PL217682B1 - Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL217682B1 PL217682B1 PL402591A PL40259113A PL217682B1 PL 217682 B1 PL217682 B1 PL 217682B1 PL 402591 A PL402591 A PL 402591A PL 40259113 A PL40259113 A PL 40259113A PL 217682 B1 PL217682 B1 PL 217682B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- general formula
- ylidene
- hydrazono
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical class CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 9
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N CH2-hydantoin Natural products O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVYKDNGUEZRPGJ-UHFFFAOYSA-N 1-Aminohydantoin Chemical compound NN1CC(=O)NC1=O KVYKDNGUEZRPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N Azimilide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCCN1C(=O)N(\N=C\C=2OC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1=O MREBEPTUUMTTIA-PCLIKHOPSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N/N)/NCC1 UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229950001786 azimilide Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- WNNRUNZPNNAHKT-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical class N1CNCC1.N1CNCC1 WNNRUNZPNNAHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- WCEJYDIWHURKJX-VGOFMYFVSA-N nifurfoline Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)N(CN2CCOCC2)C(=O)C1 WCEJYDIWHURKJX-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- 229950000495 nifurfoline Drugs 0.000 description 1
- UIDWQGRXEVDFCA-XCVCLJGOSA-N nifurtoinol Chemical compound O=C1N(CO)C(=O)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 UIDWQGRXEVDFCA-XCVCLJGOSA-N 0.000 description 1
- 229960002592 nifurtoinol Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są biologicznie aktywne estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków oraz ich zastosowanie medyczne.
Znane z piśmiennictwa pochodne imidazolidyny (tetrahydroimidazolu) wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznej, a spośród nich zastosowanie w lecznictwie znalazły: imidazolidyny, 2-ketoimidazolidyny, 2,4-diketoimidazolidyny (hydantoiny), 2-tiohydantoiny oraz 1-aminohydantoiny (The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Thirteenth Edition, Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, 2001). W XIII edycji Indeksu Merck'a znalazło się 14 leków będących pochodnymi imidazolidyny. Klonidyna, zawierająca układ imidazolidyny, jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jaskry, bólów migrenowych i neuropatycznych (Sączewski F., Kobierska E., Dębowski T., Trzeciak H., Krzystanek E., Krzystanek M., Gdaniec M., Nowak E.: Nadciśnienie tętnicze 4, 173, 2000), natomiast jej kongener - apraklonidyna - używana jest głównie w okulistyce do normalizacji podwyższonego wskutek operacji ciśnienia śródgałkowego (Scuderi G., Romano M., Perdicchi A., Cascone N., Lograno M.: Expert Rev. Ophthalmol. 3, 149, 2008). W strukturze azlocyliny - antybiotyku β- laktamowego z grupy penicylin jest obecny układ 2-ketoimidazolidyny (imidazolidynonu-2) (Disselnkotter H., Metzger K.G.: Patent francuski 2,100,682 1971; Lode H., Niestrath U., Koeppe P., Langmaack H.: Infection 5, 163, 1977; Helm E.B., Ristow W., Shah P.M., Schacht P., Stille W.: Deutsch. Med. Wochenschr. 102, 1211, 1977). Leki o działaniu przeciwdrgawkowym, takie jak metetoina, fetenylat sodowy (Bruno-Blanch L., Galvez J. Garcia-Domenech R.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2749, 2003), etotoina (Browne T.R., Szabo G.K.: J. Clin. Pharmacol. 29, 270, 1989), fosfenytoina (De Toledo J.C., Ramsay R.E.: Drug Safety 22, 459, 2000; Wilder B.J., Campbell K., Ramsay R.E., Garnett W.R., Pellock J.M., Henkin S.A., Kugler A.R.: Arch. Neurol. 53, 764, 1996), a także antyepileptyk - fenytoina (De Toledo J.C., Ramsay R.E.: Drug Safety 22, 459, 2000) oraz lek o aktywności antyneoplastycznej nilutamid, stosowany w leczeniu raka prostaty (Dole E.J., Holdsworth M.T.: Ann. Pharmacother. 31, 65, 1997; Nakabayashi M., Regan M.M., Lifsey D., Kantoff P.W., Taplin M.E., Sartor O., Oh W.K.: BJU Int. 96,783, 2005) są pochodnymi 2,4-diketoimidazolidyny (hydantoiny). Albutoina wykazująca działanie przeciwdrgawkowe (Cereghino J.J., Brock J.T., Van Meter J.C., Penry J.K., Smith L.D., Fisher P., Ellenberg J.: Clin. Pharmacol. Ther. 15, 406, 1974) jest zaś pochodną 2-tiohydantoiny. Leki przeciwbakteryjne, takie jak nifurfolina, nifurtoinol, nifurantoina (The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Thirteenth Edition, Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, 2001; Guay D.R.: Drugs 61, 353, 2001) oraz azimilid - działający antyarytmicznie (Clemett D., Markham A.: Drugs 59, 271, 2000) zawierają układ 1-aminohydantoiny.
2
Znane są pochodne estru dimetylowego kwasu 2-(Δ -imidazolin-2-ylohydrazono)bursztynowego. Zostały one otrzymane przez Le Counta i Greera w wyniku nukleofilowej addycji
2-hydrazyno-4,5-dihydro-1H-imidazolu oraz 1-metylo-2-hydrazyno-4,5-dihydro-1H-imidazolu do estru dimetylowego kwasu acetylenodikarboksylowego (Le Count D.J., Greer A.T.: J. Chem. Soc., Perkin
Trans 1, 2, 297, 1974). Związki te w pozycji 1 nie zawierały podstawnika lub zawierały podstawnik alkilowy. Znane są też z polskiego opisu patentowego nr PL 188616 oraz z publikacji estry dimetylowe 2 kwasów 2-(1-arylo^ -imidazolino-2-ylohydrazono)bursztynowych wraz ze sposobem ich otrzymywania (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 389, 1997).
Będące przedmiotem wynalazku estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, o wzorze ogólnym 1, podstawione alkilofenylem, monochlorofenylem i dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Otrzymane według wynalazku związki są stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w rozpuszczalnikach polarnych protonowych, takich jak izopropanol, propanol, etanol czy metanol oraz w rozpuszczalnikach polarnych aprotonowych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek, charakteryzującymi się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się w wyniku reakcji odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl, i 4-chlorofenyl, dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksyPL 217 682 B1 lowego (DEAD), to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Reakcję prowadzi się w środowisku polarnego protonowego alkoholu alifatycznego, zwłaszcza metanolu, w temperaturze od 0 do 50°C przez okres 0,5-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się kolejno wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalników apolarnych, korzystnie z chloroformu lub z rozpuszczalników polarnych protonowych, zwłaszcza metanolu.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do zastosowania jako leki przeciwnowotworowe.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie, do wytwarzania leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza na raka piersi oraz na szpiczaka mnogiego.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro. Związki te odznaczają się najwyższą cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka piersi linii T47D, komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1R, a także komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1S.
Badania aktywności przeciwnowotworowej in vitro nowo zsyntetyzowanych związków przeprowadzono na następujących liniach komórkowych:
1. HSF - fibroblasty skóry ludzkiej (linia prawidłowa)
2. MM1R - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego oporna na talidomid (linia nowotworowa)
3. MM1S - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego wrażliwa na talidomid (linia nowotworowa)
4. HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
5. T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w Tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazują znaczącą aktywność antyproliferacyjną w stosunku do komórek ludzkiego raka piersi linii T47D, komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1R, a także komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1S. Ponadto pochodna 3,4-dichlorofenylowa odznacza się także znaczącą cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa. Z przeprowadzonych badań wynika, że najwyższą cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka piersi linii T47D, a także komórek szpiczaka mnogiego linii MM1S odznaczała się pochodna 3,4-dichlorofenylowa, która dodana do hodowli komórek tych linii w stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 80, 95 i 100% oraz o 70, 80 i 90%. Pochodne 3- chloro- i 4-chlorofenylowa wykazały najwyższą cytotoksyczność wobec linii T47D, gdyż dodane do hodowli komórek tej linii w stężeniu 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowały ich wzrost odpowiednio o 80, 85 i 90%. Natomiast pochodna 4-metylofenylowa charakteryzowała się najwyższą cytotoksycznością wobec szpiczaka mnogiego linii MM1R, gdyż dodana do hodowli komórek tej linii w stężeniu 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 75, 90 i 95%. Najwyższą cytotoksyczność wobec ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa odznaczała się pochodna 3,4-dichlorofenylowa, która dodana do hodowli komórek tej linii w stężeniu 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 50, 50 i 60%. Ponadto stwierdzono wyraźnie zaznaczoną wysoką cytotoksyczność nowo zsyntetyzowanych związków w stosunku do komórek prawidłowych - fibroblastów skóry ludzkiej (HSF).
P r z y k ł a d I
Zawiesinę 6,36 g (0,02 mola) jodowodorku hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu w 10 ml metanolu umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło mechaniczne oraz wkraplacz. Następnie dodano z wkraplacza 2,8 ml trietyloaminy. Utrzymując temperaturę 0-10°C (poprzez oziębianie na łaźni wodno-lodowej) i stale mieszając z wkraplacza dodano 3,4 g (0,02 mola) estru dietylowego kwasu acetylenodikarboksylowego. Zawartość kolby mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej i pozostawiono na 24 godziny w temperaturze
PL 217 682 B1 otoczenia. Wytrącony surowy osad odsączono i przemyto na sączku kolejno dwoma porcjami wody po ml, a następnie 5 ml zimnego metanolu. Osad przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 5,12 g (71% wydajności teoretycznej) estru dietylowego kwasu 2-{[1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-ylideno]hydrazono}bursztynowego o temperaturze topnienia 96-97°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1728.88, 1702.66 (2C=0), 815.37 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH2), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.26 (s, 3H, CH3), 3.54 (t, J=8.2 Hz, 2H, CH2), 3.64 (s, 2H, -CH2-COOCH2CH3), 3.96-4.03 (m, 4H: 2H, -OCH2CH3 i 2H, CH2), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 2H, ar-H: H-2' i H-6'), 7.22 (s, 1H, NH), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H, ar-H: H-3' i H-5').
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 14.2 (C-15, -CH2CH3), 20.2 (C-4', -CH3), 32.4 (C-9, CH2), 39.7 (C-4, CH2), 47.4 (C-5, CH2), 60.0 (C-11, -CH2CH3), 60.3 (C-14, - CH2CH3), 119.3 (2CH), 128.8 (2CH), 131.3 (C), 137.6 (C), 140.8 (C), 161.5 (C-2), 164.7 (C-13, C=O), 169.2 (C-10, C=O).
P r z y k ł a d II
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, metanol, trietyloaminę oraz ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego. Otrzymano 5,48 g (72% wydajności teoretycznej) osadu estru dietylowego kwasu 2-{[1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-ylideno]hydrazono}bursztynowego o temperaturze topnienia 119-120°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1736.73, 1694.71 (2C=O), 1082.72 (aromatyczne C-Cl), 863.78, 777.82, 682.54 (1,3-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.55 (t, J=8.2 Hz, 2H, CH2), 3.68 (s, 2H, -CH2COOCH2CH3), 3.97-4.07 (m, 4H: 2H, -OCH2CH3 i 2H, CH2), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 7.06-7.92 (m, 4H, ar-H), 7.40 (s, 1H, NH).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C12, -CH2CH3), 14.2 (C-15, -CH2CH3), 32.5 (C-9, CH2), 39.6 (C-4, CH2), 47.2 (C-5, CH2), 60.1 (C-11, -CH2CH3), 60.4 (C-14, -CH2CH3), 117.1 (CH), 118.8 (CH), 121.8 (CH), 129.9 (CH), 133.0 (C), 141.5 (C), 142.0 (C), 161.2 (C-2), 164.6 (C-13, C=O), 168.9 (C-10, C=O).
P r z y k ł a d III
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, metanol, trietyloaminę oraz ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego. Otrzymano 5,56 g (73% wydajności teoretycznej) osadu estru dietylowego kwasu 2-{[1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-ylideno]hydrazono}bursztynowego o temperaturze topnienia 92-93°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1730.83 (szeroki pik, 2 C=O), 1097.43 (aromatyczne C-Cl), 826.64 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.55 (t, J=8.2 Hz, 2H, CH2), 3.65 (s, 2H, -CH2COOCH2CH3), 3.96-4.04 (m, 4H: 2H, -OCH2CH3 i 2H, CH2), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 7.32-7.73 (m, 5H: ar-H-2' i ar-H-6', NH, ar-H-3' i ar-H-5').
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 14.2 (C-15, -CH2CH3), 32.7 (C-9, CH2), 39.6 (C-4, CH2), 47.3 (C-5, CH2), 60.0 (C-11, -CH2CH3), 60.4 (C-14, -CH2CH3), 120.7 (2CH), 126.0 (C), 128.1 (2CH), 139.0 (C), 141.6 (C), 161.2 (C-2), 164.6 (C-13, C=O), 169.1 (C-10, C=O).
P r z y k ła d IV
Postępując analogicznie jak w przykładzie I, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, metanol, trietyloaminę oraz ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego. Otrzymano 5,32 g (64% wydajności teoretycznej) osadu estru dietylowego kwasu 2-{[1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-ylideno]hydrazono}bursztynowego o temperaturze topnienia 109-111°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1729.43 (szeroki pik, 2C=O), 1077.14 (aromatyczne C-Cl), 881.31, 837.47, 688.67 (1,2,4-tripodstawiony pierścień benzenu).
PL 217 682 B1
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.56 (t, J=8.2 Hz, 2H,
CH2), 3.68 (s, 2H, -CH2COOCH2CH3), 3.96-4.06 (m, 4H: 2H, -OCH2CH3 i 2H, CH2), 4.21 (q, J=7.1 Hz,
2H, -OCH2CH3), 7.47 (s, 1H, NH), 7.51-8.13 (m, 3H, ar-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
13.9 (C-12, -CH2CH3), 14.2 (C-15, -CH2CH3). 32.6 (C-9, CH2), 39.5 (C-4, CH2), 47.1 (C-5, CH2), 60.1 (C-11, -CH2CH3, 60.4 (C-14, -CH2CH3), 118.7 (CH), 120.5 (CH), 123.6 (C), 129.9 (CH), 130.8 (C), 140.0 (C), 142.3 (C), 161.0 (C-2), 164.5 (C-13, C=O), 168.9 (C-10, C=O).
T a b e l a 1
Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych estrów dietylowych kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych w stężeniu efektywnym 50 μg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| HSF | MM1R | MM1S | HeLa | T47D | ||
| 4-CH3C6H4 | 24 h | 70 | 75 | 55 | 5 | 50 |
| 48 h | 80 | 90 | 70 | 45 | 75 | |
| 72 h | 80 | 95 | 85 | 50 | 80 | |
| 3-ClC6H4 | 24 h | 70 | 70 | 40 | 5 | 80 |
| 48 h | 90 | 75 | 65 | 25 | 85 | |
| 72 h | 90 | 80 | 80 | 45 | 90 | |
| 4-ClC6H4 | 24 h | 70 | 65 | 65 | 10 | 80 |
| 48 n | 90 | 80 | 75 | 30 | 85 | |
| 72 h | 90 | 90 | 90 | 55 | 90 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 70 | 70 | 70 | 50 | 80 |
| 48 h | 90 | 80 | 80 | 50 | 95 | |
| 72 h | 90 | 80 | 90 | 60 | 100 |
HSF - human skin fibroblast cells - linia fibroblastów skóry ludzkiej - linia prawidłowa
MM1R- linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego oporna na talidomid (linia nowotworowa)
MM1S - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego wrażliwa na talidomid (linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy
T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi
Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom: 0.139 mM (pochodna metylofenylowa),
0.131 mM (pochodna 3-chlorofenylowa i 4-chlorofenylowa), 0.120 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Claims (6)
1. Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza
3,4-dichlorofenyl.
PL 217 682 B1
2. Sposób otrzymywania nowych estrów dietylowych kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się reakcji z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1 i proces prowadzi się w środowisku polarnego protonowego alkoholu alifatycznego, zwłaszcza metanolu, w temperaturze od 0 do 50°C przez okres 0,5-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się kolejno wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a następnie poddaje się krystalizacji.
3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem rozpuszczalników apolarnych, korzystnie chloroformu lub z użyciem rozpuszczalników polarnych protonowych, zwłaszcza metanolu.
5. Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do zastosowania jako leki przeciwnowotworowe.
6. Zastosowanie medyczne estrów dietylowych kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawione analogi fenylu, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do wytwarzania leków przeciwnowotworowych, zwłaszcza na raka piersi oraz na szpiczaka mnogiego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402591A PL217682B1 (pl) | 2013-01-28 | 2013-01-28 | Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402591A PL217682B1 (pl) | 2013-01-28 | 2013-01-28 | Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402591A1 PL402591A1 (pl) | 2013-09-02 |
| PL217682B1 true PL217682B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=49036243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402591A PL217682B1 (pl) | 2013-01-28 | 2013-01-28 | Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL217682B1 (pl) |
-
2013
- 2013-01-28 PL PL402591A patent/PL217682B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402591A1 (pl) | 2013-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5478942A (en) | Cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DE69123784T2 (de) | Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung | |
| FI93957B (fi) | Menetelmä pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| US8383608B2 (en) | Imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
| JPWO1996030346A1 (ja) | ウラシル誘導体並びにそれを含有する抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| SK2622002A3 (en) | N-heterocyclic derivatives as nitric oxide synthase inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US7153972B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| JP4664814B2 (ja) | イミダゾリジン誘導体 | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| KR100284413B1 (ko) | 우라실 유도체를 함유하는 암전이 억제제유도체 | |
| JP4757382B2 (ja) | 神経保護作用を有するトリアゾロン | |
| DE69922009T2 (de) | Imidazolverbindungen und ihre verwendung als adenosindeaminase-inhibitoren | |
| US4259344A (en) | Sulfur-containing benzimidazole derivatives | |
| JP6795525B2 (ja) | 炭酸脱水酵素阻害剤としてのアリールスルホンアミド化合物およびその治療的使用 | |
| JPWO1998013045A1 (ja) | ウラシル誘導体を含有する癌転移抑制剤 | |
| SG11202110271TA (en) | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor | |
| JPH05306277A (ja) | 抗腫瘍剤および腫瘍の治療方法 | |
| PL217682B1 (pl) | Estry dietylowe kwasów 2-[(1-aryloimidazolidyno-2-ylideno)hydrazono]bursztynowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| JPH02223560A (ja) | イミダゾリン誘導体を含有する宿主動物の外部寄生虫の浸透性防除剤および新規なイミダゾリン誘導体 | |
| US20050020533A1 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| DE69529807T2 (de) | Neue Parabansäure-Derivate als Aldose-Reduktase Inhibitoren | |
| PL158165B1 (pl) | Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL | |
| JPH0665209A (ja) | イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体 | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| PH27125A (en) | Cephalosporin derivatives |