PL215451B1 - Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego - Google Patents
Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowegoInfo
- Publication number
- PL215451B1 PL215451B1 PL396708A PL39670811A PL215451B1 PL 215451 B1 PL215451 B1 PL 215451B1 PL 396708 A PL396708 A PL 396708A PL 39670811 A PL39670811 A PL 39670811A PL 215451 B1 PL215451 B1 PL 215451B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkaloids
- derivatives
- alkali metal
- cinchonanone
- alkaloid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims description 22
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 claims description 10
- -1 9-cinchonanone Chemical compound 0.000 claims description 9
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 claims description 9
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 claims description 9
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 8
- SRFCUPVBYYAMIL-CKFHNAJUSA-N [(2r,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanone Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@H]2C(=O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 SRFCUPVBYYAMIL-CKFHNAJUSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są epoksydowe pochodne alkaloidów oraz sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, przydatnych w syntezie asymetrycznej.
Znane są z publikacji Jucker i Stoll w UIlmann's Enzyklopadie der technischen Chemie, 1953, 3,
213, alkaloidy drzewa chinowego głównie w postaci chininy i chinidyny pozyskiwane na drodze ekstrakcji kory roślin z rodzaju Cinchona (L). Chinina wykorzystywana jest jako substancja referencyjna w spektroskopii fluorescencyjnej. Jest jednym ze skuteczniejszych leków stosowanych w terapii malarii, szczególnie tej wywołanej przez Plasmodium falciparum, gdyż. pasożyt ten wykazuje oporność na niektóre syntetyczne leki. [Kremsner. J. Infect. Dis. 1994, 169, 467.].
Zgodnie z publikacją Leon, Heart Dis. Stroke. 1993, 2, 407 chinidynę stosuje się jako lek przeciwarytmiczny i przeciwmalaryczny [Phillips. .N. Eng. J. Med. 1985, 312, 1273.]. Stosowanie chininy i jej izomeru skutkuje szeregiem objawów ubocznych ze strony układu nerwowego i pokarmowego.
W kolejnej publikacji Kacprzak, Synthesis 2001, 961, opisano wykorzystanie alkaloidów i ich pochodnych w otrzymywaniu nieracemicznych produktów w; procesach katalitycznych.
Zgodnie z patentem US 6313247 alkaloidy i ich pochodne wykorzystuje się w rozróżnianiu enancjomerów w procesach chromatograficznych i rezonansowych (NMR).
Ich pochodne modyfikowane w pozycji 9 znalazły istotne zastosowanie praktyczne w syntezie asymetrycznej Hartung, Sharpless, zgodnie z patentem US 5260461. 1991.
Zgodnie z publikacją Wigler. Mol. Pharmacol. 1994, 43, 563, stwierdzono, że obecność układu epoksydowego w cząsteczce alkaloidu nadaje mu zdolność do hamowania oporności wielolekowej transformowanych nowotworowo limfoblastów.
Dotychczas znane są z publikacji Suszko, Bulletin de l'Aeudemie Polonaise des Sciences, Serie des Sciences Geologiques et Geographiques, 1959, 7, 377; Liddle. Xenobiotica, 1981, 11, 8110 11-epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego w pozycji 10,11.
Znana jest także z publikacji Illa., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1828, 9,8-epoksydowa pochodna chintoksyny, której szkielet alkaloidu jest jednak zmieniony.
Przedmiotem wynalazku są epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego będące 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, przy czym szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny lub cynchoniny.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, będących 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, a szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny cynchoniny lub znamienny tym, że 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego poddaje się reakcji z prekursorem ylidu siarkowego w środow isku rozpuszczalnika organicznego oraz zasady.
Korzystnie jako 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego stosuje się 9-cynchonanon, 6'-metoksy-9-cynchonanon, 10,11-dihydro-9-cynchonanon.
Korzystnie jako prekursor ylidu siarkowego stosuje się halogenki trimetylosulfoniowe lub halogenki trimetylosulfoksoniowe.
Korzystnie jako zasady stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika lub alkoholan metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika lub wodorek metalu alkalicznego w ilości od 0,3 do 2,1 równoważnika lub dimsylan metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika.
Korzystnie rozpuszczalnik wybrany jest z grupy obejmującej dimetylosulfotlenek oraz tetrahydrofuran (THF).
Korzystnie rozdział izomerycznych produktów dokonuje się na drodze krystalizacji z rozpuszczalnika eterowego lub estrowego.
Pochodne alkaloidów drzewa chinowego znajdują zastosowanie w syntezie asymetrycznej jako chiralne katalizatory i pomocniki, chiralne modyfikatory powierzchni, zasady oraz odczynniki analityczne. Epoksydy stanowią atrakcyjne produkty pośrednie w syntezie ze względu na łatwe przekształcenie w inne pochodne między innymi alkohole, diole i aminoalkohole.
Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową, wynikającą ze stosowania sposobu wytwarzania według wynalazku, jest otrzymywanie z wysoką wydajnością i czystością epoksydowych pochodnych
PL 215 451 B1 alkaloidów drzewa chinowego. Zaletą jest również to, że mogą one być również przydatne w zwalczaniu chorób zakaźnych, chorób układu krążenia, w leczeniu przeciwnowotworowym.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1.
W celu wytworzenia 9-epoksymetylo-cynchoniny, próbkę 4,125 g krystalicznego 9-cynchonanon rozpuszcza się wraz z 3,019 g jodku trimetylosulfoniowego w 25 ml dimetylosulfotlenku. Następnie w jednej porcji dodaje się 1,043 g wodorotlenku potasu i miesza się w temperaturze 300 K przez 10 dni. Następnie do mieszaniny dodaje się eter dietylowy oraz nasycony roztwór chlorku sodu. Mieszaninę rozdziela się, a frakcję organiczną przemywa jeszcze trzema porcjami nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu.
Rozpuszczalniki usuwa się na wyparce. Do mieszaniny dodaje się eter di etylowy, po czym krystalizuje 1,98 g jednego z izomerów (A) produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny. Ług pokrystalizacyjny poddaje się chromatografii, uzyskując 1,73 g innego izomeru (B) produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny.
Mieszanina izomerów: MS (ESI): 307.
Izomer A: NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (br, d, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (br., 1H), 6,05 (m, 1H), 5,07 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 9,0 Hz, 1H). 3,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,53-2,65 (m, 2H), 2,20 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,30-1,72 (m, 1H).
Izomer B: NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (br, d, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9, 1H), 7,53 (br., 1H), 5,89 (m, 1H), 5,02 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,65 (d, J = 4.7 Hz. 1H), 2,37-2,62 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,22-1,88 (m. 5H).
P r z y k ł a d 2.
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że reakcję prowadzono przez 4 dni oraz krystalizację prowadzono z octanu etylu z dodatkiem 3% trietyloaminy. Uzyskuje się izomer A produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny, identyczny z otrzymanym w przykładzie 1, z wydajnością 15%. Uzyskane z wydajnością 47% frakcje izomeru B produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny są zanieczyszczone izomerem A produktu 9-epoksymetylo-cynchoniny.
P r z y k ł a d 3.
W celu wytworzenia 9-epoksymetylo-chinidyny, próbkę 0,207 g krystalicznego otrzymanego metodą znaną z publikacji Woodward: Journal of American Chemical Society 1945: wol. 67. str. 1425, rozpuszcza się wraz, z 0,138 g jodku trimetylosulfoniowego w 2,5 ml dimetylosulfotlenku. Następnie w jednej porcji dodaje się 55 mg zawiesiny wodorku sodu w oleju (~60%) i miesza się w temperaturze 300 K przez 2,5 dni. Następnie do mieszaniny dodaje się eter dietylowy oraz nasycony roztwór chlorku sodu. Mieszaninę rozdziela się, a frakcję organiczną przemywa jeszcze trzema porcjami nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Chromatografia w układzie octan etylu/trietyloamina (30:1) prowadzi do 133 mg mieszaniny dwóch izomerycznych produktów w stosunku molowym 6:4, nie różnicujących się w chromatografii cienkowarstwowej.
HR-MS (ESI, MeOH, [M+H]+ m/z): 337.1930: Rf (CHCl3, / MeOH, 40:3): 0,29; Rf (benzen / t-BuOMe / i-PrOH, 10:10:1): 0,09; Rf (heksan / CHCl3 / MeOH / Et3N, 45:40:1:4): 0,44
P r z y k ł a d 4.
Postępuje się jak w przykładzie 3, z tą różnicą, że w reakcji 5,56 g 6'-metoksy-9-cynchonanon i 3,62 g jodku trimetylosulfoniowego w 25 ml dimetylosulfotlenku zamiast zawiesiny wodorku sodu używa się 2,16 g stałego wodorotlenku potasu, a reakcję prowadzi się 7 dni. Uzyskuje się 4,10 g mieszaniny izomerycznych produktów identycznej z opisaną w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 5.
Postępuje się jak w przykładzie 3, z tymi różnicami, że w reakcji 0,630 g 6'-metoksy-9-cynchonanon i 0,418 g jodku trimetylosulfoniowego używa się 0,366 g stałego tert-butanolanu potasu oraz używa się 10 ml tetrahydrofuranu. Po 5 dniach uzyskuje się 0,475 g mieszaniny izomerycznych produktów identycznej z opisaną w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 6.
Postępuje się jak w przykładzie 4, z tą różnicą, że w reakcji 0,225 g 6'-metoksy-9-cynchonanon używa się 0,162 g jodku trimetylosulfoksoniowego. Po 5 dniach reakcji wyizolowano chromatograficznie
PL 215 451 B1
0,082 g mieszaniny izomerycznych produktów identycznej z opisaną w przykładzie 3 oraz inne produkty.
P r z y k ł a d 7.
Postępuje się jak w przykładzie 3, z tą różnicą, że dodaje się zawiesinę 93 mg dimsylanu sodu w dimetylosulfotlenku. W uzyskanej mieszaninie stwierdzono obecność produktów o Rf zgodnych z opisanymi w przykładzie 3 oraz nieprzereagowany substrat.
P r z y k ł a d 8.
Próbkę 1,028 g 6'-metoksy-9-cynchonanon rozpuszcza się wraz z 0,670 g jodku trimetylosulfoniowego w 6,0 ml dimetylosulfotlenku. Następnie w jednej porcji dodaje się 314 mg zawiesiny wodorku sodu w oleju (~55%) uprzednio przemytej heksanem i miesza się w temperaturze 300 K przez 5 dni w atmosferze gazu obojętnego. Dalsze postępowanie jak w przykładzie 3 prowadzi do uzyskania 0,916 g (85%) mieszaniny dwóch izomerycznych produktów, identycznych do uzyskanych w przykładzie 3.
P r z y k ł a d 9.
W celu wytworzenia 10,11-dihydro-9-epoksymetylo-cynchoniny 22,5 mg związku otrzymanego zgodnie z przykładem 1 (izomeru A) oraz 1,0 mg palladu na węglu aktywnym (10%) zawiesza się w 5 ml octanu etylu a następnie przepuszcza gazowy wodór przez 18 h. Katalizator odsącza się, przemywa octanem etylu, przesącz odparowuje się uzyskując pojedynczy izomer produktu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (br, d, 1H), 7.70 (ddd. J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7.52 (br., 1H), 3,61 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,70- 2,81 (m, 2H), 2,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 1,71 (m. 1H), 1,22-1,63 (m, 8H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 10.
W celu wytworzenia 10,11-dihydro-9-epoksymetylo-cynchoniny postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że reakcji poddaje się 10,11-dihydrocynchoninon. Uzyskuje się mieszaninę, której jednym ze składników jest produkt tożsamy z uzyskanym w przykładzie 9.
P r z y k ł a d 11.
W celu otrzymania pojedynczego izomeru 9-epoksymetylo-chinidyny do 1,5 g mieszanin izomerów otrzymanych w przykładach 3-8 dodaje się 5 mL eteru dietylowego i pozostawia do częściowego odparowania. Wydzielone podczas tego procesu kryształy przemywa się 1 mL eteru dietylowego.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 4,5 Hz. 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47 (br, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,16 (br., 1H), 6,03 (m, 1H), 5,06 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (t, J = 8,8 Hz. 1H), 3,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,18 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 1H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 1H)
Claims (7)
1. Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, będące 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, przy czym szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny lub cynchoniny.
2. Sposób otrzymywania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, będących 9-epoksymetylo pochodnymi alkaloidów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast R2 oznacza grupę etylową lub winylową, szkielet alkaloidowy stanowi układ chinidyny lub cynchoniny, znamienny tym, że 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego poddaje się reakcji z prekursorem ylidu siarkowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego oraz zasady.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako 9-ketonową pochodną alkaloidu drzewa chinowego stosuje się 9-cynchonanon, 6'-metoksy-9-cynchonanon, 10,11-dihydro-9-cynchonanon.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako prekursor ylidu siarkowego stosuje się halogenki trimetylosulfoniowe lub halogenki trimetyIosulfoksoniowe.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasady stosuje się wodorotlenek metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika lub alkoholan metalu alkalicznego w ilości
PL 215 451 B1 co najmniej 0,5 równoważnika lub wodorek metalu alkalicznego w ilości od 0,3 do 2,1 równoważnika lub dimsylan metalu alkalicznego w ilości co najmniej 0,5 równoważnika.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik wybrany jest z grupy obejmującej dimetylosulfotlenek oraz tetrahydrofuran (THF).
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozdział izomerycznych produktów dokonuje się na drodze krystalizacji z rozpuszczalnika eterowego lub estrowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396708A PL215451B1 (pl) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396708A PL215451B1 (pl) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396708A1 PL396708A1 (pl) | 2012-05-07 |
| PL215451B1 true PL215451B1 (pl) | 2013-12-31 |
Family
ID=46061049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL396708A PL215451B1 (pl) | 2011-10-20 | 2011-10-20 | Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215451B1 (pl) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015041551A1 (en) * | 2014-02-12 | 2015-03-26 | Adam Mickiewicz University | Application of cinchona alkaloid derivatives as cytotoxic compounds |
| US11066421B1 (en) | 2021-02-09 | 2021-07-20 | Ares Pharmaceuticals, LLC | Synthetic cinchona alkaloids against cancer |
| US11649232B2 (en) | 2021-05-10 | 2023-05-16 | Ares Pharmaceuticals, LLC | Synthetic dimeric cinchona alkaloids against cancer |
-
2011
- 2011-10-20 PL PL396708A patent/PL215451B1/pl unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015041551A1 (en) * | 2014-02-12 | 2015-03-26 | Adam Mickiewicz University | Application of cinchona alkaloid derivatives as cytotoxic compounds |
| US9301956B2 (en) | 2014-02-12 | 2016-04-05 | Adam Mickiewicz University | Application of cinchona alkaloid derivatives as cytotoxic compounds |
| US11066421B1 (en) | 2021-02-09 | 2021-07-20 | Ares Pharmaceuticals, LLC | Synthetic cinchona alkaloids against cancer |
| WO2022173460A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-18 | Ares Pharmaceuticals, LLC | Synthetic cinchona alkaloids against cancer |
| US11649232B2 (en) | 2021-05-10 | 2023-05-16 | Ares Pharmaceuticals, LLC | Synthetic dimeric cinchona alkaloids against cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL396708A1 (pl) | 2012-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUE034485T2 (en) | Process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof | |
| WO2009120774A2 (en) | Method of preparing huperzine a and derivatives thereof | |
| Fiandanese et al. | Synthesis of naturally occurring polyacetylenes via a bis-silylated diyne | |
| EP2914574B1 (en) | New process | |
| PL215451B1 (pl) | Epoksydowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego i sposób wytwarzania epoksydowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego | |
| Kashinath et al. | Total synthesis of an anticancer norsesquiterpene alkaloid isolated from the fungus Flammulina velutipes | |
| CN102399166A (zh) | 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 | |
| US20260062381A1 (en) | Methods for synthesis of the tricyclic prostaglandin d2 metabolite methyl ester | |
| Shao et al. | Asymmetric synthesis of (R)-and (S)-4-(substituted benzyl) dihydrofuran-2 (3H)-ones: an application of the ruthenium-binap complex-catalysed asymmetric hydrogenation of alkylidenesuccinic acids | |
| EP2611811B1 (en) | New process for preparing cyclolignans | |
| JP5622019B2 (ja) | アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法 | |
| US5990322A (en) | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives and method for producing the same | |
| Khanbabaee et al. | Synthesis of novel chiral 6, 6′-bis (oxazolyl)-1, 1′-biphenyls and their application as ligands in copper (I)-catalyzed asymmetric cyclopropanation | |
| Zhou et al. | Total synthesis of lignan lactone (–)-hinokinin | |
| Hanselmann et al. | Enantioselective Synthesis of a Wieland-Miescher Ketone Bearing an Angular Hydroxymethyl Group | |
| WO2015022702A2 (en) | Process for preparation of 4,5-dimethoxybenzene derivatives and use in the synthesis of ivabradine and salts thereof | |
| JP2010229097A (ja) | 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法 | |
| JP2012020952A (ja) | ヨードニウム化合物、その製造方法、及び官能基化スピロ環状化合物とその製造方法 | |
| Nagaiah et al. | Enantioselective Synthesis of the Natural Product (S)‐Rugulactone | |
| US20050054877A1 (en) | Enantiomerically selective cyclopropanation | |
| US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
| Takai et al. | Synthesis of macrotetrolide α, a designed polynactin analog composed of bishomononactic acids | |
| EP1035120B1 (en) | Alpha-tocopherol cyclopropylates, the new vitamin E derivatives, and method for producing the same | |
| Xue et al. | Synthesis and determination of absolute configuration of tetracetate 4a-carba-D-xylofuranoside | |
| KR20130110462A (ko) | 하이드록시윌포드산과 그 에스테르 유도체의 거울상이성질체의 선택적인 제조방법 |