PL215581B1 - Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL215581B1
PL215581B1 PL370575A PL37057503A PL215581B1 PL 215581 B1 PL215581 B1 PL 215581B1 PL 370575 A PL370575 A PL 370575A PL 37057503 A PL37057503 A PL 37057503A PL 215581 B1 PL215581 B1 PL 215581B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
thiazol
alkyl
formula
Prior art date
Application number
PL370575A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370575A1 (pl
Inventor
Ian Bruce
Peter Finan
Catherine Leblanc
Clive Mccarthy
Lewis Whitehead
Nicola Elaine Press
Graham Charles Bloomfield
Judy Hayler
Louise Kirman
Mrinalini Sachin Oza
Lena Shukla
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767104&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL215581(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204765A external-priority patent/GB0204765D0/en
Priority claimed from GB0229626A external-priority patent/GB0229626D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL370575A1 publication Critical patent/PL370575A1/pl
Publication of PL215581B1 publication Critical patent/PL215581B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 5-fenylotiazolu, użytecznych w leczeniu chorób, w których pośredniczy kinaza 3 fosfatydylinozytolu. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku, ich zastosowań leczniczych oraz sposobu wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-fenylotiazolu o wzorze I
w postaci wolnej lub w postaci soli, gdzie 1
R1 oznacza: acetyl, etoksykarbonyloetylaminokarbonyl, etoksykarbonylometylaminokarbonyl, atom wodoru, karboksymetyloaminokarbonyl, karboksyetyloaminokarbonyl, etyloaminokarbonyl, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilometylokarbonyl pirydyn-3-ylo-metylokarbonyl, pirydyn-4-ylometylokarbonyl, hydroksyetyloaminokarbonyl, cyjanoetyloaminokarbonyl, hydroksypropyloaminokarbonyl, pirydyn-2-yIometyloaminokarbonyl, pirydyn-2-yloetyloaminokarbonyl, pirydyn-3-yloetyloaminokarbonyl, hydroksybutyIoaminokarbonyI, propyloaminokarbonyl, furan-2-ylometyloaminokarbonyl, 1,3-dimetylo-1H-pirazol-5-iloaminokarbonyl, izopropyloaminokarbonyl, butyloaminokarbonyl, cyklobutyloaminokarbonyl, azetydyn-1-ylokarbonyl, pirydyn-4-ylometyloaminokarbonyl, pirydyn-3-ylometyloaminokarbonyl, 1H-imidazol-1-ilopropyIoaminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, cyklopropylometyloaminokarbonyl, 1-metylopirolidyn-2-yloetyloaminokarbonyl, furan-3-ylometyloaminokarbonyl, 1-hydroksybutan-2-yloaminokarbonyl, 4-hydroksycykloheksyloaminokarbonyl, 1-hydroksypropan-2-yloaminokarbonyl, hydroksyetoksyetyloaminokarbonyl, dietyIoaminopropyloaminokarbonyI, pirydyn-3-yloaminokarbonyl, pirydyn-4-yloaminokarbonyl, 1-metylo-1H-pirazol-5-iloaminokarbonyl, 1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-iloaminokarbonyl,
5-metylo-1,2-oksazol-3-ilometyloaminokarbonyl, 4,6-dimetylopirydyn-2-yloaminokarbonyl, 6-metylopirydyn-2-yloaminokarbonyl, 2-hydroksy-2-fenyloetyloaminokarbonyl, 3-hydroksymetylo-2-metylo-fenyloaminokarbonyl, butan-2-yloaminokarbonyl, 6-metoksypirydyn-3-yloaminokarbonyl, 2-metoksypirydyn-3-yloaminokarbonyl, 3,3,3-trifluoropropyloaminokarbonyl, aminokarbonyl, N-metyloaminokarbonyl,
2-hydroksyetylo-N-metylokarbonyl, 3-hydroksypirolidyn-1-ylokarbonyl, 4-hydroksybutyloaminokarbonyl, 5-hydroksypentyloaminokarbonyl, 1H-pirazol-5-iloaminokarbonyl, cyklopropyloaminokarbonyl, cyjanoaminokarbonyl, cyjanoetylo-N-metyloaminokarbonyl, cyjanoetylo-N-etyloaminokarbonyl, chlorometylokarbonyl, metoksymetylokarbonyl, etylokarbonyl, 4-hydroksyazetydyn-1-ylokarbonyl, 6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-yloaminokarbonyl, etoksykarbonylopropyloaminokarbonyl, etoksykarbonyloetyloaminokarbonyl, karboksyetyloaminokarbonyl, (5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)etyloaminokarbonyl, (4-etylo1,3-oksazol-2-yl)etylaminokarbonyl, (5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)etyloaminokarbonyl, (4-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)etyloaminokarbonyl;
2
R2 oznacza: metyl;
3
R3 oznacza: grupę metylosulfonyloaminową, butylosulfonyloaminową, aminową, aminosulfonylową, hydroksysulfonylową, metyloaminosulfonylową, dimetyloaminosulfonylową, etyloaminosulfonylową, cyklopropylaminosulfonylową, hydroksyetyloaminosulfonylową, cyjanoetyloaminosulfonylową, metoksyetyloaminosulfonylową, metylosulfonylową, acetylową, trifluorometylową, hydroksylową, metoksylową, atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, karboksyl, hydroksyetyloaminokarbonyl, cyjanoetyloaminokarbonyl;
R4 oznacza: atom wodoru, atom chloru, atom bromu, metoksyl, grupę cyjanową, trifluorometyl, aminosulfonyl, hydroksyetyloaminosulfonyl, dimetyloaminoetyloaminosulfonyl, metoksyetyloaminosulfonyl, 4-metylopiperazynylosulfonyl, dimetyloaminopropyloaminosulfonyl, dimetyloaminoetylo-N-metyloaminosulfonyl, morfolin-4-ylopropyloaminosulfonyl, 4-metylopiperazynylopropyloaminosulfonyl, pirolidyn-1-yloetyloaminosulfonyl, metoksypropyloaminosulfonyl, metylosulfonyl, hydroksyetylosulfonyl, hydroksypropylosulfonyl, cyjanometylosulfonyl, dimetylaminopropyloaminosulfonyl, atom fluoru, 4-metylopiperazynyl, grupę dimetyloaminoetylo-N-metylaminową, dimetyloaminopropyIoaminową, dietyloamiPL 215 581 B1 noetylaminową, dietyloaminoetylo-N-metyloaminową, 1H-imidazol-1-il, 1H-1,2,4-triazol-2-il, 4-metylo-1H-imidazol-1-il, 2-metylo-1H-imidazol-1-il, 2-etylo-1H-imidazol-1-il, 4-metylo-1H-pirazol-1-il, 2-propylo-1H-imidazol-1-il, 2-izopropylo-1H-imidazol-1-il;
5
R5 oznacza: atom bromu, atom wodoru, atom chloru, atom fluoru.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (I) określony powyżej do zastosowania jako farmaceutyk.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek określony powyżej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób oddechowych, alergii, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, ostrego gośćca stawowego, łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, wstrząsu septycznego, chorób proliferacyjnych takich, jak rak, miażdżycy tętnic, odrzucenia aloprzeszczepu po transplantacji, cukrzycy, udaru, otyłości lub nawrotu zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego powyżej, w postaci wolnej lub w postaci soli, który obejmuje:
1 (i) (A) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkilokarbonyl, C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony grupą aminową, karboksylową, C1-C8-alkoksylową, C1-C8-alkoksykarbonylową, nitrylem lub halogenem, lub ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, etap reakcji związku o wzorze Il
gdzie R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze III
4 5 gdzie R3, R4 i R5 są takie jak zdefiniowano powyżej, w obecności metalu przejściowego jako katalizatora, korzystnie palladu;
(B) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza -SO2NH2 lub
- SO2NR9R10, gdzie R9 oznacza C1-C8-alkil lub C1-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-aIkoksyI, nitryl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową, di(C1-C8-alkilo)aminową lub ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 10 9 10 zaś R10 oznacza wodór lub C1-C8-alkil; lub R9 i R10 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, etap reakcji związku o wzorze IV
2 3 7 11 11 gdzie R1, R2, R3 są takie, jak określono powyżej, zaś R7 oznacza wodór, R11, -OR11, halogen, karboksyl, -SO2R8, grupę cyjanową lub C1-C8-halogenoalkil, lub gdy R4 oznacza R7, opcjonalnie R7
PL 215 581 B1
13 14 14 11 również oznacza -NR12R13, R14 lub -OR14; R11 oznacza C1-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez halogen, hydroksyl, C1-C8-alkoksyl, nitryl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową lub 12 di(C1-C8-alkilo)aminową; R12 oznacza C1-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez hydroksyl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową lub di(C1-C8-alkilo)aminową; R13 oznacza wodór lub 12 13
C1-C8-alkil; lub R12 i R13 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil; oraz R14 oznacza 12 13
C1-C8-alkil opcjonalnie podstawiony przez hydroksyl lub -NR12R13, zaś grupa -SO2CI jest w położeniu meta- lub para- względem pierścienia tiazolowego, z amoniakiem lub związkiem o wzorze R9R10NH;
(C) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza NHSO2R8, gdzie R8 oznacza C1-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez halogen, hydroksyl, C1-C8alkoksyl, nitryl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową lub di(C1-C8-alkilo)aminową, etap reakcji związku o wzorze I, gdzie jeden lub oba R3 i R4 oznaczają NH2 z chlorkiem sulfonylu o wzorze R8SO2Cl;
12 13 (D) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I gdzie R4 oznacza NR12R13, etap reakcji związku o wzorze I, gdzie R4 oznacza halogen i R3 oznacza SO2R8, ze związkiem o wzorze V
13 gdzie R12 i R13 są takie jak określono powyżej;
1 (E) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza opcjonalnie podstawiony 1
C1-C8-alkiloaminokarbonyl, etap reakcji związku o wzorze I, gdzie R1 oznacza wodór, ze związkiem o wzorze Vl
R15—N=C=O VI gdzie R15 oznacza C1-C8-alkil opcjonalnie podstawiony karboksylem, lub C1-C8-alkoksykarbonyl;
(F) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie jeden z R3 i R4 oznacza grupę ami3 4 5 nową, a drugi oznacza wodór lub halogen i przynajmniej jeden z R3, R4 i R5 oznacza halogen, etap fluorowcowania związku o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza grupę aminową, a drugi oznacza wodór;
(G) etap reakcji związku o wzorze Vll
gdzie R2, R3, R4 i R5 są takie jak określono powyżej i X oznacza halogen, ze związkiem o wzorze Vlll
1 gdzie R1 jest taki jak określono powyżej;
(H) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza -SO2R8 i R8 ozna1 2 5 7 cza metyl, etap reakcji związku o wzorze IV gdzie R1, R2, R5 i R7 są takie jak określono powyżej i grupa -SO2Cl jest w położeniu meta- lub para- względem pierścienia tiazolilowego, z siarczanem (IV) metalu alkalicznego i z wodorowęglanem metalu alkalicznego, a następnie reakcji z kwasem bromooctowym lub halogenkiem alkilu, np. jodometanem w podwyższonej temperaturze;
1 (I) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu,
PL 215 581 B1 pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 1 lub gdzie R1 oznacza -(C=O)-Het gdzie Het oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksa1 zolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub gdzie R1 oznacza -(C=O)-T, gdzie T oznacza C3-C8-cykloalkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową, 1 etap reakcji związku o wzorze I gdzie R1 oznacza wodór, ze związkiem o wzorze IX
Ο—Η gdzie
R16 oznacza C1-C8-alkil podstawiony przez ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród
1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub R16 oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub R16 oznacza C3-C8-cykloaIkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową;
1 (J) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl, opcjonalnie podstawiony przez halogen, hydroksyl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową, di(C1-C8-alkilo)aminową, karboksyl, C1-C8-alkoksykarbonyl, nitryl, fenyl, C1-C8-halogenoalkil, lub przez
C1-C8-alkil opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, 1
Iub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez C3-C8-cykloalkil opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, 1 lub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez C1-C8-alkoksyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, 1 lub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez fenyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub C1-C8-alkil, 1 lub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 1 lub R1 oznacza -(C=O)-(NH)a-Het, gdzie a oznacza 0 lub 1 i Het oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 1 lub R1 oznacza -(C=O)-(NH)b-T, gdzie b oznacza 0 lub 1 i T oznacza C3-C8-cykloalkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową, etap reakcji związku o wzorze X
gdzie R2, R3, R4 i R5 są takie jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze Xl
PL 215 581 B1 gdzie R17 i R18 jest wybrany spośród atomu wodoru, hydroksylu, grupy aminowej, C1-C8-alkiloaminowej, di(C1-C8-alkilo)aminowej, karboksylu, C1-C8-alkilu opcjonalnie podstawionego przez grupę hydroksylową, halogen, C3-C8-cykloalkil opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkoksyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkoksykarbonyl, nitryl, halogen, fenyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub C1-C8-alkil, i ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub gdy R1 oznacza -(C=O)-(NH)a-Het, R17 oznacza atom wodoru i R18 oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-aIkil, lub gdy R1 oznacza -(C=O)-(NH)b-T, R17 oznacza atom wodoru i R18 oznacza C3-C8-cykloalkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową; lub 1 (K) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I gdzie R1 oznacza wodór, etap hydrolizy 1 związku o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkilokarbonyl oraz (ii) etap odzyskiwania uzyskanego związku o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci soli.
Terminy stosowane w opisie mają następujące znaczenie:
Określenie opcjonalnie podstawiony oznacza odnośną grupę, która może być podstawiona w jednej lub więcej niż jednej pozycji, dowolnym jednym rodnikiem lub dowolną kombinacją rodników wymienionych poniżej.
Określenie aminokarbonyl oznacza podstawnik aminowy połączony przez atom azotu z grupą karbonylową.
Określenie C1-C8-alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C8-alkilowy, którym może być, na przykład, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, prosty lub rozgałęziony pentyl, prosty lub rozgałęziony heksyl, prosty lub rozgałęziony heptyl, lub prosty lub rozgałęziony oktyl. Korzystnie, C1-C8-alkil oznacza C1-C4-alkil.
Określenie C3-C8-cykloalkil oznacza cykloalkil mający od 3 do 8 atomów węgla w pierścieniu, na przykład grupę monocykliczną taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl, z których każda może być podstawiona przez jeden lub większą liczbę, zwykle jedną lub dwie grupy C1-C4-alkilowe, lub bicykliczną grupę taką, jak bicykloheptyl lub bicyklooktyl. Korzystnie C3-C8-cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl.
Określenie C1-C8-alkoksyl oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch C1-C8-alkoksylowy, którym może być, na przykład, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, secbutoksyl, tert-butoksyl, prosty lub rozgałęziony pentoksyl, prosty lub rozgałęziony heksyloksyl, prosty lub rozgałęziony heptyloksyl, lub prosty lub rozgałęziony oktyloksyl. Korzystnie, C1-C8-alkoksyl oznacza C1-C4-alkoksyl.
Określenie C1-C8-halogenoalkil” oznacza C1-C8-alkil zdefiniowany powyżej podstawiony przez jeden lub większą liczbę atomów halogenu, korzystnie jeden, dwa lub trzy atomy halogenu, korzystnie atomy fluoru lub chloru. Korzystnie C1-C8-halogenoalkil oznacza C1-C4-alkil podstawiony przez jeden, dwa lub trzy atomy fluoru lub chloru.
Określenie C1-C8-alkilokarbonyl, C1-C8-alkoksykarbonyl oznaczają odpowiednio C1-C8-alkil i C1-C8-alkoksyl, zdefiniowane powyżej, przyłączone przez atom węgla do grupy karbonylowej.
Określenie C1-C8-alkiloaminowa i di(C1-C8-alkilo)aminowa oznaczają rodnik aminowy podstawiony odpowiednio przez jedną lub dwie grupy C1-C8-alkilowe zdefiniowane powyżej, które mogą być takie same lub różne. Korzystnie grupa C1-C8-alkiloaminowa i di(C1-C8-alkilo)aminowa oznacza odpowiednio grupę C1-C4-alkiloaminową i di(C1-C4-alkilo)aminową.
Określenie C3-C8-cykloalkil oznacza cykloalkil mający 3 do 8 atomów węgla w pierścieniu, na przykład grupę monocykliczną taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl, z których każda może być podstawiona przez jeden lub więcej, zwykle jedną lub dwie, grupy C1-C4-alkilowe, lub grupę bicykliczną taką jak bicykloheptyl lub bicyklooktyl. Korzystnie C3-C8-cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl.
Określenie halogen lub halogeno może oznaczać fluor, chlor, brom lub jod; korzystnie oznacza fluor lub chlor.
W całym opisie i załączonych zastrzeżeniach, jeśli z treści nie wynika inaczej, słowo obejmować, lub odmiana tego słowa czyli obejmuje lub obejmujące, należy rozumieć jako włączenie opiPL 215 581 B1 sywanego składnika lub etapu lub grupy składników lub etapów, lecz bez wyłączenia jakiegokolwiek innego składnika lub etapu lub grupy składników lub etapów.
Wiele związków o wzorze I jest zdolnych do tworzenia soli addycyjnych z kwasami, a zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związku o wzorze I obejmują sole kwasów nieorganicznych, na przykład, kwasów halogenowodorowych takich jak kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, sole kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego i kwasów organicznych, takich, jak na przykład alifatyczne kwasy monokarboksylowe takie, jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy i kwas masłowy, alifatyczne kwasy hydroksylowe takie, jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy, kwasy dikarboksylowe takie jak kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, aromatyczne kwasy karboksylowe takie jak kwas benzoesowy, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas difenylooctowy lub kwas trifenylooctowy, aromatyczne kwasy hydroksylowe takie jak kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy lub kwas 3-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy i kwasy sulfonowe takie jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy. Sole te mogą być wytwarzane ze związków o wzorze I według znanych procedur wytwarzania soli.
Związki o wzorze I, które zawierają grupy kwasowe, np. karboksylowe, również mogą tworzyć sole z zasadami, w szczególności z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami takimi jak te dobrze znane w stanie techniki; takie odpowiednie sole obejmują sole metalu, zwłaszcza metalu alkalicznego lub sole metalu ziem alkalicznych takie jak sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia, lub sole z amoniakiem lub farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi aminami lub heterocyklicznymi zasadami takimi, jak etanolaminy, benzyloaminy lub pirydyna. Sole te mogą być wytwarzane ze związków o wzorze I według znanych procedur wytwarzania soli.
W przypadku tych związków, w których występuje asymetryczny atom węgla, związki te występują w poszczególnych aktywnych optycznie izomerycznych postaciach lub jako ich mieszaniny, np. jako mieszaniny racemiczne lub diastereomeryczne. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno poszczególne optycznie czynne izomery R i S jak i ich mieszaniny, np. ich mieszaniny racemiczne lub diastereomeryczne.
Poszczególne korzystne związki o wzorze I opisano poniżej w przykładach.
Wariant (A) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury reakcji Suzuki, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Może być ona prowadzona w rozpuszczalniku organicznym takim, jak dimetoksyetan (DME), zwykle w obecności wodnego roztworu węglanu metalu alkalicznego. Temperatura reakcji może wynosić od temperatury pokojowej do 100°C, lecz dogodnie 80°C. Katalizator palladowy może być, na przykład, bis(triarylofosfino) halogenkiem palladu.
Wariant (B) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury wytwarzania sulfonamidów z chlorków sulfonylu, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Może być ona prowadzona w rozpuszczalniku wodnym lub organicznym, np. eterze takim, jak dioksan, zwykle w obecności węglanu metalu alkalicznego. Temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 100°C, lecz korzystnie w temperaturze pokojowej.
Wariant (C) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury reakcji amin z chlorkami sulfonylu, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Może być ona prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, np. dimetyloformamidzie (DMF), zwykle w obecności węglanu metalu alkalicznego. Temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 100°C, lecz korzystnie w temperaturze pokojowej.
Wariant (D) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury reakcji halogenku arylu, orto względem grupy odciągającej elektrony, z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Może być ona prowadzona bądź bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku organicznym, np. dimetylosulfotlenku. Temperatura reakcji może wynosić od 100°C do 170°C, lecz korzystnie około 120°C do 140°C.
Wariant (E) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury reakcji amin z odczynnikami acylującymi lub izocyjanianami, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Może być ona prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, np. dimetyloformamidzie. Temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 100°C, lecz korzystnie w temperaturze pokojowej.
PL 215 581 B1
Wariant (F) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić prowadzona stosując znane procedury fluorowcowania anilin, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Chlorowanie może być prowadzone stosując nadtlenek wodoru, kwas octowy i kwas chlorowodorowy, na przykład jak opisano w S. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani i S.B.Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, 196-200, Temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 50°C, lecz dogodnie jest do temperatury pokojowej. Mono-brominowanie może być prowadzone w reakcji z /V-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS) w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie dimetylosulfotlenku. Lecz mono- lub di-brominowanie może być prowadzone poprzez reakcję z bromem w rozpuszczalniku organicznym, np. eterze takim, jak dioksan. W obu przypadkach temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 50°C, lecz korzystnie w temperaturze pokojowej.
Wariant (G) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury wytwarzania aminotiazoli, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Halogen X jest korzystnie bromem. Reakcja może być prowadzona w organicznym rozpuszczalniku, np. alkoholu takim, jak etanol. Temperatura reakcji może wynosić od temperatury pokojowej do temperatury orosienia rozpuszczalnika, lecz korzystnie od około 50°C do 60°C.
Wariant (H) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując procedurę znaną z R. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4974 przekształcania halogenków sulfonylu w sulfony, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Może być ona prowadzona z siarczynem metali alkalicznych, np. siarczynem sodu i wodorowęglanem metali alkalicznych, np. wodorowęglanem sodu w wodzie w temperaturze od 20°C do 100°C, lecz dogodnie w temp. około 75°C. Reakcja z kwasem bromooctowym może być prowadzona w temperaturze od 50°C do 150°C, lecz dogodnie w temp. około 100°C. Halogenek alkilu, np. jodometan może być stosowany zamiast kwasu bromooctowego.
Wariant (I) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury reakcji aminy z kwasami karboksylowymi, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Reakcja może być prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, np. dichlorometan, w obecności odczynnika sprzęgającego, np. HATU i zasady, np. trietyloaminy. Temperatura reakcji może wynosić od 0°C do 50°C, lecz korzystnie w temperaturze pokojowej.
Wariant (J) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury reakcji izocyjanianów z aminami, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Reakcja może być prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, np. dioksanie lub DMF. Temperatura reakcji może być temperaturą podwyższoną, na przykład od 50°C do 100°C, lecz korzystnie około 80°C.
Wariant (K) sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) według wynalazku można przeprowadzić stosując znane procedury przekształcania alkilokarbonylaminy w aminy, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach. Reakcja może być prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, np. etanolu, w obecności zasady, korzystnie silnej zasady takiej jak wodorotlenek sodu. Temperatura reakcji może być temperaturą podwyższoną, na przykład od 50°C do 100°C, lecz korzystnie około 90°C.
Związki o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci soli mogą być wyodrębnione z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczone w tradycyjny sposób. Mieszaniny izomerów mogą być rozdzielone na poszczególne izomery, np. enancjomery, w tradycyjny sposób, np. w krystalizacji frakcyjnej.
Związki o wzorze Il mogą być wytwarzane sposobem znanym z pracy Garreau, Bull. Soc. Chim. Fr, 1954, 1048, lub analogicznie, np. jak opisano poniżej w przykładach.
Związki o wzorze III są dostępne komercyjnie.
Związki o wzorze IV mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze Xll
gdzie R1, R2, R5 i R7 są takie jak zdefiniowano powyżej, z kwasem azotowym otrzymując związek diazowy, który następnie poddaje się reakcji z dwutlenkiem siarki w obecności chlorku miedzi, na przykład sposobem opisanym w E. E. Gilbert, Synthesis 1969,1-10, otrzymując odpowiadający mu chlorek sulfonylu o wzorze IV.
PL 215 581 B1
Związki o wzorze IV mogą również być wytwarzane w reakcji związku o wzorze Xlll
gdzie R1, R2, R5 są takie jak zdefiniowano powyżej i R7 oznacza halogen lub OR11 z kwasem chlorosulfonowym, lub analogicznie, np. jak opisano w przykładach.
Związki o wzorze V są bądź dostępne komercyjnie lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
Związki o wzorze Vl są bądź dostępne komercyjnie lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
Związki o wzorze Vll mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze XIV
gdzie R2, R3, R4 i R5 są takie jak zdefiniowano powyżej, z odczynnikiem halogenującym, na przykład bromem, lub analogicznie, np. jak opisano w przykładach.
Związki o wzorze Vlll są dostępne komercyjnie lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
Związki o wzorze IX są dostępne komercyjnie lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
1
Związki o wzorze X mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze I gdzie R1 oznacza wodór z fosgenem, lub analogicznie, np. jak opisano w przykładach.
Związki o wzorze Xl są dostępne komercyjnie lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Związki o wzorze Xll mogą być wytwarzane przez redukcję związków o wzorze XV
2 5 7 gdzie R1, R2, R5 i R7 są takie jak zdefiniowano powyżej, stosując standardowe techniki znane w redukcji aromatycznych nitrowych związków do anilin, na przykład uwodornienie katalityczne stosując metal przejściowy jako katalizator, korzystnie pallad na węglu, w rozpuszczalniku organicznym, np. w octanie etylu, w atmosferze wodoru.
Związki o wzorze Xlll mogą być wytwarzane w wyniku reakcji odpowiadającego im ketonu o wzorze XVI
gdzie R2, R3, R4 i R5 są takie jak zdefiniowano powyżej i X oznacza halogen, ze związkiem 1 o wzorze Vlll gdzie R1 jest taki jak zdefiniowano powyżej, lub analogicznie, np. jak opisano w przykładach.
PL 215 581 B1
Związki o wzorze XIV gdzie bądź R3 lub R4 oznacza niezależnie SO2NH2 lub SO2NR9R10 mogą 12 być wytwarzane w reakcji związku o wzorze Xll, gdzie R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej i je5 7 11 den z R5 lub R7 oznacza wodór, a drugi jest halogenem lub OR11, z kwasem chlorosulfonowym a następnie przez traktowanie aminą lub amoniakiem, lub analogicznie, np. jak opisano w przykładach.
Związki o wzorze XIV mogą również być otrzymywane z dostępnych komercyjnie związków o wzorze XVII
znanymi sposobami, na przykład jak opisano w R.V. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573. Związki o wzorze XV mogą być wytwarzane jak opisano w wariancie sposobu (G) lub znanymi procedurami, na przykład jak opisano w J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, 4, 414-417.
Związki o wzorze XVI mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze XVIII
5 7 gdzie R2, R5, i R7 są takie jak zdefiniowano powyżej, z odczynnikiem halogenującym, na przykład bromem, lub analogicznie, np. jak opisano w przykładach.
3
Związki o wzorze XVII, gdzie R3 oznacza SO2CH3 są dostępne z komercyjnych źródeł lub mogą 3 być wytwarzane ze związków o wzorze XVI gdzie R3 oznacza halogen, na przykład sposobem opisanym w A. Ulman i E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, str. 4691-4692.
Związki o wzorze XVIII są dostępne komercyjnie lub mogą być wytwarzane znanymi sposobami.
Związki o wzorze I w postaci wolnej mogą być przekształcone do postaci soli i vice versa, w tradycyjny sposób. Związki w postaci wolnej lub w postaci soli mogą być otrzymywane w postaci hydratów lub solwatów zawierających rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji. Związki o wzorze I mogą być wyodrębnione z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczone w tradycyjny sposób. Izomery, takie jak enancjomery, mogą być otrzymywane w tradycyjny sposób, np. przez krystalizację frakcyjną lub syntezę asymetryczną z odpowiadających im asymetrycznie podstawionych, np. optycznie czynnych, materiałów wyjściowych.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, opisano w odniesieniu do innych zastosowań jako środki według wynalazku, użyteczne jako farmaceutyki. W szczególności, wykazują one hamowanie enzymów kinazy 3 fosfatydylinozytolu (kinaza Pi3), zwłaszcza izoformy gamma (ρΙΙΟγ), które są odpowiedzialne za wytwarzanie produktów fosforylowanych do sygnalizowania. Właściwości hamowania związków o wzorze I mogą być wykazane z użyciem poniższych testowych procedur:
Bakulowirus prowadzący ekspresję różnych fragmentów ΡΙ3Κγ sprzężonych z GST wcześniej opisano w pracy Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- i protein kinase activities of G protein-coupled Pl 3-kinase g: structureactivity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Reszty 38-11Ο2 ludzkiego
ΡΙ3Κγ wklonowano w miejsca BamHI i EcoRI wektora pAcG2T (Pharmingen) aby utworzyć GSTΡΙ3Κγ pozbawiony pierwszych 37 reszt ΡΙ3Κγ. Aby uzyskać ekspresję zrekmbinowanego białka, Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) komórki owadzie rutynowo hodowano do gęstości od 3 X 1Ο5 do 3 X 1Ο6 komórek/ml w surowicy zawierającej pożywkę TNMFH (Sigma). Komórki Sf9, przy gęstości 2 X 1Ο6 zakażano ludzkimi bakulowirusami GST-PI3KγΔ34 przy wielokrotności infekcji (m.o.i.) 1 przez 72 godziny. Zakażone komórki zebrano przez wirowanie przy 14ΟΟ g przez 4 minut w temp. 4°C i osad komórek zamrożono w temp. -80°C. Zarówno komórki Sf9 jak i komórki Sf21 były równie dobre. Komórki Sf9 (1X109) ponownie zawieszono w 100 ml zimnego (4°C) buforu do Iizy (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 1%
PL 215 581 B1
Triton X-100, 150 mM NaCI, 1 mM NaF, 2 mM DTT i inhibitory proteazy. Komórki inkubowano na lodzie przez 30 minut następnie wirowano przy 15000 g przez 20 minut w temp. 4°C. Oczyszczenie próbki supernatantu prowadzono w temp. 4°C chromatografią powinowactwa stosując perełkowy żel agarozowy SEPHAROSE™ sprzężony z glutationem (z Amersham Pharmacia Biotech). Stosowano stosunek Iizatu komórkowego/żywica GST 50:1. Żywicę GST wstępnie przemyto, aby usunąć konserwant etanolowy a następnie równoważono buforem do lizy. Lizat komórkowy (supernatant) dodano (zwykle jako 50 ml Iizatu do 1 ml żywicy GST w probówkach 50 ml) i łagodnie mieszano w mieszadle w temp. 4°C przez 2-3 godziny. Niezwiązaną próbkę przepływającą zebrano przez wirowanie przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C stosując wirówkę DENLEY™. 1 ml żywicy GST zawierającej związany materiał przeniesiono do 15 ml probówki wirówkowej FALCON™ do kolejnych etapów przemycia i elucji. Na początku wykonywano serie 3 cykli przemywania (mieszanie przez łagodne odwracanie) stosując 15 ml buforu do przemywania A schłodzonego w lodzie (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 1% Triton X-100, 2 mM DTT) rozmieszczonego przez wirowanie przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C. Końcowy pojedyńczy etap przemywania przeprowadzono stosując 15 ml buforu do przemywania B schłodzonego w lodzie (50 mM Tris-HCl pH 7,5, 2 mM DTT) a następnie wirowano przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C. Przemytą żywicę GST na koniec wymywano 4 cyklami schłodzonego w lodzie 1 ml buforu elucyjnego (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 10 mM zredukowany glutation, 2 mM DTT, 150 mM NaCI, 1 mM NaF, 50% glikol etylenowy i inhibitory proteaz) rozmieszczone przez wirowanie przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C. Próbki rozdzielono na równe odważki i przechowywano w temp. -20°C.
Ustalono test aktywności kinazy in vitro, który mierzy przeniesienie końcowego fosforanu z adenozyno trifosforanu na fosfatydyloinozytol. Reakcję kinazy przeprowadzano w białej 96 studzienkowej szalce mikrotitracyjnej jako Test bliskości scyntylacji (Scintillation Proximity Assay). Każda studzienka zawiera 10 μΙ badanego związku w 5% dimetylosulfotlenku i 20 μΙ mieszaniny testowej (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM kwas etylenoglikoloaminoetylotetraoctowy (EGTA), 15 μg/ml fosfatydyloinozytolu, 12,5 μΜ adenozyno trifosforan (ATP), 25 mM MgCI2 , 0,1 piCi [33P]ATP). Reakcję rozpoczynano przez dodanie 20 μΙ mieszaniny enzymów (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM EGTA zawierającej zrekombiniowany GST-p110Y). Szalkę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut i reakcję kończono przez dodanie 150 μΙ roztworu do zatrzymywania reakcji WGA-kulki (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM EGTA, 1,3 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), 2,6 μΜ ATP i 0,5 mg perełek Aglutyniny z kiełków pszenicy-SPA (Amersham Biosciences) do każdej studzienki. Szalkę szczelnie zamykano, inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut, wirowano przy 1200 rpm, a następnie zliczano przez 1 minutę stosując licznik scyntylacyjny. Całkowitą aktywność wyznaczano przez dodanie 10 μΙ 5% dimetylosulfotlenku (DMSO) a niespecyficzną aktywność wyznaczano przez dodanie 10 μΙ 50 mM EDTA zamiast badanego związku.
Związki według przykładów poniżej mają w wymienionym powyżej teście wartości IC50 poniżej 0,6 μΜ. Na przykład związki według przykładów 8, 48, 80, 138, 156, 165 i 178 mają wartości IC50 odpowiednio 0,009, 0,018, 0,013, 0,005, 0,002, 0,019 i 0,040,
Mając na względzie hamowanie enzymów kinazy 3 fosfatydylinozytolu przez związki o wzorze I w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnych w postaci soli, określano inaczej jako środki według wynalazku, użytecznych w leczeniu stanów, w których pośred niczy aktywacja enzymów kinazy Pi3, zwłaszcza stanów zapalnych lub alergicznych. Leczenie według wynalazku może być objawowe lub profilaktyczne.
Zgodnie z powyższym, środki według wynalazku użyteczne w leczeniu zapalnych lub zamykających chorób dróg oddechowych, prowadząc, na przykład, do zmniejszenia uszkodzenia tkanki, zapalenia dróg oddechowych, nadreaktywności oskrzelowej, przebudowy lub postępu choroby. Zapalne lub zamykające choroby dróg oddechowych, w których niniejszy wynalazek jest stosowany obejmują astmę każdego typu lub genezy włącznie z wewnętrzną (niealergiczną) astmą i zewnętrzną (alergiczną) astmą, łagodną astmą, umiarkowaną astmą, ciężką astmą, astmą oskrzelową, astmą wywoływaną przez ćwiczenia fizyczne, astmą zawodową i astmą indukowaną przez infekcje bakteryjne. Leczenie astmy ma również być rozumiane jako obejmujące leczenie pacjentów, np. poniżej 4 lub 5 roku życia, wykazującego objawy sapania i zdiagnozowanych lub którzy mogą być zdiagnozowani jako niemowlęta o świszczącym oddechu, będący ustaloną kategorią pacjentów szczególnie ważnych w medycynie i obecnie często identyfikowanych jako astmatycy początkowi lub we wczesnej fazie. (Dla wygodny poszczególne stany astmatyczne określane są tutaj jako zespół niemowląt o świszczącym oddechu.)
PL 215 581 B1
Skuteczność w zapobieganiu przy leczeniu astmy zostanie wykazana jako obniżona częstość i dotkliwość ataków objawów, np. ostrego ataku astmy lub ataku zwężenia oskrzeli, poprawa w funkcjonowaniu płuc lub poprawa w nadreaktywności dróg oddechowych. Można to również wykazać przez obniżoną konieczność przyjmowania innej objawowej terapii to jest terapii przeciwko lub skierowanej na ograniczenie lub usunięcie ataku objawów, gdy on występuje, na przykład przeciwzapalnej (np. kortykosteroidy) lub rozszerzającej oskrzela. Profilaktyczne korzyści przy astmie mogą w szczególności być widoczne u osobników podatnych na poranny kryzys. Poranny kryzys jest rozpoznawalnym zespołem astmatycznym, typowym u zasadniczej części astmatyków i charakteryzowany przez ataki astmy, np. pomiędzy godziną około 4 a 6 rano to jest w czasie normalnie zasadniczo odległym od wszelkiej wcześniej podanej terapii objawowej astmy.
Inne zapalne lub obturacyjne choroby i stany dróg oddechowych, i w których niniejszy wynalazek jest stosowany obejmują ostre uszkodzenie płuc (ALI), zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), chroniczna niedrożność płucna, choroby dróg oddechowych i płuc (COPD, COAD lub COLD), włącznie z chronicznym zapaleniem oskrzeli lub duszności z nimi związane, rozedma płuc, jak i obostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych w wyniku innych terapii lekowych, w szczególności innych terapii lekami do inhalacji. Związki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu zapalenia oskrzeli dowolnego typu lub pochodzenia włącznie z np., ostrym, arachidowym, nieżytowym, krupem, chronicznym lub gruźliczym zapaleniem oskrzeli. Dalsze choroby zapalne lub obturacyjne choroby dróg oddechowych, w których stosuje się związki według wynalazku obejmują pylicę płuc (zapalne, ogólnozawodowe, choroby płuc, którym często towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, zarówno chronicznych, jak i ostrych, oraz powodowane przez powtarzające się wdychanie pyłów) dowolnego typu lub pochodzenia, włącznie z na przykład, przewlekłym nieżytem dróg oddechowym u robotników narażonych na kontakt z glinem lub ałunem, pylicą węglową, pylicą azbestową, pylicą płuc kamieniarzy, pylicą płuc z pierza strusiego, pylicą żelazową, pylicą krzemową, pylicą nikotynową i pylicą bawełnianą płuc.
W odniesieniu do przeciwzapalnej aktywności związków, w szczególności w odniesieniu do hamowania aktywacji granulocytów eozynochłonnych, środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu chorób związanych z granulocytami eozynochłonnymi, np. eozynofilii, w szczególności w leczeniu chorób dróg oddechowych związanych z granulocytami eozynochłonnymi (np. obejmującymi chorobowe nacieki granulocytów eozynochłonnych w tkance płucnej) włącznie z hipereozynofilią gdy pojawia się to w drogach oddechowych i/lub płucach jak i, na przykład, chorób dróg oddechowych związanych z granulocytami eozynochłonnymi będących konsekwencją lub towarzyszących zespołowi Lofflera, eozynochłonnego zapalenia płuc, pasożytniczej (w szczególności metazoan) inwazji (włącznie z tropikalną eozynofilią), oskrzelowo-płucnej grzybicy kropidlakowej, zapalenia guzkowatego tętnic (włącznie z zespołem Churga-Straussa), ziarniaka kwasochłonnego i chorób związanych z granulocytami eozynochłonnymi powodowanych przez reakcję na lek.
Środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zapalnych lub alergicznych stanów skóry, na przykład łuszczycy, zapalenia skóry kontaktowego, atopowego zapalenia skóry, wyłysienia plackowatego, rumienia wielopostaciowego, opryszczkowego zapalenia skóry, twardziny skóry, bielactwa nabytego, nadwrażliwego zapalenia skóry, pokrzywki, pemfigoidu pęcherzowego, liszaju rumieniowatego, pęcherzycy, nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka i innych zapalnych lub alergicznych stanów skóry.
Środki według wynalazku mogą również być stosowane do leczenia innych chorób lub stanów, w szczególności chorób lub stanów mających składnik zapalny, na przykład, do leczenia chorób i stanów ocznych takich jak zapalenie spojówki, zapalenie rogówki i spojówki wysuszające i wiosenne zapalenie spojówki, chorób dotykających nos włącznie z alergicznym zapaleniem śluzówki nosa, i zapalnych chorób, w których biorą udział reakcje autoimmunologiczne lub mające składnik lub etiologię autoimmunologiczną, włącznie z autoimmunologicznymi chorobami hematologicznymi (np. niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość tylko czerwonych krwinek i idiopatyczna małopłytkowość), liszaju rumieniowatego uogólnionego, zapalenia wielochrząstkowego, twardziny skóry (sclerodoma), ziarniakowatości Wegenera, zapalenia skórno-mięśniowego, chronicznego aktywnego zapalenia wątroby, osłabienia mięśni (myasthenia gravis), zespołu Stevena-Johnsona, idiopatycznego nadlewu, autoimmunologicznej zapalnej choroby jelit (np. wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i choroby Crohna), oftalmopatii wewnątrzwydzielnicza, choroby Grave'a, sarkoidozy, zapalenia zębodołu lub pęcherzyków płucnych, chronicznego zapalenia płuc nadwrażliwego, stwardnienia rozsianego, pierwszorzędowej żółciowej marskości wątroby, zapalenia błony naczyniowej oka
PL 215 581 B1 (przedniego i tylnego odcinka), zapalenia spojówki i rogówki wysuszającego i wiosennego, śródmiąższowego zwłóknienia płuc, artropatii łuszczycowej i zapalenia kłębuszków nerkowych (z i bez zespołu nerczycowego, np. włącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefropatią z minimalnymi zmianami).
Inne choroby lub stany, które mogą być leczone środkami według wynalazku obejmują wstrząs septyczny, reumatoidalne zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, proliferacyjne choroby takie jak rak, miażdżyca tętnic, odrzucenie alloprzeszczepu po transplantacji, udar, otyłość, nawrót zwężenia, cukrzycę, np. cukrzycę typu I (cukrzyca młodociana) i cukrzycę typu II, choroby biegunkowe, uszkodzenia związane z niedokrwieniem/reperfuzją, retinopatię, taką jak retinopatia cukrzycowa lub retinopatia nadciśnieniowa wywoływana przez tlen i stany charakteryzowane przez podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe lub wydzielanie ocznej wodnej cieczy pozakomórkowej, takie jak jaskra.
Skuteczność środka według wynalazku w hamowaniu zapalnych stanów, na przykład w zapalnych chorobach dróg oddechowych, może być wykazana na modelach zwierzęcych, np. na mysim lub szczurzym modelu, zapalenia dróg oddechowych lub innych stanów zapalnych, na przykład jak opisano w pracy Szarka i wsp., J. Immunol. Metods (1997) 202:49-57; Renzi i wsp., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki i wsp.., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924- 2931; i Cernadas i wsp. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Środki według wynalazku są również użyteczne jako współdziałające środki terapeutyczne stosowane w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi takich jak substancje lecznicze przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela lub przeciwhistaminowe, zwłaszcza w leczeniu chorób polegających na niedrożności lub zapalnych chorób dróg oddechowych takich jak te wymienione powyżej, na przykład jako środki zwiększające skuteczność leczniczej aktywności takich leków lub jako środki obniżające wymagane dawkowanie lub ewentualne działania uboczne takich leków. Środek według wynalazku może być zmieszany z inną substancją leczniczą w ustalonej kompozycji farmaceutycznej lub może być podawany oddzielnie, przed, równocześnie z lub po innej substancji leczniczej. Zgodnie z powyższym wynalazek obejmuje połączenie środka według wynalazku jak opisano powyżej z substancją leczniczą przeciwzapalną, rozszerzającą oskrzela lub przeciwhistaminową, ten środek według wynalazku i substancja lecznicza jest w tej samej lub różnej kompozycji farmaceutycznej. Takie leki przeciwzapalne obejmują steroidy, w szczególności glukokortykosteroidy takie jak budezonid, beklametazon, flutikazon, cyklezonid lub mometazon, związki antagonistyczne LTB4 takie jak te opisane w US5451700, związki antagonistyczne LTD4 takie jak montelukast i zafirlukast, związki agonistyczne receptora dopaminowego takie jak kabergolina, bromokryptyna, ropinirol i 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propylo]-sulfonylo]etylo]-amino]etylo]-2(3H)-benzotiazolon i ich farmaceutycznie dopuszczalnych sole (chlorowodorkiem jest Viozan® - AstraZeneca), i inhibitory PDE4 takie jak Ariflo® (GIaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylina (Almirall Prodesfarma) i PD189659 (Parke-Davis). Takie leki rozszerzające oskrzela obejmują przeciwchlolinergiczne lub przeciwmuskarynowe środki, w szczególności bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium i związki agonistyczne receptora beta-2 adrenergicznego takie jak salbutamol, terbutalina, salmeterol a zwłaszcza, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz związki (w postaci wolnej lub sole lub w postaci solwatów) o wzorze I z Międzynarodowej publikacji patentu PCT Nr WO 00/75114, który jest włączony tutaj jako odnośnik, korzystnie związki według przykładów, zwłaszcza związek o wzorze
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Współdziałające terapeutycznie przeciwhistaminowe substancje lecznicze obejmują chlorowodorek cetyryzyny, acetaminofen, fumaran klemastyny, prometazynę, loratynynę, desloratynynę, difenhydraminę i chlorowodorek feksofenadyny. Połączenia środków według wynalazku i steroidów, związków agonistycznych beta-2, inhibitorów PDE4 lub związków
PL 215 581 B1 antagonistycznych LTD4 mogą być stosowane, na przykład, w leczeniu COPD lub, zwłaszcza, astmy. Połączenia środków według wynalazku i środków przeciwchlolinergicznych lub przeciwmuskarynowych, inhibitorów PDE4, związków agonistycznych receptora dopaminy lub związków antagonistycznych LTB4 może być stosowane, na przykład, w leczeniu astmy lub, zwłaszcza, COPD.
Inne użyteczne połączenia środków według wynalazku z przeciwzapalnymi lekami obejmują takie ze związkami antagonistycznych receptorów chemokin, np. związki antagonistyczne CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 i CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, zwłaszcza CCR-5 takie jak związki antagonistyczne Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 i SCH-D, związki antagonistyczne Takeda takie, jak chlorek N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylofenylo)-5H-benzocyklohepteno-8-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-metylo]tetrahydro-N,N-dimetylo-2H-piran-4aminium (TAK-770), i CCR-5 związki antagonistyczne opisane w US 6166037 (zwłaszcza zastrz. 18 i 19), WO 00/66558 (zwłaszcza zastrz. 8), i WO 00/66559 (zwłaszcza zastrz. 9).
Środki według wynalazku mogą być podawane dowolnym odpowiednim sposobem, np. doustnie, na przykład w postaci tabletki lub kapsułki; pozajelitowo, na przykład dożylnie; przez inhalacje, na przykład w leczeniu zapalnych chorób lub niedrożności dróg oddechowych; donosowo, na przykład w leczeniu alergicznego kataru; miejscowo na skórę, na przykład w leczeniu atopowego zapalenia skóry; lub doodbytniczo, na przykład w leczeniu zapalnych chorób jelit.
Jak wskazano powyżej, przedmiotowy wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, opcjonalnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycja może zawierać współdziałający terapeutycznie środek taki, jak leki przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela lub przeciwhistaminowe jak opisano powyżej. Takie kompozycje można wytwarzać stosując tradycyjne rozcieńczalniki lub zaróbki i techniki znane w dziedzinie galenowych form leków. Zatem doustne postacie dawkowania mogą obejmować tabletki i kapsułki. Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć formę kremów, maści, żeli lub układów do podawania przezskórnego, np. plastrów. Kompozycje do inhalacji mogą obejmować aerozole lub inne preparaty do rozpylania lub preparaty suchego proszku.
Gdy kompozycja obejmuje preparaty aerozolowe, korzystnie zawiera ona, na przykład, jako propelent hydrofluoroalkan (HFA) taki jak HFA134a lub HFA227 lub ich mieszaninę i może zawierać jeden lub większą liczbę współrozpuszczalników znanych w stanie techniki takich, jak etanol (do 20% wagowych), i/lub jeden lub większą liczbę środków powierzchniowo czynnych takich, jak kwas oleinowy lub trioleinian sorbitanu, i/lub jeden lub większą liczbę środków spęczniejących takich, jak laktoza. Gdy kompozycja obejmuje preparat suchego proszku, korzystnie zawiera ona, na przykład, związek o wzorze I mający cząsteczki o średnicy do 10 mikronów, opcjonalnie razem z rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, takimi jak laktoza, o pożądanym rozkładzie wielkości cząstek i związek, który pomaga zapobiegać pogorszeniu skuteczności produktu spowodowanemu przez wilgoć. Gdy kompozycja stanowi preparat nebulizowany, korzystnie zawiera ona, na przykład, związek o wzorze I bądź rozpuszczony bądź w postaci zawiesiny w nośniku zawierającym wodę, współrozpuszczalnik taki, jak etanol lub glikol propylenowy i środek stabilizujący, który może być środkiem powierzchniowo czynnym.
Dawki środków według wynalazku zastosowane w wariantach wykonania niniejszego wynalazku różnią się w zależności od, na przykład, danego stanu, który ma być leczony, pożądanego efektu i sposobu podawania. Ogólnie, odpowiednie dzienne dawki do podawania doustnego są rzędu od 0,1 do 10 mg/kg.
P r z y k ł a d y
Związki o wzorze I, które również są reprezentowane wzorem XIX
przedstawiono w tabeli 1 poniżej, sposób wytwarzania opisano poniżej. Tabela przedstawia również dane uzyskane techniką spektrometrii masowej (MH+). Przykłady przedstawiono dla postaci wolnej.
PL 215 581 B1
Tabela 1
Związki według wynalazku
Prz. Ra Rb Rc Rl m/s MH+
1 NHSO2CH3 H H VHs 0 326,1
2 NHSO2C4H9 H H V 0 368,1
3 \ ,S u nh2 H H VHl 0 312,1
4 nh2 Cl H VH· 0 282,0
5 \ υ nh2 Cl H YCH’ 0 345,9
6 \ z>° X υ nh2 Cl Cl VHs o 380,0
7 \ ,S 0 NH2 Br H VHi 0 390,1
8 \ cf x υ nh2 Br Br YCHl o 467,8
9 \ s ° OH Br Br VH> o 466,7 (M-H+)
H H VHs 0 326,1
PL 215 581 B1
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
11 \ o^S\-ch3 ch/ H H VHi 0 340,1
12 H CH, H H VHs 0 340,0
13 \ <Λ-4 H H H Y 0 352,1
14 \ υ N--\ H \--OH H H Y3 o 356,1
15 \ ,s n<· \ ° N—\ H \——SN H H Y o 365
16 \O° ,SX υ N-\ H \—-o^ ch3 H H Y o 370
17 >° ° CH, H H Y 0 311
18 coch3 H H Y o 275,1
19 cf3 H H Y 0 301
20 OH H H YHl 0 249,1
PL 215 581 B1
Prz. Ra Rb Rc Rl m/s MH+
21 och3 och3 H xr o 293,1 ;
22 H CN H V 0 258
23 K cf3 H VH> 0 301 f
24 \ °* \-ch3 ch/ H H H Y\ O 'Ύ° CH3X^.O 441,4
25 \ \-ch3 ch/ H H YX 0 0 CHf^ 427,3
26 >° u nh2 Cl Cl H 337,8
27 \ ^0 <Λ«, Cl Cl ύ“ί O ch3 408,9
28 och3 \ zs u nh2 H yS O ch3 370,9
29 och3 \ zz° ZSZ ° N— Ό HO H ΥΊ o CH3 414,9
30 och3 ,S q \ υ nh2 H VHs 0 341,9
PL 215 581 B1
Prz. R3 Rb R' R1 m/s MH+
31 och3 \zz° ZS (A v ° N—1 Ό CHi-N H VHS O 413,0
32 OCHj \ζζθ zS υ N—λ, H VH> o 400,0
33 och3 \ ,0 o'A»A 0 cą H YCH· 0 425,0
34 och3 v° °/zY O N—J H YCHs 0 427,0
35 och3 >° CK— N 3 \ cą H V 0 427,0
36 och3 Vz° ,S u H VHs o 469,0
PL 215 581 B1
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
37 och3 \0> H 482,1
,sz a' x ° NH $ Y o
\
An \ CH,
38 och3 \ Y 0 Χν-λ H YCHs 0 439,0
0
39 OCHj \ Y H \/ch3 414,0
0 hA Y 0
0—Z ch/
40 och3 \ Y ,S hA H YCHs 0 386,0
Z HO
41 och3 \ 'X 0 ch3 H YCHs o 341,0
42 och3 \ s* ,s z H YCHs o 371,0
\ OH
43 och3 \ Y .S < H YCH· o 385,1
/ HO
PL 215 581 B1
Prz. R’ Rb Rc R1 m/s MH+
44 och3 \ ,S °;> // N H vHa 0 366,0
45 H \ 0<\ 0 ch3 H YCH’ o 310,97
46 H \ -S iii N H VHa 0 335,97
47 F \ A7 fY x 0 ch3 H VHa 0 328,97
48 Cl \ ° ch3 H VHa 0 344,94
49 H \ x u nh2 H YCHs 0 312,0
50 H \x° ZSZ cf' x ° N—\ 0 >—N cti H VHa 0 395,0
51 H \/> ,S o' X N—Ά Ό N—7 o/ H VHl o 397,0
PL 215 581 B1
Prz. R3 Rb Rc R1 m/s MH+
52 H \,0 .s °Z Nd $ H VHs o 439,0
. ( Q
53 H \ °z 'N^ H3 H VHi 0 384,0
O—v ch/
54 H \ .S ° R H VHs 0 356,0
/ HO
55 H k° 0 NH H A ° ch3 426,1
N'CH3 ch/
56 F u nh2 H Ίγ~ 0 329,97
57 Cl \ ,SX o' x U NH2 H YHs o 346,0
58 >° 0 CH, H H H 268,9
59 >° °' 'cH, H H Ύ 0 ch3 340,0
PL 215 581 B1
Prz. R* Rb Rc R1 m/s MH+
60 >° ° CH, H H y\ 0 γΚ <K 0 chY 398,0
' 61 \ ,s x ° CH, 3 H H yS ° Y. O OH 370,0
62 \ XS Y x 0 ch3 H H y\ 0 Y o 384,0
63 \ ,<> ,s x 0 ch3 Br H YCHs 0 388,8
64 \ ζ>θ • S n '' x ° ch3 F H yCHi 0 329,02
65 >° 0 CH, cf3 H YCH· 0 378,5
66 >° 0 CH, Cl H YCHi 0 344,7
67 Υ 0 CH, 0 1 ch3 H ΊΓ 0 409,14
68 \ s* ,S ° ch3 C>Y > CH3\ J N 1 CH3 H YCHl o 411,11
PL 215 581 B1
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
69 y° 0 CH, 1 HN^ CHf CH3 H VHs 0 411,14
70 y° ° CH, HN chY^Yt J cy H YCHi 0 425,02
71 >0 0 'CH, i N chY Y ChY^N^ chY H VH, 0 439,15
72 \ Y ,s 0 ch3 F H H 286,99
73 \ y XS °X xch3 F H yS O CH3 358,04
74 y°H 0 H H yCHs 0 277,0
75 w, ° OH H H YCH> 0 320,1
76 H H YCH> o 329,1
PL 215 581 B1
Wytwarzanie w odniesieniu do poszczególnych przykładów
Zastosowano następujące skróty: DCM oznacza dichlorometan, DIPEA oznacza diizopropyloetyloaminę, DME oznacza dimetoksyetan, HATU oznacza heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ylo)-N,N,-N',N'-tetrametylo-uronium, NBS oznacza N-bromoimid kwasu bursztynowego i THF oznacza tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 1: N-[5-(4-Metanosulfonylamino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
la) N-[5-(4-Amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-[4-Metylo-5-(4-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid (J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), str. 414) (10,0 g, 3,6 mmoli) rozpuszczono w octanie etylu/THF (5/1, 600 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Roztwór następnie traktowano 10% palladu na węglu (10 g). Mieszaninę reakcyjną oczyszczano trzy razy azotem i umieszczano w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę następnie przesączono przez materiał filtrujący celite™ i katalizator przemyto tetrahydrofuranem (600 ml). Rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując N-[5-(4-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid jako zbliżone do białego ciało stałe.
lb) N-[5-(4-Metanosulfonylamino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-[5-(4-Amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (0,05 g, 0,20 mmoli) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (1 ml) i traktowano roztworem metylochlorku sulfonylu (0,0232 g, 0,20 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (1 ml) a następnie 2M wodnym roztworem węglanu sodu (0,20 ml, 0,40 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę oczyszczono chromatograficznie otrzymując związek tytułowy. MH+ (ESMS): 326,1.
P r z y k ł a d 2: N-{5-[4-(Butano-1-sulfonylamino)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid:
Związek ten otrzymano jak opisano w przykładzie 1b przez zastąpienie metylochlorku sulfonylu n-butylochlorkiem sulfonylu. MH+ (ESMS): 368,1.
P r z y k ł a d 3: N-[4-Metylo-5-(4-sulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid:
3a) chlorek 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzenosulfonylu:
N-[5-(4-Amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 1a) (7,9 g, 31,9 mmoli) w zawiesinie w lodowatym kwasie octowym (250 ml) traktowano 32% wodnym roztworem HCI (40 ml). Otrzymany roztwór następnie schłodzono do w przybliżeniu 10°C i traktowano po kropli roztworem azotynem sodu (2,2 g, 31,9 mmoli) w wodzie (2 ml). Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną dodano do mieszanego roztworu SO2/AcOH/CuCI2/H2O (200 ml) (wytwarzanie odczynnika opisano poniżej). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc.
Mieszaninę reakcyjną następnie przelano do wody (1000 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 250 ml) a następnie roztworem soli w wodzie (200 ml) i wysuszono w obecności MgSO4. Po odsączeniu rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując chlorek 4-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzenosulfonylu. MH+ (TOF, MS ES+): 248,1
Wytwarzanie odczynnika SO2/AcOH/CuCI2/H2O:
Zgodnie z przedstawioną w literaturze procedurą (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, str.6), lodowaty kwas octowy (100 ml) intensywnie mieszany w temperaturze pokojowej, traktowano przez przepuszczanie bąblującego gazu, SO2. Po uzyskaniu nasyconego roztworu (w przybliżeniu 10 g na 100 ml), roztwór traktowano chlorkiem miedzi (II) (4 g) w wodzie (5 ml). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do osadzenia, otrzymując zielony roztwór.
3b) N-[4-Metylo-5-(4-sulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Chlorek 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzenosulfonylu (3a) (3,8 g, 11,5 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (50 ml) mieszając. Węglan sodu (2,45 g, 23 mmoli) dodano, a następnie roztwór amoniaku w dioksanie (50 ml, 0,75 M). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej eter dietylowy (120 ml) dodano i stały osad usunięto przez odsączenie. Substancję stałą mieszano w tetrahydrofuranie (200 ml) i mieszaninę następnie przesączono przez materiał filtrujący celite™ aby usunąć materiał nieorganiczny. Usunięcie rozpuszczalnika daje N-[4-metylo-5-(4-sulfamoilo-fenylo)tiazol-2-ilo]-acetamid.
P r z y k ł a d 4 : N-[5-(4-Amino-3-chloro-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Zgodnie z ogólną procedurą chlorowania anilin (S. Mukhopadhyay, Κ. H. Chandnani, S. B.
Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999 3, str.196) nadtlenek wodoru (27% roztwór w wodzie, 5,1 ml, 40 mmoli) dodano po kropli w przeciągu 30 minut do N-[5-(4-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu 1a (5,0 g, 20 mmoli) w mieszaninie kwasu octowego (30 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (6,7 ml) w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu dodawania mieszaninę
PL 215 581 B1 przelano na wodę schłodzoną lodem i doprowadzono pH do zasadowego przez dodanie 4M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę następnie ekstrahowano octanem etylu, a następnie dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4) i mieszaninę produktów absorbowano na dwutlenku krzemu. Chromatografia na dwutlenku krzemu z wymywaniem heksanem - octanem etylu (1:1) daje trzy frakcje: Pierwszą frakcję zidentyfikowano jako N-[5-(4-amino-3,5-dichlorofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 4a). MH+ (TOF, MS ES+) 316,1, 318,1, 320,1. Drugą frakcję zidentyfikowano jako związek tytułowy, N-[5-(4-amino-3-chloro-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]acetamid (Przykład 4b). MH+ (AP+): 282, 284 (3:1). Trzecią frakcję stanowi nieprzereagowany materiał wyjściowy (Przykład 1a).
P r z y k ł a d y 5 do 8
Produkty te otrzymywano w dwuetapowej sekwencji z odpowiadających im anilin (4a, 4b, 7a, 8a) zgodnie z analogicznymi warunkami jak te opisane przy przekształceniu N-[5-(4-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 1a) w odpowiadający mu sulfonamid (Przykład 3b).
P r z y k ł a d 5: N-[5-(3-Chloro-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Stosując N-[5-(4-amino-3-chloro-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 4b) otrzymano związek tytułowy jako pomarańczowe ciało stałe. MH+. (TOF, MS ES+) 345,9, 347,9
P r z y k ł a d 6: N-[5-(3,5-Dichloro-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Stosując N-[5-(4-amino-3,5-dichloro-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 4a) otrzymano produkt jako białe krystaliczne ciało stałe. MH+ (TOF, MS ES+) 380,0, 382,0, 384,0
P r z y k ł a d 7: N-[5-(3-Bromo-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
7a) N-[5-(4-Amino-3-bromo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
NBS (2,52 g, 14,7 mmoli) dodano do mieszanego roztworu N-[5-(4-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 1a) (3,5 g, 14,7 mmoli) w suchym dimetylosulfotlenku (50 ml) w temp 10°C. Po 10 minutach roztwór rozcieńczono wodą (200 ml) i uzyskany osad usunięto przez odsączenie. Krystalizacja z mieszanki octan etylu - metanol otrzymano związek tytułowy. MH+ (TOF, MS ES+): 325.9, 328.9
7b) N-[5-(3-Bromo-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Związek tytułowy otrzymano od N-[5-(4-amino-3-bromo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 7a) otrzymując kremowe ciało stałe. MH+ (TOF, MS ES+) 390,1, 391,1,
P r z y k ł a d 8: N-[5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
8a) N-[5-(4-Amino-3,5-dibromo-fenylo)~4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Brom (0,083 ml, 1,6 mmoli) dodano po kropli w przeciągu 10 minut do mieszanego roztworu N-[5-(4-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 1a) (0,20 g, 0,81 mmoli) w 1,4-dioksanie (5 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono, i rozpuszczalnik usunięto otrzymując ciemne ciało stałe. Krystalizacja z mieszanki metanolu - dichlorometanu daje związek tytułowy. MH+ (TOF, MS ES+): 403,7, 405,6, 407,6.
8b) N-[5-(3,5-Dibromo-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Stosując N-[5-(4-amino-3,5-dibromo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (8a) otrzymano związek tytułowy. MH+ (TOF, MS ES+): 467,8, 469,8, 471,8
P r z y k ł a d 9: Kwas 4-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2,6-dibromo-benzenosulfonowy: Związek ten otrzymano jak składnik drugorzędny przy wytwarzaniu według przykładu 5 z N-[5-(4-amino-3-bromo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu; Surową mieszaninę produktów otrzymaną przy wytwarzaniu według przykładu 8 przesączono przez materiał filtrujący celite™ przemywając tetrahydrofuranem, otrzymując N-[5-(3,5-dibromo-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (8). Przemywając materiał filtrujący celite™ etanolem otrzymano związek tytułowy. M-H+ (AP ) 466,7, 468,6, 470,6
P r z y k ł a d 10: N-[4-Metylo-5-(4-metylosulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Chlorek 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzenosulfonylu (Przykład 3a) (0,05 g, 0,15 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (1 ml). Roztwór traktowano 2M wodnym roztworem węglanu sodu (0,15 ml, 0,24 mmoli) a następnie dodano 33% roztwór metyloaminy w etanolu (0,08 ml, 0,6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę oczyszczono preparatywną LC-MS to jest chromatografią cieczową, dane uzyskano techniką spektrometrii masowej otrzymując N-[4-Metylo-5-(4-metylosulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid. MH+ (ESMS): 326,1
P r z y k ł a d y 11 do 16
Związki te, mianowicie N-[5-(4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Temp. topnienia 279-281°C), N-[5-(4-etylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid, N-[5-(4-cyklopropylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid, N-{5-[4-(2-hydroksyetylosulfamoilo)-fenylo]-426
PL 215 581 B1 metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[4-(2-cyjano-etylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid i N-{5-[4-(2-metoksy-etylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid odpowiednio, wytworzono w analogiczny sposób jak w przykładzie 10 w reakcji odpowiedniej aminy z chlorkiem 4-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzenosulfonylu (3a).
P r z y k ł a d 17: N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
17a) N-(4-Metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid:
2-Amino-4-metylotiazol (10,0 g, 87,6 mmoli) rozpuszczono w suchej pirydynie (75 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie traktowano po kropli chlorkiem acetylu (6,3 ml, 87,6 mmoli). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (1000 ml), i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 200 ml), roztworem soli w wodzie (200 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono w próżni. Resztę rozpuszczono w toluenie (200 ml), a następnie usunięto rozpuszczalnik w próżni. Substancję stałą otrzymaną w ten sposób wysuszono w próżni otrzymując związek tytułowy.
17b) N-(5-Bromo-4-metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid:
N-(4-Metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid (Przykład 17a) (4,0 g, 25,6 mmoli) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie traktowano w porcjach N-bromoimidem kwasu bursztynowego (4,6 g, 25,6 mmoli). Po 48 godzinach mieszaninę reakcyjną przelano do wody (1000 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (200 ml), roztworem soli w wodzie (200 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono w próżni. Resztę rozpuszczono w toluenie (100 ml), a następnie usunięto rozpuszczalnik w próżni, procedurę tę powtórzono jeszcze dwa razy i otrzymane ciało stałe wysuszono w próżni w temp. 40°C otrzymując N-(5-bromo-4-metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid.
17c) N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-(5-Bromo-4-metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid (Przykład 17b) (0,1 g, 0,43 mmoli) rozpuszczono w DME (2 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten traktowano kwasem [(4-metylosulfonylo)fenylo] borowym (0,172 g, 0,86 mmoli), a następnie 2M wodnym roztworem Na2CO3 (0,63 mi, 1,29 mmoli) i chlorkiem bis(trifenylofosfino)palladu(ll) (0,03 g, 0,043 mmoli). Mieszaninę następnie ogrzewano w temp. 80°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę oczyszczono preparatywną LCMS otrzymując N-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid. MH+(ESMS): 311,0, Temp. topnienia 251-253°C
P r z y k ł a d y 18 do 23
Związki te, mianowicie odpowiednio N-[5-(4-acetylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid, N-[4-metylo-5-(4-trifluorometylo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid, N-[5-(4-hydroksyfenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]acetamid, N-[5-(3,4-dimetoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid, N-[5-(3-cyjano-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid i N-[4-metylo-5-(3-trifluorometylo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid, wytworzono w analogiczny sposób z odpowiednim kwasem borowym zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 17.
P r z y k ł a d 24: Kwas {3-[5-(4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-octowy: ester etylowy
24a) 4-(2-Amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-N,N-dimetylo-benzenosulfonamid:
Stężony kwas chlorowodorowy (15 ml) dodano mieszanej zawiesiny N-[5-(4-dimetylosulfamoilofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (przykład 11) (6,26 g, 18,5 mmoli) w etanolu (120 ml). Reakcję ogrzewano w temp. 85°C do momentu wyczerpania materiału wyjściowego (4 godziny). Reakcję pozostawiono do schłodzenia i rozpuszczalnik usunięto otrzymując sól chlorowodorkową jako żółte ciało stałe. Wodny roztwór wodorotlenku sodu (4M) dodano i mieszaninę mieszano intensywnie przez 30 minut przed ekstrakcją chloroformem, a następnie octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując związek tytułowy. MH+ (TOF, MS, ES+): 427,3
24b) Ester etylowy kwasu {3-[5-(4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloj-ureido}-octowego:
4-(2-Amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-N,N-dimetylo-benzenosulfonamid (Przykład 24a) (0,083 g, 0,28 mmoli) i izocyjanianooctan etylu (0,05 ml, 0,34 mmoli) mieszano w dimetyloformamidzie w temp. 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę następnie rozdzielono pomiędzy 1M wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i octan etylu. Ekstrakt organiczny przemyto roztworem soli w wodzie, wysuszono w obecności MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Oczyszczenie preparatywną HPLC dało związek tytułowy. MH+ (TOF, MS, ES+): 441,4
PL 215 581 B1
P r z y k ł a d 25: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego:
Stosując 4-(2-amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-N,N-dimetylo-benzenosulfonamid (Przykład 24a) (0,083 g, 0,28 mmoli) i zastępując izocyjanianooctan etylu 3-izocyjanianopropionianem etylu (0,05 ml, 0,34 mmoli) w powyższej reakcji, otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 26: 4-(2-Amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2,6-dichloro-benzenosulfonamid:
Roztwór N-[5-(3,5-dichloro-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 6) (0,70 g, 1,84 mmoli) w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (5M, 10 ml) i etanolu (20 ml) ogrzewano w temp. orosienia przez 90 minut. Po schłodzeniu, mieszaninę zatężono aby usunąć etanol i wodny roztwór doprowadzono do pH 9 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4M). Produkt ekstrahowano n-butanolem (50 ml) i ekstrakt organiczny wysuszono w obecności MgSO4. Usunięcie rozpuszczalnika a następnie chromatografia na dwutlenku krzemu (z wymywaniem octanem etylu - heksanem, 2:1 zwiększany do 4:1) dało tytułowy związek MH+ (MS, AP+): 337,8, 339,5
P r z y k ł a d 27: 2,6-Dichloro-4-[2-(3-etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-benzenosulfonamid
Izocyjanian etylu ( 0,015 ml, 0,19 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 4-(2-amino-4-metylotiazol-5-ylo)-2,6-dichloro-benzenosulfonamidu (Przykład 26) (0,043 g, 0,127 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (1,0 ml) w atmosferze argonu. Po ogrzewaniu w temp. 85°C przez 3 godziny więcej izocyjanianu etylu (0,015 ml, 0,19 mmoli) dodano i ogrzewanie kontynuowano przez kolejną godzinę. Reakcję zatężono w próżni i produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem octanem etylu - heksanem (1:1 zwiększany do 4:1) otrzymując związek tytułowy. MH+ (TOF, MS, ES+): 408.9, 410,9, 412,8
P r z y k ł a d 28: 5-[2-(3-Etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksy-benzenosulfonamid 28a) N-[5-(4-Metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
4-metoksyfenylaceton (10 g, 60,9 mmoli), N-acetylotiomocznik (7,2g, 60,9 mmoli) i jod (15,46 g, 60,9 mmoli) w pirydynie (50 ml) mieszano w temp. 70°C przez 16 godziny. Mieszaninę zatężono i resztę oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu stosując mieszaninę izo-heksan - octan etylu (1:1) i otrzymując tytułowy związek.
28b) 5-(4-Metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazolo-2-yloamina:
Roztwór stężonego kwasu chlorowodorowego HCI (20 ml) w wodzie (30 ml) dodano do N-[5-(4-Metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 28a) (2 g, 7,63 mmoli) w etanolu. Po 5 godziny pod chłodnicą zwrotną, reakcję przelano do wody (600 ml) i pH doprowadzono do 9/10 2,5 M NaOH. Wodną warstwę następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując 5-(4-Metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę.
28c) 1-Etylo-3-[5-(4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]mocznik:
Izocyjanian etylu (1,2 ml, 14,18 mmoli) dodano do 5-(4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 28b) (1,56 g, 7,09 mmoli) w dioksanie (100 ml). Po 5 godzinach w temp. 85°C mieszaninę reakcyjną zatężono otrzymując 1-etylo-3-[5-(4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]mocznik jako brązowe ciało stałe.
28d) Chlorek 5-[2-(3-etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksy-benzenosulfonylu:
Zawiesinę 1-etylo-3-[5-(4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]mocznika (Przykład 28c) (1,0 g, 3,44 mmoli) w dichlorometanie (15 ml) dodano w porcjach do kwasu chlorosulfonowego (25 ml, nadmiar) schłodzono do temp. -10°C. Temperaturę utrzymywano poniżej 0°C w trakcie dodawania. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach, mieszaninę reakcyjną przelano ostrożnie na lód (2 litry). Gdy lód stopniał, wodną warstwę ekstrahowano dichlorometanem (DCM) (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem soli w wodzie, wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując chlorek 5-[2-(3-etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksybenzenosulfonylu.
28e) 5-[2-(3-Etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksy-benzenosulfonamid:
Do mieszanego roztworu chlorku 5-[2-(3-etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksybenzenosulfonylu (Przykład 28d) (0,2 g, 0,514 mmoli) w dioksanie (10 ml) dodano 2 M Na2CO3 (0,515 ml) a następnie 0,5 M NH3 w dioksanie (2,06 ml). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (200 ml) a następnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując 5-[2-(3-etyloureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksy-benzenosulfonamid jako żółty proszek.
PL 215 581 B1
P r z y k ł a d 29 : 5-[2-(3-Etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-N-(2-hydroksy-etylo)-2-metoksybenzeno-sulfonamid
Do chlorku 5-[2-(3-Etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-2-metoksybenzenosulfonylu (Przykład 28d) (0,2g, 0,514 mmoli) w dioksanie (10 ml) dodano 2M Na2CO3 (0,515 ml) a następnie etanolaminę (0,031 ml, 0,514 mmoli). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (150 ml) / octan etylu (50 ml) i sonikowano. Warstwy rozdzielono a następnie wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując lepki olej, który rozpuszczono w minimalnej ilości DCM/metanol i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 5-[2-(3-etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]N-(2-hydroksy-etylo)-2-metoksy-benzenosulfonamid jako żółtą pianę.
P r z y k ł a d 30: N-[5-(4-Metoksy-3-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
30a) 2-Metoksy-5-(2-okso-propylo)-benzenosulfonamid:
4-metoksyfenylaceton (5 g, 30 mmoli) dodano po kropli do kwasu chlorosulfonowego (14,25 ml,
0,21 mol) w temp. poniżej 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przelano na pokruszony lód i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu przemyto wodą i wysuszono w obecności Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika, resztę rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i stężony amoniak (8 ml) dodano po kropli. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Do reszty dodano wodę, wytrącone osady zebrano przez odsączenie i ponownie krystalizowano z metanolu otrzymując tytułowy związek.
30b) 5-(1-Bromo-2-okso-propylo)-2-metoksy-benzenosulfonamid:
2-Metoksy-5-(2-okso-propylo)-benzenosulfonamid (Przykład 30a) (0,5g, 2,05 mmoli) w suchym THF (15 ml) dodano po kropli do roztworu perbromku 2-karboksyetylotrifenylofosfonium (1,24 g, 2,15 mmoli) w suchym THF (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, przesączono a następnie zatężono. Resztę oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z użyciem mieszaniny heksan - octan etylu (1:1), otrzymując tytułowy związek.
30c) N-[5-(4-Metoksy-3-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
5-(1-Bromo-2-okso-propylo)-2-metoksy-benzenosulfonamid (Przykład 30b) (0,2 g, 0,64 mmoli) i N-acetylotiomocznik (0,075 g, 0,64 mmoli) w etanolu (3 ml) mieszano w temp. 70°C przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono i resztę ponownie krystalizowano z etanolu otrzymując zbliżone do białego ciało stałe. MH+ (ESMS): Temp. topnienia 341,9°C
P r z y k ł a d 31: N-{5-[3-(2-Dimetylamino-etylosulfamoilo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid:
31a) N-[5-(4-Metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
4-metoksyfenylaceton (10 g, 60,9 mmoli), N-acetylotiomocznik (7,2 g, 60,9 mmoli), jod (15,46 g, 60,9 mmoli) w pirydynie (50 ml) mieszano w temp. 70°C przez 16 godziny. Mieszaninę zatężono i resztę oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z użyciem mieszaniny heksan - octan etylu (1:1) i otrzymując tytułowy związek.
31b) N-{5-[3-(2-Dimetylamino-etylosulfamoilo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid:
To N-[5-(4-Metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 28a) (0,0947 g, 0,361 mmoli) dodano w temp. 0°C kwas chlorosulfonowy (3 ml), a następnie dichlorometan (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. poniżej 0°C przez 2 godziny a następnie przelano na pokruszony lód i ekstrahowano dichlorometanem (3x5 ml). Warstwy organiczne połączono i wysuszono w obecności MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto otrzymując 5-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2-metoksy-benzenochlorek sulfonylu, który rozpuszczono w dioksanie (2 ml). Do roztworu tego dodano N,N-dimetylo-etylenodiaminę (0,0636 g, 0,72 mmoli) i 2M Na2CO3 (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono i resztę przeniesiono do wody (2 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 5 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4. Po odsączeniu rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując tytułowy związek, który wysuszono przez noc w piecu próżniowym w temp. 25°C. MH+ (ESMS): Temp. topnienia 413,0°C.
P r z y k ł a d y 32 do 40
Związki te mianowicie odpowiednio N-{5-[4-metoksy-3-(2-metoksy-etylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[4-metoksy-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[3-(3-dimetylamino-propylosulfamoilo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-(5-{3-[(2-dimetylamino-etylo)-metylo-sulfamoilo]-4-metoksy-fenylo}-4-metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid, N-{5-[4-metoksy-3-(3-morfolin-4-ylo-propylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-(5-{4-metoksy-3-[3-(4-metylo-piperazin-1-ylo)-propylosulfamoilo]-fenylo}-4-metylo-tiazol-2PL 215 581 B1
-ilo)-acetamid, N-{5-[4-metoksy-3-(2-pirolidin-1-ylo-etylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid i N-{5-[3-(2-hydroksy-etylosulfamoilo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, wytworzono przez zastąpienie N,N-dimetyloetylenodiaminy odpowiednią aminą w powyżej opisanej procedurze wytwarzania N-{5-[3-(2-dimetylamino-etylosulfamoilo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid (Przykład 31b) uzyskując tytułowe związki.
P r z y k ł a d 41: N-[5-(3-Metanosulfonylo-4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
41a) chlorek 5-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2-metoksy-benzenosulfonylu:
Do kwasu chlorosulfonowego (25 ml, nadmiar), schłodzonego do temp.-10oC, dodano w porcjach zawiesinę N-[5-(4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloj-acetamidu (Przykład 31a) (1,0 g, 3,8 mmoli) w DCM (10 ml). Temperaturę utrzymywano poniżej temp. 0°C w trakcie dodawania. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną przelano ostrożnie na lód (500 ml). Gdy lód stopniał, wodną warstwę ekstrahowano DCM (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem soli w wodzie (150 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując chlorek 5-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5--ylo)-2-metoksybenzeno-sulfonylu.
41b) N-[5-(3-Metanosulfonylo-4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Do mieszanego roztworu siarczynu sodu (1,05 g, 8,31 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,71 g, 8,31 mmoli) w wodzie (10 ml) w temp. 70°C dodano roztwór chlorku 5-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2-metoksy-benzenosulfonylu (Przykład 41a) (1,5 g, 4,16 mmoli) w 1,4-dioksanie (20 ml). Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną zatężono otrzymując jako produkt pośredni sulfinian sodu jako zbliżone do białego ciało stałe. Do sulfinianowego produktu pośredniego (0,5 g, 1,43 mmoli) w DMF (10 ml) dodano jodometan ( 0,09 ml, 1,43 mmoli). Po 2 godzinach w temp. 40°C, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (250 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując N-[5-(3-metanosulfonylo-4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid.
P r z y k ł a d y 42 do 44
Związki te, mianowicie odpowiednio N-{5-[3-(2-hydroksy-etansulfonylo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[3-(3-hydroksy-propane-1-sulfonylo)-4-metoksy-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, i N-[5-(3-Cyjanometanosulfonylo-4-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid, zsyntetyzowano zgodnie z taką samą procedurą jak w 41, zastępując jodek metylu w powyższej procedurze odpowiednim jodkiem alkilu.
P r z y k ł a d 45: N-[5-(3-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-[4-Metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 49b) przekształcono w anilinę stosując procedurę opisaną w przykładzie 1a i materiał ten przekształcono w związek tytułowy zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 41b.
P r z y k ł a d 46: N-[5-(3-Cyjanometanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-[4-Metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid (49b) przekształcono w anilinę stosując procedurę opisaną w przykładzie 1a i materiał ten przekształcono w związek tytułowy zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 41b, zastępując jodek metylu w tej procedurze jodoacetonitrylem.
P r z y k ł a d 47: N-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
47a) Chlorek 2-fluoro-5-(2-okso-propylo)-benzenosulfonylu:
Do kwasu chlorosulfonowego (25 ml, nadmiar) schłodzono do temp. -10°C dodano po kropli 4-fluorofenylo aceton (1,0 g, 6,57 mmoli). Temperaturę utrzymywano poniżej 0°C w trakcie dodawania. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano ostrożnie na lód (1500 ml). Gdy lód stopniał, wodną warstwę ekstrahowano DCM (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek jako zbliżone do białego ciało stałe.
47b) 1-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Do mieszanego roztworu siarczynu sodu (0,5 g, 3,99 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,34 g, 3,99 mmoli) w wodzie (10 ml) w temp. 70°C dodano roztwór chlorku 2-fluoro-5-(2-oksopropylo)-benzenosulfonylu (Przykład 47a) (0,5 g, 1,99 mmoli) w 1,4-dioksanie (20 ml). Po 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną zatężono otrzymując sulfinianowy związek pośredni. Do sulfinianowego związku pośredniego (0,47 g, 1,97 mmoli) w DMF (20 ml) dodano jodometan (0,12 ml, 1,97 mmoli). Po 1 godzinie w temp. 40°C, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (400 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono. Resztę pozostawiono przez noc w próżniowym piecu uzyskując tytułowy związek jako lepki olej.
PL 215 581 B1
47c) 1-Bromo-1-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Do 1-(4-fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-onu (Przykład 47b) (0,23 g, 1 mmoli) w suchym THF (5 ml) dodano w atmosferze gazów obojętnych i po kropli roztworu tribromku 2-karboksyetylotrifenylofosfonium (0,6 g, 1,05 mmoli). Po 2,5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono, a następnie zatężono otrzymując lepki pomarańczowy olej, który oczyszczono chromatograficznie z wymywaniem mieszanina izoheksan - octan etylu (4:1 a następnie 2:1) otrzymując tytułowy związek.
47d) N-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Mieszaninę 1-bromo-1-(4-fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-onu (Przykład 47c) (0,17 g, 0,55 mmoli) i N-acetylotiomocznika (0,065 g, 0,55 mmoli) w etanolu ogrzewano w temp. 70°C przez godziny a następnie w temperaturze pokojowej w przeciągu dwóch dni. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując lepkie ciało stałe. To ciało stałe w minimalnej ilości octanu etylu sonikowano otrzymując zawiesinę, którą następnie ogrzewano aż całe ciało stałe rozpuszczono, a następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej przez noc. Białe krystaliczne ciało stałe odsączono uzyskując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 48: N-[5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z tym samym trybem jak N-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iio]-acetamid (Przykład 47) przez zastąpienie 4-fluorofenyloacetonu 4-chlorofenyloacetonem.
P r z y k ł a d 49: N-[4-Metylo-5-(3-sulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid
49a) 1-Bromo-1-(3-nitro-fenylo)-propan-2-on:
Mieszany roztwór 3-nitrofenylo acetonu (0,5 g, 13,9 mmoli) w THF (10 ml) w temperaturze pokojowej traktowano na podłożu polimerowym perbromkiem bromowodorku pirydyny (1,4 g, 2 mmoli Br3-/g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, a następnie przesączono i zatężono w próżni. Resztę oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z użyciem mieszanki izo-heksan - octan etylu (6:1) otrzymując tytułowy związek.
49b) N-[4-Metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Mieszaninę 1-bromo-1-(3-nitro-fenylo)-propan-2-onu (Przykład 49a) (0,5 g, 1,94 mmoli) i N-acetylotiomocznika (0,23 g, 1,94 mmoli) w etanolu (10 ml) mieszano w temp. 70°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu reakcji do temperatury pokojowej, wytrącony produkt usunięto przez odsączenie i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek (0,28 g).
49c) N-[4-Metylo-5-(3-sulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-[4-Metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 49b) przekształcono w anilinę stosując procedurę opisaną w przykładzie 1a i materiał ten przekształcono w odpowiadający mu sulfonamid zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3.
P r z y k ł a d y 50 do 54
Związki te, mianowicie odpowiednio N-{4-metylo-5-[3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[3-(3-dimetylamino-propylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{4-metylo-5-[3-(3-morfolin-4-ylo-propylosulfamoilo)-fenylo]-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[3-(3-metoksy-propylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid i N-{5-[3-(2-hydroksy-etylosulfa-moilo)fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, wytworzono jak opisano na przykład 49 przez zastąpienie amoniaku w ostatniej reakcji odpowiednią aminą.
P r z y k ł a d 55: N-(3-Dimetylamino-propylo)-3-[2-(3-etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]benzenosulfonamid
Związek tytułowy wytworzono jak w przykładzie 51 stosując warunki hydrolizy opisane w przykładzie 26 a następnie reakcję z izocyjanianem etylu jak opisano w przykładzie 27.
P r z y k ł a d 56: N-[5-(4-Fluoro-3-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono z 4-fluorofenylo acetonu przez chlorek 2-fluoro-5-(2-okso-propylo)-benzenosulfonylu (Przykład 47a) zgodnie z identyczną sekwencją reakcji stosowaną przy syntezie N-[5-(4-metoksy-3-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 30) z 4-metoksyfenylo acetonu.
P r z y k ł a d 57: N-[5-(4-Chloro-3-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Zastępując 4-fluorofenylo aceton z 4-chlorofenylo acetonem w powyższej procedurze (Przykład 56) otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 58: 5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamina:
PL 215 581 B1
Chlorek 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzenosulfonylu (Przykład 3a) (0,5 g, 1,5 mmoli) w dioksanie (2 ml) dodano po kropli do mieszanego roztworu siarczynu sodu (0,378 g, 3,0 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,252 g, 3,0 mmoli) w wodzie w temp. 75°C. Po 1 godzinie w temp. 75°C, dodano kwas bromooctowy (0,417 g, 3,0 mmoli) i ogrzewanie kontynuowano przez 1 godzinę w temp. 100°C. Dodano następnie wodorotlenek sodu (0,24 g, 6,0 mmoli) w wodzie (0,25 ml) i mieszaninę ogrzewano mieszając w temp. 91°C przez 16 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia, rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem soli w wodzie (75 ml), wysuszono (MgSO4), przesączono, i rozpuszczalnik usunięto otrzymując związek tytułowy. MH+ 268,9.
P r z y k ł a d 59 :1-Etylo-3-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik:
Izocyjanian etylu (0,09 ml, 1,1 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 5-(4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 58) (0,10 g, 0,37 mmoli) w dimetyloformamidzie (1,0 ml). Mieszaninę ogrzewano w temp. 85°C przez 90 minut, a następnie usunięto rozpuszczalnik. Resztę krystalizowano z octanu etylu - metanolu uzyskując związek tytułowy. MH+ 340,0.
P r z y k ł a d 60: Ester etylowy kwasu {3-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-octowego
Zastępując izocyjanian etylu w przykładzie 59 izocyjanooctanem etylu otrzymano związek tytułowy jako białe ciało stałe. MH+ 398.
P r z y k ł a d 61: Kwas {3-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-octowy:
Wodny roztwór wodorotlenku sodu (2M, 0,5 ml) dodano do mieszanego roztworu estru etylowego kwasu {3-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-octowego (Przykład 60) (0,14 g, 0,00035 mmoli) w metanolu (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin rozpuszczalnik usunięto i rozcieńczony HCI dodano. Otrzymane żółte ciało stałe usunięto przez odsączenie i ponownie krystalizowano z etanolu uzyskując związek tytułowy. MH+ 370,0
P r z y k ł a d 62: Kwas 3-{3-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}propionowy:
Zastępując izocyjanian etylu w przykładzie 59 3-izocyjanianopropionianem etylu uzyskano ester etylowy kwasu {3-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego jako białe ciało stałe. Traktowano je wodnym roztworem wodorotlenku sodu przez 18 godzin jak opisano w przykładzie 61 uzyskując związek tytułowy jako białe ciało stałe. MH+ 384,0
P r z y k ł a d 63: N-[5-(3-Bromo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
N-[5-(4-amino-3-bromo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 7a) (1,0 g, 3,07 mmoli) przekształcono w odpowiadający mu chlorek sulfonylu procedurą opisaną przy przekształceniu aniliny (Przykład 1a) w chlorek sulfonylu (Przykład 3a). Próbkę tego surowego chlorku sulfonylu (1,0 g, 2,4 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (5 ml) i otrzymany roztwór dodano do mieszanego roztworu siarczynu sodu (0,615 g, 4,9 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,41 g, 4,9 mmoli) w wodzie (5 ml) w temp. 75°C. Po 1 godzinie w temp. 75°C kwas bromooctowy (0,679 g, 4,9 mmoli) dodano. Reakcję mieszano przez kolejne 6 godzin w temp. 75°C. Po schłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstra-howano dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem soli w wodzie (100 ml, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto. Oczyszczając chromatograficznie na dwutlenku krzemu (EtOAc) otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d 64: N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
64a) 3-Fluoro-4-metanosulfonylo-benzaldehyd:
Sól sodową kwasu metanosulfonowego (20,1 g, 200 mmoli) dodano do mieszanego roztworu
3,4-difluorobenzaldehydu (22,5 g, 158 mmoli) w suchym DMSO (200 ml) w temp. 75°C. Po 2 godzinach reakcję przelano na lód-wodę (200 ml). Wytrącony osad przesączono, przemyto wodą i rozpuszczono w chloroformie (400 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (2 x 200 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe.
64b) 2-Fluoro-1-metanosulfonylo-4-(2-nitro-propenylo)-benzen:
Mieszaną mieszaninę 3-fluoro-4-metanosulfonylo-benzaldehydu (Przykład 64a) (24 g, 0,119 mol), nitroetanu (70 ml, 0,97 mol) i octanu amonu (2,75 g, 35 mmoli) ogrzewano w temp. orosienia w atmosferze argonu przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono otrzymując olej, który rozpuszczono w chloroformie (200 ml) i przemyto wodą (2 x 200 ml), a następnie roztworem soli w wodzie (100 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując produkt jako pomarańczowy olej. Powyższą substancję stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
64c) 1-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
PL 215 581 B1
Proszek żelaza (25 g, 0,45 mol) dodano do mieszanej mieszaniny świeżo przygotowanego 2-fluoro-1-metanosulfonylo-4-(2-nitro-propenylo)-benzenu (Przykład 64b) (29 g, 0,112 mol) w THF (50 ml). Wodę (HO ml) dodano i mieszaninę ogrzewano do 60°C. Stężony kwas chlorowodorowy (50 ml) dodano powoli w przeciągu 1 godziny w temp. 60-90°C. Reakcję następnie mieszano w temp. 100°C przez 20 godzin, a następnie rozcieńczono zimną wodą (500 ml) i przesączono przez materiał filtrujący celite™ przemywając chloroformem (500 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (200 ml) a następnie roztworem soli w wodzie (200 ml). Po wysuszeniu (MgSO4) mieszaninę absorbowano na dwutlenku krzemu i oczyszczano chromatograficznie, z wymywaniem mieszanką heksan - octan etylu (1:1) otrzymując związek tytułowy.
64d) N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
1-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on (Przykład 64c) (1,0 g, 4,34 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (35 ml) i roztwór schłodzono do temp. 10°C, w którym to punkcie mieszanina jest połowicznie zamarznięta. Brom (0,067 ml, 1,2 mmola, 0,3 równoważn.) dodano powoli i mieszaninę mieszano przez kolejne 15 min. w stanie połowicznie zamarzniętym. Mieszaninę następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto otrzymując brązowy olej zawierający materiał wyjściowy i 1-bromo-1-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on. Materiał ten rozpuszczono w etanolu (30 ml) i N-acetylotiomocznik (0,369 g, 3,1 mmoli) dodano w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temp. 60°C przez 30 minut a następnie pozostawiono do schłodzenia w wyniku czego produkt krystalizował. Przesączając produkt otrzymano związek tytułowy jako białe ciało stałe.
P r z y k ł a d 65: N-[5-(4-Metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-fluoro-4-metano-sulfonylofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 64) przez zastąpienie 3,4-difluoro-benzaldehydu
3-fluoro-4-trifluorometylbenzaldehydem.
P r z y k ł a d 66: N-[5-(3-Chloro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 64) przez zastąpienie 3,4-difluorobenzaldehydu 3,4-dichlorobenzaldehydem.
P r z y k ł a d 67: N-{5-[4-Metanosulfonylo-3-(4-metylo-piperazin-1-ylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid
Mieszane mieszaniny N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 64) (0,05 g, 0,15 mmoli) i 1-metylopiperazyny (0,1 ml, 0,9 mmoli) w suchym DMSO (1 ml) ogrzewano w atmosferze argonu w temp. 115°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto i wodę (30 ml) dodano. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem soli w wodzie (20 ml) i wysuszono (MgSO4). Usunięcie rozpuszczalnika i roztarcie na proszek z eterem dietylowym dało związek tytułowy jako żółte ciało stałe.
P r z y k ł a d y 68 do 71
Związki te, mianowicie odpowiednio N-(5-{3-[(2-dimetylamino-etylo)-metylo-amino]-4-metanosulfonylo-fenylo}-4-metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid, N-{5-[3-(3-dimetylamino-propylamino)-4-metanosulfonylo-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[3-(2-dietylamino-etylo-amino)-4-metanosulfonylo-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid i N-(5-{3-[(2-dietylo-amino-etylo)-metylo-amino]-4-metanosulfonylo-fenylo}-4-metylo-tiazol-2-ilo)-acetamid, wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 67, zastępując 1-metylpiperazynę z tego przykładu odpowiednią aminą.
P r z y k ł a d 72: 5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamina
Materiał ten wytworzono z N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 64) stosując warunki hydrolizy opisane w przykładzie 26.
P r z y k ł a d 73: 1-Etylo-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik
Mieszaninę 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (0,40 g, 1,4 mmoli) i izocyjanian etylu (0,121 ml, 1,5 mmoli) w suchym DMF (3 ml) ogrzewano w temp. 85°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem heksanem - octanem etylu (1:1) otrzymując związek tytułowy.
P r z y k ł a d 74: 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-kwas benzoesowy:
74a) 3-(1-Bromo-2-okso-propylo)-kwas benzoesowy:
Mieszany roztwór kwasu 4-(2-oksopropylo) benzoesowego (1,0 g, 5,6 mmoli) w THF (30 ml) w temperaturze pokojowej traktowano na podłożu polimerowym perbromkiem bromowodorku pirydyny (2,8 g, 2 mmol Br3-/g). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono przez materiał filtrujący celite™ i rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując tytułowy związek.
74b) Kwas 4-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzoesowy:
PL 215 581 B1
Mieszaninę kwasu 3-(1-bromo-2-okso-propylo)-benzoesowego (1,4 g, 5,4 mmoli) i N-acetylotiomocznika (0,64 g, 5,4 mmoli) w etanolu mieszano w temp. 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej. Wytrącony produkt usunięto i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 75: 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-N-(2-hydroksy-etylo)-benzamid:
Do kwasu 4-(2-acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-benzoesowego (Przykład 74b) (0,1 g, 0,36 mmoli) w DMF (1 ml) dodano HATU (0,14 g, 0,36 mmoli) a następnie DIPEA (0,07 ml, 0,36 mmoli) i etanolaminę (0,022 ml, 0,36 mmoli). Po 5 godzinach, mieszaninę reakcyjną przesączono i wytrącony produkt przemyto etanolem i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 76: 4-(2-Acetylamino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-N-(2-cyjano-etylo)-benzamid:
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 75 przez zastąpienie etanolaminy 3-aminopropionitrylem.
Środki według wynalazku obejmują również związki o wzorze XIX gdzie Ra, Rb, Rc i R1 są takie jak przedstawiono w tabeli 2 poniżej, sposób wytwarzania opisano poniżej. Tabela przedstawia również dane uzyskane techniką spektrometrii masowej (MH+). Przykłady przedstawiono dla postaci wolnej.
Tabela 2
Związki według wynalazku
Przykl. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
77 \ Y ,sz CH3 y > 1 ch3 H ΎΥ 0 CH3 440,1
78 'ch3 H H rC- 0 '—N 378,9
79 >° °x 'ch3 H H 388,0
80 >° °X ch, ó N H yH· 0 377,0
81 >° °X xch3 y c—N H yH· 0 378,0
82 >° 0 'ch3 H H YAO 388,0
83 Cl \ Y ,sz 0 ch3 H H 303,0
84 'ch. 0 h3c H YCH· 0 391,0
PL 215 581 B1
m/s
Przykł. Ra Rb Rc R1 MH+
85 \ Y .s °' xch3 ?ΥΗ· H Y 0 ch3 391,0
86 k° 0 CH, H Y o ch3 405,1
87 \ ^0 ° ch3 A 0 H Y o ch3 391,1
h3c
88 \ Y XS °x CH3 F H Y' Y 374,0
89 k° 0 CH, F H ΥΊ Y '-N 383,0
90 Υ 0 ch3 \ γ XS x ° ch3 H Y o ch3 389,0
91 >° ° 'CH, F H H Y- o OH 388,0
92 Υ 0 CH, F H γΥ o o 421,0
93 >° 0 CH, F H Y 435,0
94 Υ °' CH, F H y^ Y 435,0
PL 215 581 B1
Przykł. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
95 ° CH, F F γ0Η, 0 347,1
96 \ ° ch3 F H Y^OH X 0 402,0
97 Cl \ ° ch3 H H Y -/CH, 0 388,0
98 H \ 4° X U N-\ H λ-OH H X O CH3 385,0
99 Cl k° 0 CH, H H A 'γΧΑ O 426,0
100 Cl >° ° ch3 N H X 0 399,0
101 Cl \ -S rF' x ° ch3 H Xy 0 /X 440,0
102 H Cl Cl X 0 301,5
103 \ ,S7 rF' x ° ch3 1 H γ0Η, O 419,8
104 \ ° ch3 : ch3 pY ' n H X o 419,8
105 Cl \ ° ch3 H h ϊχ) γΝ·νΥ 0 437,8
PL 215 581 B1
Przykł. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
106 Cl X 0 'CHS H γΚγθΗ3 O CH3 388,6
107 Cl \ X zS Y x ° ch3 H H 0 402,7
108 Cl X ° CH, H 400,7
109 Cl \ χ zS 0 ch3 H Y o 386,7
110 Cl X ° CH, H XX 0 437,7
111 Cl \ X zS Y x ° ch3 H yjO 0 437,8
112 Ci X 'cH, H | /N zNX H γΥ 0 454,9
113 Cl X ° CH, H X 0 400,7
114 Cl X ° CH, H Ύ1'.......'' 0 399,9
115 Cl X ° CH, H H ,CH, XX? 456,9
PL 215 581 B1
Przykł. Ra Rb Rc R* m/s MH+
116 Cl y° ° CH, H γΝ^^Ο0 0 425,9
117 Cl >0 ° 'cH, H OH YM o 389,9
118 Cl \ .s ch, H yY 0 OH 403,9
119 Cl >° θΧ 'ch, H H X. γ γ -CH, o k OH 417,9
120 Cl \ Y .S ° ch3 H VO,„ 443,9
121 Cl \ Y> .S °x Ύ H OH J YN 0 403,9
122 Cl 'ch, H OH H,c»k ynm o 403,9
123 Cl >° 'ch, H Y^k 0 433,9
124 Cl >° 0 'ch, H ΥΎ 0 H3€^N^CH3 459,0
125 Cl >° 'ch, H Yq 422,9
126 Cl Yo° X 0 CH3 H Y'0 422,9
PL 215 581 B1
Przykł. R* Rb Rc R1 m/s MH+
127 Cl X 0 CH, H h Γ .Η, ,N, 425,9
128 Cl X CH, H H PH3 1 [ N— CH, o A/ h,c n 453,9
129 Cl \ X z-S X x 0 ch3 H CH, s Ho 'γ-Νχζ-Χ,' 0 440,9
130 Cl \ X /S X x ° ch3 H VCHs o LJ CH, 450,9
131 ci \ X X x 0 CH3 H H 0 \J 436,9
132 Cl X ° CH, H 9 X'0H VM 0 465,9
133 Cl \ X z-s ° ch3 H To HC> 465,9
134 Cl X 0 'cH, H Ϋχ 0 CHj 401,9
135 Cl X °X 'cH, H ° *9xo i ch3 452,9
136 Cl X 0 'cH, H o™’ rć 452,9
PL 215 581 B1
Przykł. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
ί 137 Cl >° 'CH, H H Y- 0 F Y 441,9
138 Cl >° CH, H γΝΗ2 0 345,8
139 Cl \ Y ,S 0 ch3 H γΑ 0 359,9
140 Cl >° 0 CH, H CH, 1 3 Y\ OH 403,97
141 Cl \ /S ° CH3 H Ύθ'θ o 415,97
142 Cl °X CH, H YR-—OK 0 417,94
143 Cl k° ° CH, H H OH Y o 431,99
144 Cl \ ° ch3 H H YY> o n-n z H 411,9
145 Cl >° CH, H YY 386,95
146 Cl >O ° CH, H Y 0 ch3 373,9
147 Cl >O 0 CH, H CH, 1 3 Y CH· 0 373,9
PL 215 581 B1
Przykł. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
148 X 0 CH, 6 '—N H H 334,9
149 X °' CH, H H 377,0
150 X 'CH, ό H N .J1 ύυ o 430,9
151 Χ 'cH, 6 H « Γ 0 435,9
152 \ X ,S Y \ 0 ch3 ó '—N H H \zNXZ-^\. O J HO 449,9
153 \ X ZS °X Xh3 ó x—N H A 0 402,96
154 X CH, 6 '—N H ch3 0 444,96
155 X 0 CH, ó N H |/CH3 o 458,98
156 Cl X υ NH < H VHs 0 389,9
h)
PL 215 581 B1
Wytwarzanie w odniesieniu do poszczególnych przykładów
Zastosowano następujące skróty: DCM oznacza dichlorometan, DIPEA oznacza diizopropyloetylaminę DME oznacza dimetoksyetan, HATU oznacza heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ylo)-N,N,-N',N'-tetrametylo-uronium, NBS oznacza N-bromoimid kwasu bursztynowego i THF oznacza tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 77: 1-(5-{3-[(2-Dimetylamino-etylo)-metylo-amino]-4-metanosulfonylo-fenylo}-4-metylo-tiazol-2-ilo)-3-etylo-mocznik
Mieszaną mieszaninę 1-etylo-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznika (Przykład 73) (0,05 g, 0,14 mmoli) i N,N,N'-trimetyletylenediaminy (0,25 ml, 2,1 mmoli) w suchym DMSO (0,5 ml) ogrzewano w atmosferze argonu w temp. 120°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik w próżni usunięto i produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem z użyciem mieszanki etanol-trietyloamina (98:1) otrzymując tytułowy związek. MH+: 440,1051
P r z y k ł a d 78: N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-2-tetrazol-1-ylo-acetamid
5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamine (Przykład 58) (0,08 g, 0,3 mmoli) dodano do roztworu HATU (0,113 g, 0,3 mmoli) i kwasu 1-tetrazolo octowy (0,039 g, 0,31 mmoli) w DCM. Trietylaminę (0,104 ml, 0,75 mmoli) następnie dodano i mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez noc. Produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem z użyciem mieszanki metanol - DCM (96:4) otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 79: N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-2-pirydyno-3-ylo-acetamid
Związek ten otrzymano jak opisano w przykładzie 78 przez zastąpienie kwasu 1-tetrazolooctowego kwasem 3-pirydynooctowym.
P r z y k ł a d 82: N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-2-pirydyno-4-ylo-acetamid
Związek ten otrzymano jak opisano w przykładzie 78 przez zastąpienie kwasu 1-tetrazolooctowego kwasem 4-pirydynooctowym.
P r z y k ł a d 80: N-[5-(3-lmidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Mieszaną mieszaninę N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 64) (0,1 g, 0,30 mmoli), imidazolu (0,069 g, 0,90 mmoli) i węglanu cezu (0,198 g, 0,60 mmoli) w suchym DMSO ogrzewano w atmosferze argonu w temp. 140°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i wodę (30 ml) dodano. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem soli w wodzie (20 ml) i wysuszono (MgSO4). Usunięcie rozpuszczalnika i roztarcie na proszek z metanolem daje tytułowy związek jako pomarańczowe ciało stałe. MH+: 377,9721
P r z y k ł a d y 81, 84 do 87, 103 i 104
Związki, a mianowicie odpowiednio N-[5-(4-metanosulfonylo-3-[1,2,4]triazol-1-ylo-fenylo)-4mety-lo-tiazol-2-ilo]-acetamid, N-{5-[4-metanosulfonylo-3-(4-metylo-imidazol-1-ilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[4-metanosulfonylo-3-(2-metylo-imidazol-1-ilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}acetamid, N-{5-[3-(2-etylo-imidazol-1-ilo)-4-metanosulfonylo-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[4-metanosulfonylo-3-(4-metylo-pirazol-1-ylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, N-{5-[4-metanosul-fonylo-3-(2-propylo-imidazol-1-ilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid i N-{5-[3-(2-izopropylo-imidazol-1-ilo)-4-metanosulfonylo-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamid, wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 80 zastępując 1-metylopiperazinę z tego przykładu odpowiednim 5-członowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym azot.
P r z y k ł a d 83 : 5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamina
Związek ten wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Ex,48) przez zastąpienie N-acetylotiomocznika tiomocznikiem.
P r z y k ł a d 88: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-hydroksyetylo)-mocznik
88a) 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-phenly)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol:
5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (Przykład 72) (1,74 mmola, 0,5 g) dodano do acetonitrylu (15 ml) i traktowano fosgenem (20% roztwór w toluenie, 6,99 mmoli, 3,7 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do orosienia (85°C) przez 30 minut. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol jako pomarańczowe ciało stałe.
PL 215 581 B1
88b) 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)-mocznik:
5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenlylo)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol (88a)(0,58 mmola, 0,183 g) rozpuszczono w dioksanie (5 ml) i traktowano 2-aminoetanolem (0,64 mmol, 0,039 01 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik następnie usunięto i resztę rozpuszczono w EtOAc i przemyto wodą (2 x 20 ml) a następnie roztworem soli w wodzie (20 ml) i wysuszono w obecności MgSO4. Po odsączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę oczyszczano chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem mieszanką octan etylu - metanol (9:1) otrzymując związek tytułowy.
P r z y k ł a d y 89, 91 do 94 i 96
Związki te, mianowicie 1-(2-cyjano-etylo)-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(3-hydroksy-propylo)mocznik, 1-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-pirydyno-2-ylometylo-mocznik, 1-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-pirydyno-2-ylo-etylo)-mocznik, 1-[5(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-pirydyno-3-ylo-etylo)-mocznik i 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(4-hydroksy-butylo)-mocznik odpowiednio wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 88 zastępując 2-aminoetanol (część 88b) z tego przykładu odpowiednią aminą.
P r z y k ł a d y 97, 99 do 101 i 105 do 116
Związki, a mianowicie odpowiednio 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-propylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-furan-2-ylo-metylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-cyjano-etylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2,5-dimetylo-2H-pirazol-3-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-pirydyno-2-ylo-metylo-mocznik, 1-[5-(4chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazoi-2-ilo]-3-izopropylo-mocznik, 1-butylo-3-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-cyklobutylo-mocznik, [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu azetydyno-1-karboksylowego, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2ilo]-3-pirydyno-4-ylometylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3pirydyno-3-ylometylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(3-imidazol-1-ilo-propylo)-mocznik, [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu pirolidyno-1-karboksylowego, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-cyklo-propylometylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-[2-(1-metylo-pirolidin-2-ylo)-etylo]-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-furan-3-ylometylo-mocznik wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 88 zastępując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (Przykład 72) 5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-feny-lo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (Przykład 83) i przez zastąpienie 2-aminoetanolu (część 88b) odpowiednią aminą.
P r z y k ł a d y 117 do 147
Związki mianowicie, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-hydroksyetylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(3-hydroksy-propylo)mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-((S)-1-hydroksymetylo-propylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(4-hydroksy-cykloheksylo)mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-((R)-2-hydroksy-1-metylo-etylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-((S)-2-hydroksy-1-metylo-etylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-hydroksy-etoksy)etylo]-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(3-dietylamino-propylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-pirydyno-3-ylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-pirydyno-4-ylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-metylo-2H-pirazol-3-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(5-metylo-izoksazol-3-ylometylo)-mocznik, 1-[5-(4chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(4,6-dimetylo-pirydyno-2-ylo)-mocznik/ 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(6-metylo-pirydyno-2-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-((S)-2-hydroksy-2-fenylo-etylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(3-hydroksymetylo-2-metylo-fenylo)-mocznik, 1-((R)-sec-butylo)-3-[5-(4-chloro-3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-[5-(4-chloPL 215 581 B1 ro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(6-metoksy-pirydyno-3-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-metoksy-pirydyno-3-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(3,3,3-trifluoro-propylo)-mocznik, [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-feny-lo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-metylo-mocznik, 3-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-1-(2-hydroksy-etylo)-1-metylo-mocznik, [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu (R)-3-hydroksy-pirolidyno-1-karboksylowego, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(4-hydroksy-butylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo--tiazol-2-ilo]-3-(5-hydroksy-pentylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(1H-pirazol-3-ylo)-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-cyklo-propylo-mocznik, 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-etylo-mocznik i 3-[5-(4chloro--3-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-1,1'dimetylo-mocznik odpowiednio, wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 88 zastępując 2-aminoetanol (część 88b) z tego przykładu odpowiednią aminą i przez zastąpienie dioksanu dimetyloformamidem.
P r z y k ł a d 90: N-[5-(3,4-Bis-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Wyodrębniono ten związek jako drugorzędny półprodukt syntezy N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonyio-fenylo)-4-metyio-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 64) gdy nadmiar soli sodowej kwasu metanosulfonowego dodano w pierwszym etapie syntezy (64a). Otrzymany aldehyd przekształcono w związek tytułowy procedurą opisaną w częściach 64b-d.
Przykład 95: N-[5-(3,5-Difluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 64) przez zastąpienie 3,4-difluorobenzaldehydu w części 64a procedurą z 3,4,5-trifluorobenzaldehydem.
P r z y k ł a d 98: 3-[2-(3-Etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-N-(2-hydroksy-etylo)-benzenosulfonamid
98a) 1-Bromo-1-(3-nitro-fenylo)-propan-2-on:
Mieszany roztwór 3-nitrofenylacetonu (2,5 g, 14,0 mmoli) w suchym THF (50 ml) wtemperaturze pokojowej traktowano na podłożu polimerowym perbromkiem bromowodorku pirydyny (7,0 g, 14,0 mmoli) i pozostawiono mieszając przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Resztę oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem 1:4 octanem etylu - heksanem otrzymując tytułowy związek.
98b) 4-Metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-iloamina:
Mieszany roztwór 1-bromo-1-(3-nitro-fenylo)-propan-2-onu (98a) (2,4 g, 9,3 mmoli) w etanolu (20 ml) w temperaturze pokojowej traktowano tiomocznikiem (0,71 g, 9,3 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 70°C przez 10 minut. Otrzymany osad usunięto przez odsączenie i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek.
98c) 1-Etylo-3-[4-metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-mocznik:
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak w przykładzie 88 przede wszystkim, zastępując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (część 88a) 4-metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-iloaminą i po drugie przez zastąpienie 2-aminoetanolu etylaminą (część 88b).
98d) 1-[5-(3-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-etylo-mocznik:
Mieszany roztwór 1-Etylo-3-[4-metylo-5-(3-nitro-fenylo)-tiazol-2-ilo]-mocznika (98c) (0,55 g, 1,8 mmoli) w THF (25 ml) i EtOAc (50 ml) w atmosferze argonu traktowano 10% palladu na węglu (1,0 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczano w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Mieszaninę następnie przesączono przez materiał filtrujący celite™ i rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując tytułowy związek.
98e) 3-[2-(3-Etylo-ureido)-4-metylo-tiazol-5-ylo]-N-(2-hydroksy-etylo)-benzenosulfonamid:
Tytułowy związek wytworzono analogiczną procedurą jak N-[4-metylo-5-(4-sulfamoilo-fenylo)-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 3) przez zastąpienie N-[5-(4-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu 1-[5-(3-amino-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-etylo-mocznikiem (część 3a) i przez zastąpienie amoniaku etanolaminą (część 3b).
PL 215 581 B1
P r z y k ł a d 102 : N-[5-(3,5-Dichloro-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-feny10) -4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 64d) przez zastąpienie 1-(3-Fluoro-4-metanosulfonylofenylo)-propan-2-onu 1-(3,5-Dichloro-fenylo)-propan-2-onem.
P r z y k ł a d 148: 5-(3-lmidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamina
Mieszany roztwór N-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 80) (0,80 g, 2,13 mmoli) w etanolu (15 ml) i 7M wodnym HCI (20 ml) ogrzewano w temp. 90°C przez 2 godziny. Roztwór pozostawiono do schłodzenia, doprowadzono do pH 10 przez dodanie wodnego NaOH i ekstrahowano n-butanolem. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto i resztę roztarto na proszek z etanolem otrzymując tytułowy związek jako żółte ciało stałe.
P r z y k ł a d 149: 5-[4-Metanosulfonylo-3-(2-propylo-imidazol-1-ilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-iloamina
Związek ten otrzymano analogiczną procedurą jak w przykładzie 148, zastępując N-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (przykład 4) N-{5-[4-metanosulfonylo-3-(2-propylo-imidazol-1-ilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-acetamidem (Przykład 103).
P r z y k ł a d 150: 1-(2-Cyjano-etylo)-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik
150a) [5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu imidazolo-1-karboksylowego:
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju, 0,137g, 3,42 mmoli) dodano do mieszanej zawiesiny
5-(3-lmidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (148) (1,04 g, 3,1 mmo11) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. 1,1'-karbonylo diimidazol (0,757 g, 4,67 mmoli) dodano i mieszaną zawiesinę ogrzewano do 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i otrzymane ciało stałe przesączono i przemyto DCM i eterem uzyskując związek tytułowy.
150b) 1-(2-Cyjano-etylo)-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]mocznik:
Tytułowy związek wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 88, zastępując 2-aminoetanol (część 88b) z tego przykładu 3-aminopropionitrylem i zastępując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylofenylo)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol (88a) [5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amidem kwasu imidazolo-1-karboksylowego (150a)
P r z y k ł a d y 151 do 155
Związki te, amianowicie odpowiednio 1-(3-hydroksy-propylo)-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-(4-hydroksy-butylo)-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-cyjano-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik, 1-(2-cyjano-etylo)-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-1-metylo-mocznik i 1-(2-cyjano-etylo)-1-etylo-3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie 150 przez zastąpienie 3- aminopropionitrylu (część 150b) w tym przykładzie odpowiednią aminą.
P r z y k ł a d 156: N-{5-[4-Chloro-3-(2-hydroksy-etylosulfamoilo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}acetamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(4-Metoksy-3-sulfamoilo-fenylo)4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 30) przez zastąpienie 4-metoksyfenylo acetonu (w przykładzie 30a) 4-chlorofenylo acetonem; i amoniak 2-amino etanolem.
Środki według wynalazku obejmują również związki o wzorze XIX gdzie Ra, Rb, Rc i R1 są takie jak przedstawiono w tabeli 3 poniżej, sposób wytwarzania opisano poniżej. Tabela przedstawia również dane uzyskane techniką spektrometrii masowej (MH+). Przykłady przedstawiono dla postaci wolnej.
PL 215 581 B1
Tabela 3
Związki według wynalazku
PL 215 581 B1
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
163 Cl γγ ° ch3 -H YY IM N Y 508,3
164 >° 0 CH, F H h y i.....Y 444
165 \ Y 0 ch3 F H H -γΝ H3C^ ° 0 430
166 \ Y ,S ° ch3 -cf3 H ΥΫΥ 0 Y o 480
167 'ch, -CF3 H CH, H Ύ 494
168 >° 0 CH, ó N H ΥΎΥ 0 Y 0 478
169 >0 0 'CH, ό '-N H CH, H nx 492
170 Cl >° 0 CH, H YYY 0 Y 0 446,2
171 \ zxO A 0 N-CH3 h3c Cl Cl ΥΥΊ 0 Y o 509,2
PL 215 581 B1
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
172 QX ° CH3 F H Y 415,2
173 \ <0 s Y \'CH3 h3c H H Y\ o o 413,2
174 Cl \ 'K 0 N—\ o X—N ch3 H ΥΊ 0 ch3 458,3
175 \ Y . S ,-,Χ x ° CH3 -CN H Y 0 336,1
176 H X 0 'CH, H γ Ύ 0 Y 0 412,1
177 X 0 'CH, F H YH' 0 330
178 Υ 'CH, F H Y ° Y '-CH, 453
179 Υ 0 'cH, F H ύ\ ° Y CH3 453,3
180 \ ,S ° ch3 F H ys 0 Y CH3 439,03
181 X 0 CH, F H y\ 0 Y\ T Ychj 439,07
PL 215 581 B1
Wytwarzanie w odniesieniu do poszczególnych przykładów
P r z y k ł a d 157: 2-Chloro-N-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
5-(3-lmidazolo-1-ylo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamina (Przykład 148) (0,537 g, 1,60 mmoli) i chlorek chloroacetylu (5 ml) ogrzewano razem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i substancję stałą przesączono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 100 ml) i wodę (2 x 50 ml) otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 158: N-[5-(4-Metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-2-metoksy-acetamid
158a) 5-(4-Metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloamina:
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 64) przez zastąpienie 3,4-difluorobenzo-aldehydu
3-fluoro-4-trifluorometylobenzaldehydem (część 64a) i przez zastąpienie N-acetalo-tiomocznika tiomocznikiem (część 64d).
158b) N-[5-(4-Metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-2-metoksy-acetamid:
5-(4-Metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (158a) (0,1 g, 0,3 mmoli) dodano do roztworu HATU (0,226 g, 0,6 mmoli), kwas metoksyoctowy (0,046 ml, 0,6 mmoli) i DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmoli) w DMF (7,5 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez zasadowy tlenek glinu. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem octanem etylu-heksanem (3:1) otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 159: N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-propionamid
5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (Przykład 72) (1 g, 3,39 mmoli) zawieszono w bezwodniku propionowym (12,5 ml) i ogrzewano do 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Substancję stałą roztarto na proszek z eterem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 160: N-[5-(3-lmidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo3-propionamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 80) przez zastąpienie N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu z tego przykładu N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-propionamidem (159).
P r z y k ł a d 161: N-[5-(4-Fluoro-3-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
161a) 1-(4-Fluoro-3-metoksy-fenylo)-propan-2-on:
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak 1-((3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)propan-2-on (64c) (etapy 64b-64c) przez zastąpienie 3-fluoro-4-metanosulfonylo-benzaldehydu w etapie 64b 4-fluoro-3-metoksy-benzaldehydem.
161b) 1-bromo-1-(4-fluoro-3-metoksy-fenylo)-propan-2-on:
Mieszany roztwór 1-(4-fluoro-3-metoksy-fenylo)-propan-2-onu (161a) (0,5 g, 2,74 mmoli) w suchym THF (5 ml) traktowano po kropli roztworem perbromku 2-karboksyetyltrifenylfosfonium (1,66 g, 2,88 mmoli) w THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez
1,5 godziny a następnie przesączono. Filtrat zatężono w próżni otrzymując tytułowy związek.
161c) N-[5-(4-Fluoro-3-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
1-Bromo-1-(4-fluoro-3-metoksy-fenylo)-propan-2-on (161b) (0,72 g, 2,74 mmoli) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i N-acetylotiomocznik (0,324 g, 2,72 mmoli) dodano w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temp. 80°C przez noc a następnie pozostawiono do schłodzenia w wyniku czego produkt krystalizował. Przesączając otrzymano związek tytułowy jako białe ciało stałe.
P r z y k ł a d 162: 3-Hydroksy-azetydynę-1-karboksylowy kwas [5-(4-chloro-3-metanosulfonylofenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid
162a) 1-Benzohydrylo-3-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-azetydynę:
Mieszany roztwór 1-Benzohydryloazetan-3-ol (2,0 g, 8,4 mmoli) in DMF (20 ml) w temp. 0°C traktowano imidazolem (0,57 g, 8,4 mmoli) i silanem t-butylochlorodifenylu (2,31 g, 8,4 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę przelano do wody (250 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml).
PL 215 581 B1
Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml), roztworem soli w wodzie (100 ml) i wysuszono w obecności MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując tytułowy związek.
162b) 3-(tert-Butylo-difenylo-silanyloksy)-azetydynę:
Mieszany roztwór 1-benzhydrylo-3-(tert-butylo-difenylo-silanyloksy)-azetydyny (162a) (4,0 g, 8,4 mmoli) in DCE (60 ml) w temperaturze pokojowej traktowano 1-chloroetylchloromrówczanem (1,2 ml, 10,9 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temp. 80°C. Po 2 godzinach, rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę rozpuszczono w metanolu (60 ml) i ogrzewano do temp. orosienia. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną przelano do wody (250 ml), zakwaszono kwasem solnym (1M roztwór) i przemyto EtOAc (3 x 75 ml). Wodny roztwór zalkalizowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano EtOAc (3 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 50 ml), roztworem soli w wodzie (50 ml), wysuszono w obecności MgSO4 Rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując tytułowy związek.
162c) [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazole-2-ylo]amid kwasu 3-(tert-butylodifenylo-silanyloksy)-azetydyno-1-karboksylowego:
Mieszany roztwór 5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazolu [wytworzony taką samą procedurą jak w przykładzie 88a zastępując 5-(3-fluoro-4-metanosuifonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (Przykład 72) z tego przykładu 5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (Przykład 83)] (0,2 g, 0,61 mmoli) w DMF traktowano 3-(tert-butylo-difenylosilanyloksy)-azetydyną (162b) (0,25 g, 0,8 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temp. 120°C. Po 30 minutach, reakcja była zakończona. Produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem octanem etylu-heksanem (1:2) otrzymując tytułowy związek.
162d) [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu 3-hydroksyazetydyno-1-karboksylowego:
Mieszany roztwór [5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazole-2-ylo]amidu kwasu
3- (ferf-butylo-difenylo-silanyloksy)-azetydynę-1-karboksylowego (162c) (0,15 g, 0,23 mmoli) w THF (2 ml) w temperaturze pokojowej traktowano fluorkiem terabutyloamoniowym (1,0 M w THF, 0,23 ml, 0,23 mmoli). Po 30 minutach, reakcja była zakończona. Oczyszczenie preparatywną LC-MS daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 163: 1-[5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(6-morfolin-4-ylo-pirydyno-3-ylo)-mocznik
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak 1-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)-mocznik (Przykład 88) zastępując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (Przykład 72) 5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (Przykład 83) i przez zastąpienie 2-aminoetanolu (część 88b) 6-morfolinopirydyno-3-aminą.
P r z y k ł a d 164: Ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylotiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego
5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminę (Przykład 72), (0,1 g, 0,31 mmoli) DIPEA (0,039 ml, 0,34 mmoli), etylo-4-izocyjanianomaślan (0,046 ml, 0,31 mmoli) w DCM (2 ml) ogrzewano razem pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM (20 ml) i przemyto 1M kwasem chlorowodorowym (15 ml), wodą (2 x 15 ml), roztworem soli w wodzie (15 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono w próżni otrzymując tytułowy związek jako zbliżone do białego ciało stałe.
P r z y k ł a d 165: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie
4- izocyjanianomaślanu etylu estrem etylowym kwasu kwas 3-izocyjaniano-propionowego.
P r z y k ł a d 166: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(4-metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie
5- (3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) 5-(4-metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (158a) i zastępując 4-izocyjanianomaślan etylu estrem etylowym kwasu 3-izocyjaniano-propionowego.
PL 215 581 B1
P r z y k ł a d 167: Ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(4-metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) 5-(4-metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (158a).
P r z y k ł a d 168: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) 5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (Przykład 148) i zastępując etylo-4-izocyjanianomaślan estrem etylowym kwasu 3-izocyjaniano-propionowego.
P r z y k ł a d 169: Ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) 5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (Przykład 148).
P r z y k ł a d 170: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylotiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) 5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-mety!o-tiazol-2-iloaminą (Przykład 83) i zastępując 4-izocyjanianomaślan etylu estrem etylowym kwasu 3-izocyjaniano-propionowego.
P r z y k ł a d 171: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(3,5-dichloro-4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego
171a) N-[5-(3,5-Dichloro-4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid:
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3,5-dichloro-4-sulfamoilo-fenylo)4- metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 6) przez zastąpienie amoniaku dimetyloaminą.
171b) 4-(2-Amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2,6-dichloro-N,N-dimetylo-benzenosulfonamid:
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak 4-(2-amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2,6dichloro-benzenosulfonamid (Przykład 26) przez zastąpienie N-[5-(3,5-dichloro-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu (Przykład 6) N-[5-(3,5-dichloro-4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidem (171a).
171c) Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(3,5-Dichloro-4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego:
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak ester etylowy kwasu 4-{3-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-masłowego (Przykład 164) przez zastąpienie
5- (3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) 4-(2-amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2,6-dichloro-N,N -dimetylo-benzenosulfonamidem (171b) i zastępując 4-izocyjanianomaślan etylu estrem etylowym kwasu 3-izocyjaniano-propionowego.
P r z y k ł a d 172: Ester metylowy kwasu 4-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilkarbamoilo]-masłowego
Metylo-4-(chloroformylo) maślan (4,0 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 72) (0,77 g, 2,69 mmoli) i ogrzewano do temp. 60°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Resztę przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml) i wodę (1 x 50 ml). Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4). Usunięcie rozpuszczalnika, a następnie rekrystalizacja z octanu etylu daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 173: Kwas 3-{3-[5-(4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowy
Do mieszanego roztworu estru etylowy kwasu 3-{3-[5-(4-dimetylosulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido}-propionowego (Przykład 24) w metanolu (5 ml) dodano po kropli wodorotlenek
PL 215 581 B1 sodu (2M, 3 ml) w przeciągu 2 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze orosienia przez noc a następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę zobojętniono kwasem chlorowodorowym (2M, 3ml) i uzyskany osad przesączono, przemyto wodą (20 ml) i wysuszono w próżni otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 174: 1-{5-[4-Chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-3-etylo-mocznik
174a) Chlorek 2-chloro-5-(2-oksopropylo)-benzenosulfonylu:
Do kwasu chlorosulfonowego (25 ml, nadmiar) schłodzonego do temp. -10°C dodano po kropli 4-chlorofenylo aceton (1,0 g, 5,93 mmoli). Temperaturę utrzymywano poniżej 10°C w trakcie dodawania. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano ostrożnie na lód (1500 ml). Gdy lód stopniał, wodną warstwę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek jako zbliżone do białego ciało stałe.
174b) 1-[4-Chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-propan-2-on:
Chlorek 2-chloro-5-(2-oksopropylo)-benzenosulfonylu (174a) (2,0 g, 7,5 mmoli) mieszając rozpuszczono w dioksanie (50 ml). Dodano węglan sodu (7,5 ml, 2M roztwór, 2 równoważn.), a następnie
1- metylo piperazynę (0,75 g,7,5 mmoli). Po 30 min mieszaninę reakcyjną przelano do wody (250 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml) a następnie roztworem soli w wodzie (100 ml) i wysuszono (MgSO4). Po odsączeniu rozpuszczalnik usunięto i produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu, z wymywaniem octanem etylu / heksanem (1:2) uzyskując tytułowy związek.
174c) 1-Bromo-1-[4-chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-propan-2-on:
Mieszany roztwór 1-[4-chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-propan-2-onu (174b) (0,5 g, 1,22 mmoli) w suchym THF (5 ml) traktowano po kropli roztworem perbromku 2-karboksyetylotrifenylofosfoniowego (0,84 g, 1,44 mmoli) w THF. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny a następnie przesączono. Filtrat zatężono w próżni otrzymując tytułowy związek.
174d) 5-[4-Chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-iloamina:
Związek tytułowy wytworzono jako sól HBr taką samą procedurą jak N-[5-(4-fluoro-3-metoksy-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (161c) przez zastąpienie 1-bromo-1-(4-fluoro-3-metoksy-fenylo)-propan-2-onu (161b) 1-bromo-1-[4-chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-propan-2-onem (171c) i N-acetylotiomocznika - tiomocznikiem.
174e) 1-{5-[4-Chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-ilo}-3-etylo-mocznik:
Mieszany roztwór bromowodorku 5-[4-Chloro-3-(4-metylo-piperazyno-1-sulfonylo)-fenylo]-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (174d) (0,1 g, 0,26 mmoli) w DMF (1 ml) w temperaturze pokojowej traktowano DIPEA (0,07 g, 0,52 mmoli) i izocyjanian etylu (0,025 ml, 0,33 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temp. 120°C przez 1 godzinę a następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Oczyszczenie preparatywną LC-MS daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 175: N-[5-(3-Cyjano-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid
Tytułowy związek wytworzono taką samą procedurą jak N-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamid (Przykład 64) zastępując 3,4-difluorobenzaldehyd w tej procedurze
2- fluoro-5-formylobenzonitrylem.
P r z y k ł a d 176: Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]ureido}-propionowego
176a) 1-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Mieszany roztwór chlorku 2-chloro-5-(2-okso-propylo)-benzenosulfonylu (wytworzony jak opisano w przykładzie 174a) (20,0 g, 74,9 mmoli) w dioksanie (300 ml) w temperaturze pokojowej traktowano roztwór siarczynu sodu (18,9 g, 150 mmoli) i wodorowęglanu sodu (12,6 g, 150 mmoli) w wodzie (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temp. 75°C przez 10 minut a następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę rozpuszczono w DMF (200 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej i traktowano jodometanem (21,2 g, 150 mmoli). Po mieszaniu przez 20 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (1000 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 200 ml), wodnym roztworem soli (100 ml), wysuszono w obecności MgSO4 i zatężono w próżni otrzymując tytułowy związek.
PL 215 581 B1
176b) 1-(3-Metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Roztwór 1-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-onu (5,49 g, 22,28 mmoli) w metanolu (250 ml) mieszano w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd na węglu (3 g) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono w próżni otrzymując żółty olej tytułowego związku.
176c) 1-Bromo-1-(3-metanosulfonylo-fenylo)-propanon:
Mieszany roztwór 1-(3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-onu (176b) (0,25 g, 1,18 mmoli) w dioksanie (10 ml) w temp. 5°C traktowano bromem (0,131 g, 0,82 mmoli) dodanym w dwóch porcjach. Reakcję mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując pomarańczowy olej tytułowego związku.
176d) Bromowodorek 5-(3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy:
Mieszany roztwór 1-bromo-1-(3-metanosulfonylo-fenylo)-propanonu (176c) (0,32 g, 1,01 mmoli) traktowano tiomocznikiem (0,067 g, 0,88 mmoli) dodano w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej w przeciągu dwóch dni. Produkt wytrąca się i w wyniku przesączenia otrzymano związek tytułowy jako białe ciało stałe.
176e) Ester etylowy kwasu 3-{3-[5-(3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-ureido]-propionowego:
Mieszaną zawiesinę bromowodorku 5-(3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (176d) (0,172 g, 0,64 mmoli) w DCM (15 ml) traktowano zasadą Hunigsa (0,45 ml, 2,36 mmoli) a następnie etylo-3-izocyjanianopropionianem (0,092 g, 0,64 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do temp. 60°C przez 10 godziny a następnie rozpuszczalnik usunięto w próżni. Produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 177: [5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik
177a) [5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu imidazolo-1-karboksylowego:
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak [5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-amid kwasu imidazolo-1-karboksylowego (Przykład 150a) przez zastąpienie 5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminy (Przykład 148) 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-iloaminą (Przykład 72)
177b) [5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik:
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak 1-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)-mocznik (Przykład 88) przez zastąpienie 2-aminoetanolu (część 88b) z tego przykładu amoniakiem.
P r z y k ł a d y 178: 1-[2-(5-Etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik (Przykład 177) przez zastąpienie amoniaku (część 177b) solą chlorowodorkową 2-(5-Etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (szczegóły procedury wytwarzania przedstawiono poniżej), przez zastąpienie dioksanu DMF i stosując trietyloaminę jako zasadę.
2-(5-Etylo-oksazol-2-ylo)-etyloamina):
Etap 1) Ester benzylowy kwasu [2-(2-hydroksy-butylkarbamoilo)-etylo]-karbaminowego: Mieszaninę zawierającą Z-Beta-Ala-OH (9,0 g, 40,3 mmoli), EDCI.HCI (10,0 g, 52,4 mmoli), hydroksybenzotriazol (5,45 g, 40,3 mmoli), trietyloaminę (7,3 ml, 52,4 mmoli) w DCM (150 ml) mieszano w temp. 10°C przez 30 minut. 1-Amino-2-butanol (4,2 ml, 44,3 mmoli) dodano w jednej porcji i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (150 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 150 ml). Warstwy organiczne połączono, wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono w próżni otrzymując surowe białe ciało stałe. Produkt oczyszczono chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem mieszanka etanol-octan etylu (1:10) otrzymując tytułowy związek.
Etap 2) Ester benzylowy kwasu [2-(2-okso-butylkarbamoilo)-etylo]-karbaminowego:
Do mieszanego roztworu chlorku oksalilu (2 M w DCM) (13,35 ml, 26,5 mmoli) w suchym DCM w temp. -78°C dodano po kropli DMSO (2,5 ml, 35,4 mmoli). Po mieszaniu przez 15 minut, mieszaninę reakcyjną traktowano roztworem estru benzylowego kwasu [2-(2-hydroksy-butylkarbamoilo)-etylo]-karbaminowego (etap 1) (6,5 g, 22,1 mol) w suchym DCM (40 ml). Trietyloaminę (13 ml) dodano po 1 godzinie i po mieszaniu w temp. -78°C przez 90 minut, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Reakcja rozcieńczono DCM (100 ml) i przemyto HCI (1M, 200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml), wodę (200 ml) i roztworem soli w wodzie (200 ml).
PL 215 581 B1
Część organiczną wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono w próżni otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe.
Etap 3) Ester benzylowy kwasu [2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-karbaminowego:
Do mieszanej zawiesiny trifenylofosfenu na podłożu polimerowym (19,6 g, 58,9 mmoli) w DCM (250 ml) dodano jod (14,95 g, 58,9 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 10 minut, mieszaninę traktowano trietyloaminą (16,4 ml, 117,5 mmoli) a następnie roztwór estru benzylowego kwasu [2-(2-okso-butylkarbamoilo)-etylo]-karbaminowego (etap 2) (6,88 g, 23,5 mmoli) in DCM (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc a następnie przesączono przez celite, przemyto DCM (500 ml) i rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując tytułowy związek jako brązowe ciało stałe.
Etap 4) 2-(5-Etylo-oksazol-2-ylo)-etyloamina (chlorowodorek):
Roztwór estru benzylowego kwasu [2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-karbaminowego (etap 3) (0,41g, 1,49 mmoli), 2M HCI (0,75 ml) w etanolu (40 ml) mieszano w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd na węglu (0,041 g) przez 5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono w próżni otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 179: 1-[2-(4-Etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak 1-[2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazoi-2-ilo]-mocznik (Przykład 178) przez zastąpienie chlorowodorku 2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (etap 4) solą chlorowodorkową 2-(4-etylo-oksazol-2-ylo)-etyioaminy. Związek ten otrzymano taką samą procedurą jak chlorowodorek 2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (etap 4) przez zastąpienie 1-amino-2-butanolu (etap 1) 2-amino-1-butanolem.
P r z y k ł a d 180: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-[2-(5-metylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-mocznik
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak 1-[2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik (Przykład 178) przez zastąpienie chlorowodorku 2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (etap 4) solą chlorowodorkową 2-(5-metylo-oksazol-2-ylo)etyloaminy. Związek ten otrzymano taką samą procedurą jak chlorowodorek 2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (etap 4) przez zastąpienie 1-amino-2-butanolu (etap 1) 1-amino-2-propanolem.
P r z y k ł a d 181: 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-[2-(4-metylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-mocznik
Związek tytułowy wytworzono taką samą procedurą jak 1-[2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etylo]-3-[5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-mocznik (Przykład 178) przez zastąpienie chlorowodorku 2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (etap 4) solą chlorowodorkową 2-(4-metylo-oksazol-2-ylo)etyloaminy. Związek ten otrzymano taką samą procedurą jak chlorowodorek 2-(5-etylo-oksazol-2-ylo)-etyloaminy (etap 4) przez zastąpienie 1-amino-2-butanolu (etap 1) 2-amino-1-propanolem.

Claims (5)

1. Pochodne 5-fenylotiazolu o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci soli, gdzie 1
R1 oznacza: acetyl, etoksykarbonyloetylaminokarbonyl, etoksykarbonylometylaminokarbonyl, atom wodoru, karboksymetyloaminokarbonyl, karboksyetyloaminokarbonyl, etyloaminokarbonyl, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-ilometylokarbonyl pirydyn-3-ylo-metylokarbonyl, pirydyn-4-ylometylokarbonyl, hydroksyetyloaminokarbonyl, cyjanoetyloaminokarbonyl, hydroksypropyloaminokarbonyl, pirydyn-2-yIometyloaminokarbonyl, pirydyn-2-yloetyloaminokarbonyl, pirydyn-3-yloetyloaminokarbonyl, hydroksybutyIoaminokarbonyI, propyloaminokarbonyl, furan-2-ylometyloaminokarbonyl, 1,3-dimetylo-1H-pirazol54
PL 215 581 B1
-5-iloaminokarbonyl, izopropyloaminokarbonyl, butyloaminokarbonyl, cyklobutyloaminokarbonyl, azetydyn-1-ylokarbonyl, pirydyn-4-ylometyloaminokarbonyl, pirydyn-3-ylometyloaminokarbonyl, 1H-imidazol-1-ilopropyIoaminokarbonyl, pirolidyn-1-ylokarbonyl, cyklopropylometyloaminokarbonyl, 1-metylopirolidyn-2-yloetyloaminokarbonyl, furan-3-ylometyloaminokarbonyl, 1-hydroksybutan-2-yloaminokarbonyl, 4-hydroksycykloheksyloaminokarbonyl, 1-hydroksypropan-2-yloaminokarbonyl, hydroksyetoksyetyloaminokarbonyl, dietyIoaminopropyloaminokarbonyI, pirydyn-3-yloaminokarbonyl, pirydyn-4-yloaminokarbonyl, 1-metylo-1H-pirazol-5-iloaminokarbonyl, 1,3,5-trimetylo-1H-pirazol-4-iloaminokarbonyl, 5-metylo-1,2-oksazol-3-ilometyloaminokarbonyl, 4,6-dimetylopirydyn-2-yloaminokarbonyl, 6-metylopirydyn-2-yloaminokarbonyl, 2-hydroksy-2-fenyloetyloaminokarbonyl, 3-hydroksymetylo-2-metylo-fenyloaminokarbonyl, butan-2-yloaminokarbonyl, 6-metoksypirydyn-3-yloaminokarbonyl, 2-metoksypirydyn-3-yloaminokarbonyl, 3,3,3-trifluoropropyloaminokarbonyl, aminokarbonyl, N-metyloaminokarbonyl, 2-hydroksyetylo-N-metylokarbonyl, 3-hydroksypirolidyn-1-ylokarbonyl, 4-hydroksybutyloaminokarbonyl, 5-hydroksypentyloaminokarbonyl, 1H-pirazol-5-iloaminokarbonyl, cyklopropyloaminokarbonyl, cyjanoaminokarbonyl, cyjanoetylo-N-metyloaminokarbonyl, cyjanoetylo-N-etyloaminokarbonyl, chlorometylokarbonyl, metoksymetylokarbonyl, etylokarbonyl, 4-hydroksyazetydyn-1-ylokarbonyl, 6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-yloaminokarbonyl, etoksykarbonylopropyloaminokarbonyl, etoksykarbonyloetyloaminokarbonyl, karboksyetyloaminokarbonyl, (5-etylo-1,3-oksazol-2-ilo)etyloaminokarbonyl, (4-etylo1,3-oksazol-2-yl)etylaminokarbonyl, (5-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)etyloaminokarbonyl, (4-metylo-1,3-oksazol-2-ilo)etyloaminokarbonyl;
2
R2 oznacza: metyl;
3
R3 oznacza: grupę metylosulfonyloaminową, butylosulfonyloaminową, aminową, aminosulfonylową, hydroksysulfonylową, metyloaminosulfonylową, dimetyloaminosulfonylową, etyloaminosulfonylową, cyklopropylaminosulfonylową, hydroksyetyloaminosulfonylową, cyjanoetyloaminosulfonylową, metoksyetyloaminosulfonylową, metylosulfonylową, acetylową, trifluorometylową, hydroksylową, metoksylową, atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, karboksyl, hydroksyetyloaminokarbonyl, cyjanoetyloaminokarbonyl;
R4 oznacza: atom wodoru, atom chloru, atom bromu, metoksyl, grupę cyjanową, trifluorometyl, aminosulfonyl, hydroksyetyloaminosulfonyl, dimetyloaminoetyloaminosulfonyl, metoksyetyloaminosulfonyl, 4-metylopiperazynylosulfonyl, dimetyloaminopropyloaminosulfonyl, dimetyloaminoetylo-N-metyloaminosulfonyl, morfolin-4-ylopropyloaminosulfonyl, 4-metylopiperazynylopropyloaminosulfonyl, pirolidyn-1-yloetyloaminosulfonyl, metoksypropyloaminosulfonyl, metylosulfonyl, hydroksyetylosulfonyl, hydroksypropylosulfonyl, cyjanometylosulfonyl, dimetylaminopropyloaminosulfonyl, atom fluoru, 4-metylopiperazynyl, grupę dimetyloaminoetylo-N-metylaminową, dimetyloaminopropyIoaminową, dietyloaminoetylaminową, dietyloaminoetylo-N-metyloaminową, 1H-imidazol-1-il, 1H-1,2,4-triazol-2-il, 4-metylo-1H-imidazol-1-il, 2-metylo-1H-imidazol-1-il, 2-etylo-1H-imidazol-1-il, 4-metylo-1H-pirazol-1-il, 2-propylo-1H-imidazol-1-il, 2-izopropylo-1H-imidazol-1-il;
5
R5 oznacza: atom bromu, atom wodoru, atom chloru, atom fluoru.
2. Związek o wzorze (I) określony w zastrz. 1 do zastosowania jako farmaceutyk.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób oddechowych, alergii, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, ostrego gośćca stawowego, łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, wstrząsu septycznego, chorób proliferacyjnych takich, jak rak, miażdżycy tętnic, odrzucenia aloprzeszczepu po transplantacji, cukrzycy, udaru, otyłości lub nawrotu zwężenia.
5. Sposób wytwarzania związku o wzorze I określonego w zastrz. 1, w postaci wolnej lub w postaci soli, który obejmuje:
1 (ii) (A) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkilokarbonyl, C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony grupą aminową, karboksylową, C1-C8-alkoksylową, C1-C8-alkoksykarbonylową, nitrylem lub halogenem, lub ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, etap reakcji związku o wzorze Il
R‘
II
Br
PL 215 581 B1 gdzie R1 i R2 są takie jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze III
3 4 5 gdzie R3, R4 i R5 są takie jak zdefiniowano powyżej, w obecności metalu przejściowego jako katalizatora, korzystnie palladu;
(B) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza -SO2NH2 lub -SO2NR9R10, gdzie R9 oznacza C1-C8-alkil lub C1-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-aIkoksyI, nitryl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową, di(C1-C8-alkilo)aminową lub ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil,
10 9 10 zaś R10 oznacza wodór lub C1-C8-alkil; lub R9 i R10 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, etap reakcji związku o wzorze IV
1 2 3 7 11 11 gdzie R1, R2, R3 są takie, jak określono powyżej, zaś R7 oznacza wodór, R11, -OR11, halogen, karboksyl, -SO2R8, grupę cyjanową lub C1-C8-halogenoalkil, lub gdy R4 oznacza R7, opcjonalnie R7
12 13 14 14 11 również oznacza -NR12R13, R14 lub -OR14; R11 oznacza C1-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez halogen, hydroksyl, C1-C8-alkoksyl, nitryl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową lub di(C1-C8-alkilo)aminową; R12 oznacza C1-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez hydroksyl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową lub di(C1-C8-alkilo)aminową; R13 oznacza wodór lub
12 13
C1-C8-alkil; lub R12 i R13 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil; oraz R14 oznacza
12 13
C1-C8-alkil opcjonalnie podstawiony przez hydroksyl lub -NR12R13, zaś grupa -SO2CI jest w położeniu meta- lub para- względem pierścienia tiazolowego, z amoniakiem lub związkiem o wzorze R9R10NH;
(C) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza NHSO2R8, gdzie R8 oznacza C1-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil, opcjonalnie podstawiony przez halogen, hydroksyl, C1-C8alkoksyl, nitryl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową lub di(C1-C8-alkilo)aminową, etap reakcji związku o wzorze I, gdzie jeden lub oba R3 i R4 oznaczają NH2 z chlorkiem sulfonylu o wzorze R8SO2Cl;
4 12 13 (D) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I gdzie R4 oznacza NR12R13, etap reakcji związku o wzorze I, gdzie R4 oznacza halogen i R3 oznacza SO2R8, ze związkiem o wzorze V
12 13 gdzie R12 i R13 są takie jak określono powyżej;
1 (E) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza opcjonalnie podstawiony 1
C1-C8-alkiloaminokarbonyl, etap reakcji związku o wzorze I, gdzie R1 oznacza wodór, ze związkiem o wzorze Vl
R15—N=C=O VI
PL 215 581 B1 gdzie R15 oznacza C1-C8-alkil opcjonalnie podstawiony karboksylem, lub C1-C8-alkoksykarbonyl;
(F) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie jeden z R3 i R4 oznacza grupę ami3 4 5 nową, a drugi oznacza wodór lub halogen i przynajmniej jeden z R3, R4 i R5 oznacza halogen, etap fluorowcowania związku o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza grupę aminową, a drugi oznacza wodór;
(G) etap reakcji związku o wzorze Vll gdzie R2, R3, R4 i R5 są takie jak określono powyżej i X oznacza halogen, ze związkiem o wzorze Vlll 1 gdzie R1 jest taki jak określono powyżej;
(H) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R3 lub R4 oznacza -SO2R8 i R8 ozna1 2 5 7 cza metyl, etap reakcji związku o wzorze IV gdzie R1, R2, R5 i R7 są takie jak określono powyżej i grupa -SO2Cl jest w położeniu meta- lub para- względem pierścienia tiazolilowego, z siarczanem (IV) metalu alkalicznego i z wodorowęglanem metalu alkalicznego, a następnie reakcji z kwasem bromooctowym lub halogenkiem alkilu, np. jodometanem w podwyższonej temperaturze;
1 (I) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 1 lub gdzie R1 oznacza -(C=O)-Het gdzie Het oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksa1 zolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub gdzie R1 oznacza -(C=O)-T, gdzie T oznacza C3-C8-cykloalkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową, 1 etap reakcji związku o wzorze I gdzie R1 oznacza wodór, ze związkiem o wzorze IX
Ο—Η gdzie
R16 oznacza C1-C8-alkil podstawiony przez ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród
1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub R16 oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub R16 oznacza C3-C8-cykloaIkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową;
1 (J) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl, opcjonalnie podstawiony przez halogen, hydroksyl, grupę aminową, C1-C8-alkiloaminową, di(C1-C8-alkilo)aminową, karboksyl, C1-C8-alkoksykarbonyl, nitryl, fenyl, C1-C8-halogenoalkil, lub przez
C1-C8-alkil opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, 1
Iub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez C3-C8-cykloalkil opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową,
PL 215 581 B1 1 lub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez C1-C8-alkoksyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, 1 lub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez fenyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub C1-C8-alkil, 1 lub R1 oznacza C1-C8-alkiloaminokarbonyl opcjonalnie podstawiony przez ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 1 lub R1 oznacza -(C=O)-(NH)a-Het, gdzie a oznacza 0 lub 1 i Het oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, 1 lub R1 oznacza -(C=O)-(NH)b-T, gdzie b oznacza 0 lub 1 i T oznacza C3-C8-cykloalkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową, etap reakcji związku o wzorze X gdzie R2, R3, R4 i R5 są takie jak zdefiniowano powyżej, ze związkiem o wzorze Xl gdzie R17 i R18 jest wybrany spośród atomu wodoru, hydroksylu, grupy aminowej, C1-C8-alkiloaminowej, di(C1-C8-alkilo)aminowej, karboksylu, C1-C8-alkilu opcjonalnie podstawionego przez grupę hydroksylową, halogen, C3-C8-cykloalkil opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkoksyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkoksykarbonyl, nitryl, halogen, fenyl opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową lub C1-C8-alkil, i ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-alkil, lub gdy R1 oznacza -(C=O)-(NH)a-Het, R17 oznacza atom wodoru i R18 oznacza ugrupowanie heterocykliczne, wybrane spośród 1,2,3,4-tetrazolilu, pirydynylu, furanylu, pirazolilu, azetydynylu, imidazolilu, pirolidynylu, oksazolilu, morfolinylu, opcjonalnie podstawione przez C1-C8-aIkil, lub gdy R1 oznacza -(C=O)-(NH)b-T, R17 oznacza atom wodoru i R18 oznacza C3-C8-cykloalkil lub fenyl, z których każdy jest opcjonalnie podstawiony przez grupę hydroksylową, C1-C8-alkil, C1-C8-alkoksyl, lub przez C1-C8-alkil podstawiony przez grupę hydroksylową; lub 1 (K) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I gdzie R1 oznacza wodór, etap hydrolizy 1 związku o wzorze I, gdzie R1 oznacza C1-C8-alkilokarbonyl oraz (iii) etap odzyskiwania uzyskanego związku o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci soli.
PL370575A 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania PL215581B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0204765A GB0204765D0 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Organic compounds
GB0229626A GB0229626D0 (en) 2002-12-19 2002-12-19 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370575A1 PL370575A1 (pl) 2005-05-30
PL215581B1 true PL215581B1 (pl) 2013-12-31

Family

ID=27767104

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL403456A PL219449B1 (pl) 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków
PL370575A PL215581B1 (pl) 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL403456A PL219449B1 (pl) 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7687637B2 (pl)
EP (1) EP1480962B1 (pl)
JP (2) JP4408701B2 (pl)
KR (1) KR100688370B1 (pl)
CN (1) CN100548996C (pl)
AR (1) AR038703A1 (pl)
AT (1) ATE521598T1 (pl)
AU (1) AU2003214080A1 (pl)
BR (1) BR0308030A (pl)
CA (1) CA2477601C (pl)
CO (1) CO5611131A2 (pl)
CY (2) CY1112084T1 (pl)
DK (2) DK2311818T3 (pl)
EC (2) ECSP045253A (pl)
ES (2) ES2372597T3 (pl)
IL (2) IL163691A0 (pl)
MX (1) MXPA04008362A (pl)
MY (1) MY156407A (pl)
NO (1) NO329175B1 (pl)
NZ (1) NZ534657A (pl)
PE (1) PE20030968A1 (pl)
PL (2) PL219449B1 (pl)
PT (2) PT2311818E (pl)
RU (2) RU2378263C2 (pl)
SI (1) SI1480962T1 (pl)
TW (1) TWI314928B (pl)
WO (1) WO2003072557A1 (pl)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003523166A (ja) 1998-09-29 2003-08-05 ガミダ セル リミテッド 幹細胞および前駆細胞の増殖と分化を制御する方法
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
US7265138B2 (en) 2003-02-10 2007-09-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
JP4758337B2 (ja) * 2003-03-31 2011-08-24 株式会社アールテック・ウエノ 血管透過性亢進疾患を治療する方法
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
DE602005001931T2 (de) 2004-01-12 2008-04-24 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Thiazolderivate und deren verwendung
KR101280095B1 (ko) 2004-08-28 2013-09-09 아스트라제네카 아베 케모킨 수용체 조절제로서의 피리미딘 술폰아미드 유도체
UY29149A1 (es) * 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
KR20070064660A (ko) 2004-10-07 2007-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｐｉ３ 키나제
SE0402735D0 (sv) * 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0610368A8 (pt) * 2005-05-05 2015-09-08 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Modulação de enzima e de receptor
DK1885716T3 (da) 2005-05-24 2013-02-11 Merck Serono Sa Thiazolderivater og anvendelse deraf
CA2607385C (en) * 2005-05-24 2014-12-16 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and their use for the treatment and/or prophylaxis of disorders and diseases
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
US8105581B2 (en) * 2005-12-01 2012-01-31 The Scripps Research Institute Compositions and methods for inducing neuronal differentiation
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1991528A2 (en) * 2006-01-18 2008-11-19 Siena Biotech S.p.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
MY149143A (en) * 2006-01-18 2013-07-15 Amgen Inc Thiazole compounds as protien kinase b (pkb) inhibitors
AU2007206860A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
EP2016075A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
GB0608823D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
GB0608854D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd P13 kinase inhibitors
GB0610243D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0612630D0 (en) * 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
RU2435763C2 (ru) * 2006-06-27 2011-12-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения
ATE414281T1 (de) 2006-08-03 2008-11-15 Cellzome Ag Verfahren zur identifizierung von molekülen die mit pi3k interagieren und verfahren zur reinigung von pi3k
CN101528738A (zh) * 2006-09-01 2009-09-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的5-（2-呋喃基）-1，3-噻唑衍生物
SG177144A1 (en) * 2006-11-29 2012-01-30 Abbott Lab Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
AU2008287542C1 (en) 2007-06-01 2015-01-22 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
AU2008276512A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
EP2240475B1 (en) 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
US20110111972A1 (en) 2008-02-04 2011-05-12 Cellzome Ag Selectivity profiling of pi3k interacting molecules against multiple targets
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
CN101684106B (zh) * 2008-09-22 2013-06-12 北京摩力克科技有限公司 噻唑鎓盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
WO2010098428A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 帝人ファーマ株式会社 遷移金属触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法
TW201103943A (en) * 2009-04-27 2011-02-01 Shionogi & Co Urea derivative having pi3k inhibitory activity
MX2012000178A (es) 2009-07-02 2012-02-28 Novartis Ag 2-carboxamida-cicloamino-ureas utiles como inhibidores de pi3k.
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2011-04-28 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
EP2531194B1 (en) 2010-02-03 2018-04-18 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
WO2012071480A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Lithera, Inc. Lipophilic glucocorticosteroid monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CA2843887A1 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
US9309236B2 (en) 2011-10-05 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PI-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
HK1202581A1 (en) 2012-02-13 2015-10-02 Gamida-Cell Ltd. Mesenchymal stem cells conditioned medium and methods of generating and using the same
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
US9937169B2 (en) 2013-04-17 2018-04-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
AU2014254052B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
TW201527300A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 關於１－乙基－７－（２－甲基－６－（１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）吡啶－３－基）－３，４－二氫吡并［２，３－ｂ］吡－２（１Ｈ）－酮之醫藥調配物、方法、固態型式及使用方法
BR112015026292B1 (pt) 2013-04-17 2022-04-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de 1-etil-7-(2-metil-6-(1h-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)- ona e métodos in vitro
TW201521725A (zh) 2013-04-17 2015-06-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
US9782427B2 (en) 2013-04-17 2017-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
BR112015026297B1 (pt) 2013-04-17 2022-08-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
EP3003313A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Signal Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
DE102013226711A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
BR112018003622B8 (pt) * 2015-09-04 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Moléculas apresentando utilidade pesticida, e composição pesticida
AU2016317579B2 (en) * 2015-09-04 2018-10-04 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
AU2016318336B2 (en) * 2015-09-10 2018-09-27 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
DK3395801T3 (da) * 2015-12-16 2021-05-10 Nippon Soda Co Arylazolforbindelse og skadedyrsbekæmpelsesmiddel
WO2017132746A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 The Governing Council Of The University Of Toronto 53bp1 inhibitors
WO2017147526A1 (en) * 2016-02-26 2017-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
EP3641772B1 (en) 2017-06-22 2023-08-02 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
EP3713963A1 (en) * 2017-11-23 2020-09-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
KR20220035322A (ko) * 2019-03-21 2022-03-22 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 Pi4-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
PE20220346A1 (es) * 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
CN115028596B (zh) * 2021-03-03 2024-06-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备苯唑草酮中间体的方法
KR20250153183A (ko) 2022-12-19 2025-10-24 카마우 테라퓨틱스, 인크. P53 결합 단백질인 53bp1의 개선된 펩타이드 저해제
CN117384100A (zh) * 2023-10-13 2024-01-12 河南农业大学 一种多菌灵半抗原、人工抗原及其制备方法和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
OA01933A (fr) 1965-04-06 1970-02-04 Pechiney Saint Gobain Dérivés du thiazole.
US3749775A (en) 1969-07-07 1973-07-31 Stauffer Chemical Co Insecticidal 2-aminothiazole phosphates and phosphonates
FR2429210A1 (fr) 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme
DE3264595D1 (en) 1981-01-08 1985-08-14 Mitsui Toatsu Chemicals N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57136579A (en) 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
DE3413755A1 (de) 1984-04-12 1985-10-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
DE3864248D1 (de) 1987-12-14 1991-09-19 Sawai Seiyaku Kk Carboxamide mit tetrazol- und thiazol-ringen und ihre anwendung.
US4891375A (en) 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
DK0934937T3 (da) 1990-11-30 2002-04-02 Otsuka Pharma Co Ltd Azolderivater som superoxidradikalinhibitor
DE4401911A1 (de) 1994-01-24 1995-08-03 Basf Ag Verwendung von Aryl- oder Heteroarylazoanilinen in der nichtlinearen Optik
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE &amp; CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
AU689972B2 (en) * 1994-11-29 1998-04-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
GB9625843D0 (en) * 1996-12-12 1997-01-29 Merck & Co Inc Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists
SK286213B6 (sk) 1997-12-22 2008-05-06 Bayer Corporation Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutický prípravok ich obsahujúci a ich použitie
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6043254A (en) 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
EP1857443B1 (en) 2000-01-24 2012-03-28 AstraZeneca AB Therapeutic morpholino-substituted compounds
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
PL365170A1 (pl) 2000-07-26 2004-12-27 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkilo-2-oksazolilo] metylo] tio]-2-tiazolilo] karboksyamidowe inhibitory kinaz zależnychod cyklin
KR20090090406A (ko) 2000-12-18 2009-08-25 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
AR039059A1 (es) 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
US20040242637A1 (en) * 2001-08-17 2004-12-02 Hartman George D Tyrosine kinase inhibitors
US6812653B2 (en) * 2002-07-26 2004-11-02 Richard S. Bellivean Method and apparatus for controlling images with image projection lighting devices
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005522458A (ja) 2005-07-28
DK2311818T3 (da) 2013-05-06
AR038703A1 (es) 2005-01-26
ATE521598T1 (de) 2011-09-15
HK1071363A1 (en) 2005-07-15
PL370575A1 (pl) 2005-05-30
RU2009132712A (ru) 2011-03-10
MXPA04008362A (es) 2004-11-26
PL403456A1 (pl) 2013-05-27
KR100688370B1 (ko) 2007-03-02
TWI314928B (en) 2009-09-21
CO5611131A2 (es) 2006-02-28
US8129541B2 (en) 2012-03-06
JP4408701B2 (ja) 2010-02-03
CY1112084T1 (el) 2015-11-04
PT2311818E (pt) 2013-05-15
CN1639139A (zh) 2005-07-13
KR20040091674A (ko) 2004-10-28
US20050119320A1 (en) 2005-06-02
NZ534657A (en) 2007-05-31
PE20030968A1 (es) 2004-01-12
PL219449B1 (pl) 2015-04-30
WO2003072557A1 (en) 2003-09-04
TW200303750A (en) 2003-09-16
RU2378263C2 (ru) 2010-01-10
NO329175B1 (no) 2010-09-06
IL163691A0 (en) 2005-12-18
RU2004129279A (ru) 2005-06-27
ES2405816T3 (es) 2013-06-03
AU2003214080A1 (en) 2003-09-09
EP1480962A1 (en) 2004-12-01
DK1480962T3 (da) 2011-12-05
JP2009298799A (ja) 2009-12-24
ES2372597T3 (es) 2012-01-24
EP1480962B1 (en) 2011-08-24
BR0308030A (pt) 2004-12-28
CA2477601A1 (en) 2003-09-04
MY156407A (en) 2016-02-26
ECSP105253A (es) 2010-09-30
NO20044095L (no) 2004-11-02
PT1480962E (pt) 2011-12-15
IL163691A (en) 2010-11-30
RU2436780C2 (ru) 2011-12-20
US20100093690A1 (en) 2010-04-15
ECSP045253A (es) 2004-09-28
CN100548996C (zh) 2009-10-14
CA2477601C (en) 2011-05-24
CY1114083T1 (el) 2016-07-27
US7687637B2 (en) 2010-03-30
SI1480962T1 (sl) 2011-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215581B1 (pl) Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania
CN100569770C (zh) 5-苯基噻唑衍生物和它们作为pi3激酶抑制剂的用途
JP4574618B2 (ja) 炎症性気道疾患の処置のための、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ酵素（ｐｉ３）の阻害剤としての、５−フェニル−４−メチル−チアゾール−２−イル−アミン誘導体
EP2311818B1 (en) Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
AU2007203160B2 (en) 5-phenylthiazole derivatives and use as P13 kinase inhibitors
HK1155171B (en) Combination of a 5-phenylthiazole compound as pi3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
HK1155171A1 (en) Combination of a 5-phenylthiazole compound as pi3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
HK1071363B (en) 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors