio-PSA 7-4201 i Bio-PSA 7-4301, oraz odpowiednie mieszanki tych klejów. Te mieszanki klejów silikonowych o mocnej i średniej sile przyczepności („przylepności”), zwłaszcza mieszanki o stosunku od 40:60 do 60:40

PL 215 307 B1 klejów Bio-PSA 7-4201 i Bio-PSA 7-4301, odznaczają się szczególnie korzystną równowagą adhezja/kohezja.

Stężenie substancji czynnej w matrycy według wynalazku nie podlega, jak w matrycach wytworzonych rozpuszczalnikowym sposobem według stanu techniki, ograniczeniom uwarunkowanym przez postępowanie.

Ponieważ w sposobie według stanu techniki krystaliczną rotigotynę wstępnie rozpuszcza się w etanolu, jest obsadzenie substancją czynną ograniczone wskutek rozpuszczalności rotigotyny w etanolu. Obsadzenie matrycy w więcej niż 15% wagowych rotigotyny jest przeto trudne w znanych sposobach rozpuszczalnikowych. To ograniczenie odpada w przypadku matryc wytworzonych sposobem według wynalazku, ponieważ niepotrzebne jest wstępne rozpuszczenie rotigotyny w etanolu.

Z tego powodu też możliwe jest wcielenie zasady rotigotyny w stężeniach powyżej 15% wagowych. Jest to szczególnie pomocne np. wtedy, gdy pożądane jest dłuższe uwalnianie rotigotyny z matrycy, np. w ciągu 5, 6 lub 7 dni.

Stężenie substancji czynnej w matrycy może zasadniczo mieścić się w zakresie od 1 do około 40% wagowych w odniesieniu do całego ciężaru matrycy, przy czym korzystnymi są stężenia rotigotyny w zakresie od 5-30% wagowych, zwłaszcza w zakresie 7-25% wagowych.

Dla trwającego 7 dni uwalniania rotigotyny z matrycy korzystnym będzie stężenie rotigotyny w matrycy co najmniej 15% wagowych, zwłaszcza co najmniej 20% wagowych.

Przeciwutleniacze dodaje się korzystnie w łącznym stężeniu co najwyżej 2% wagowych, zwłaszcza 0,05-0,5% wagowych (w odniesieniu do ciężaru matrycy).

Korzystnymi ich przykładami są α-tokoferol, palmitynian askorbylowy i ich mieszaniny.

W korzystnej postaci wykonania matryca według wynalazku składa się z:

(a) 60-95% wagowych co najmniej jednego polimeru matrycowego, korzystnie silikonu lub mieszanki silikonowej, (b) 1-40% wagowych, korzystnie 5-30% wagowych, szczególnie korzystnie 7-20% wagowych, zdyspergowanej w polimerowej matrycy amorficznej zasady rotigotyny, przy czym nierozpuszczona w silikonie część rotigotyny jest jako amorficzne cząstki o średniej średnicy co najwyżej 30 μm zdyspergowana w silikonie i (c) 0-2% wagowych, korzystnie 0,05-0,5% wagowych, przeciwutleniacza.

Rozrzut wielkości cząstek rotigotyny w przesyconej rotigotyną matrycy, korzystnie bazującej na silikonie, miałby być możliwie równomierny, przy czym średnia średnica powinna mieścić się korzystnie w zakresie poniżej 25 μm, szczególnie korzystnie w zakresie poniżej 20 μm.

W korzystnej postaci wykonania matryca według wynalazku jest częścią składową urządzenia, zwłaszcza urządzenia płaskokształtnego, do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny, przy czym urządzenie to może zawierać dalsze części składowe, takie jak np. warstwa ochronna, warstwa grzbietowa, dalsze warstwy polimeru i/lub membranę sterującą uwalnianiem substancji czynnej.

W szczególnie korzystnej postaci wykonania urządzenie według wynalazku jest ukształtowane jako tak zwany plaster monolityczny, tzn. że składa się ono z nieprzepuszczalnej dla czynnej substancji warstwy grzbietowej (2), z samoprzylepnej, rotigotyną przesyconej matrycy (1), korzystnie bazującej na silikonie, w której to matrycy wolna zasada rotigotyny jest zdyspergowana w amorficznej postaci i nie zawiera żadnego solubilizatora, oraz z, przed naniesieniem na skórę pacjenta, zdzieralnej warstwy (3), jak przedstawiono na fig. 5.

W innej postaci wykonania wynalazku rotigotyną może występować też w nieprzyczepnej, przesyconej matrycy, korzystnie bazującej na silikonie. Płaskokształtne urządzenie może wówczas wykazywać dodatkową, nie zawierającą substancji czynnej warstwę klejową albo tak zwaną „taśmę nakładkową”.

Przedmiotem wynalazku jest zatem płaskokształtne urządzenie do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftolu], zawierającą rotigotynonośną warstwę matrycową i nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, wyróżniającą się tym, że warstwa matrycowa składa się z:

(a) polimeru matrycowego, korzystnie aminoodpornego silikonu lub mieszanki silikonowej, (b) zasady rotigotyny w stężeniu powyżej granicy rozpuszczalności polimeru matrycowego, przy czym nierozpuszczony w polimerze matrycowym udział rotigotyny jest jako amorficzne cząstki o średniej średnicy co najwyżej 30 μm zdyspergowany w polimerze matrycowym, i (c) opcjonalnie jednego lub wielu przeciwutleniaczy.

PL 215 307 B1

W korzystnej postaci wykonania wynalazku jest płaskokształtne urządzenie zbudowane jako układ monolityczny i zawiera samoprzylepną, rotigotynonośną warstwę matrycową, która bazuje na aminoodpornym, silikonowym kleju przylepcowym.

Powierzchnia urządzenia może mieć wielkość od 5 do około 80 cm², korzystnie 10-60 cm²2 i szczególnie korzystnie 20-40 cm . Grubość warstwy matrycowej mieści się zwykle w zakresie 40-300 μm, przy czym korzystnymi są grubości matrycy rzędu 50-200 μm a zwłaszcza rzędu 70-150 μm. Z tego ₂ wynika korzystny ciężar matrycy rzędu około 40-200 g/m².

Korzystne stężenia rotigotyny w warstwie matrycowej urządzenia mieszczą się w zakresie

5-30% wagowych a zwłaszcza 7-25% wagowych, w odniesieniu do łącznego ciężaru matrycy. Jeśli urządzenie to jest przewidziane dla więcej niż 5-dniowej aplikacji, są z reguły potrzebne stężenia rotigotyny większe niż 15% wagowych, korzystnie większe niż 20% wagowych. Typowe stężenia dla

7-dniowego plastra mieszczą się w zakresie 20-30% wagowych.

Stopień obsadzenia matrycy w urządzeniu według wynalazku mieści się przy tym zasadniczo ₂ w zakresie 0,1-9 mg rotigotyny/cm² powierzchni matrycy.

₂

Korzystna zawartość obsadzenia mieści się w zakresie 0,3-6 mg rotigotyny/cm². Dla urządzeń do jednodniowego lub 2-dniowego aplikowania szczególnie korzystnym będzie obsadzenie rotigotyną 22 w zakresie 0,3-1,5 mg rotigotyny/cm², a w przypadku 7-dniowych układów w zakresie 2,5-6,0 mg/cm².

Niżej podana tabela ukazuje stężenie substancji czynnej i ciężaru matrycy monolitycznego plastra, zastosowanego do eksperymentów przenikania przez skórę (fig. 2, 3).

Numer szarży	Warunki wytwarzania	Stężenie substancji czynnej	Ciężar matrycy (g/m²)	Kumulowany przepływ przez skórę ludzką μg/cm²/72h	Kumulowany przepływ przez skórę mysią μg/cm²/72h
20204071	Wygrzewana 90°C, 75 Min	8,87% wagowych	129	850	1030
20107012	Sposób rozpuszczalnikowy¹	9% wagowych	110	n.b.	1080
WE 11682	Sposób rozpuszczalnikowy¹	9% wagowych	50	900	n.b.

¹ = Przykład porównawczy, odpowiadający WO 99/49852; patrz przykład wykonania 2a.

n.b.= nie oznaczony.

Rozrzut wielkości cząstek rotigotyny w bazującej na silikonie matrycy urządzenia według wynalazku miałby być możliwie równomierny i średnio mieścić się poniżej 30 μm, przy czym średnia średnica korzystnie miałaby się plasować poniżej 25 μm, szczególnie korzystnie poniżej 20 μm.

Przy tym korzystnie miałyby w podanej warstwie matrycowej nie być obecne żadne cząstki, których średnica w największym wymiarze (x,y,z) jest większa od 90% grubości danej warstwy matrycowej.

Warstwa grzbietowa, na której rozsmarowuje się masę matrycową urządzenia według wynalazku, powinna być obojętna dla składników matrycy i nieprzepuszczalna dla rotigotyny.

Odpowiednimi materiałami są przykładowo poliestry, poliamidy, polietyleny, polipropyleny, poliuretany, PVC lub mieszaniny tych materiałów. Filie te mogą być silikonowane i/lub zaopatrzone w warstwę aluminiową. Grubość zmienia się zwykle w zakresie 10-100 μm i korzystnie wynosi 20-40 μm.

Ponadto urządzenie to korzystnie zawiera warstwę ochronną lub folię, którą usuwa się bezpośrednio przed użyciem urządzenia, tzn. przed naniesieniem na skórę. Ta warstwa ochronna może przykładowo składać się z poliestru, polietyIenu lub polipropylenu. Warstwa ta dodatkowo może być powleczona aluminium lub polimerami fluorowymi. Grubość tej warstwy ochronnej zwykle mieści się w zakresie 30-200 μm.

W celu lepszego usunięcia warstwy ochronnej bezpośrednio przed użyciem składa się ta warstwa ochronna z dwu odrębnych folii, których krańce mogą na siebie zachodzić. Odpowiednie ukształtowania są znane z plastrów tradycyjnych.

Rotigotyną jest substancja agonistyczna względem dopaminy. Zgodne z wynalazkiem matryce i urządzenia są zatem odpowiednie zwłaszcza do leczenia chorób, którym towarzyszy zakłócony metabolizm dopaminy.

PL 215 307 B1

Przedmiotem wynalazku jest przeto zastosowanie urządzenia według wynalazku lub matrycy według wynalazku w środku leczniczym do leczenia choroby Parkinsona, zespołu niespokojnych nóg lub depresji.

Zgodną z wynalazkiem, rotigotyną przesyconą matrycę, korzystnie bazującą na silikonie, można łatwo wytwarzać w ten sposób, że zasadę rotigotyny w postaci krystalicznej mieszając rozprowadza się w roztworze odpowiedniego polimeru matrycowego, rozpuszczalnik usuwa się w temperaturze 50°C i wreszcie bezrozpuszczalnikową matrycę tak długo ogrzewa się do temperatury powyżej temperatury topnienia rotigotyny, tj. do temperatury powyżej około 74°C („wygrzewanie”), aż stopią się kryształy rotigotyny. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, tak żeby rotigotyn a wystąpiła ostatecznie w postaci amorficznych cząstek lub kropelek w matrycy według wynalazku. Etap chłodzenia korzystnie przeprowadza się „pasywnie”, tzn. rotigotynonośną matrycę wystawia się w temperaturze pokojowej; dodatkowe chłodzenie z reguły nie jest potrzebne.

Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania matrycy do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny, wyróżniający się kolejno następującymi etapami:

(a) rozpuszczenie polimeru matrycowego, np. silikonu, w rozpuszczalniku, np. w heptanie, octanie etylowym i toluenie, (b) dodanie zasady rotigotyny w krystalicznej postaci w ilości powyżej granicy rozpuszczalności w polimerze, (c) usunięcie rozpuszczalnika i ogrzewanie wytworzonej masy matrycowej do temperatury co najmniej 74°C, aż do stopienia rotigotyny w masie matrycowej, (d) chłodzenie, korzystnie chłodzenie pasywne masy matrycowej.

Przy tym w etapie (c) można rozpocząć usuwanie rozpuszczalnika i stapianie rotigotyny przez ciągłe podwyższanie temperatury, np. od 50°C do 90°C, realizować przykładowo metodą suchą. Alternatywnie w etapie (c) można najpierw w etapie (c1) usuwać rozpuszczalnik w temperaturze 4060°C i bezrozpuszczalnikową matrycę następnie w etapie (c2) ogrzewać do temperatury co najmniej 74°C, aż stopi się rotigotyna.

Odpowiednie temperatury procesu stapiania rotigotyny mieszczą się przykładowo w zakresie 75-120°C, korzystnie w zakresie 80-100°C, szczególnie korzystnie w temperaturze 90°C.

Jeśli ma być wytworzone zgodne z wynalazkiem urządzenie, które obok rotigotynonośnej matrycy wykazuje nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, to powstającą w etapie (b) podczas wyżej omówionego wytwarzania matrycy, rotigotynonośną masę polimeryczną przed usunięciem rozpuszczalnika rozsmarowywuje się na odpowiedniej folii, np. na folii poliestrowej.

Przedmiotem wynalazku jest przeto sposób wytwarzania płaskokształtnego urządzenia do poprzezskórnej aplikacji rotigotyny, obejmującego rotigotynonośną matrycę, wyróżniający się kolejno następującymi etapami:

(a) rozpuszczenie polimeru matrycowego, np. silikonu, w rozpuszczalniku, (b) dodanie zasady rotigotyny w krystalicznej postaci w ilości powyżej granicy rozpuszczalności w polimerze, (c) rozsmarowanie rotigotynonośnej masy polimerycznej na odpowiedniej folii, (d) usunięcie rozpuszczalnika i ogrzewanie wytworzonej masy matrycowej do temperatury co najmniej 74°C, aż do stopienia rotigotyny w masie matrycowej, (d) chłodzenie, korzystnie chłodzenie pasywne masy matrycowej.

Przy tym może usuwanie rozpuszczalnika i stapianie rotigotyny według etapu (d) następować albo drogą ciągłego podwyższania temperatury, np. od 50°C do 90°C, albo stopniowo w dwóch oddzielnych etapach (d1) i (d2), tak jak już opisano wyżej.

Przed dodaniem krystalicznej rotigotyny można z reguły igiełkowate kryształy rotigotyny drogą obróbki wstępnej, np. drogą mielenia lub roztłuczenia i następnego przesiewania zmniejszyć do żądanej wielkości, np. długości 50 μm.

Część doświadczalna

1. Wytwarzanie zgodnego z wynalazkiem urządzenia bazującego na silikonie

1,8 g krystalicznej rotigotyny (wolna zasada) miele się i jako puder o uziarnieniu poniżej 40 μm dodaje się do 74%-owego (g/g) roztworu polimeru silikonowego w heptanie (odpowiada 9 g Bio-PSA 7-4201 i 9 g BIO-PSA 7-4301). Mieszaninę tę w celu utworzenia jednorodnej dyspersji miesza się w ciągu 1 minuty za pomocą urządzenia o nazwie Ultraturrax przy 10000 obrotów/minutę. Następnie tę rotigotynonośną masę silikonową rozsmarowuje się na folii o nazwie Scotch Pak 1109 (6 mm/sek)

PL 215 307 B1 i suszy w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Ostatecznie nakłada się folię ochronną (MN 19). Następnie ogrzewa się w ciągu 75 minut do temperatury 90°C.

Przykłady porównawcze

2. Wytwarzanie bazującej na silikonie matrycy w sposobie rozpuszczalnikowym według stanu techniki z dodatkiem (przykład 2a) lub bez dodatku (przykład 2b) substancji PVP

1,8 g krystalicznej rotigotyny (wolna zasada) miele się i z dodatkiem lub bez dodatku 2,4 g kolidonu (PVP), rozpuszczonych w 4 g etanolu (96%), dodaje się do 74%-owego (g/g) roztworu polimeru silikonowego w heptanie (odpowiada mieszaninie 9 g Bio-PSA 7-4201 i 9 g BIO-PSA 7-4301). Mieszaninę tę w celu utworzenia jednorodnej dyspersji miesza się w ciągu 1 minuty za pomocą urządzenia o nazwie Ultraturrax przy 10000 obrotów/minutę. Następnie tę rotigotynonośną masę silikonową rozsmarowuje się na folii o nazwie Scotch Pak 1109 (6 mm/sek) i suszy w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C. Ostatecznie nakłada się folię ochronną (MN 19).

P r z y k ł a d 1

3. Wytwarzanie bazującej na silikonie matrycy bez wstępnego rozpuszczania i wygrzewania

1,8 g krystalicznej rotigotyny (wolna zasada) miele się i jako puder o uziarnieniu poniżej 40 μm dodaje się do 74%-owego (g/g) roztworu polimeru silikonowego w heptanie (odpowiada 9 g Bio-PSA 7-4201 i 9 g BIO-PSA 7-4301) . Mieszaninę tę w celu utworzenia jednorodnej dyspersji miesza się w ciągu 1 minuty za pomocą urządzenia o nazwie Ultraturrax przy 10000 obrotów/minutę. Następnie tę rotigotynonośną masę silikonową rozsmarowuje się na folii o nazwie Scotch Pak 1109 (6 mm/sek) i suszy w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C.Ostatecznie nakłada się folię ochronną (MN 19).

P r z y k ł a d 2

4. Określanie przepływu substancji czynnej w modelu skóry myszy

Dla pomiarów strumienia przez skórę myszy stosowano skórę brzucha i grzbietu o grubości ₂ około 120-150 μm. Układ-TTS o wykrojonej powierzchni 2,55 cm mocuje się w poziomej komórce dyfuzyjnej na stronie warstwy rogowej skóry brzucha i grzbietu bezwłosej myszy. Bezpośrednio po tym akceptorową komorę tej komórki napełnia się bez pęcherzyków powietrza za pomocą wstępnie ogrzanego do temperatury 32°C roztworu bufora fosforanowego (0,066 molowego) o wartości pH=6,2 a środowisko uwalniania termostatuje się w temperaturze 32±0,5°C. W chwili pobrania próbki wymienia się środowisko uwalniania na świeże środowisko, termostatowane w temperaturze 32±0,5°C. Uwalnianie rotigotyny określa się na drodze HPLC.

P r z y k ł a d 3

5. Określenie przepływu rotigotyny w modelu skóry ludzkiej

Określanie przepływu rotigotyny przez skórę ludzką zasadniczo przeprowadza się tak, jak H. Tanojo i współpracownicy opisali w J. Control Rel. 45 (1997) 41-47.

W tym celu skórę ludzką o grubości około 250 μm pozyskuje się z brzucha. Układ-TTS o po₂ wierzchni 2,545 cm² naniesiono na skórę ludzką o jednakowej powierzchni, przy czym skórę tę po stronie akceptorowej nakłada się na błonce silikonowej. Jako fazę akceptorową stosowano PBS (0,066 moIowy) przy pH=6,2 w temperaturze 32±0,5°C. Eksperymenty przeprowadzano za pomocą strumienia 5 ml/h w ciągu 72 godzin. W chwili pobrania próbki wymienia się środowisko uwalniania na świeże środowisko termostatowane w temperaturze 32±0,5°C, a ilość uwolnionej rotigotyny mierzy się metodą HPLC. Określenie szybkości strumienia Q(t) następowało, w odniesieniu do powierzchni ko₂ mórki pomiarowej (0,552 cm²).

Claims

1. Matryca do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftolu], zawierająca matrycowy polimer przesycony zasadą rotigotyny, znamienna tym, że nierozpuszczona w polimerze matrycowym rotigotyna występuje w postaci amorficznych cząstek o średniej średnicy co najwyżej 30 μm zdyspergowana w polimerze matrycowym i matryca ta jest wolna od solubilizatorów, inhibitorów krystalizacji i ośrodków rozpraszających, pod warunkiem, że matryca nie zawiera żadnych topliwych na gorąco klejów przylepcowych.

PL 215 307 B1

2. Matryca do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny [(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propylo-[2-(2-tienylo)-etylo]-amino]-1-naftolu], określona w zastrz. 1 i składająca się z:

(a) polimeru matrycowego, (b) zasady rotigotyny w stężeniu powyżej granicy rozpuszczalności polimeru matrycowego, znamienna tym, że nierozpuszczona w polimerze matrycowym rotigotyna występuje w postaci amorficznych cząstek o średniej średnicy co najwyżej 30 μm, zdyspergowana w polimerze matrycowym, i (c) opcjonalnie zawiera jeden lub wiele przeciwutleniaczy pod warunkiem, że matryca nie zawiera żadnych topliwych na gorąco klejów przylepcowych.

3. Matryca według jednego z zastrzeżeń 1-2, znamienna tym, że polimerem matrycowym jest aminoodporny silikon lub mieszanina aminoodpornych silikonów.

4. Matryca według jednego z zastrzeżeń 1-3, znamienna tym, że matryca jest samoprzylepna.

5. Matryca według jednego z zastrzeżeń 1-4, znamienna tym, że matryca składa się z:

(a) 60-95% wagowych aminoodpornego silikonu lub aminoodpornej mieszanki silikonowej, (b) 5-40% wagowych zdyspergowanej w silikonie, amorficznej zasady rotigotyny, i (c) 0-2% wagowych przeciwutleniacza.

6. Płaskokształtne urządzenie do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny, zawierające matrycę określoną w jednym z zastrzeżeń 1-5 oraz warstwę grzbietową, nieprzepuszczalną dla rotigotyny.

7. Płaskokształtne urządzenie według zastrzeżenia 6, znamienne tym, że stopień obsadzenia ₂ rotigotyną mieści się w zakresie 0,3-6 mg/cm².

8. Zastosowanie urządzenia lub matrycy, określonych w jednym z zastrzeżeń 1-5 albo 6-7, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby Parkinsona lub zespołu niespokojnych nóg.

9. Zastosowanie urządzenia lub matrycy, określonych w jednym z zastrzeżeń 1-5 albo 6-7, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji.

10. Sposób wytwarzania farmaceutycznej matrycy do poprzezskórnego aplikowania rotigotyny, znamienny tym, że obejmuje kolejno następujące etapy:

(a) rozpuszczenie polimeru matrycowego w rozpuszczalniku, (b) dodanie zasady rotigotyny w krystalicznej postaci w ilości powyżej granicy rozpuszczalności w stosowanym (a) polimerze matrycowym, (c) usunięcie rozpuszczalnika i ogrzewanie wytworzonej masy matrycowej do temperatury co najmniej 74°C, aż do stopienia rotigotyny, (d) chłodzenie masy matrycowej, pod warunkiem, że matryca nie zawiera żadnych topliwych na gorąco klejów przylepcowych

11. Sposób według zastrzeżenia 10, znamienny tym, że powstającą w etapie (b) rotigotyną, nasyconą masę polimeryczną rozsmarowuje się na folii nieprzepuszczalnej dla rotigotyny i wówczas poddaje się dalszej obróbce, jak w etapach (c) i (d) zastrzeżenia 10.

12. Sposób według jednego z zastrzeżeń 10-11, znamienny tym, że polimer matrycowy wykazuje dla rotigotyny rozpuszczalność < 3% wagowych.

13. Sposób według jednego z zastrzeżeń 10-12, znamienny tym, że polimerem matrycowym jest aminoodporny silikon.

14. Sposób według jednego z zastrzeżeń 10-13, znamienny tym, że polimerem matrycowym jest aminoodporny silikonowy klej przylepcowy albo mieszanka wielu aminoodpornych silikonowych klejów przylepcowych.

PL 215 307 B1

Rysunki

PL 215 307 B1

EH : Τ* . ·!,· . .J

Fig. 2

Matryca według wynalazku z amorficznymi cząstkami rotigotyny

PL 215 307 B1

Fig. 3

Porównanie szybkości penetracji in vitro poprzez skórę myszy ze zgodnych z wynalazkiem urządzeń poprzezskórnych (szarża 20204071) oraz z przykładów porównawczych 2a (20107012) i 2b (20204074), tj. z dodatkami lub bez dodatków działających solubiiizująco bądź dyspersyjnie.