JPH066534B2

JPH066534B2 - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH066534B2
Application number: JP61240679A
Authority: JP
Inventors: 正人東; 和生小林; 雅則中村
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1986-10-09
Publication date: 1994-01-26
Anticipated expiration: 2009-01-26
Also published as: JPS6393714A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、薬物の経皮吸収性に優れた経皮吸収貼付剤に
関する。

（従来の技術）全身もしくは局部での薬効を得るために、経皮吸収貼付
剤を用い、薬物（生理活性物質）を皮膚を介して吸収さ
せることが行われている。経皮吸収貼付剤は、柔軟な支
持体と、薬物を含有する粘着剤層とを有する。粘着剤層
は、天然ゴム、合成ゴム、アクリル系樹脂などの重合体
から構成されている。

粘着剤層に含有される薬物量は、通常、重合体の飽和溶
解度以下とされている。しかし、飽和溶解度以下の薬物
量では、人体に吸収される薬物量が少ないため、充分な
薬効が得られない。薬物吸収量を増すために、粘着剤層
の層厚を厚くしたり貼付剤の寸法を大きくすれば、高価
となるうえに使用者に違和感を与える。

このような欠点を解決するために、例えば、特開昭60-1
85713号公報には、重合体（粘着基剤）の飽和溶解度以
上の薬物を粘着剤層に含有させた経皮吸収貼付剤が提案
されている。この貼付剤においては、飽和溶解度を越え
る薬物は、ほぼ均一の再結晶微粒子状態で分散されてい
る。このような貼付剤を皮膚表面に貼付すると、粘着剤
中の薬物は経皮吸収され、それに伴って非溶解状態（分
散状態）の薬物が、順次粘着剤中に補充される。このよ
うに、貼付剤の貼付後の粘着剤中の薬物濃度は、飽和溶
解度に保たれるか、もしくは薬物放出速度と薬物再溶解
速度とのバランスで決まる所定の（飽和溶解度以下の）
濃度に保たれる。従って、この貼付剤は、薬物の単位面
積あたりの含有量を高くする効果があるが、それは単に
粘着剤層の厚みを増したのと同等の効果であり、例え
ば、薬物の血中濃度や薬物の初期吸収性の改善はほとん
ど認められず、薬物の皮膚透過量の改善も顕著ではな
い。さらに、過剰の薬物が巨大な再結晶微粒子となつて
表面に偏在し、そのため粘着性が低下することもある。

特公昭60-59207号公報には、接触した薬物が移行しうる
重合物性フィルムを支持体として用いた複合製剤（貼付
剤）の製法が開示されている。この貼付剤は、上記フィ
ルム（もしくはシート）表面に、経皮吸収性薬物（少な
くとも０℃で固体である）を粘着基剤に該薬物の飽和溶
解度以上の割合で添加した粘着剤の層を形成してなる。
このような貼付剤では、粘着剤層の飽和溶解度を越える
量の薬物は、支持体中に移行する。貼付剤を皮膚表面に
貼付すると、粘着剤中の薬物の経皮吸収に伴い支持体中
の薬物が順次粘着剤中に移行して補充されるため、薬物
吸収量が増す。このような貼付剤では、薬物が結晶化し
て粘着剤の粘着性が低下したり、結晶化薬物の再溶解速
度が遅いことに起因する薬物放出速度の低下が起こらな
い。しかし、支持体の薬物飽和溶解度を越える過剰の薬
物を粘着基剤中に含有させることはできないため、支持
体の薬物溶解能や厚みにより薬物含有量が制限される。
この貼付剤の支持体からは、放出された薬物を補う量の
薬物が分配に従って供給されるが、粘着剤層の薬物濃度
は飽和溶解度以下に保たれる。それゆえ、この貼付剤も
上記薬物微粒子を粘着剤層中に含有する貼付剤と同様、
薬物の血中濃度、薬物の初期吸収性の改善はほとんど認
められず、薬物の皮膚透過量の改善も顕著ではない。

（発明が解決しようとする問題点）本発明は上記従来の問題点を解決するものであり、その
目的とするところは、単位面積あたりの薬物含量が高
く、かつその薬物量に比例して薬物の皮膚透過性の高い
経皮吸収貼付剤を提供することにある。本発明の他の目
的は、上記特徴に加えさらに薬物の初期放出性が高く、
かつ高レベルの血中濃度を維持しうる、経皮吸収貼付剤
を提供することにある。

（問題点を解決するための手段および作用）本発明の経皮吸収貼付剤は、薬物不透過性支持体表面
に、少なくとも３０℃で固体の薬物を含有する粘着剤層
が形成された経皮吸収貼付剤であつて、該粘着剤が該薬
物を飽和溶解度以上の割合で含有し、該貼付剤があらか
じめ加熱され、該薬物が該粘着剤層中に過飽和溶解状態
で存在し、そのことにより上記目的が達成される。

本発明の経皮吸収貼付剤の粘着剤層に用いられる粘着基
剤としては、通常の貼付剤の粘着剤層に用いられる重合
体が用いられる。それには例えば、ポリビニルアルキル
エーテル、ポリ（メタ）アクリレート、アクリル酸２エ
チルヘキシル−メタクリル酸２エチルヘキシル共重合
体、アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリドン共
重合体、ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレ
ンブロツク共重合体、ポリイソブチレンゴム、ポリイソ
プレンゴム、ブチルゴム、天然ゴム、シリコーン樹脂、
テルペン樹脂がある。これら重合体には、感圧接着性を
付与するために、公知の粘着性付与剤、軟化剤、充填
剤、老化防止剤などが添加されてもよい。

貼付剤の支持体は、経皮吸収貼付剤に自己支持性を付与
するとともに粘着剤層中の薬物の揮散や移行を防止する
ために設けられ、薬剤不透過性の材が用いられる。それ
には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリア
クリル酸エステル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ
ビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデ
ン、ポリアミド、エチレン性共重合体ゴム、からなるフ
ィルムまたはシート；これらの積層体；上記素材を用い
た多孔性フィルムまたはシート；不織布、織布、紙など
の繊維性フィルムまたはシート；金属箔；表面に金属蒸
着を施した金属箔のフィルムまたはシートがある。これ
らのうち、皮膚面に対して追従性を有する支持体が好適
に用いられる。支持体の厚みは、５００μｍ以下、好ま
しくは５〜150μｍとされる。

本発明の経皮吸収性製剤に含有される薬物は、経皮的に
吸収されて薬効を発揮する薬物であり、例えば、ハイド
ロコーチゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピ
オナート、フルメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシ
ノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロ
ン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセト
ニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾールなどのコ
ルチコステロイド類；アセトアミノフェン、メフェナム
酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナッ
ク、ジクロフェナックナトリウム、アルクロフェナッ
ク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、イブプ
ロフェン、フルルブプロフェン、サリチル酸、サリチル
酸メチル、ｌ−メントール、カンフアー、スリンダツ
ク、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェンブフ
ェンなどの鎮痛消炎剤；フェノバルビタール、アモバル
ビタール、シクロバルビタール、トルアゾラム、ニトラ
ゼパム、ロラゼパム、ハロペリドールなどの催眠鎮静
剤；フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、フル
ジアゼパム、フルニトラゼパム、クロルプロマジンなど
の精神安定剤；クロニジン、塩酸クロニジン、ピンドロ
ール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブフ
ラノール、インデノロール、ニバジピン、ロフェジキシ
ン、ニブラジロール、ブクモロール、ニフェジピンなど
の抗高血圧剤；ハイドロサイアザイド、ベンドロフルメ
サイアザイド、シクロペンチアザイドなどの降圧利尿
剤；ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイ
クリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、ク
ロラムフェニコールなどの抗生物質；リドカイン、ベン
ゾカイン、アミノ安息香酸エチルなどの麻酔剤；塩化ベ
ンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイスタチン、アセ
トスルフアミン、クロトリマゾールなどの抗菌性物質；
ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロールニトリ
ン、クロトリマゾールなどの抗真菌物質；ビタミンＡ、
エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、オク
トチアミン、リボフラビン酪酸エステルなどのビタミン
剤；ニトラゼパム、メプロパメート、クロナゼパムなど
の抗てんかん剤；イソソルビドジナイトレート、エリス
リトーステトラナイトレイト、ペンタエリトーステトラ
ナイトレイト、プロパチルナイトレートなどの冠血管拡
張剤；塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、
ジフェニルイミダゾールなどの抗ヒスタミン剤、デキス
トロメトルファン、テルブタリン、エフェドリン、塩酸
エフェドリン、サルブタモール、イソプロテノールなど
の鎮咳剤；ボロゲステロン、エストラジオールなどの性
ホルモン；ドキセピンなどの抗鬱剤；５−フルオロウラ
シル、ジヒドロエルゴタミン、フェンタニール、デスモ
プレシン、ジゴキシン、メトクロプラミド、ドンペリ
ド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、プロスタ
グランディンなどの他の薬物がある。

本発明の経皮吸収貼付剤の粘着剤層には、薬物の経皮吸
収を促進するために、必要に応じて吸収促進剤が添加さ
れる。吸収促進剤には、例えば、ジエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どのグリコール類；オリーブ油、スクアレン、ラノリン
などの油脂類；尿素、アラントインなどの尿誘導体；ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、
セバシン酸ジエチルなどの高級脂肪酸エステル、高級脂
肪酸トリグリセリド；脂肪酸（モノ）ジエタノールアミ
ド；サリチル酸；サリチル酸エステルなどがある。吸収
促進剤は、一種または二種以上混合して用いられ、粘着
剤層中に30重量％以下の範囲で含有される。

本発明の経皮吸収貼付剤は、上記粘着基剤、支持体、薬
物および必要に応じて吸収促進剤などを用いて通常の貼
付剤に準じて調製される。例えば、粘着基剤となるポリ
マーの有機溶剤溶液に薬物および必要に応じて吸収促進
剤などを加えて、これを支持体表面の塗布し乾燥させ
る。剥離紙上に粘着剤層を形成し、これを支持体と密着
させてもよい。このような貼付剤調製時には、薬物は、
使用する粘着基剤（必要に応じて粘着性付与剤や吸収促
進剤を含む）の該薬物の飽和溶解度の1.2倍以上、好ま
しくは1.5〜3.0倍の割合で粘着剤中に配合する。粘着剤
中に混合された薬物は過飽和溶解状態で存在する。

このような貼付剤を長期間保存すると、過飽和溶解状態
の薬物が微細な結晶となって粘着剤層中に徐々に析出す
るようになる。そのため、本発明においては、この貼付
剤は使用前に加熱される。加熱により、析出した薬物も
再び過飽和溶解状態となって粘着剤層中に存在するよう
になる。加熱の温度は、含有される薬物が粘着剤中に再
溶解できる温度であればよい。ここで、加熱とは、直接
熱を加えること以外に、電磁波を照射して分子運動を活
発化し熱を発生させる電子レンジなどによる処理をも包
含していう。

このように薬物を過飽和溶解状態で含有する貼付剤は、
従来の薬物再結晶微粒子が粘着剤層に存在する貼付剤や
薬物が移行しうる支持体を備えた貼付剤に比べ、貼付剤
を皮膚表面に貼付したときの薬物濃度グラジェントが大
きい。従ってフイツクの拡散方程式による薬物経皮透過
量が大きくなる。本発明の経皮吸収貼付剤は、それゆえ
高い血中濃度レベルを長時間にわたって維持でき、バイ
オアベイラビリティが高い。薬物の初期放出性も良好で
ある。このような貼付剤を用いると、より小面積であっ
ても従来と同一レベルの薬効が得られる。

（実施例）以下に本発明を実施例について述べる。

実施例および比較例において、イソソルビドジナイトレ
ートの薬物血中濃度はガスクロマトグラフィー、そして
インドメタシンの薬物血中濃度は液体クロマトグラフィ
ーにて測定した。

実施例１アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリドン共重合
体（アクリル酸２エチルヘキシル87重量部に対しビニル
ピロリドンを13重量部の割合で含有する）の20重量％酢
酸エチル溶液100重量部に、イソソルビドジナイトレー
ト（ISDN）５重量部を添加し、ディゾルバーにて均一に
混合した。得られた溶液を、厚さ45μｍのポリエチレン
テレフタレート（PET）製離型フィルム上に塗布し、乾
燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層にPETフィル
ム（厚さ10μｍ）支持体に積層して、経皮吸収貼付剤を
得た。粘着剤層の厚さは40μｍであり、粘着剤層中の薬
物濃度は20重量％であった。上記粘着基材のISDN飽和溶
解度は11.1重量％である。

このようにして得られた貼付剤を室温で３ヶ月間放置し
たところ、粘着剤層中にISDNの微細な結晶が析出した。
この貼付剤をギヤーオーブン中、70℃で10分間加熱し
た。ISDNの結晶は完全に溶解し、粘着剤中に過飽和溶解
状態で存在するようになった。このようにして得られた
経皮吸収貼付剤10cm³を、脱毛処理した日本白色種家兎
の背部に貼付し、薬物血中濃度の経時変化を測定した。
これらの結果を表１に示す。実施例２および比較例１〜
３の結果もあわせて表１に示す。

比較例１ ISDN結晶の析出した貼付剤を加熱せずにそのまま家兎背
部に貼付して血中濃度を測定したこと以外は実施例１と
同様である。

比較例２ ISDN添加量を2.5重量部とすること以外は、実施例１と
同様の方法で経皮吸収貼付剤の調製を行なった。但し、
粘着剤層の厚さは80μｍである。粘着剤層中のISDN濃度
は11.1重量％であり、３ヶ月経過後もISDNは粘着剤層中
に均一に溶解していた。

実施例２粘着基剤溶液としてスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体25重量部、ポリイソプレンゴム25重量部
およびテルペン樹脂50重量部の混合物の20重量％テトラ
ヒドロフラン溶液を用い、ISDN 1.04重量部を添加した
こと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を得
た。但し、粘着剤層の厚さは100μｍである。粘着剤層
中のISDN濃度は4.94重量％であり、ISDNは均一に溶解し
ていた。上記粘着基剤のISDNの飽和溶解度は2.8重量％
である。

このようにして得られた貼付剤を室温で３ヶ月間放置し
たところ、粘着剤層中にISDNの微細な結晶が析出した。
この貼付剤をアルミ包材でシールし、沸騰水中で10分間
加熱した。ISDNの結晶は完全に溶解し、粘着剤中に過飽
和溶解状態で存在するようになった。この貼付剤を用
い、実施例１と同様の方法でISDNの血中濃度の測定を行
なった。

比較例３ ISDN結晶の析出した貼付剤を加熱せずにそのまま家兎背
部に貼付して血中濃度を測定したこと以外は実施例２と
同様である。

実施例３アクリル酸２エチルヘキシル−ビニルピロリドン共重合
体（アクリル酸２エチルヘキシル97重量部に対し、ビニ
ルピロリドンを３重量部の割合で含有する）の20重量％
酢酸エチル溶液に、薬物としてインドメタシン２重量部
を添加し、実施例１に準じて経皮吸収貼付剤を得た。粘
着剤層の厚さは50μｍであり、粘着剤層中の薬物濃度は
9.09重量％であった。上記粘着基剤のインドメタシン飽
和溶解度は4.8重量％である。

このようにして得られた貼付剤を室温で３ヶ月間放置し
たところ、粘着剤層中にインドメタシンの微細な結晶が
析出した。この貼付剤を電子レンジ（940Ｗ）で５分間
加熱した。インドメタシンの結晶は完全に溶解し、粘着
剤中に過飽和溶解状態で存在するようになった。この貼
付剤を用い、実施例１と同様の方法でインドメタシンの
血中濃度の測定を行なった。その結果を表２に示す。実
施例４および比較例４〜６の結果もあわせて表２に示
す。

比較例４インドメタシン結晶の析出した貼付剤を加熱せずにその
まま家兎背部に貼付して血中濃度を測定したこと以外は
実施例３と同様である。

比較例５インドメタシン添加量を１重量部にすること以外は、実
施例３と同様の方法で経皮吸収貼付剤を調製し、血中濃
度の測定を行なった。但し、粘着剤層の厚さは95μｍで
あり、粘着剤層中の薬物濃度は、4.76重量％であり、３
ヶ月経過後も薬物は粘着剤層中に均一に溶解していた。

実施例４粘着基剤溶液として天然ゴム55重量部およびテルペン樹
脂45重量部の混合物の15重量％テトラヒドロフラン溶液
を用い、薬物としてインドメタシン0.7重量部を添加し
たこと以外は、実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を
得、血中濃度の測定を行なった。但し、粘着剤層の厚み
は100μｍである。粘着剤層中にインドメタシンは均一
に溶解しており、その濃度は4.46重量％であった。本実
施例の粘着基剤のインドメタシン飽和溶解度は2.3重量
％である。

このようにして得られた貼付剤を室温で３ヶ月間放置し
たところ、粘着剤層中にインドメタシンの微細な結晶が
析出した。この貼付剤を電子レンジ（940Ｗ）で５分間
加熱した。インドメタシンの結晶は完全に溶解し、粘着
剤中に過飽和溶解状態で存在するようになった。この貼
付剤を用い、実施例１と同様の方法でインドメタシンの
血中濃度の測定を行なった。

比較例６インドメタシン結晶の析出した貼付剤を加熱せずにその
まま家兎背部に貼付して血中濃度を測定したこと以外は
実施例４と同様である。

表１および表２から、薬物が粘着剤層中に過飽和溶解状
態で存在する本発明の貼付剤を用いると薬物の血中濃度
が長時間にわたり高レベルに維持されることが明らかで
ある。薬物の初期血中濃度も高レベルであることがわか
る。

（発明の効果）本発明によれば、このように、薬物が粘着剤層に過飽和
溶解状態で存在する経皮吸収貼付剤が得られる。この経
皮吸収貼付剤は、薬物放出性に優れている。薬物放出の
持続性も得られる。その結果、この経皮吸収貼付剤を皮
膚に貼付すれば、高レベルの薬物血中濃度が得られる。
薬物の初期血中濃度も高く、血中濃度の持続性にも優れ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物不透過性支持体表面に、少なくとも30
℃で固体の薬物を含有する粘着剤層が形成された経皮吸
収貼付剤であって、該粘着剤が該薬物を飽和溶解度以上の割合で含有し、該貼付剤があらかじめ加熱され、該薬物が該粘着剤層中
に過飽和溶解状態で存在する、経皮吸収貼付剤。
【請求項２】前記粘着剤が前記薬物を飽和溶解度の１．
２倍以上の割合で含有する特許請求の範囲第１項に記載
の経皮吸収貼付剤。