PL215485B1 - Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydówInfo
- Publication number
- PL215485B1 PL215485B1 PL389484A PL38948409A PL215485B1 PL 215485 B1 PL215485 B1 PL 215485B1 PL 389484 A PL389484 A PL 389484A PL 38948409 A PL38948409 A PL 38948409A PL 215485 B1 PL215485 B1 PL 215485B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- general formula
- azanucleosides
- amino
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. Związki te są azaanalogami acyklicznych fosfonowych nukleozydów i podobnie jak fosfonowe nukleozydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez acyklicznych fosfonowych azanukleozydów, w postaci wolnych kwasów fosfonowych lub ich estrów alkilowych, posiadających w pozycji-1 ugrupowanie ω-fosfono-hydroksyalkilowe z funkcją azową w pozycji-3 lub -4 tego ugrupowania (Zhou, D.; Lagoja,
I. M.; Van Aerschot, A.; Herdewijn, P. Collect. Czech. Chem. Commun. 2006, 71, 15). Takie fosfonowe azanukleozydy w postaci estrów kwasów fosfonowych zostały otrzymane w wieloetapowych syntezach, których zasadniczymi etapami było zsyntezowanie pochodnej zasady nukleinowej posiadającej w pozycji-1 odpowiednie ugrupowanie ω-amino-hydroksyalkilowe, a następnie alkilowanie tej pochodnej trifluorometanosulfonianem (diizopropoksyfosforylo)metylu. Odpowiednie wolne kwasy fosfonowe otrzymano typową metodą przez odalkilowanie uprzednio zsyntezowanych prekursorów estrowych bromkiem trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów acyklicznych fosfonowych azanukleozydów, czy to w postaci wolnych kwasów fosfonowych czy ich estrów alkilowych, posiadających w pozycji-1 ugrupowanie ω-fosfono-hydroksyalkilowe z funkcją azową w pozycji-2 tego ugrupowania. Otrzymanie związków będących przedmiotem wynalazku według metodologii opisanej powyżej jest niemożliwe, ponieważ wymagałoby syntezy odpowiednich produktów pośrednich będących wolnymi aminami drugorzędowymi, a następnie przekształcenia ich w żądane sulfonoamidy. Z literatury wiadomo, że pochodne zasad nukleinowych, w których drugorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od zasady nukleinowej jednym alifatycznym atomem węgla są nietrwałe i rozpadają się z wydzieleniem wolnej zasady nukleinowej (Altman, K. H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G.; Pinna, L.; Spanu, P.; Ulgheri, F.; Casiraghi,
G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1493).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 można otrzymać w trzyetapowym procesie z 3-benzyloksy-2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu o wzorze 2 i odpowiedniej persylilowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. W pierwszym etapie w reakcji 3-benzyloksy-2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu o wzorze 2 z persylilowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się reakcji z cykloheksenem lub 1,4-cykloheksadienem w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie etanolu lub metanolu, i w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym, otrzymując fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 5, w którym R ma podane wyżej znacznie. W trzecim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 5 poddaje się działaniu bromku trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej, otrzymując fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3.
3-Benzyloksy-2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu o wzorze 2 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z 2-(benzyloksymetylo)-N-(p-toluenosylfonylo)azyrydyny, przygotowanej według: Albanese, D.; Landini, D.; Penso, M.; Petricci, S. Tetrahedron 1993, 55, 6387.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1. 3-benzyloksy-2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu o wzorze 2
Etap 1. Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 260 mg) dodaje się w jednej porcji do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej fosfonianu dietylu (17.6 g, 32 mmol). Mieszaninę pozostawia się w łaźni na 1 godzinę. Do mieszaniny dodaje się 2-(benzyloksy)-N-(p-toluenosulfonylo)azyrydynę
PL 215 485 B1 (1.06 g, 3.2 mmol) i całość pozostawia w temperaturze pokojowej na 5 godzin. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod próżnią (7 Pa, 80°C). Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (450 mL). Roztwór przemywa się solanką (50 mL) i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1/1, v/v); otrzymuje się 3-benzyloksy-2-[N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu w postaci bezbarwnego oleju (700 mg, 601,24 (t, 3JH-H 7.2, 3H), 1.27 (t, 3JH-H 6.8, 3H), 2.04 (ddd, 3JH-H 7.6, 2JH-H 15.4, 2JH-P 17.6, 1H), 2.09 (ddd, 3JH-H
5.2, 2JH-H 15.4, 2JH-P 18.6, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.44 (dd, 3JH-H 6.0, 2JH-H 9.6, 1H), 3.60 (dd, 3JH-H 4.4, 2JH-H
9.6, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.91-4.06 (m, 4H), 4.38 i 4.41 (AB kwartet, 2JAB 11.6, 2H), 5.55 (d, 3JH-H
7.2, 1H, NH), 7.21-7.36 (Μ, 7H), 7.72-7.75 (AA'BB', 4H). 5c (CDCI3, 100 MHz) 16.27 (d, 3Jc-p 6.1), 16.31 (d, 3JC-P 6.0), 21.48, 27.91 (d, 1JC-P 137.2), 49.18, 61.86 (d, 2JC-P 5.7), 61.83 (d, 2JC-P 6.1), 71.13 (d, 3JC-P 4.5), 73.19, 127.20, 127.68, 127.82, 128.39, 129.60, 137.42, 137.55, 143.37. HRMS m/z C21H30NO6NaPS (M+Na)+ 478.1424, oznaczono 478.1442.
Etap 2. Piwalonian chlorometylu (3.77 g, 25.0 mmol) dodaje się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-benzyloksy-2-[N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (2.29 g, 5.0 mmol), bezwodnego węglanu potasu (6.93 g, 50.1 mmol) i bezwodnego DMF (50 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 5 dni i wlewa do zimnej wody (200 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (octan etylu/heksan, 1/1, v/v); otrzymuje się 3-benzyloksy-2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu w postaci bezbarwnego oleju (2.5 g, 87%). δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1.07 (s, 9H). 1.28 (t, 3JH-H 7.2, 6H), 1.97 (ddd, 3JH-H 4.4, 2JH-H 15.2, 2JH-P 20.3, 1H), 2.30 (ddd, 3JH-H 10.0, 2JH-H
15.2, 2JH-P 18.1, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.65 (d, 3JH-H 5.2, 2H), 4.03 (dq, 3JH-P 7.0, 3JH-H 7.2, 4H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.39 i 4.40 (AB kwartet, 2JAB 11.4, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 7H), 7.74-7.79 (fragment AA' układu AA'BB', 2Η). δc (CDCI3, 50 MHz) 16.47 (d, 3Jcp 6.1), 21.64, 27.00, 27.81 (d, Jcp 137.4), 38.66, 52.95, 61.96 (d, 2JC-P 6.1), 62.08 (d, 2JC-P 6.1), 71.02, 73.25, 127.70, 127.78, 127.84, 128.48, 129.67, 137.62, 137.69, 143.88, 177.65. HRMS m/z C27H40NO8NaPS (M+Na)+ 592.2105, oznaczono 592.2080.
P r z y k ł a d 2. Kwas 3-hydroksy-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę tyminy (186 mg, 2.2 mmoI) i N,O-bis(trimetyIosyIiIo)acetamidu (917 mg, 4.5 mmoI) i bezwodnego acetonitryIu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 3-benzyIoksy-2-[N- (piwaIoiIoksymetyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonianu dietyIu (646 mg, 1.1 mmoI) w bezwodnym acetonitryIu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichIorometanie (3.4 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 97/3, v/v); otrzymuje się 3-benzyIoksy-2-[N-(5-metyIo-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonian dietyIu (437 mg, 65%) w postaci bezbarwnego oIeju. δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1.26 (t, 3JH-H 7.0, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.96-2.14 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.62-3.79 (m, 2H), 3.93-4.09 (m, 4H), 4.28 (s, 2H). 4.33-4.46 (m, 1H), 5.23 i 5.31 (AB kwartet, 2JAB 14.8, 2H), 7.08-7.30 (m, 8H), 7.63-7.71 (fragment AA' układu AA'BB', 2H), 8.84 (br s, 1H, NH). 5c (CDCI3, 50 MHz) 12.06, 15.97 (d, 3JC-P 6.1), 21.19, 25.33 (d, 1JC-P 137.0), 52.93, 55.29, 61.72 (d, 2JC-P 6.5), 61.83 (d, 2JC-P 6.5), 69.38, 72.45, 111.13, 127.17, 127.23, 127.26, 127.90, 129.38, 136.21, 137.20, 138.59, 143.73, 151.08, 164.33. HRMS m/z C27H36N3O8NaPS (M+Na)+ 616.1853, oznaczono 616.1866.
Etap 2. Mieszaninę 3-benzyIoksy-2-[N-(5-metyIo-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonian dietyIu (165 mg, 0.3 mmoI), cykIoheksenu (4 mL), paIIadu osadzonego na węglu aktywnym (10 wag. % Pd/C, 210 mg) i etanoIu (4 mL) ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 3 godziny w zatopionej rurze, w atmosferze argonu. Mieszaninę sączy się przez warstwę Celitu. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii koIumnowej (chIoroform/aceton, 97/3, v/v); otrzymu4
PL 215 485 B1 je się 3-hydroksy-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (213 mg, 88%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1.15-1.27 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.87-2.25 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.58-3.82 (m, 3H), 3.91-4.01 (m, 4H), 4.08-4.26 (m, 1H), 5.24 (br s, 2H), 7.23-7.27 i 7.65-7.69 (AA'BB', 4H), 7.54 (s, 1H), 10.23 (br s, 1H,
NH). 5c (CDCI3, 50 MHz) 12.40, 16.26 (d, 3Jc-p 6.5), 21.51,26.74 (d, 1Jc-p 137.7), 55.74, 56.26, 62.20 (d, 2JC-P 6.5), 63.28, 111.61, 127.30, 129.84, 136.76, 139.14, 144.25, 151.65, 164.45. HRMS m/z C20H30N3O8NaPS (M+Na)+ 526.1384, oznaczono 526.1388.
Etap 3. Bromek trimetyIosyIiIu (612 mg, 4.0 mmoI) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodno-Iodowej mieszaniny 3-hydroksy-2-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonowy (182 mg, 0.4 mmoI) i bezwodnego acetonitryIu (5 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystaIizuje z mieszaniny woda/aceton (20/1, v/v); otrzymuje się kwas 3-hydroksy-[N-(5-metyIo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonowy (171 mg, 67%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 182-184°C). δΗ (DMSO-d6, 200 MHz) 1.42-1.92 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.21-3.62 (m, 3H), 4.06-4.22 (m, 1H), 5.10 i 5.24 (AB kwartet, 2JAB 14.6.0, 2H). 7.35-7.39 i 7.71-7.75 (ΑΑΈΒ', 4H), 7.56 (s, 1H), 11.31 (br s, 1H. NH). 5c (DMSO-cfe, 50 MHz) 12.25, 21.08, 29.78 (d, 1JC-P 130.5), 54.83, 56.22, 60.86, 109.36, 127.26, 129.67, 136.90, 139.16, 143.54, 150.95, 163.93. HRMS m/z C16H22N3O8NaPS (M+Na)+ 470.0758, oznaczono 470.0759.
P r z y k ł a d 3. Kwas 3-hydroksy-2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę uracylu (336 mg, 3.0 mmoI) i N,O-bis(trimetyIosyIiIo)acetamidu (1.22 g, 6.0 mmoI) i bezwodnego acetonitryIu (15 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 3-benzyIoksy-2-[N-(piwaIoiIoksymetyIo)N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonian dietyIu etyIu (853 mg, 1.5 mmoI) w bezwodnym acetonitryIu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichIorometanie (4.5 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 97/3, v/v); otrzymuje się 3-benzyIoksy-2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-yIometyIo)-N-(p-toIuenosuIfonyIo)amino]propyIofosfonian dietylu (382 mg, 44%) w postaci bezbarwnego oleju. 0H (CDCl3, 200 MHz) 1.22-1.30 (m, 6H), 1.93-2.20 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.03-4.36 (m, 1H), 5.25 i 5.31 (AB kwartet, 2JAB 14.8, 2H), 5.72 (dd, 3JH-H 2.2, 3JH-H 7.8, 1H), 7.08-7.31 (m, 7H), 7.67-7.71 (fragment AA' układu AA'BB', 2H), 7.87 (d, 3Jh-h 7.8, 1H), 8.59 (br s, 1H, NH). 5c (CDCfe, 50 MHz) 16.46 (d, 3JC-P 5.7), 21.72, 27.60 (d, 1JC-P 137.0), 53.53, 55.99, 62.08 (d, 2JC-P 6.7), 62.22 (d, 2JC-P 6.7), 70.14, 73.19, 103.14, 127.63, 127.84, 127.92, 128.44, 129.90, 136.38, 137.47, 143.32, 144.39, 150.89, 163.16. HRMS m/z C26H34N3O8NaPS (M+Na)+ 602.1697, oznaczono 602.1704.
Etap 2. Mieszaninę 3-benzyloksy-2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (328 mg, 0.6 mmol), cykloheksenu (7 mL), palladu osadzonego na węglu aktywnym (10 wag, % Pd/C, 420 mg) i etanolu (7 mL) ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 3 godziny w zatopionej rurze, w atmosferze argonu. Mieszaninę sączy się przez warstwę Celitu. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 98/2, v/v); otrzymuje się 3-hydroksy-2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (123 mg, 56%) w postaci bezbarwnego oleju. 0H (CDCl3, 200 MHz) 1.19-1.29 (m, 6H), 1.88 (ddd, 2JH-H 20.6, 2JH-H
15.2, 3JH-H 4.8, 1H), 2.22 (ddd, 2JH-P 19.0, 2JH-P 15.2, 3JH-H 9.4, 1H), 2.38 (s. 3H), 3.64-3.80 (m, 3H). 3.93-4.03 (m, 4H), 4.10-4.25 (m, 1H), 5.28 (br s, 2H), 5.72 (d, 3JH-H 8.0, 1H), 7.27-7.30 i 7.67-7.71 (AA'BB', 4H), 7.80 (d, 3Jh-h 8.0, 1H), 10.14 (br s, 1H, NH). 5c (CDCfe, 50 MHz) 16.35 (d, J 6.1), 21.60, 26.65 (d, 1JC-P 137.7), 55.74, 56.37, 62.27 (d, 2JC-P 4.9), 63.45 (d, 2JC-P 4.6), 103.24, 127.35, 129.98, 136.72, 143.51, 144.42, 151.60, 163.88. HRMS m/z C19H28N3O8NaPS (M+Na)+ 512.1227, oznaczono 512.1240.
Etap 3. Bromek trimetylosylilu (612 mg, 4.0 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-hydroksy-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulPL 215 485 B1 fonylo)amino]propylofosfonowy dietylu (127 mg, 0.4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (5 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (20/1, v/v); otrzymuje się kwas 3-hydroksy-2-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonowy (83 mg, 74%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 164-166°C). δΗ (DMSO- d6, 500 MHz) 1.19 (ddd, 2 JH-P 23.3, 2J H-H 14.8, 3JH-H 3.0. 1H), 1.79 (ddd, 2JH-P 17.5, 2JH-H 14.8, 3JH-H 11.0, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.49-3.67 (m, 3H), 4.10-4.28 (m, 1H), 5.12 i 5.25 (AB kwartet, 2JAB 14.8, 2H), 5.67 (dd, 3JH.H 2.0, 3JH-H 8.4, 1H). 7.36-7.38 i 7.71-7.73 (AA'BB', 4H), 7.76 (d, %-h 8.4, 1H), 11.34 (d, %-h 2.0, 1H, NH). 5c (DMSO-^6, 100 MHz) 21.19, 29.78 (d, 1JC-P 131.2), 55.12, 56.24, 60.89, 102.10, 127.38, 129.85, 136.70, 143.81, 143.84, 151.10, 163.57. HRMS m/z C15H20N3NaO8PS (M+Na)+ 456,0601, oznaczono 456,0614.
Claims (4)
1. Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, znamienny tym, że w pierwszym etapie w reakcji 3-benzyloksy-2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu o wzorze 2 z persylilowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym w obecności kwasu Lewisa w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie a w drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się reakcji z cykloheksenem lub 1,4-cykloheksadienem w rozpuszczalniku organicznym i w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym, otrzymując fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 5, w którym R ma podane wyżej znaczenie, natomiast w trzecim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 5 poddaje się działaniu bromku trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl lub chlorek etylenu.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cyny (IV).
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że w drugim etapie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się etanol lub metanol.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389484A PL215485B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389484A PL215485B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389484A1 PL389484A1 (pl) | 2011-05-09 |
| PL215485B1 true PL215485B1 (pl) | 2013-12-31 |
Family
ID=44070178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389484A PL215485B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215485B1 (pl) |
-
2009
- 2009-11-05 PL PL389484A patent/PL215485B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389484A1 (pl) | 2011-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| KR20190013555A (ko) | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 | |
| KR20150134415A (ko) | 마시텐탄의 제조에 유용한 피리미딘 중간체의 제조 | |
| CZ312696A3 (en) | Process for preparing 4,6-dichloropyrimidine | |
| KR102631796B1 (ko) | 글루포시네이트의 제조 방법 | |
| WO2005063780A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| WO2010047296A1 (ja) | 新規ピリミジン誘導体およびＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の製造方法 | |
| CA2652397A1 (en) | Method of preparing chiral cyclic .beta.-aminocarboxamides | |
| CN113164773B (zh) | 6-巯基嘌呤核苷类似物 | |
| JP2025172936A (ja) | ジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の新規な製造方法 | |
| KR101728443B1 (ko) | 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 | |
| WO2015137216A1 (ja) | ２－アシルイミノピリジン誘導体の製造法 | |
| PL215485B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| JP6072247B2 (ja) | シキミ酸誘導体の製造法および中間体 | |
| KR101471047B1 (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| WO2011154015A1 (en) | Improved process for the preparation of propenal intermediate and derivatives thereof | |
| PL215487B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| WO2010079813A1 (ja) | イノシン誘導体の製造方法 | |
| JP2010532366A (ja) | ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を製造する新しい方法 | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| PL215484B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| EP3661939B1 (en) | Intermediate compounds and methods | |
| PL213515B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| JP5034277B2 (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 | |
| PL213516B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131105 |