PL216501B1 - Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL216501B1 PL216501B1 PL392035A PL39203510A PL216501B1 PL 216501 B1 PL216501 B1 PL 216501B1 PL 392035 A PL392035 A PL 392035A PL 39203510 A PL39203510 A PL 39203510A PL 216501 B1 PL216501 B1 PL 216501B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- imidazolidin
- imino
- arom
- indazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 title claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 title 1
- WRSXUNSJGJUKHE-UHFFFAOYSA-N indazole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NN=C21 WRSXUNSJGJUKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZUCNVGJMPAPFRH-UHFFFAOYSA-N n-imidazolidin-2-ylindazol-3-imine Chemical class N1CCNC1N=C1C2=CC=CC=C2N=N1 ZUCNVGJMPAPFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- BFYRXCWLDJORHM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound ClC1=NCCN1 BFYRXCWLDJORHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 3
- JTRHTNVGGLWMFV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium-2-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=NCCN1 JTRHTNVGGLWMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- RNULVIMVPASZND-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylsulfanyl-4,5-dihydroimidazole-1-carboxylate Chemical compound CSC1=NCCN1C(=O)OC(C)(C)C RNULVIMVPASZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 bromo, chloro, methyl Chemical group 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- ZPGGNILKSIBHNE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-imidazolidin-2-ylindazol-3-imine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=NC1=NC1NCCN1 ZPGGNILKSIBHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQDNOTUYLMQWGX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-imidazolidin-2-ylindazol-3-imine Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2N=NC1=NC1NCCN1 JQDNOTUYLMQWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCSQTZOPSNFNNX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N)=NNC2=C1 QCSQTZOPSNFNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFIRWNZSWDAPJO-UHFFFAOYSA-N C1=2C(Br)=CC=CC=2N=NC1=NC1NCCN1 Chemical compound C1=2C(Br)=CC=CC=2N=NC1=NC1NCCN1 AFIRWNZSWDAPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FOFUEHTVZLWUQO-UHFFFAOYSA-N N-imidazolidin-2-yl-4-methoxyindazol-3-imine Chemical compound C1=2C(OC)=CC=CC=2N=NC1=NC1NCCN1 FOFUEHTVZLWUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFVYAPSUGAHHF-UHFFFAOYSA-N N1=NC2=CC(Cl)=CC=C2C1=NC1NCCN1 Chemical compound N1=NC2=CC(Cl)=CC=C2C1=NC1NCCN1 RMFVYAPSUGAHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOUJINSFVMJZPB-UHFFFAOYSA-N N1=NC=2C(Cl)=CC=CC=2C1=NC1NCCN1 Chemical compound N1=NC=2C(Cl)=CC=CC=2C1=NC1NCCN1 YOUJINSFVMJZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- IQWFMLSPEHFEPK-UHFFFAOYSA-N n-imidazolidin-2-yl-4-methylindazol-3-imine Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2N=NC1=NC1NCCN1 IQWFMLSPEHFEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWOHUYQFTUJKF-UHFFFAOYSA-N n-imidazolidin-2-yl-5-methylindazol-3-imine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=NC1=NC1NCCN1 NOWOHUYQFTUJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEUNEZNADPKCLJ-UHFFFAOYSA-N n-imidazolidin-2-yl-6-methylindazol-3-imine Chemical compound N1=NC2=CC(C)=CC=C2C1=NC1NCCN1 ZEUNEZNADPKCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 2
- MTIMDGQILFWMJI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CSC1=NCCN1 MTIMDGQILFWMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXXOIXGQFPLIH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(N)=NNC2=C1 IXXXOIXGQFPLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLXQNVPEHUPTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1H-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=NNC2=C1 QPLXQNVPEHUPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAMRGWQDJMEJD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indazol-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(N)=NN2 JZAMRGWQDJMEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPCCBPXQYNNRI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indazol-3-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(N)=NN2 KXPCCBPXQYNNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMRACNPNBEQJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-indazol-3-amine Chemical compound COC1=CC=C2NN=C(N)C2=C1 BZMRACNPNBEQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKKWIOCVCZXOAM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indazol-3-amine Chemical compound CC1=CC=C2NN=C(N)C2=C1 UKKWIOCVCZXOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTYMRSBTUERSW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indazol-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 BPTYMRSBTUERSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDZUCCQXHQYHS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indazol-3-amine Chemical compound CC1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 HWDZUCCQXHQYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNISSRAYDSNHNN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1Cl HNISSRAYDSNHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 108010070995 imidazoline I1 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HSFNBHMGHLXGGC-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1h-indazol-3-amine Chemical compound N1CCNC1=NC1=NNC2=CC=CC=C12 HSFNBHMGHLXGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBMUHMHTHUYBX-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1h-indazol-4-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1C=NN2 ZOBMUHMHTHUYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYXFXDYRLYQAFP-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1h-indazol-6-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=C(C=NN2)C2=C1 MYXFXDYRLYQAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQXHDWOBFSIRH-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1h-indazol-7-amine Chemical class N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1NN=C2 SZQXHDWOBFSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoksyl, litera m oznacza liczbę 0 lub 1, a HX oznacza chlorowodór. Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania tych nowych pochodnych, oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia chorób układu krążenia, w szczególności nadciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą nerek, a także niedoboru rosłości na tle przysadkowym, jaskry, stanów spastycznych, uzależnień od opiatów i alkoholu, biegunek, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) oraz do wytwarzania analgetyków.
Znane są z opisów patentowych pochodne 4-(2-imidazolin-2-yloamino)-1H-indazolu (szwajcarski patent nr 579076, niemiecki patent nr 2416024, patent nr 4036976 Stanów Zjednoczonych Ameryki Pn.), pochodne 6-(imidazolin-2-yloamino)indazolu (patent nr 4436913 Stanów Zjednoczonych Ameryki Pn.) oraz pochodne 7-(imidazolin-2-yloamino)indazolu (niemiecki patent nr 2258318). Związki te charakteryzują się aktywnością przeciwnadciśnieniową. Znane są również z opisu patentowego (patent WO 9823609 Procter & Gamble Company) pochodne 6-(imidazolin-2-yloamino)indazolu, które są agonistami receptorów a2-adrenergicznych. Z opisu zgłoszenia patentowego [polski patent nr zgłoszenia P 383955) oraz publikacji [J. Med. Chem. 51 (2008) 3599-3608] znane są również pochodne 1-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu obdarzone, zależnym od struktury, wysokim powinowactwem do receptorów a2-adrenergicznych i/lub I1-imidazolinowych oraz działaniem hipotensyjnym i diuretycznym.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoksyl, litera m oznacza liczbę 0 lub 1, a HX oznacza chlorowodór.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, który charakteryzuje się tym, że 3-aminoindazole o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoksyl, poddaje się reakcji z N-tert-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1H-imidazolem w środowisku kwasu octowego w temperaturze 58-65°C łaźni olejowej. Następnie z otrzymanego roztworu lub mieszaniny oddestylowuje się kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym traktuje się eterem dietylowym, który następnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę i z tego roztworu lub zawiesiny wyodrębnia się, poprzez wytrącenie wodnym roztworem węglanu sodu, produkt stanowiący pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoksyl, a litera m oznacza liczbę 0, który oczyszcza się przez krystalizację, po czym ewentualnie produkt przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek o wzorze ogólnym 1, przy czym litera m oznacza 1.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowej pochodnej 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a litera m ozna1 2 3 cza liczbę 0, który charakteryzuje się tym, że 3-aminoindazol o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, poddaje się reakcji z kwasem 2-imidazolino-2-sulfonowym w środowisku alkoholu izobutylowego w temperaturze 70-78°C łaźni olejowej. Następnie z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się alkohol izobutylowy pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś do pozostałości dodaje się wodę i alkalizuje roztworem wodnym węglanu sodu. Z tej mieszaniny wyodrębnia się poprzez ekstrakcję chlorkiem metylenu produkt stanowiący pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a litera m oznacza liczbę 0.
Kolejnym wynalazkiem jest sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R3 i R4 oznaczają wodór, R2 oznacza wodór, chlor, a litera m oznacza liczbę 0, który charakteryzuje się tym, że 3-aminoindazole o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 zostały określone powyżej, poddaje się reakcji z 2-chloro-4,5-dihydro-1H-imidazolem w środowisku chlorku metylenu, w obecności disiarczku węgla, w temperaturze 20 -22°C. Następnie odsącza się wytrącony osad, do którego dodaje się wodę. Z tej zawiesiny wyodrębnia się poprzez wytrącenie roztworem wodnym wodorotlenku sodu produkt stanowiący pochodną
3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 zostały zdefiniowane powyżej, a litera m oznacza liczbę 0.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych pochodnych 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoPL 216 501 B1 ksyl, litera m oznacza liczbę 0 lub 1, a HX oznacza chlorowodór do wytwarzania leku do leczenia chorób układu krążenia, w szczególności nadciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą nerek, a także niedoboru rosłości na tle przysadkowym, jaskry, stanów spastycznych, uzależnień od opiatów i alkoholu, biegunek, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) oraz do wytwarzania analgetyków.
Dotychczasowe wyniki badań biologicznych in vitro związków o wzorze ogólnym 1, wykazały, że związki te obdarzone są powinowactwem do receptorów α-adrenergicznych i imidazolinowych I2, czego przykłady przedstawiono w tabeli 1.
Z kolei wyniki badań farmakologicznych in vivo związków o wzorze ogólnym 1 wykazały, że związki te obdarzone są działaniem hipotensyjnym. Wśród badanych pochodnych wyróżnił się związek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza metyl, R2, R3, R4 oznaczają wodór, litera m jest liczbą 1, a HX oznacza chlorowodór, który przy dożylnym podaniu szczurom w dawce 0.1 mg/kg obniża ciśnienie tętnicze krwi o 53.5 ± 2.6 mm Hg.
Wynalazek wyjaśniony jest bliżej w przykładach wykonania i na schematach, przy czym na schemacie 1 przedstawiony jest wynalazek opisany w przykładach 1-11, na schemacie 2 przedstawiony jest wynalazek opisany w przykładzie 12, a na schemacie 3 przedstawiony jest wynalazek opisany w przykładach 13-14.
P r z y k ł a d I
Zawiesinę 0.43 g (0.0032 mola) 3-aminoindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert-butoksy3 karbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej przez okres 16 h. Z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem kwas octowy, po czym do pozostałości dodaje się trzy porcje eteru 3 dietylowego po 5 cm3 i kolejno oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do 3 otrzymanego osadu dodaje się 7 cm3 wody i mieszając powoli wkrapla się 15% roztwór wodny
Na2CO3 do pH 9.5-10. Mieszania kontynuuje się przez okres 1 godziny w temperaturze otoczenia (20 3
-22°C). Wytrącony osad odsącza się, przemywa trzema porcjami wody po 1 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.35 g (54%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 218-221°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3335 (NH), 2890, 2745 (CH), 1615 (C=N).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.65 (szer. s, 1H, NH), 6.93 (t, 1H, CH-arom.), 7.20-7.52 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.41 (szer. s, 1H, NH), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CHarom.), 11.75 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Po krystalizacji z bezwodnego etanolu otrzymuje się 0.14 g (21%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 221-223°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3335 (NH), 2890, 2745 (CH), 1615 (C=N).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.63 (szer. s, 1H, NH), 6.94 (t, 1H, CH-arom.), 7.24-7.30 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.42 (szer. s, 1H, NH), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CHarom.), 11.78 (szer. s, 1H, NH) ppm.
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 42.1 (C-4- i C-5-imidaz.), 109.6, 118.3, 118.8, 120.6, 126.4, 141.1 (6C-arom.), 152.5 (C-3), 159.9 (C-2-imidaz.) ppm.
3
Do 0.20 g (0.001 mola) otrzymanego 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 5 cm3 3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu. Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym z otrzymanego roztworu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozosta3 łości dodaje się dwie porcje bezwodnego acetonu po 5 cm3 i kolejno oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru dietylowego. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa trzema por3 cjami eteru dietylowego po 1 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.12 g (50%) chlorowodorku 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 196-199°C.
Widmo IRkbp (cm-1): 3250, 2975, 2865 (NH, NH®, CH), 1660, 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.80 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.21 (t, 1H, CH-arom.), 7.44-7.59 (m, 2H, 2xCH-arom.), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH-arom.), 8.50 (s, 2H, 2xNH), 12.37 (s, 1H, NH), 13.07 (s, 1H, NH®) ppm.
PL 216 501 B1
P r z y k ł a d II
Zawiesinę 0.68 g (0.0032 mola) 3-amino-4-bromoindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej przez okres 16 godzin. Z otrzymanego roztworu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem kwas octowy, po czym do pozostałości dodaje się trzy porcje 3 eteru dietylowego po 5 cm3 i kolejno oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 3
Do oleistej pozostałości dodaje się 7 cm3 wody i mieszając powoli wkrapla się 15% roztwór wodny 3
Na2CO3 do pH 9.5-10. Wytrącony osad odsącza się, przemywa trzema porcjami wody po 1 cm3 i po 3 wysuszeniu ogrzewa się w 15 cm3 bezwodnego metanolu w temperaturze wrzenia przez okres 5 minut. Osad produktów ubocznych odsącza się, przemywa dwoma porcjami bezwodnego metanolu 3 po 0.5 cm3, a połączone filtraty pozostawia do krystalizacji. Wykrystalizowany osad odsącza się, 3 przemywa dwoma porcjami metanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.20 g (22%) 4-bromo-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 200-203°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3335, 3195, 3155 (NH), 2940, 2885 (CH), 1630, 1605 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.44 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.89 (szer. s, 1H, NH),
7.07-7.14 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.22 (szer. s, 1H, NH), 7.26-7.31 (m, 1H, CH-arom.), 12.09 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Widmo 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 41.8 (C-4- i C-5-imidaz.), 109.1, 114.6, 115.7, 122.3,
127.1, 142.1 (6C-arom.), 151.8 (C-3), 159.1 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0.28 g (0.001 mola) otrzymanego 4-bromo-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 33 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0.13 g (41%) chlorowodorku 4-bromo-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 256-260°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3305, 3075, 3030, 2985, 2890 (NH, NH®, CH), 1660, 1625 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.67 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.28-7.43 (m, 2H,
2xCH-arom.), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH-arom.), 8.49 (s, 2H, 2xNH), 10.62 (szer. s, 1H, NH), 13.75 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d III
Zawiesinę 0.54 g (0.0032 mola) 3-amino-4-chloroindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z bezwodnego etanolu. Wykrystalizowany osad 3 odsącza się, przemywa dwoma porcjami bezwodnego etanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.32 g (42%) 4-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 227-229°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3400, 3350, 3120 (NH), 3085, 2880 (CH), 1610 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.45 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.87-6.91 (m, 1H, CH-arom.), 7.00 (szer. s, 2H, 2xNH), 7.12-7.25 (m, 2H, 2xCH-arom.), 12.09 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Do 0.24 g (0.001 mola) otrzymanego 4-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu.
Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym z otrzymanej zawiesiny oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozosta3 łości dodaje się dwie porcje bezwodnego acetonu po 5 cm3 i kolejno oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru dietylowego. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa trzema por3 cjami eteru dietylowego po 1 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.12 g (43%) chlorowodorku 4-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 265-267°C. Widmo IRKBr (cm-1): 3325, 3160, 2990, 2890 (NH, NH®, CH), 1650, 1625 (C=N).
PL 216 501 B1
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.70 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H,
CH-arom.), 7.41 (t, 1H, CH-arom.), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH-arom.), 8.53 (s, 2H, 2xNH), 10.66 (s,
1H, NH), 13.67 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d IV
Zawiesinę 0.47 g (0.0032 mola) 3-amino-4-metyloindazoIu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z acetonitrylu. Wykrystalizowany osad odsącza się, 3 przemywa dwoma porcjami acetonitrylu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.41 g (59%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 199-203°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3345 (NH), 3090, 2945, 2880 (CH), 1610 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.71 (s, 3H, CH3-4), 3.54 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.27 (szer. s, 1H, NH), 6.65-6.67 (m, 1H, CH-arom.), 7.06-7.10 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.62 (szer. s, 1H, NH), 11.69 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Widmo 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 19.2 (CH3-4), 41.9, 43.9 (C-4- i C-5-imidaz.), 107.4,
117.6, 119.7, 126.8, 133.8, 141.8 (6C-arom.), 153.8 (C-3), 159.8 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0.21 g (0.001 mola) otrzymanego 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metyloindazolu dodaje się cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0.12 g (50%) chlorowodorku 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 209-211°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3340, 3215, 2965, 2900 (NH, NH®, CH), 1655, 1630 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.61 (s, 3H, CH3-4), 3.70 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.),
6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CH-arom.), 7.27-7.30 (m, 1H, CH-arom.), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH-arom.), 8.48 (s, 2H, 2xNH), 10.86 (s, 1H, NH), 13.23 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d V
Zawiesinę 0.52 g (0.0032 mola) 3-amino-4-metoksyindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu. Wykrystalizowany osad od3 sącza się, przemywa trzema porcjami metanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.23 g (31%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metoksyloindazolu topniejącego w temperaturze 266-268°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3340, 3160 (NH), 2960, 2880 (CH), 1635, 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.41 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3.80 (s, 3H,
CH3O-4), 6.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH-arom.), 6.56 (szer. s, 1H, NH), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H. CH-arom.), 7.12 (t, 1H, CH-arom.), 7.59 (szer. s, 1H, NH), 11.78 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Widmo 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 41.9, 44.1 (C-4- i C-5-imidaz.), 55.6 (CH3O-4), 99.1,
102.8, 108.9, 127.9, 143.8, 152.5 (6C-arom.), 155.8 (C-3), 160.1 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0.23 g (0.001 mola) otrzymanego 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metoksyindazolu dodaje 3 się 5 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się
0.74 cm3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0.14 g (52%) chlorowodorku 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-4-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 229-230°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3350, 3230, 3020, 2925 (NH, NH®, CH), 1655, 1620 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3.93 (s, 3H, CH3O-4),
6.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H, CH-arom.), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH-arom.), 7.32 (t, 1H, CH-arom.), 8.76 (s, 2H, 2xNH), 10.45 (s, 1H, NH), 13.02 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d VI
Zawiesinę 0.54 g (0.0032 mola) 3-amino-5-chloroindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa
PL 216 501 B1 się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu 3 (1:1 v/v). Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa trzema porcjami metanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.22 g (29%) 5-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 272-274°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3330, 3140 (NH), 2880 (CH), 1620 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.75 (szer. s, 1H,
NH), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH-arom.), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH-arom.), 7.42 (szer. s, 1H, NH),
7.52 (s, 1H, CH-arom.), 11.95 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Do 0.24 g (0.001 mola) otrzymanego 5-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się 33 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu.
Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym z otrzymanej zawiesiny oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozosta3 łości dodaje się dwie porcja bezwodnego acetonu po 5 cm3 i kolejno oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z bezwodnego
2-propanolu. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa dwoma porcjami bezwodnego 3
2-propanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.12 g (43%) chlorowodorku 5-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 253-256°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3320, 3190, 2980, 2885 (NH, NH®, CH), 1660 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH-arom.), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH-arom.), 8.14 (s, 1H, CH-arom.), 8.46 (s, 2H, 2xNH), 12.34 (szer. s, 1H, NH), 13.22 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d VII
Zawiesinę 0.47 g (0.0032 mola) 3-amino-5-metyloindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z bezwodnego etanolu. Wykrystalizowany osad 3 odsącza się, przemywa dwoma porcjami bezwodnego etanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.27 g (39%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 236-239°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3395, 3300 (NH), 3080, 2880 (CH), 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H, CH3-5), 3.43 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.60 (szer. s, 1H, NH), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH-arom.), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H, CH-arom.), 7.36 (s, 1H, CH-arom.), 7.57 (szer. s, 1H, NH), 11.60 (szer. s, 1H, NH) ppm.
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 21.2 (CH3-5), 42.0 (C-4- i C-5-imidaz.), 109.4, 119.1, 119.8, 126.8, 128.2, 139.8 (6C-arom.), 152.0 (C-3), 159.7 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0.21 g (0.001 mola) otrzymanego 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metyloindazolu dodaje się cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu.
Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozo3 stałości dodaje się dwie porcje bezwodnego acetonu po 5 cm3, po czym kolejno oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Suchą pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru dietylowego. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa 3 trzema porcjami eteru dietylowego po 1 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do
100°C.
Otrzymuje się 0.10 g (42%) chlorowodorku 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 233-236°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3300, 3215, 2920 (NH, NH®, CH), 1670, 1625 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H, CH3-5), 3.74 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.26 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.3 Hz, 1H, CH-arom.), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH-arom.), 7.72 (s, 1H, CH-arom.), 8.42 (s, 2H, 2xNH), 12.04 (szer. s, 1H, NH), 12.86 (s, 1H, NH®) ppm.
PL 216 501 B1
P r z y k ł a d VIII
Zawiesinę 0.52 g (0.0032 mola) 3-amino-5-metoksyindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej przez okres 16 godzin. Z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodaje się trzy porcje 3 eteru dietylowego po 5 cm3 i kolejno oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. 3
Do oleistej pozostałości dodaje się 7 cm3 wody i mieszając powoli wkrapla się 15% roztwór wodny 3
Na2CO3 do pH 9.5-10. Osad odsącza się i bez suszenia miesza się z 5 cm3 acetonitrylu przez okres 3 minut. Nierozpuszczony osad odsącza się, przemywa trzema porcjami acetonitrylu po 0.5 cm3 i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z bezwodnego 2-propanolu. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa bezwodnym 2-propanolem i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.14 g (19%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 219-223°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3395, 3360 (NH), 3050, 2945, 2880 (CH), 1625 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.57 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3.75 (s, 3H,
CH3O-5), 6.51 (szer. s, 1H, NH), 6.93-6.97 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H, CH-arom.),
7.56 (szer. s, 1H, NH), 11.64 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Do 0.23 g (0.001 mola) otrzymanego 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metoksyindazolu dodaje 3 się 5 cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 3
0.74 cm (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0.13 g (48%) chlorowodorku 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-5-metoksyindazolu topniejącego w temperaturze 210-213°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3310, 3190, 2910, 2830 (NH, NH®, CH), 1670, 1635 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.73 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 3.78 (s, 3H, CH3O-5),
7.08 (dd, J = 9.1 Hz, J = 2.3 Hz, 1H, CH-arom.), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H, CH-arom.), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H, CH-arom.), 8.40 (s, 2H, 2xNH), 12.14 (s, 1H, NH), 12.87 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d IX
Zawiesinę 0.54 g (0.0032 mola) 3-amino-6-chloroindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu. Wykrystalizowany osad od3 sącza się, przemywa trzema porcjami metanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.32 g (42%) 6-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 280-282°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3435, 3375 (NH), 2955, 2890 (CH), 1625, 1610 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.48 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.73 (szer. s, 1H,
NH), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH-arom.), 7.34 (s, 1H, CH-arom.), 7.50 (szer. s, 1H, NH), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H, CH-arom.), 11.91 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Do 0.24 g (0.001 mola) otrzymanego 6-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu.
Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym wytrą3 cony osad odsącza się, przemywa trzema porcjami eteru dietylowego po 1 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.15 g (53%) chlorowodorku 6-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 309-311°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3220, 3135, 2860, 2850 (NH, NH®, CH), 1655, 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.74 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H,
CH-arom.), 7.59 (s, 1H, CH-arom.), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H, CH-arom.), 8.46 (s, 2H, 2xNH), 12.39 (s, 1H, NH®), 13.17 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d X
Zawiesinę 0.47 g (0.0032 mola) 3-amino-6-metyloindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa
PL 216 501 B1 się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu. Wykrystalizowany osad od3 sącza się, przemywa trzema porcjami metanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.31 g (45%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 265-267°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3385, 3345 (NH), 3080, 2970 (CH), 1610 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.37 (s, 3H, CH3-6), 3.45 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.62 (szer. s, 1H, NH), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH-arom.), 7.05 (s, 1H, CH-arom.), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH-arom.), 7.56 (szer. s, 1H, NH), 11.56 (szer. s, 1H, NH) ppm.
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 21.5 (CH3-6), 42.5 (C-4- i C-5-imidaz.), 108.8, 116.8, 120.0, 120.2, 135.6, 141.5 (6C-arom.), 152.1 (C-3), 159.6 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0.21 g (0.001 mola) otrzymanego 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metyloindazolu dodaje się cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu, po czym postępuje dalej jak w przykładzie I.
Otrzymuje się 0.12 g (50%) chlorowodorku 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]-6-metyloindazolu topniejącego w temperaturze 223-228°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3305, 3155, 2925, 2850 (NH, NH®, CH), 1665, 1620 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H, CH3-6), 3.74 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH-arom.), 7.27 (s, 1H, CH-arom.), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H, CH-arom.), 8.42 (s, 2H, 2xNH), 12.16 (s, 1H, NH), 12.80 (s, 1H, NH®)ppm.
P r z y k ł a d XI
Zawiesinę 0.54 g (0.0032 mola) 3-amino-7-chloroindazolu i 0.83 g (0.00384 mola) N-tert3
-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1 H-imidazolu w 2 cm3 kwasu octowego mieszając ogrzewa się 16 godzin w temperaturze 60-62°C łaźni olejowej, po czym postępuje dalej jak w przykładzie II.
Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z bezwodnego etanolu. Wykrystalizowany osad 3 odsącza się, przemywa dwoma porcjami bezwodnego etanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.32 g (42%) 7-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 223-225°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3350, 3245 (NH), 3075, 2880 (CH), 1635, 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.50 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.84 (szer. s, 1H, NH), 6.93-6.96 (m, 1H, CH-arom.), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H, CH-arom.), 7.46 (szer. s, 1H, NH), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH-arom.), 12.25 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Widmo 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 42.2 (C-4- i C-5-imidaz.), 114.8, 119.7, 120.1, 121.5, 126.2, 138.8 (6C-arom.), 153.8 (C-3), 160.6 (C-2-imidaz.) ppm.
Do 0.24 g (0.001 mola) otrzymanego 7-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu dodaje się cm3 bezwodnego metanolu i po ochłodzeniu w temperaturze 0-5°C mieszając wkrapla się 0.74 cm3 3 (0.0012 mola) metanolowego roztworu chlorowodoru, zawierającego 5.98 g HCl w 100 cm3 roztworu.
Mieszanie kontynuuje się przez okres 30 minut w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym wytrą3 cony osad odsącza się, przemywa dwoma porcjami eteru dietylowego po 1 cm3 i po wysuszeniu oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru dietylowego. Wykrystalizowa3 ny osad odsącza się, przemywa trzema porcjami eteru dietylowego po 1 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.12 g (43%) chlorowodorku 7-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 277-280°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3280, 3130, 2980, 2895, 2860 (NH, NH®, CH), 1665, 1630 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.76 (s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 7.17-7.20 (m, 1H, CH-arom.), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H, CH-arom.), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H, CH-arom.), 8.45 (s, 2H, 2xNH), 12.34 (szer. s, 1H, NH), 13.48 (s, 1H, NH®) ppm.
P r z y k ł a d XII
Mieszaninę 0.64 g (0.0048 mola) 3-aminoindazolu i 1.46 g (0.0097 mola) kwasu 2-imidazolino3
-2-sulfonowego (ISA) w 3 cm3 alkoholu izobutylowego mieszając ogrzewa się w temperaturze 73-75°C łaźni olejowej przez okres 16 godzin. Z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym 3 ciśnieniem alkohol izobutylowy. Do pozostałości dodaje się 5 cm3 wody i mieszając powoli wkrapla się
PL 216 501 B1
15% roztwór wodny Na2CO3 do pH 9.5-10. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu.
Po wysuszeniu frakcji organicznej nad bezwodnym MgSO4, oddestylowuje się pod zmniejszonym 3 ciśnieniem chlorek metylenu. Do otrzymanego osadu dodaje się 2 cm3 acetonitrylu i miesza się przez 3 okres 15 minut. Osad odsącza się, przemywa dwoma porcjami acetonitrylu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.29 g (30%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 216-218°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3335 (NH), 2890, 2745 (CH), 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.60 (szer. s, 1H,
NH), 6.92 (t, 1H, CH-arom.), 7.20-7.31 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.45 (szer. s, 1H, NH), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH-arom.), 11.79 (szer. s, 1H, NH) ppm.
Widmo 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ = 42.1 (C-4 i C-5-imidaz.), 109.6, 118.3, 118.8, 120.6, 126.4, 141.1 (6C-arom.), 152.5 (C-3), 159.9 (C-2-imidaz.) ppm.
Po krystalizacji z bezwodnego etanolu otrzymuje się 0.19 g (19%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 221-223°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3335 (NH), 2890, 2745 (CH), 1615 (C=N).
Widmo 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.60 (szer. s, 1H,
NH), 6.92 (t, 1H, CH-arom.), 7.19-7.30 (m, 2H, 2xCH-arom.), 7.42 (szer. s, 1H, NH), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH-arom.), 11.75 (szer. s, 1H, NH) ppm.
P r z y k ł a d XIII 3
Do roztworu 2-chloro-4,5-dihydro-1H-imidazolu (0.0123 mola) w 30 cm3 chlorku metylenu mie3 szając dodaje się 0.13 g (0.1 cm3, 0.0017 mola) disiarczku węgla i po upływie 5 minut, 1.64 g (0.0123 mola) 3-aminoindazolu. Mieszanie kontynuuje się przez okres 4 godzin w temperaturze otoczenia (20-22°C). Wytrącony osad odsącza się, przemywa kolejno trzema porcjami chlorku metylenu po 33 cm3 i trzema porcjami eteru dietylowego po 5 cm3. Po wysuszeniu, do otrzymanego osadu dodaje 3 się 20 cm3 wody i mieszając powoli wkrapla się 5% roztwór wodny NaOH do pH 9.5-10. Mieszanie kontynuuje się przez okres 1 godziny w temperaturze otoczenia (20-22°C). Wytrącony osad odsącza 3 się, przemywa trzema porcjami wody po 3 cm3 i po wysuszeniu oczyszcza się przez krystalizację z bezwodnego etanolu. Wykrystalizowany osad odsącza się, przemywa dwoma porcjami bezwodnego 3 etanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.50 g (20%) 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze
219-221°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3390, 3335 (NH), 2890, 2745 (CH), 1615 (C=N).
MS (EI) m/z = 201.1 (100), 144.1 (17), 118.1 (12).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.61-7.57 (m, 6H, 4xCH-arom., 2xNH), 11.73 (szer. s, 1H, NH) ppm.
P r z y k ł a d XIV 3
Do roztworu 2-chloro-4,5-dihydro-1H-imidazolu (0.0123 mola) w 30 cm3 chlorku metylenu mie3 szając dodaje się 0.13 g (0.1 cm3, 0.0017 mola) disiarczku węgla i po upływie 5 minut, 2.06 g (0.0123 mola) 3-amino-5-chloroindazolu. Mieszanie kontynuuje się przez okres 4 godzin w temperaturze otoczenia (20-22°C), po czym postępuje dalej jak w przykładzie XIII. Otrzymany osad oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu (1:1 v/v). Wykrystalizowany osad 3 odsącza się, przemywa trzema porcjami metanolu po 0.5 cm3 i suszy w temperaturze stopniowo podwyższanej do 100°C.
Otrzymuje się 0.80 g (27%) 5-chloro-3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu topniejącego w temperaturze 266-268°C.
Widmo IRKBr (cm-1): 3330, 3140 (NH), 2880 (CH), 1620 (C=N).
Widmo 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (szer. s, 4H, 2xCH2-imidaz.), 6.65 (szer. s, 1H,
NH), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH-arom.), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH-arom.), 7.41 (szer. s, 1H, NH), 7.52 (s, 1H, CH-arom.), 11.98 (szer. s, 1H, NH) ppm.
13C NMR (50 MHz, DMSOd6) δ 42.0 (C-4- i C5-imidaz.), 111.4, 119.6, 119.7, 122.5, 126.6, 139.5 (6C-arom.), 152.1 (C-3), 160.0 (C-2-imidaz.) ppm.
PL 216 501 B1
T a b e l a 1.
Powinowactwo do receptorów ai i a2-adrenergicznych oraz imidazolinowych I1 i I2 związków według wzoru 1 dla m = 1
| Związek według wzoru 1 dla m = 1 | Wyniki testów in vitro* | |||||||
| Nr przykładu syntezy | R1 | R2 | R3 | R4 | a ai Ki (nM) | b a2 Ki (nM) | c Ii IC50 (nM) | d I2 K1 (nM) |
| I | H | H | H | H | - | 39.4 | 3219.0 | 133.6 |
| II | Br | H | H | H | 984.0 | 6420.0 | 7560.0 | 5380.0 |
| III | Cl | H | H | H | 69.3 | 15.9 | 1840.0 | 45.2 |
| IV | CH3 | H | H | H | 46.9 | 20.0 | 11000.0 | 142.0 |
| V | OCH3 | H | H | H | 196.0 | 748.0 | 25600.0 | 167.0 |
| VI | H | Cl | H | H | 121.0 | 10600.0 | >100000.0 | 93000.0 |
| VII | H | CH3 | H | H | 29000.0 | 11400.0 | 21200.0 | 10200.0 |
| VIII | H | OCH3 | H | H | 244.0 | 1460.0 | >100000.0 | 9910.0 |
| IX | H | H | Cl | H | 386.0 | 502.0 | 2010.0 | 410.0 |
| X | H | H | CH3 | H | 502.0 | 186.0 | 16600.0 | 325.0 |
| XI | H | H | H | Cl | 684.0 | 133.0 | 4010.0 | 30.8 |
* Testy wykonano na Uniwersytecie Alberty w Kanadzie.
a) Stała powinowactwa testowanego związku do receptorów a1-adrenergicznych w mózgu szczura wyrażona w nM.
b) Stała powinowactwa testowanego związku do receptorów a2-adrenergicznych w mózgu szczura wyrażona w nM.
c) Stężenie testowanego związku, w którym zajmuje on 50% receptorów I1-imidazolinowych w nerce szczura wyrażone w nM.
d) Stała powinowactwa testowanego związku do receptorów /2-imidazolinowych w mózgu szczura wyrażona w nM.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoksyl, litera m oznacza liczbę 0 lub 1, a HX oznacza chlorowodór.
- 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że 3-aminoindazole o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 zostały określone w zastrzeżeniu 1, poddaje się reakcji z N-tert-butoksykarbonylo-2-metylotio-4,5-dihydro-1H-imidazolem w środowisku kwasu octowego w temperaturze 58-65°C łaźni olejowej, a następnie z otrzymanego roztworu lub mieszaniny oddestylowuje się kwas octowy pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym traktuje się eterem dietylowym, który następnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś do pozostałości dodaje się wodę i z tego roztworu lub zawiesiny wyodrębnia się, poprzez wytrącenie wodnym roztworem węglanu sodu, produkt stanowiący pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 zostały zdefiniowane powyżej, a litera m oznacza liczbę 0, który oczyszcza się przez krystalizację, po czym ewentualnie produkt przeprowadza się w odpowiedni chlorowodorek o wzorze ogólnym 1, przy czym litera m oznacza 1.
- 3. Sposób otrzymywania nowej pochodnej 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a litera m oznacza liczbę 0, znamienny tym, że3-aminoindazol o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, poddaje się reakcji z kwasem 2-imidazolino-2-sulfonowym w środowisku alkoholu izobutylowego w temperaturze 70-78°C łaźni olejowej, a następnie z otrzymanej mieszaniny oddestylowuje się alkohol izobutylowy pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś do pozostałości dodaje się wodę i alkalizuje roztworem wodnymPL 216 501 B1 węglanu sodu, i z tej mieszaniny wyodrębnia się poprzez ekstrakcję chlorkiem metylenu produkt stanowiący pochodną o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, a litera m oznacza liczbę 0.
- 4. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R3 i R4 oznaczają wodór, R2 oznacza wodór, chlor, a litera m oznacza liczbę 0, znamienny tym, że 3-aminoindazole o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, R3 i R4 zostały określone powyżej, poddaje się reakcji z 2-chloro-4,5-dihydro-1H-imidazolem w środowisku chlorku metylenu, w obecności disiarczku węgla, w temperaturze 20-22°C, po czym odsącza się wytrącony osad, do którego dodaje się wodę, a następnie z tej zawiesiny wyodrębnia się poprzez wytrącenie roztworem wodnym wodorotlenku sodu produkt stanowiący pochodną 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino)]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 zostały zdefiniowane powyżej, a litera m oznacza liczbę 0.
- 5. Zastosowanie nowych pochodnych 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczają wodór, brom, chlor, metyl lub metoksyl, litera m oznacza liczbę 0 lub 1, a HX oznacza chlorowodór do wytwarzania leku do leczenia chorób układu krążenia, w szczególności nadciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z chorobą nerek, a także niedoboru rosłości na tle przysadkowym, jaskry, stanów spastycznych, uzależnień od opiatów i alkoholu, biegunek, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi oraz do wytwarzania analgetyków.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL392035A PL216501B1 (pl) | 2010-08-02 | 2010-08-02 | Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL392035A PL216501B1 (pl) | 2010-08-02 | 2010-08-02 | Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL392035A1 PL392035A1 (pl) | 2012-02-13 |
| PL216501B1 true PL216501B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=45699195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392035A PL216501B1 (pl) | 2010-08-02 | 2010-08-02 | Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216501B1 (pl) |
-
2010
- 2010-08-02 PL PL392035A patent/PL216501B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL392035A1 (pl) | 2012-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2557541C (en) | Pyrimidine derivatives | |
| JP5722280B2 (ja) | 縮合複素環式化合物、並びにそれらの組成物及び使用 | |
| US9585892B2 (en) | Solid forms comprising N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith | |
| WO2009011904A1 (en) | Compounds useful as faah modulators and uses thereof | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| NO324049B1 (no) | Benzimidazol-derivater, anvendelse av disse for fremstilling av terapeutisk middel for behandling av sykdommer samt farmasoytiske preparater omfattende slike | |
| PT2322511E (pt) | Processo para a preparação de telmisartan | |
| SK281681B6 (sk) | Deriváty 2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-5-yl-piperazínu, spôsob ich výroby a ich použitie | |
| EP2364316A1 (en) | 6, 7 -dihydro- 5h- pyrrolo [3, 4-d¨pyrimidin-4-yl]-quinolin-3 -ylamine compounds useful as FAAH modulators and uses thereof | |
| CA2052234A1 (fr) | Amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Hussenether et al. | Clozapine derived 2, 3-dihydro-1H-1, 4-and 1, 5-benzodiazepines with D4 receptor selectivity: synthesis and biological testing | |
| WO2011056739A1 (en) | Compounds and methods | |
| CN102264733A (zh) | 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途 | |
| CA2729703A1 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
| MX2007015678A (es) | Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a. | |
| EP2501233A1 (en) | Quinazoline compounds | |
| CN103755647A (zh) | 4(3h)-喹唑啉酮的c2位衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPH05194441A (ja) | 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途 | |
| JP2002525373A (ja) | ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| PL216501B1 (pl) | Nowe pochodne 3-[(imidazolidyn-2-ylo)imino]indazolu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie | |
| JPH0336835B2 (pl) | ||
| CN114874232B (zh) | 一种含有乙基萘结构的噻吩并嘧啶酮类化合物的制备方法与应用 | |
| JP4596792B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤 | |
| TWI697496B (zh) | 咪唑二氮呯化合物 |