PL219449B1 - Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków - Google Patents

Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków

Info

Publication number
PL219449B1
PL219449B1 PL403456A PL40345603A PL219449B1 PL 219449 B1 PL219449 B1 PL 219449B1 PL 403456 A PL403456 A PL 403456A PL 40345603 A PL40345603 A PL 40345603A PL 219449 B1 PL219449 B1 PL 219449B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
methanesulfonyl
methyl
thiazol
acid
Prior art date
Application number
PL403456A
Other languages
English (en)
Other versions
PL403456A1 (pl
Inventor
Ian Bruce
Peter Finan
Catherine Leblanc
Clive Mccarthy
Lewis Whitehead
Nicola Elaine Press
Graham Charles Bloomfield
Judy Hayler
Louise Kirman
Mrinalini Sachin Oza
Lena Shukla
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767104&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL219449(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204765A external-priority patent/GB0204765D0/en
Priority claimed from GB0229626A external-priority patent/GB0229626D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL403456A1 publication Critical patent/PL403456A1/pl
Publication of PL219449B1 publication Critical patent/PL219449B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych 5-fenylotiazolu, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz zastosowania leczniczego tych związków.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-fenylotiazolu wybrana spośród N-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu w postaci wolnej lub w postaci soli, N-[5-(4-metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu w postaci wolnej lub w postaci soli, N-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu w postaci wolnej lub w postaci soli oraz 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-propylo-mocznika w postaci wolnej lub w postaci soli.
Innym przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-fenylotiazolu określona powyżej do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca określoną powyżej pochodną 5-fenylotiazolu.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 5-fenylotiazolu określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób oddechowych, alergii, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, ostrego gośćca stawowego, łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, wstrząsu septycznego, chorób proliferacyjnych takich jak rak, miażdżycy tętnic, odrzucenia aloprzeszczepu po transplantacji, cukrzycy, udaru, otyłości lub nawrotu zwężenia.
W całym opisie i załączonych zastrzeżeniach, jeśli z treści nie wynika inaczej, słowo obejmować, lub odmiana tego słowa czyli obejmuje lub obejmujące, będzie rozumiane jako włączenie opisywanego składnika lub etapu lub grupy składników lub etapów, lecz nie wyłączenie żadnego innego składnika lub etapu lub grupy składników lub etapów.
Pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku są zdolne do tworzenia kwasowych soli addycyjnych, zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych. Farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne związku o wzorze 1 obejmują sole kwasów nieorganicznych, na przykład, kwasów halogenowodorowych takich jak kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego i kwasów organicznych, takich jak na przykład alifatyczne kwasy monokarboksylowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas propionowy i kwas masłowy, alifatyczne kwasy hydroksylowe takie jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy, kwasy dwukarboksylowe takie jak kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, aromatyczne kwasy karboksylowe takie jak kwas benzoesowy, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas difenylooctowy lub kwas trifenylooctowy, aromatyczne kwasy hydroksylowe takie jak kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy lub kwas 3-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy i kwasy sulfonowe takie jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy. Sole te mogą być wytwarzane z pochodnych 5-fenylo-tiazolu według wynalazku zgodnie ze znanymi procedurami wytwarzania soli.
Pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku, które zawierają grupy kwasowe, np. karboksylowe, również mogą tworzyć sole z zasadami, w szczególności z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami takimi jak te dobrze znane w stanie techniki; takie odpowiednie sole obejmują sole metalu, zwłaszcza metalu alkalicznego lub sole metalu ziem alkalicznych takie jak sole sodu, potasu, magnezu lub wapnia, lub sole z amoniakiem lub farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi aminami lub heterocyklicznymi zasadami takimi jak etanolaminy, benzyloaminy lub pirydyna. Sole te mogą być wytwarzane ze związków według wynalazku zgodnie ze znanymi procedurami wytwarzania soli.
W przypadku tych związków, w których występuje asymetryczny atom węgla, związki te występują w poszczególnych aktywnych optycznie izomerycznych postaciach lub jako ich mieszaniny, np. jako mieszaniny racemiczne lub diastereomeryczne. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno poszczególne optycznie czynne izomery R i S jak i ich mieszaniny, np. ich mieszaniny racemiczne lub diastereomeryczne.
Pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku opisano poniżej w przykładach.
Pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku w postaci wolnej mogą być przekształcone do postaci soli i vice versa, w tradycyjny sposób. Związki w postaci wolnej lub w postaci soli mogą być otrzymywane w postaci hydratów lub solwatów zawierających rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji. Pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku mogą być odzyskane z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczone w tradycyjny sposób. Izomery, takie jak enancjomery, mogą być otrzymywane w tradyPL 219 449 B1 cyjny sposób, np. przez krystalizację frakcyjną lub asymetryczną syntezę z odpowiadających im asymetrycznie podstawionych, np. optycznie czynnych, materiałów wyjściowych.
Pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych sole, opisano w odniesieniu do innych zastosowań jako środki według wynalazku, użyteczne jako farmaceutyki. W szczególności, wykazują one hamowanie enzymów kinazy 3 fosfatydylinozytolu (kinaza Pi3), zwłaszcza izoformy gamma (ρ110γ), które są odpowiedzialne za wytwarzanie produktów fosforylowanych do sygnalizowania. Właściwości hamujące pochodnych 5-fenylotiazolu według wynalazku mogą być wykazane z użyciem poniższych testowych procedur: Bakulowirus prowadzący ekspresję różnych fragmentów PI3K-,' sprzężonych z GST wcześniej opisano w pracy Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanek, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- i protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Reszty 38-1102 ludzkiego PI3K-;' wklonowano w miejsca BamH1 i EcoR1 wektora pAcG2T (Pharmingen) aby utworzyć GST-PI3K;.' pozbawiony pierwszych 37 reszt PI3K;.'. Aby uzyskać ekspresję zrekombinowanego białka, Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) komórki owadzie rutynowo hodowa56 no do gęstości od 3 x 105 do 3 x 106 komórek/ml w surowicy zawierającej pożywkę TNMFH (Sigma). Komórki Sf9, przy gęstości 2 x 106 zakażano ludzkimi bakulowirusami GST-PI3K;.\34 przy wielokrotności infekcji (m.o.i.) 1 przez 72 godziny. Zakażone komórki zebrano przez wirowanie przy 1400 g przez 4 minut w temp. 4°C i osad komórek zamrożono w temp. -80“C. Zarówno komórki Sf9 jak i komórki Sf21 były równie dobre. Komórki Sf9 (1x109) ponownie zawieszono w 100 ml zimnego (4°C) buforu do lizy (50 mM Tris-HCI pH 7,5,1% Triton X-100, 150 mM NaCI, 1 mM NaF, 2 mM DTT i inhibitory proteazy. Komórki inkubowano na lodzie przez 30 minut następnie wirowano przy 15000 g przez 20 minut w temp. 4°C. Oczyszczenie próbki supernatantu prowadzono w temp. 4°C chromatografią powinowactwa stosując perełkowy żel agarozowy SEPHAROSE™ sprzężony z glutationem (z Amersham Pharmacia Biotech). Stosowano stosunek lizatu komórkowego/żywica GST 50:1. Żywicę GST wstępnie przemyto, aby usunąć konserwant etanolowy a następnie równoważono buforem do lizy. Lizat komórkowy (supernatant) dodano (zwykle jako 50 ml lizatu do 1 ml żywicy GST w probówkach 50 ml) i łagodnie mieszano w mieszadle w temp. 4°C przez 2-3 godziny. Niezwiązaną próbkę przepływającą zebrano przez wirowanie przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C stosując wirówkę DENLEY™. 1 ml żywicy GST zawierającej związany materiał przeniesiono do 15 ml probówki wirówkowej FALCON™ do kolejnych etapów przemycia i elucji. Na początku wykonywano serie 3 cykli przemywania (mieszanie przez łagodne odwracanie) stosując 15 ml buforu do przemywania A schłodzonego w lodzie (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 1% Triton X-100, 2 mM DTT) rozmieszczonego przez wirowanie przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C. Końcowy pojedynczy etap przemywania przeprowadzono stosując 15 ml buforu do przemywania B schłodzonego w lodzie (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 2 mM DTT) a następnie wirowano przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C. Przemytą żywicę GST na koniec wymywano 4 cyklami schłodzonego w lodzie 1 ml buforu elucyjnego (50 mM Tris-HCI pH 7,5, 10 mM zredukowany glutation, 2 mM DTT, 150 mM NaCI, 1 mM NaF, 50% glikol etylenowy i inhibitory proteaz) rozmieszczone przez wirowanie przy 1000 g przez 5 minut w temp. 4°C. Próbki rozdzielono na równe odważki i przechowywano w temp. -20°C.
Ustalono test aktywności kinazy in vitro, który mierzy przeniesienie końcowego fosforanu z adenozynotrifosforanu na fosfatydyloinozytol. Reakcję kinazy przeprowadzano w białej 96-studzienkowej szalce mikrotitracyjnej jako Test bliskości scyntylacji (Scintillation Proximity Assay). Każda studzienka zawiera 10 μl badanego związku w 5% dimetylosulfotlenku i 20 μl mieszaniny testowej (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM kwas etylenoglikoloaminoetylotetraoctowy (EGTA), 15 μg/ml fosfatydyloinozytolu, 12,5 pM adenozyno trifosforan (ATP), 25 mM MgC2, 0,1 piCi [ P]ATP). Reakcję rozpoczynano przez dodanie 20 ul mieszaniny enzymów (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM EGTA zawierającej zrekombiniowany GST-p110γ). Szalkę inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut i reakcję kończono przez dodanie 150 L l roztworu do zatrzymywania reakcji WGA-kulki (40 mM Tris, 200 mM NaCI, 2 mM EGTA, 1,3 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), 2,6 pM ATP i 0,5 mg perełek Aglutyniny z kiełków pszenicy-SPA (Amersham Biosciences) do każdej studzienki. Szalkę szczelnie zamykano, inkubowano w temperaturze pokojowej przez 60 minut, wirowano przy 1200 rpm, a następnie zliczano przez 1 minutę stosując licznik scyntylacyjny. Całkowitą aktywność wyznaczano przez dodanie 10 L l 5% dimetylosulfotlenku (DMSO) a niespecyficzną aktywność wyznaczano przez dodanie 10 L l 50 mM EDTA zamiast badanego związku.
Związki według przykładów poniżej mają w wymienionym powyżej teście wartości IC50 poniżej 0,6 pM.
PL 219 449 B1
Ze względu na własności hamowania enzymów kinazy 3 fosfatydylinozytolu pochodne 5-fenylotiazolu według wynalazku w postaci wolnej lub farmaceutycznie dopuszczalnych w postaci soli, określane inaczej jako środki według wynalazku, są użyteczne w leczeniu stanów, w których pośredniczy aktywacja enzymów kinazy Pi3, a zwłaszcza stanów zapalnych lub alergicznych. Leczenie to może być objawowe lub profilaktyczne.
Zgodnie z powyższym, środki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zapalnych lub obturacyjnych chorób dróg oddechowych, prowadząc, na przykład, do zmniejszenia uszkodzenia tkanki, zapalenia dróg oddechowych, nad reaktywności oskrzelowej, przebudowy lub postępu choroby. Zapalne lub obturacyjne choroby dróg oddechowych, w których są stosowane środki według wynalazku, obejmują astmę każdego typu lub genezy włącznie z wewnętrzną (niealergiczną) astmą i zewnętrzną (alergiczną) astmą, łagodną astmą, umiarkowaną astmą, ciężką astmą, astmą oskrzelową, astmą wywoływaną przez ćwiczenia fizyczne, astmą zawodową i astmą indukowaną przez infekcje bakteryjne. Leczenie astmy ma również być rozumiane jako obejmujące leczenie pacjentów, np. poniżej 4 lub 5 roku życia, wykazującego objawy sapania i zdiagnozowanych lub którzy mogą być zdiagnozowani jako niemowlęta o świszczącym oddechu, będący ustaloną kategorią pacjentów szczególnie ważnych w medycynie i obecnie często identyfikowanych jako astmatycy początkowi lub we wczesnej fazie. (Dla wygody poszczególne stany astmatyczne określane są tutaj jako zespół niemowląt o świszczącym oddechu.)
Skuteczność profilaktyczna w leczeniu astmy zostanie wykazana jako obniżona częstość i dotkliwość ataków objawów, np. ostrego ataku astmy lub ataku zwężającego oskrzela, poprawa w funkcjonowaniu płuc lub poprawa w nadreaktywności dróg oddechowych. Można to również wykazać przez zmniejszoną konieczność przyjmowania innej objawowej terapii to jest terapii przeciwko lub skierowanej na ograniczenie lub usunięcie ataku objawów, gdy on występuje, na przykład przeciwzapalnej (np. kortykosteroidy) lub rozszerzającej oskrzela. Profilaktyczne korzyści przy astmie mogą w szczególności być widoczne u osobników podatnych na zaleganie poranne. Zaleganie poranne jest rozpoznawalnym zespołem astmatycznym, typowym u zasadniczej części astmatyków i charakteryzowany przez ataki astmy, np. pomiędzy godziną około 4 a 6 rano to jest w czasie normalnie zasadniczo odległym od wszelkiej wcześniej podanej terapii objawowej astmy.
Inne zapalne lub zamykające choroby i stany dróg oddechowych, w których jest stosowany niniejszy wynalazek, obejmują ostre uszkodzenie płuc (AU), zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), chroniczna niedrożność płucna, choroby dróg oddechowych i płuc (COPD, COAD lub COLD), włącznie z chronicznym zapaleniem oskrzeli lub duszności z nimi związane, rozedma płuc, jak i obostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych w wyniku innych terapii lekowych, w szczególności innych terapii lekami do inhalacji. Środki według wynalazku mają również zastosowanie w leczeniu zapalenia oskrzeli dowolnego typu lub pochodzenia włącznie z np., ostrym, arachidowym, nieżytowym, krupem, chronicznym lub gruźliczym zapaleniem oskrzeli. Dalsze choroby zapalne lub choroby niedrożności dróg oddechowych w których niniejszy wynalazek jest stosowany obejmują pylicę płuc (zapalne, ogólno zawodowe, choroby płuc, którym często towarzyszy niedrożność dróg oddechowych, zarówno chronicznych jak i ostrych, i powodowane przez powtarzające się wydanie pyłów) dowolnego typu lub pochodzenia, włącznie z na przykład, przewlekłym nieżytem dróg oddechowym u robotników narażonych na kontakt z glinem lub ałunem, pylicą węglową, pylicą azbestową, pylicą płuc kamieniarzy, ptylozą, pylicą żelazową, pylicą krzemową, pylicą nikotynową i pylicą bawełnianą płuc.
W odniesieniu do przeciwzapalnej aktywności związków, w szczególności w odniesieniu do hamowania aktywacji granulocytów eozynochłonnych, środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu chorób związanych z granulocytami eozynochłonnymi, np. eozynofilii, a w szczególności w leczeniu chorób dróg oddechowych związanych z granulocytami eozynochłonnymi (np. obejmującymi chorobowe nacieki granulocytów eozynochłonnych w tkance płucnej) włącznie z hipereozynofilią, gdy pojawia się ona w drogach oddechowych i/lub płucach. Jak również, na przykład, chorób dróg oddechowych związanych z granulocytami eozynochłonnymi będących konsekwencją lub towarzyszących zespołowi Lofflera, eozynochłonnego zapalenia płuc, pasożytniczej (w szczególności pasożytów należących do zwierząt wielokomórkowych) inwazji (włącznie z tropikalną eozynofilią), oskrzelowo-płucnej grzybicy kropidlakowej, zapalenia guzkowatego tętnic (włącznie z zespołem ChurgaStraussa), ziarniaka kwasochłonnego i chorób związanych z granulocytami eozynochłonnymi powodowanych przez reakcję na lek.
Środki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zapalnych lub alergicznych stanów skóry, na przykład łuszczycy, zapalenia skóry kontaktowego, atopowego zapalenia skóry, wyłysienia
PL 219 449 B1 plackowatego, rumienia wielopostaciowego, zapalenia skóry opryszczkowatego, twardziny skóry, bielactwa nabytego, nadwrażliwego zapalenia skóry, pokrzywki, pemfigoidu pęcherzowego, liszaju rumieniowatego, pęcherzycy, nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka i innych zapalnych lub alergicznych stanów skóry.
Środki według wynalazku mogą również być stosowane do leczenia innych chorób lub stanów, w szczególności chorób lub stanów mających składnik zapalny, na przykład, do leczenia chorób i stanów ocznych takich jak zapalenie spojówki, zapalenie rogówki i spojówki wysuszające i wiosenne zapalenie spojówki, chorób dotykających nos włącznie z alergicznym zapaleniem śluzówki nosa, i zapalnych chorób, w których biorą udział reakcje autoimmunologiczne lub mające składnik lub etiologię autoimunologiczną, włącznie z autoimmunologicznymi chorobami hematologicznymi (np. niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość tylko czerwonych krwinek i idiopatyczna małopłytkowość), liszaju rumieniowatego uogólnionego, zapalenia wielochrząstkowego, twardziny skóry, ziarniakowatości Wegenera, zapalenia skórno-mięśniowego, chronicznego aktywnego zapalenia wątroby, miastenii rzekomoporaźnej, zespołu Stevena-Johnsona, idiopatycznego nadlewu, autoimunologicznej zapalnej choroby jelit (np. wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i choroby Crohna), oftalmopatii wewnątrzwydzielnicza, choroby Gravea, sarkoidozy, zapalenia zębodołu lub pęcherzyków płucnych, chronicznego zapalenia płuc nadwrażliwego, stwardnienia rozsianego, pierwszorzędowej żółciowej marskości wątroby, zapalenia błony naczyniowej oka (przedniego i tylnego odcinka), zapalenia spojówki i rogówki wysuszającego i wiosennego, śródmiąższowego zwłóknienia płuc, artropatii łuszczycowej i zapalenia kłębuszków nerkowych (z i bez zespołu nerczycowego, np. włącznie z idiopatycznym zespołem nerczycowym lub nefropatią z minimalnymi zmianami).
Inne choroby lub stany, które mogą być leczone środkami według wynalazku obejmują wstrząs septyczny, reumatoidalne zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, proliferacyjne choroby takie jak rak, miażdżyca tętnic, odrzucenie aloprzeszczepu po transplantacji, udar, otyłość, nawrót zwężenia, cukrzycę, np. cukrzycę typu I (cukrzyca młodociana) i cukrzycę typu II, choroby biegunkowe, uszkodzenia związane z niedokrwieniem/reperfuzją, retinopatię, taką jak retinopatia cukrzycowa lub retinopatia nadciśnieniowa wywoływana przez tlen i stany charakteryzowane przez podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe lub wydzielanie ocznej wodnej cieczy pozakomórkowej, takie jak jaskra.
Skuteczność środka według wynalazku w hamowaniu zapalnych stanów, na przykład w zapalnych chorobach dróg oddechowych, może być wykazana na modelach zwierzęcych, np. na mysim lub szczurzym modelu, zapalenia dróg oddechowych lub innych stanów zapalnych, na przykład jak opisano w pracy Szarka i wsp., J. Immunol. Metods (1997) 202:49-57; Renzi i wsp., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki i wsp.., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; i Cernadas i wsp. (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Środki według wynalazku są również użyteczne jako współdziałające środki terapeutyczne stosowane w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi takich jak substancje lecznicze przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela lub przeciwhistaminowe, zwłaszcza w leczeniu chorób polegających na niedrożności lub zapalnych chorób dróg oddechowych takich jak te wymienione powyżej, na przykład jako środki zwiększające skuteczność leczniczej aktywności takich leków lub jako środki obniżające wymagane dawkowanie lub ewentualne działania uboczne takich leków. Środek według wynalazku może być zmieszany z inną substancją leczniczą w ustalonej kompozycji farmaceutycznej lub może być podawany oddzielnie, przed, równocześnie z lub po innej substancji leczniczej. Środek według wynalazku i substancja lecznicza mogą znajdować się w tej samej lub w różnych kompozycjach farmaceutycznych. Takie leki przeciwzapalne obejmują steroidy, w szczególności glukokortykosteroidy takie jak budezonid, beklametazon, flutikazon, cyklezonid lub mometazon, związki antagonistyczne LTB4 takie jak te opisane w US5451700, związki antagonistyczne LTD4 takie jak montelukast i zafirlukast, związki agonistyczne receptora dopaminowego takie jak kabergolina, bromokryptyna, ropinirol i 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propylo]-sulfonylo]etylo]-amino]etylo]-2(3H)-benzotiazolon i ich farmaceutycznie dopuszczalnych sole (chlorowodorkiem jest Viozan* - AstraZeneca), i inhibitory PDE4 takie jak Ariflo* (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylina (Almirall Prodesfarma) i PD189659 (Parke-Davis). Takie leki rozszerzające oskrzela obejmują przeciwchlolinergiczne lub przeciwmuskarynowe środki, w szczególności bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium i związki agonistyczne receptora beta-2 adrenergicznego takie jak salbutamol, terbutalina, salmeterol a zwłaszcza, formoterol i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz związki (w postaci wolnej lub sole lub w postaci solwa6
PL 219 449 B1 tów) o wzorze I z międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego PCT Nr WO 00/75114, korzystnie związki według przykładów, zwłaszcza związek o wzorze ο
OH i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Współdziałające terapeutycznie przeciwhistaminowe substancje lecznicze obejmują chlorowodorek cetyryzyny, acetaminofen, fumaran klemastyny, prometazynę, loratydynę, desloratynyną, difenhydraminę i chlorowodorek feksofenadyny. Połączenia środków według wynalazku i steroidów, związków agonistycznych beta-2, inhibitorów PDE4 lub związków antagonistycznych LTD4 mogą być stosowane, na przykład, w leczeniu COPD lub, zwłaszcza, astmy. Połączenia środków według wynalazku i środków przeciwcholinergicznych lub przeciwmuskarynowych, inhibitorów PDE4, związków agonistycznych receptora dopaminy lub związków antagonistycznych LTB4 może być stosowane, na przykład, w leczeniu astmy lub, zwłaszcza, COPD.
Inne użyteczne połączenia środków według wynalazku z przeciwzapalnymi lekami obejmują takie ze związkami antagonistycznych receptorów chemokin, np. związki antagonistyczne CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 i CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, zwłaszcza CCR-5 takie jak związki antagonistyczne Schering-Piough SC-351125, SCH-55700 i SCH-D, związki antagonistyczne Takeda takie jak chlorek N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylofenylo)-5H-benzocyklohepteno-8-ylo]karbonylo]amino]fenylo]-metylo]tetrahydro-N,N-dimetylo-2H-piran-4-aminium (TAK-770), i CCR-5 związki antagonistyczne opisane w US 6166037 (zwłaszcza zastrz. 18 i 19), WO 00/66558 (zwłaszcza zastrz. 8), i WO 00/66559 (zwłaszcza zastrz. 9).
Środki według wynalazku mogą być podawane dowolnym odpowiednim sposobem, np. doustnie, na przykład w postaci tabletki lub kapsułki; pozajelitowe, na przykład dożylnie; przez inhalacje, na przykład w leczeniu zapalnych chorób lub niedrożności dróg oddechowych; donosowo, na przykład w leczeniu alergicznego kataru; miejscowo na skórę, na przykład w leczeniu atopowego zapalenia skóry; lub doodbytniczo, na przykład w leczeniu zapalnych chorób jelit.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera pochodną 5-fenylotiazolu według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Kompozycja może zawierać współdziałający terapeutycznie środek taki jak przeciwzapalne, rozszerzające oskrzela lub przeciwhistaminowe leki jak opisano powyżej. Takie kompozycje mogą być wytwarzane stosując tradycyjne rozcieńczalniki lub zaróbki i techniki znane w stanie techniki galenowej. Zatem doustne postacie dawkowania mogą obejmować tabletki i kapsułki. Preparaty do podawania miejscowego mogą przyjmować formę kremów, maści, żeli lub układy do podawania przezskórnego, np. plastry. Kompozycje do inhalacji mogą obejmować aerozole lub inne preparaty do rozpylania lub preparaty suchego proszku.
Gdy kompozycja obejmuje preparaty aerozolowe, korzystnie zawiera ona, na przykład, jako propelent hydro-fluoro-alkan (HFA) taki jak HFA134a lub HFA227 lub ich mieszaninę i może zawierać jeden lub więcej współrozpuszczalniki znane w stanie techniki takie jak etanol (do 20% wagowych), i/lub jeden lub więcej środki powierzchniowo czynne takie jak kwas oleinowy lub trioleinian sorbitanu, i/lub jeden lub więcej środki pęczniejące takie jak laktoza. Gdy kompozycja obejmuje preparat suchego proszku, korzystnie zawiera ona, na przykład, związek o wzorze I mający cząsteczki o średnicy do 10 mikronów, ewentualnie razem z rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, takimi jak laktoza, o żądanym rozkładzie wielkości cząstek i związek, który pomaga zapobiegać przeciwko pogorszeniu się skuteczności produktu spowodowanemu przez wilgoć. Gdy kompozycja stanowi preparat nebulizowany, korzystnie zawiera ona, na przykład, związek o wzorze I bądź rozpuszczony bądź zawieszony w nośniku zawierającym wodę, współrozpuszczalnik taki jak etanol lub glikol propylenowy i środek stabilizujący, który może być środkiem powierzchniowo czynnym.
Zakres stosowania wynalazku obejmuje (A) środek według wynalazku w postaci do inhalacji, np. w aerozolu lub w innej kompozycji do rozpylania lub w postaci lotnych cząstek stałych do inhalacji,
PL 219 449 B1 np. w postaci rozdrobnionych mikrocząstek, (B) lek do inhalacji obejmujący środek według wynalazku w postaci do inhalacji; (C) farmaceutyczny produkt obejmujący taki środek według wynalazku w postaci do inhalacji w połączeniu z urządzeniem do inhalacji; i (D) urządzenie do inhalacji zawierający środek według wynalazku w postaci do inhalacji.
Dawki środków według wynalazku zastosowane w realizacji konkretnych przykładów wykonania są różne w zależności od, na przykład, danego stanu, który ma być leczony, pożądanego efektu i sposobu podawania. Ogólnie, odpowiednie dzienne dawki do podawania doustnego są rzędu od 0,1 do 10 mg/kg.
Przykłady
Związki o wzorze XIX
przedstawiono w tabeli 1 poniżej, sposób ich wytwarzania opisano poniżej. Tabela przedstawia również dane uzyskane techniką spektrometrii masowej (MH+). Przykłady przedstawiono dla postaci wolnej.
T a b e l a 1
Związki według wynalazku
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
17 \<° 0 ch3 H H Ύ 0 ,ch3 311
65 >° 0 CH, CF3 H Ύ 0 .ch3 378,5
Realizacja konkretnych przykładów wykonania:
Zastosowano następujące skróty: DCM oznacza dichlorometan, DIPEA oznacza diizopropyloetyloaminę, DME oznacza dimetoksyetan, HATU oznacza heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ylo)-N,N,-N',N'-tetrametylo-uronium, NBS oznacza N-bromoimid kwasu bursztynowego i THF oznacza tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 17: N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo1-acetamid:
17a) N-(4-Metylo-tiazol-2-ylo)-acetamid:
2-Amino-4-metylotiazol (10,0 g, 87,6 mmoli) rozpuszczono w suchej pirydynie (75 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie traktowano po kropli chlorkiem acetylu (6,3 ml, 87,6 mmoli). Po 2 godzinach, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (1000 ml), i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 200 ml), roztworem soli w wodzie (200 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono w próżni. Resztę rozpuszczono w toluenie (200 ml), a następnie usunięto rozpuszczalnik w próżni. Substancję stałą otrzymaną w ten sposób wysuszono w próżni otrzymując związek tytułowy.
17b) N-(5-Bromo-4-metylo-tiazol-2-ylo)-acetamid:
N-(4-Metylo-tiazol-2-ylo)-acetamid (Przykład 17a) (4,0 g, 25,6 mmoli) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten następnie traktowano w porcjach N-bromoimidem kwasu bursztynowego (4,6 g, 25,6 mmoli). Po 48 godzinach mieszaninę reakcyjną przelano do wody (1000 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (200 ml), roztworem soli w wodzie (200 ml), wysuszono w obecności
MgSO4, przesączono i zatężono w próżni. Resztę rozpuszczono w toluenie (100 ml), a następnie usu8
PL 219 449 B1 nięto rozpuszczalnik w próżni, procedurę tę powtórzono jeszcze dwa razy i otrzymane ciało stałe wysuszono w próżni w temp. 40°C otrzymując W-(5-bromo-4-metylo-tiazol-2-ylo)-acetamid.
17c) N-[5-(4-Metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid:
N-(5-Bromo-4'-metylo-tiazol-2-ylo)-acetamid (Przykład 17b) (0,1 g, 0,43 mmoli) rozpuszczono w DME (2 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór ten traktowano kwasem [(4-metylosulfonylo) fenylo] borowym (0,172 g, 0,86 mmoli), a następnie 2M wodnym roztworem Na2CO3 (0,63 ml, 1,29 mmoli) i chlorkiem bis(trifenylofosfino)palladu(ll) (0,03 g, 0,043 mmoli). Mieszaninę następnie ogrzewano w temp. 80°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę oczyszczono preparatywną LCMS otrzymując N-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid. MH+(ESMS); 311,0, Temp. topnienia 251-253°C
Przykład porównawczy 26: 4-(2-Amino-4-metylo-tiazol-5-ylo)-2,6-dichloro-benzeno-sulfonamid:
Roztwór N-[5-(3,5-dichloro-4-sulfamoilo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamidu (Przykład 6) (0,70 g, 1,84 mmoli) w wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego (5M, 10 ml) i etanolu (20 ml) ogrzewano w temp. orosienia przez 90 minut. Po schłodzeniu, mieszaninę zatężono aby usunąć etanol i wodny roztwór doprowadzono do pH 9 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4M). Produkt ekstrahowano n-butanolem (50 ml) i ekstrakt organiczny wysuszono w obecności MgSO4. Usunięcie rozpuszczalnika a następnie chromatografia na dwutlenku krzemu (z wymywaniem octanem etylu - heksanem, 2:1 zwiększany do 4:1) dało tytułowy związek MH+ (MS, AP+): 337,8, 339,5.
Przykład porównawczy 47: W-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid
47a) Chlorek 2-fluoro-5-(2-okso-propylo)-benzenosulfonylu:
Do kwasu chlorosulfonowego (25 ml, nadmiar) schłodzono do temp. -10°C dodano po kropli 4-fluorofenylo aceton (1,0 g, 6,57 mmoli). Temperaturę utrzymywano poniżej 0°C w trakcie dodawania. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelano ostrożnie na lód (1500 ml). Gdy lód stopniał, wodną warstwę ekstrahowano DCM (3 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek jako zbliżone do białego ciało stałe.
47b) 1-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Do mieszanego roztworu siarczynu sodu (0,5 g, 3.99 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,34 g, 3.99 mmoli) w wodzie (10 ml) w temp. 70°C dodano roztwór chlorku 2-fluoro-5-(2-okso-propylo)-benzeno sulfonylu (Przykład 47a) (0,5 g, 1,99 mmoli) w 1,4-dioksanie (20 ml ). Po 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną zatężono otrzymując sulfinianowy związek pośredni. Do sulfinianowego związku pośredniego (0,47 g, 1,97 mmoli) w DMF (20 ml) dodano jodometan (0,12 ml, 1,97 mmoli). Po 1 godzinie w temp. 40°C, mieszaninę reakcyjną przelano do wody (400 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono. Resztę pozostawiono przez noc w próżniowym piecu uzyskując tytułowy związek jako lepki olej.
47c) 1-Bromo-1-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Do 1-(4-fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-onu (Przykład 47b) (0,23 g, 1 mmoli) w suchym THF (5 ml) dodano w atmosferze gazów obojętnych i po kropli roztworu tribromku 2-karboksyetylotrifenylofosfonium (0,6 g, 1,05 mmoli). Po 2,5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono, a następnie zatężono otrzymując lepki pomarańczowy olej który oczyszczono chromatograficznie z wymywaniem izoheksanem-octanem etylu (4:1 a następnie 2:1) otrzymując tytułowy związek.
47d) N-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid:
Mieszaninę 1-bromo-1-(4-fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-onu (Przykład 47c) (0,17 g, 0,55 mmoli) i N-acetylotiomocznika (0,065 g, 0,55 mmoli) w etanolu ogrzewano w temp. 70°C przez 3 godziny a następnie w temperaturze pokojowej w przeciągu dwóch dni. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono w obecności MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując lepkie ciało stałe. To ciało stałe w minimalnej ilości octanu etylu sonikowano otrzymując zawiesinę, którą następnie ogrzewano aż całe ciało stałe rozpuszczono, a następnie pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej przez noc. Białe krystaliczne ciało stałe odsączono uzyskując tytułowy związek.
Przykład porównawczy 48: W-[5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]acetamid
PL 219 449 B1
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z tym samym trybem jak N-[5-(4-Fluoro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid (Przykład 47) przez zastąpienie 4-fluorofenylo acetonu
4-chlorofenylo acetonem.
Przykład porównawczy 64: W-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid:
64a) 3-Fluoro-4-metanosulfonylo-benzaldehyd:
Sól sodową kwasu metanosulfonowego (20,1 g, 200 mmoli) dodano do mieszanego roztworu 3,4-difluorobenzaldehydu (22,5 g, 158 mmoli) w suchym DMSO (200 ml) w temp. 75°C. Po 2 godzinach reakcję przelano na lód-wodę (200 ml). Wytrącony osad przesączono, przemyto wodą i rozpuszczono w chloroformie (400 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (2 x 200 ml), wysuszono w obecności MgSO4, przesączono, i rozpuszczalnik usunięto otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe.
64b) 2-Fluoro-1-metanosulfonylo-4-(2-nitro-propenylo)-benzen:
Mieszaną mieszaninę 3-fluoro-4-metanosulfonylo-benzaldehydu (Przykład 64a) (24 g, 0,119 mol), nitroetanu (70 ml, 0,97 mol) i octanu amonu (2,75 g, 35 mmoli) ogrzewano w temp. orosienia w atmosferze argonu przez 24 godziny. Mieszaninę zatężono otrzymując olej, który rozpuszczono w chloroformie (200 ml) i przemyto wodą (2 x 200 ml), a następnie roztworem soli w wodzie (100 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując produkt jako pomarańczowy olej. Powyższą substancję stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
64c) 1-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on:
Proszek żelaza (25 g, 0,45 mol) dodano do mieszanej mieszaniny świeżo przygotowanego 2-fluoro-1-metanosulfonylo-4-(2-nitro-propenylo)-benzenu (Przykład 64b) (29 g, 0,112 mol) w THF (50 ml). Wodę (110 ml) dodano i mieszaninę ogrzewano do 60°C. Stężony kwas chlorowodorowy (50 ml) dodano powoli w przeciągu 1 godziny w temp. 60-90°C. Reakcję następnie mieszano w temp. 100°C przez 20 godzin, a następnie rozcieńczono zimną wodą (500 ml) i przesączono przez materiał filtrujący Celite™ przemywając chloroformem (500 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą (200 ml) a następnie roztworem soli w wodzie (200 ml). Po wysuszeniu (MgSO4) mieszaninę absorbowano na dwutlenku krzemu i oczyszczano chromatograficznie, z wymywaniem heksanem - octanem etylu (1:1) otrzymując związek tytułowy.
64d) N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid:
1-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on (Przykład 64c) (1,0 g, 4,34 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (35 ml) i roztwór schłodzono do temp. 10°C, w którym to punkcie mieszanina jest w półzamarznięta. Brom (0,067 ml, 1,2 mmola, 0,3 równoważn.) dodano powoli i mieszaninę mieszano przez kolejne 15 min w półzamarzniętym stanie. Mieszaninę następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto otrzymując brązowy olej zawierający materiał wyjściowy i 1-bromo-1-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-propan-2-on. Materiał ten rozpuszczono w etanolu (30 ml) i N-acetylotiomocznik (0,369 g, 3,1 mmoli) dodano w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temp. 60°C przez 30 minut a następnie pozostawiono do schłodzenia w wyniku czego produkt krystalizował. Przesączając produkt otrzymano związek tytułowy jako białe ciało stałe.
P r z y k ł a d 65: W-[5-(4-Metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid
Związek tytułowy wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(3-fluoro-4-metano-sulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid (Przykład 64) przez zastąpienie 3,4-difluorobenzaldehydu 3-fluoro-4-trifluorometylobenzaldehydem.
Przykład porównawczy 72: 5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-yloamina
Materiał ten wytworzono z W-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamidu (Przykład 64) stosując warunki hydrolizy opisane w przykładzie 26.
Środki według wynalazku obejmują również związki o wzorze XIX gdzie Ra, Rb, Rc, i R1 są takie jak przedstawiono w tabeli 2 poniżej, sposób wytwarzania opisano poniżej. Tabela przedstawia również dane uzyskane techniką spektrometrii masowej (MH+). Przykłady przedstawiono dla postaci wolnej.
PL 219 449 B1
T a b e l a 2
Związki według wynalazku
Prz. Ra Rb Rc R1 m/s MH+
80 >° 0 CHa ό '—N H V 0 377,0
97 Cl \<° .s 0 ch3 H H Ύ 0 388,0
Wytwarzanie poszczególnych przykładów
Zastosowano następujące skróty: DCM oznacza dichlorometan, DIPEA oznacza diizopropyloetyloaminę DME oznacza dimetoksyetan, HATU oznacza heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ylo)-N,N,-N',N'-tetrametylo-uronium, NBS oznacza W-bromoimid kwasu bursztynowego i THF oznacza tetrahydrofuran.
P r z y k ł a d 80: H-[5-(3-lmidazol-1-ylo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid
Mieszaną mieszaninę N-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamidu (Przykład 64) (0,1 g, 0,30 mmoli), imidazolu (0,069 g, 0,90 mmoli) i węglanu cezu (0,198 g, 0,61 mmoli) w suchym DMSO ogrzewano w atmosferze argonu w temp. 140°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i wodę (30 ml) dodano. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem soli w wodzie (20 ml) i wysuszono (MgSO4). Usunięcie rozpuszczalnika i roztarcie na proszek metanolem daje tytułowy związek jako pomarańczowe ciało stałe. MH+: 377,9721
Przykład porównawczy 83;5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylamina
Związek ten wytworzono analogiczną procedurą jak N-[5-(4-Chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-acetamid (Por. przykład porównawczy 48) przez zastąpienie N-acetylotiomocznika tiomocznikiem.
Przykład porównawczy 88; 1 -[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-(2-hydroksy-etylo)-mocznik
88a) 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-phenyl)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol;
5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylaminę (Przykład 72) (1,74 mmola, 0,5 g) dodano do acetonitrylu (15 ml) i traktowano fosfenem (20% roztwór w toluenie, 6,99 mmoli, 3,7 ml). Mieszaniną reakcyjną ogrzewano do orosienia (85°C) przez 30 minut. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik usunięto w próżni otrzymując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenlylo)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol jako pomarańczowe ciało stałe.
88b) 1-[5-(3-Fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-3-(2-hydroksy-etylo)mocznik:
5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-2-izocyjaniano-4-metylo-tiazol (88a)(0,58 mmola, 0,183 g) rozpuszczono w dioksanie (5 ml) i traktowano 2-aminoetanolem (0,64 mmol, 0,039 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do 80°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik następnie usunięto i resztę rozpuszczono w EtOAc i przemyto wodą (2 x 20 ml) a następnie roztworem soli w wodzie (20 ml) i wysuszono w obecności MgSO4. Po odsączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni i resztę oczyszczano chromatograficznie na dwutlenku krzemu z wymywaniem octanem etylu - metanolem (9:1) otrzymując związek tytułowy.
P r z y k ł a d 97: 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylo]-3-propylo-mocznik
Tytułowy związek wytworzono taką samą procedurą jak w przykładzie porównawczym 88 zastępując 5-(3-fluoro-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylaminę (por. Przykład porównawczy 72) 5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ylaminą (por. Przykład porównawczy 83) i przez zastąpienie 2-aminoetanolu (część 88b) odpowiednią aminą.

Claims (4)

1. Pochodna 5-fenylotiazolu wybrana spośród N-[5-(4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu w postaci wolnej lub w postaci soli, N-[5-(4-metanosulfonylo-3-trifluorometylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu w postaci wolnej lub w postaci soli, N-[5-(3-imidazol-1-ilo-4-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-acetamidu w postaci wolnej lub w postaci soli oraz 1-[5-(4-chloro-3-metanosulfonylo-fenylo)-4-metylo-tiazol-2-ilo]-3-propylo-mocznika w postaci wolnej lub w postaci soli.
2. Pochodna 5-fenylotiazolu określona w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1.
4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób oddechowych, alergii, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, ostrego gośćca stawowego, łuszczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, wstrząsu septycznego, chorób proliferacyjnych takich jak rak, miażdżycy tętnic, odrzucenia aloprzeszczepu po transplantacji, cukrzycy, udaru, otyłości lub nawrotu zwężenia.
PL403456A 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków PL219449B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0204765A GB0204765D0 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Organic compounds
GB0229626A GB0229626D0 (en) 2002-12-19 2002-12-19 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL403456A1 PL403456A1 (pl) 2013-05-27
PL219449B1 true PL219449B1 (pl) 2015-04-30

Family

ID=27767104

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370575A PL215581B1 (pl) 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania
PL403456A PL219449B1 (pl) 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370575A PL215581B1 (pl) 2002-02-28 2003-02-27 Pochodne 5-fenylotiazolu, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne, zastosowanie lecznicze tych pochodnych i sposób ich wytwarzania

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7687637B2 (pl)
EP (1) EP1480962B1 (pl)
JP (2) JP4408701B2 (pl)
KR (1) KR100688370B1 (pl)
CN (1) CN100548996C (pl)
AR (1) AR038703A1 (pl)
AT (1) ATE521598T1 (pl)
AU (1) AU2003214080A1 (pl)
BR (1) BR0308030A (pl)
CA (1) CA2477601C (pl)
CO (1) CO5611131A2 (pl)
CY (2) CY1112084T1 (pl)
DK (2) DK2311818T3 (pl)
EC (2) ECSP045253A (pl)
ES (2) ES2405816T3 (pl)
IL (2) IL163691A0 (pl)
MX (1) MXPA04008362A (pl)
MY (1) MY156407A (pl)
NO (1) NO329175B1 (pl)
NZ (1) NZ534657A (pl)
PE (1) PE20030968A1 (pl)
PL (2) PL215581B1 (pl)
PT (2) PT1480962E (pl)
RU (2) RU2378263C2 (pl)
SI (1) SI1480962T1 (pl)
TW (1) TWI314928B (pl)
WO (1) WO2003072557A1 (pl)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018885A1 (en) 1998-09-29 2000-04-06 Gamida Cell Ltd. Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003062404A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Gamida-Cell Ltd. Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby
JP2006517234A (ja) 2003-02-10 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
US20060229346A1 (en) * 2003-03-31 2006-10-12 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2005205201B2 (en) * 2004-01-12 2011-05-12 Merck Serono Sa Thiazole derivatives and use thereof
EP2311827A1 (en) 2004-08-28 2011-04-20 AstraZeneca AB Thiopyrimidine derivative, useful as an intermediate for chemokine receptor modulators.
UY29149A1 (es) * 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
EP2343303A1 (de) 2004-10-07 2011-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH PI3-Kinase Inhibitoren
SE0402735D0 (sv) * 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006243000B2 (en) * 2005-05-05 2011-05-26 Macrophage Pharma Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
WO2006125807A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
CN101248054B (zh) * 2005-05-24 2012-05-09 默克雪兰诺有限公司 噻唑衍生物及其应用
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
US8105581B2 (en) * 2005-12-01 2012-01-31 The Scripps Research Institute Compositions and methods for inducing neuronal differentiation
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2007098826A2 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
WO2007084391A2 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b ( pkb) inhibitors
US20090029997A1 (en) * 2006-01-23 2009-01-29 Laboratoires Serono Sa Thiazole Derivatives and Use Thereof
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
JP2009535386A (ja) * 2006-05-03 2009-10-01 アストラゼネカ アクチボラグ チアゾール誘導体および抗腫瘍剤としてのその使用
GB0608854D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd P13 kinase inhibitors
GB0608823D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
GB0610243D0 (en) * 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0612630D0 (en) * 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
RU2435763C2 (ru) * 2006-06-27 2011-12-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения
DE602006003651D1 (de) 2006-08-03 2008-12-24 Cellzome Ag Verfahren zur Identifizierung von Molekülen die mit PI3K interagieren und Verfahren zur Reinigung von PI3K
CN101528738A (zh) * 2006-09-01 2009-09-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的5-（2-呋喃基）-1，3-噻唑衍生物
CN101636155A (zh) * 2006-11-29 2010-01-27 艾博特公司 二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
US7919504B2 (en) * 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
EP2240475B1 (en) * 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
DK2245181T3 (da) 2008-02-04 2012-02-06 Cellzome Ag Selektivitetsprofilering af PI3K-interagerende molekyler med multiple mål
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
CN101684106B (zh) * 2008-09-22 2013-06-12 北京摩力克科技有限公司 噻唑鎓盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
SG173884A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Teijin Pharma Ltd Process for producing phenyl-substituted heterocyclic derivative through coupling using transition metal catalyst
US20120071475A1 (en) * 2009-04-27 2012-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity
AU2010268058A1 (en) 2009-07-02 2012-01-19 Novartis Ag 2-carboxamide cycloamino ureas useful as PI3K inhibitors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
EP2492269A4 (en) 2009-10-19 2013-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd aminothiazole
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
CA2788678C (en) 2010-02-03 2019-02-26 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
WO2012071480A2 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Lithera, Inc. Lipophilic glucocorticosteroid monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
HK1199068A1 (en) 2011-08-03 2015-06-19 西格诺药品有限公司 Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for lkb1 status
WO2013052845A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
HK1202581A1 (en) 2012-02-13 2015-10-02 Gamida-Cell Ltd. Mesenchymal stem cells conditioned medium and methods of generating and using the same
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
US9505764B2 (en) 2013-04-17 2016-11-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CA2909629C (en) 2013-04-17 2022-12-13 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
WO2014172436A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
CN105377299B (zh) 2013-04-17 2018-06-12 西格诺药品有限公司 用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法
US9630966B2 (en) 2013-04-17 2017-04-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CA2909579A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
CA2908742C (en) 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
NZ629486A (en) 2013-05-29 2017-11-24 Signal Pharm Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
DE102013226711A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
WO2016065583A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
AU2016317579B2 (en) * 2015-09-04 2018-10-04 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
BR112018003622B8 (pt) * 2015-09-04 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Moléculas apresentando utilidade pesticida, e composição pesticida
US9758491B2 (en) * 2015-09-10 2017-09-12 Dow Agrosciences Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
WO2017104741A1 (ja) 2015-12-16 2017-06-22 日本曹達株式会社 アリールアゾール化合物および有害生物防除剤
US10808017B2 (en) 2016-02-01 2020-10-20 The Governing Council Of The University Of Toronto Ubiquitin variants and uses therof as 53BP1 inhibitors
WO2017147526A1 (en) * 2016-02-26 2017-08-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
TWI787284B (zh) 2017-06-22 2022-12-21 美商西建公司 以b型肝炎病毒感染表徵之肝細胞癌之治療
WO2019101871A1 (en) * 2017-11-23 2019-05-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
US12415788B2 (en) * 2019-03-21 2025-09-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PI4-kinase inhibitors and methods of using the same
AU2020338971B2 (en) * 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
CN115028596B (zh) * 2021-03-03 2024-06-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备苯唑草酮中间体的方法
EP4638477A1 (en) 2022-12-19 2025-10-29 Kamau Therapeutics, Inc. Improved peptide inhibitors of p53 binding protein 53bp1
CN117384100A (zh) * 2023-10-13 2024-01-12 河南农业大学 一种多菌灵半抗原、人工抗原及其制备方法和应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
OA01933A (fr) 1965-04-06 1970-02-04 Pechiney Saint Gobain Dérivés du thiazole.
US3749775A (en) 1969-07-07 1973-07-31 Stauffer Chemical Co Insecticidal 2-aminothiazole phosphates and phosphonates
FR2429210A1 (fr) 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme
JPS57136579A (en) 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
EP0068033B1 (en) 1981-01-08 1985-07-10 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
DE3413755A1 (de) 1984-04-12 1985-10-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPH0725754B2 (ja) * 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
EP0321115B1 (en) 1987-12-14 1991-08-14 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use
US4891375A (en) 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
CA2074933C (en) 1990-11-30 2002-12-03 Masatoshi Chihiro Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
DE4401911A1 (de) 1994-01-24 1995-08-03 Basf Ag Verwendung von Aryl- oder Heteroarylazoanilinen in der nichtlinearen Optik
AU3201095A (en) 1994-07-27 1996-02-22 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5856347A (en) * 1994-11-29 1999-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
GB9625843D0 (en) * 1996-12-12 1997-01-29 Merck & Co Inc Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists
DE69831013T2 (de) 1997-12-22 2006-04-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
EP0928790B1 (en) 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6043254A (en) 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
CN1891693A (zh) 2000-01-24 2007-01-10 基纳西亚股份有限公司 用于治疗的吗啉代基取代的化合物
GEP20084317B (en) 2000-04-25 2008-02-25 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
CA2417254A1 (en) * 2000-07-26 2002-02-07 Bristol Myers Squibb Company N-¢5-¢¢¢5-alkyl-2-oxazolyl!methyl!thio!-2-thiazolyl! carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
JP4224566B2 (ja) 2000-12-18 2009-02-18 株式会社医薬分子設計研究所 炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤
AR039059A1 (es) * 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
US20040242637A1 (en) * 2001-08-17 2004-12-02 Hartman George D Tyrosine kinase inhibitors
US6812653B2 (en) * 2002-07-26 2004-11-02 Richard S. Bellivean Method and apparatus for controlling images with image projection lighting devices
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN100548996C (zh) 2009-10-14
KR20040091674A (ko) 2004-10-28
US20050119320A1 (en) 2005-06-02
RU2009132712A (ru) 2011-03-10
DK2311818T3 (da) 2013-05-06
IL163691A (en) 2010-11-30
CA2477601C (en) 2011-05-24
RU2436780C2 (ru) 2011-12-20
JP2005522458A (ja) 2005-07-28
CA2477601A1 (en) 2003-09-04
ES2372597T3 (es) 2012-01-24
KR100688370B1 (ko) 2007-03-02
PT2311818E (pt) 2013-05-15
PL403456A1 (pl) 2013-05-27
HK1071363A1 (en) 2005-07-15
WO2003072557A1 (en) 2003-09-04
AR038703A1 (es) 2005-01-26
PL215581B1 (pl) 2013-12-31
NZ534657A (en) 2007-05-31
CN1639139A (zh) 2005-07-13
ATE521598T1 (de) 2011-09-15
BR0308030A (pt) 2004-12-28
MY156407A (en) 2016-02-26
CY1112084T1 (el) 2015-11-04
RU2378263C2 (ru) 2010-01-10
JP4408701B2 (ja) 2010-02-03
US20100093690A1 (en) 2010-04-15
AU2003214080A1 (en) 2003-09-09
ECSP105253A (es) 2010-09-30
PE20030968A1 (es) 2004-01-12
CY1114083T1 (el) 2016-07-27
EP1480962B1 (en) 2011-08-24
CO5611131A2 (es) 2006-02-28
TW200303750A (en) 2003-09-16
EP1480962A1 (en) 2004-12-01
PL370575A1 (pl) 2005-05-30
TWI314928B (en) 2009-09-21
US7687637B2 (en) 2010-03-30
SI1480962T1 (sl) 2011-12-30
US8129541B2 (en) 2012-03-06
PT1480962E (pt) 2011-12-15
ES2405816T3 (es) 2013-06-03
ECSP045253A (es) 2004-09-28
NO20044095L (no) 2004-11-02
IL163691A0 (en) 2005-12-18
MXPA04008362A (es) 2004-11-26
RU2004129279A (ru) 2005-06-27
DK1480962T3 (da) 2011-12-05
NO329175B1 (no) 2010-09-06
JP2009298799A (ja) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL219449B1 (pl) Pochodne 5-fenylotiazolu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz lecznicze zastosowania tych związków
EP1689391B1 (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases
KR100725885B1 (ko) 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제제
KR100853044B1 (ko) 아데노신 ａ2ｂ 또는 ａ3 수용체의 활성화에 의해 매개되는상태 치료용 피라졸 유도체
US7754746B2 (en) Organic compounds
EP1910314B1 (en) Benzimidazole derivatives for treatment of inflammatory diseases
KR100896546B1 (ko) Ｃｃｒ３ 억제 활성을 갖는 피페라진 유도체
EP1778628A1 (en) Organic compounds
HK1093688B (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases
MX2008007677A (en) Organic compounds
HK1091810B (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase