DE69529807T2 - Neue Parabansäure-Derivate als Aldose-Reduktase Inhibitoren - Google Patents

Neue Parabansäure-Derivate als Aldose-Reduktase Inhibitoren

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Description

    Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Parabansäure- Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, sowie auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese Verbindungen als effektive Komponente.
  • Diabetische Neuropathie, diabetischer Katarakt und Retinopathie, die diabetische Nephropathie, diabetische Hautleiden und andere diabetische Mikroangiopathien sind bekannt als schwer zu behandelnde chronische Krankheiten als Folge von Diabetes. Die Beteiligung eines Polyolmetabolischen Systems kann als Grund für diese diabetischen Komplikationen angegeben werden.
  • Somit wird im hyperglykämischen Zustand als Resultat von Diabetes die Verwendung von Glucose über einen Polyolmetabolischen Weg um das Mehrfache erhöht im Vergleich zu dem normalen Zustand und die Bildung von Sorbitol durch eine Aldosereduktase wird beschleunigt. Es wird angenommen, daß als Ergebnis davon intrazelluläres Sorbitol in peripheren Nerven, der Netzhaut, der Niere, der Linse, der Arterien und dgl. exzessiv angereichert wird und zu Zellödemen und Hypofunktion durch einen abnormalen osmotischen Druck in den Zellen führt.
  • Entsprechend wurde angenommen daß Mittel zu Inhibierung der Aldosereduktase in der Therapie und der Prävention diabetischer Komplikationen effektiv sind und wurden untersucht. Bei konventionellen Aldosereduktase-Inhibitoren besteht jedoch das Problem, daß sie andere Enzyme stark inhibieren, die nicht an dem Polyolmetabolischen Weg teilhaben, wie auch die Aldehyd-Reduktäse. EP 0 353 198 A offenbart Parabansäure-Derivate, die Aldosereduktaseinhibitorische Aktivität aufweisen. Die Verbindungän sind in der 3-Position des Moleküls durch Wasserstoff, eine Alkyl- Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine Niederalkylcycloalkyl- Gruppe, eine Phenyl-Gruppe oder Phenylalkyl-Gruppe, die optional substituiert sein kann, substituiert.
  • Unter derartigen Umständen haben die vorliegenden Erfinder eine Studie durchgeführt an Inhibitoren mit einer hohen Enzymselektivität in bezug auf die Aldosereduktase, die zu der Produktion von Sorbitol beiträgt, mit dem Ziel der Therapie und der Prävention der oben genannten diabetischen Komplikationen. Im Ergebnis haben die vorliegenden Erfinder gefunden, daß die Parabansäure-Derivate der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete inhibitorische Wirkung mit hoher Enzymselektivität in bezug auf Aldosereduktase aufweisen, wodurch die vorliegende Erfindung erzielt wurde.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Parabansäure-Derivate und pharmazeutisch akzeptabler Salze davon mit einer ausgezeichneten inhibitorischen Wirkung in bezug auf Aldosereduktase mit einer hohen Enzymselektivität, wie auch die Bereitstellung eines therapeutischen Mittels für diabetische Komplikationen, enthaltend diese Verbindungen als effektive Komponente.
  • Das Parabansäure-Derivat der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt ist.
  • worin:
  • R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist;
  • X ist
  • Benzothiazolyl, welches substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und/oder Halogen,
  • Naphthyl, welches substituiert sein kann mit Nitro und/oder Halogen,
  • Anthrachinolyl, oder
  • Phthalimid.
  • Die Parabansäure-Derivate der vorliegenden Erfindung können, beispielsweise, hergestellt werden gemäß des folgenden Verfahrens.
  • Somit wird in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht behindert, wie etwa Ethanol, Aceton und N,N-Dimethylformamid und in Gegenwart einer Alkali- Verbindung, wie etwa Kaliumhydroxid, Kaliumbicarbonat und Natriumhydrid, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
  • worin R Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl ist; eine Kondensationsreaktion mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III):
  • X-CH&sub2;-R&sub1; (III)
  • worin X wie oben definiert ist, unterworfen, gefolgt, falls erforderlich, von einer Hydrolyse, wodurch ein durch die allgemeine Formel (I) dargestelltes Parabansäure-Derivat hergestellt wird. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei Raumtemperatur oder bei Erhitzung unter Rückfluß, abhängig von dem Typ der Alkali-Verbindung und anderer eingesetzter Reagenzien. Im Fall der durch die allgemeine Formel (1I) dargestellten Verbindung, bei der R Niederalkyl oder Benzyl ist, wird eine konventionelle Hydrolyse mit einer Säure, wie etwa eine Auflösung in einer Mischung von Essigsäure und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluß nach der Vollendung der oben genannten Kondensation durchgeführt, wodurch die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, bei der R Wasserstoff ist, hergestellt werden kann. Nebenreaktionen finden kaum statt, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (II), bei der R Niederalkyl ist, verwendet wird, wodurch eine stärker bevorzugte Herstellungsmethode bereitgestellt werden kann.
  • In den oben genannten allgemeinen Formeln (I) und (II) ist R Wasserstoff; eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl; oder Benzyl.
  • In den oben genannten allgemeinen Formeln (I) und (III) ist X Benzothiazolyl, welches substituiert sein kann, mit einer linearen oder verzweigten Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, einer linearen oder verzweigten Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy, Trifluormethyl, Nitro und/oder Halogen, wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod; einer Naphthyl-Gruppe, welche substituiert sein kann mit Halogen, wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod; einer Anthrachinolyl-Gruppe oder einer Phthalimid-Gruppe.
  • In der oben genannten allgemeinen Formel (III) ist R&sub1; Hydroxyl; Halogen wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Jod; Alkyl-SO&sub2;-O-, bei dem das Alkyl eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ist; oder Phenyl-SO&sub2;-O-, welches substituiert sein kann, mit einer linearen oder verzweigten Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl. Die Parabansäure-Derivate der vorliegenden Erfindung umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen, die durch die oben genannte allgemeine Formel (I) dargestellt werden. Beispiele sind die Salze mit einem Alkalimetall wie etwa Natrium und Kalium; mit einem Erdalkalimetall, wie etwa Calcium und Magnesium; mit einem Metall wie etwa Aluminium; und mit Basen wie Ammoniak und organischen Aminen.
  • Diese Salze können durch bekannte Verfahren aus den Parabansäure-Derivaten der vorliegenden Erfindung, die in freier Form vorliegen, hergestellt werden oder wechselseitig von einem Salz in ein anderes überführt werden.
  • Bei dem Vorliegen sterischer Isomere, wie etwa von cis-trans- Isomeren, optischen Isomeren und Konformations-Isomeren in einer Substanz der vorliegenden Erfindung, umfaßt die vorliegende Erfindung jedes und alle dieser Isomeren.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung, die als solche hergestellt wurde, wurde durch konventionelle Verfahren wie etwa Destillation, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt und identifiziert mittels Elementaranalyse, Schmelzpunktmessung, IR, NMR und MS.
    • [Beispiele]
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
    • Beispiel 1
  • Natriumhydrid (0,89 g) wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, eine Lösung von 3,53 g Ethyl-2,4,5- trioxoimidazolidin-3-acetat in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Rühren bei einer Temperatur von nicht mehr als 0ºC zugetropft und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur über eine Stunde gerührt.
  • Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 3,78 g 2-Brommethyl-5-trifluormethylbenzothiazol in 40 ml N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von nicht mehr als 0ºC zugegeben und die Mischung wurde über weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde zu einer eisgekühlten verdünnten Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde bis zur Erstarrung gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Wasser und dann mit Hexan gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, unter Erhalt von Ethyl-3-[2-(5- trifluormethylbenzothiazolyl)-methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 1].
  • Schmelzpunkt: 150,0-151,0ºC.
  • IR(KBr): 3001, 1742 (C = 0), 1430, 1333, 1234, 1115 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,39 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,33 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,35 (s, 1H, Ar), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar).
  • Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 1 wurde durchgeführt unter Erhalt der folgenden Verbindungen.
  • Ethyl-3-(1-naphthylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 9].
  • Schmelzpunkt: 172,0-175,0ºC.
  • IR(KBr): 1747 (C = 0), 1734 (C = 0), 1446, 1232, 1151, 797, 575 cm&supmin;¹.
  • 1H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H, 0-CH&sub2;), 4,43 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,22 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,45-7,64 (m, 4H, Ar), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Är), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-(2-napthylmethyl-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 10].
  • Schmelzpunkt: 149,0-150,0ºC.
  • IR(KBr): 1734 (C = 0), 1446, 1238, 1149, 766 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,43 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 4,92 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,52 (s, 1H, Ar), 7,52 (dd, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H, Ar), 7,86 - 7,95 (m, 4H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(9,10-anthrachinonyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 11].
  • Schmelzpunkt: 217,0-218,0ºC.
  • IR(KBr): 1731 (C = 0), 1674, 1446, 1298, 1147 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 311, CH&sub3;), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,43 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 4,98 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,88-7,98 (m, 3H, Ar), 8,18-8,24 (m, H,, Ar).
  • Ethyl-3-[2-benzothiazolylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1- acetat [Verbindung 12].
  • Schmelzpunkt: 151,5-153,0ºC.
  • IR(KBr): 1734 (C = O), 1446; 1221, 1147, 770 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,47 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,46 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,53 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H, Ar), 8,11 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-(N-phthalimidmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1- acetat [Verbindung 13].
  • Schmelzpunkt: 197,0-199,0ºC.
  • IR(KBr): 1743 (C = 0), 1406, 1336, 1221, 1141, 762, 723 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H; O-CH&sub2;), 4,38 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,39 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,82-7,96 (m, 4H, Ar).
  • Ethyl-3-[1-(2-bromnaphthyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-acetat [Verbindung 14].
  • Schmelzpunkt: 184,5-185,5ºC.
  • IR(KBr). 1736 (C = 0), 1446, 1227, 1153, 771 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,17 (q, J = 7,OHz, 2H, O-CH&sub2;), 4,44 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,04 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 7,0, 7,OHz, 1H, Ar), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,OHz, 1H, Ar), 7,95-8,05 (m, 2H, Ar), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(6-nitrobenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 15].
  • Schmelzpunkt: 183,0-184,0ºC.
  • IR(KBr): 1743 (C = 0), 1738 (C = O), 1524 (NO&sub2;), 1444, 1346 (NO&sub2;), 1225 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,48 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,34 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 8,34 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H, Ar), 9,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(6-methylbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 16].
  • Schmelzpunkt: 155,0-156,0ºC.
  • IR(KBr): 1738 (C = O), 1443, 1402, 1234, 1147 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 2,44 (s, 3H, CH&sub3;), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,47 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,21 (s; 2H, CH&sub2;-Ar), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar), 7; 90 (s, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(5-chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat- [Verbindung 17].
  • Schmelzpunkt: 163,0-163,5ºC.
  • IR(KBr): 1749 (C = O), 1734 (C = O), 1441, 1226, 1152, 816 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,47 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,26 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H, Ar), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H, Ar), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(6-chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 18].
  • Schmelzpunkt: 181,0-182,5ºC.
  • IR(KBr): 1734 (C = 0), 1444, 1405, 1240, 1148, 815 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,47 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(4-chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 19].
  • Schmelzpunkt: 186,5-187,5ºC.
  • IR(KBr): 1735 (C = O), 1729 (C = 0), 1444, 1403, 1240, 1147, 1102, 780, 743 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,46 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,28 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,47 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(6-fluorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 20].
  • Schmelzpunkt: 154,0-155,0ºC,
  • IR(KBr): 1734 (C = 0), 1447, 1228, 1149, 770 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,46 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,23 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,39 (ddd, J = 9,2, 9,2, 2,5 Hz, 1H, Ar), 8,01 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H, Ar), 8,04 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(6-methoxybenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 21].
  • Schmelzpunkt: 150,5,152,0ºC.
  • IR(KBr): 1736 (C = O), 1443, 1259, 1227, 1146, 825 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 3,83 (s, 3H, O-CH&sub3;), 4,17 (g, J = 7,1 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,46 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,11 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H, Ar), 7,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar).
  • Ethyl-3-[2-(5-brombenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-acetat [Verbindung 22].
  • Schmelzpunkt: 157,0-158,0ºC (Zersetzung).
  • IR(KBr): 1751 (C = O), 1732 (C = 0), 1444, 1430 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 4,47 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO), 5,26 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar-H).
    • Beispiel 2
  • Die Verbindung 1 (2,1 g) wurde zu einer gemischten Lösung von 6 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben, die Mischung wurde über 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum aufkonzentriert, dann wurden 6 ml Essigsäure und 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde über eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde dem durch Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung erhaltenen Rückstand zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, unter Erhalt von 3-[2-(5- Trifluormethylbenzothiazolyl)-methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 32].
  • Schmelzpunkt: 211,0-212,0ºC.
  • MS (EI, 70eV): 387 (M&spplus;, 72), 258 (43), 230 (12), 216 (19), 203 (80), 56 (100).
  • IR(RBr): 2926 (OH), 1741 (C = O), 1443, 1421, 1333, 1149, 1122 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,36 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,32 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 8,37 (s, 1H, Ar), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar), 13,47 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S 0,1H&sub2;O):
  • berechnet: (C = 43,22, H = 2,12, N = 10,80)
  • gefunden: (C = 43,60, H = 2,53, N = 10,97).
  • Dieselbe Reaktion wie in Beispiel 2 wurde unter Erhalt der folgenden Verbindungen durchgeführt.
  • 3-(1-Naphthylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 40).
  • Schmelzpunkt: 225,0-228,0ºC.
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1738 (C = O), 1722 (C = 0), 1444, 1400, 1246, 1151, 798 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,34 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,21 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,34-7,64 (m, 4H, Ar), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar), 13,42 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;)
  • berechnet: (C = 61,54, H = 3,87, N = 8,97)
  • gefunden: (C = 61,28, H = 3,94, N = 8,89).
  • 3-(2-Naphthylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 41].
  • Schmelzpunkt: 192,5-194,0ºC.
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1768 (C = 0), 1738 (C = 0), 1716 (C = 0), 1441, 1402, 1250, 1149, 762 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,42 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 4,92 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H, Ar), 7,52 (s, 1H, Ar), 7,52 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H, Ar), 7,86-7,94 (m, 4H, Ar), 13,46 (brs, 1H, OH).
  • MS m/z: 312 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub5;)
  • berechnet: (C = 61,54, H = 3,87, N = 8,97)
  • gefunden: (C = 61,24, H = 4,04, N = 8,76).
  • 3-[2-(9,10-Anthrachinonyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin-1- essigsäure [Verbindung 42].
  • Schmelzpunkt: 236,5-238,5ºC.
  • IR(KBr): 3100 (OH), 1736 (C = O), 1674, 1446, 1300, 1149, 711 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,32 (s, 2H, N-CH&sub2;CO&sub2;), 4,98 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,86 - 7,99 (m, 3H, Ar), 8,13 - 8,27 (m, H, Ar), 13,41 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub7; 0,5H&sub2;O):
  • berechnet: (C = 59,.86, H = 3,27, N = 6,98)
  • gefunden: (C = 59,91, H = 3,42, N = 6,82).
  • 3-(2-Benzothiazolylmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1- essigsäure [Verbindung 43].
  • Schmelzpunkt: 264,0-265,0ºC (Zersetzung).
  • IR(KBr): 3100 (OH), 1736 (C = 0), 1443, 1402, 1215, 1149, 763 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,38 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,46 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,52 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar), 13,43 (brs, 1H, OH).
  • MS m/z: aaa (M&spplus;).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;O&sub5;S):
  • berechnet: (C = 48,90, H = 2,84, N = 13,16)
  • gefunden: (C = 48,92, H = 2,90, N = 13,06).
  • 3-(N-Phthalimidmethyl)-2,4,5-trioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 44].
  • Schmelzpunkt: 266,0-268,0ºC (Zersetzung).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1740 (C = 0), 1412, 1331, 1169, 926, 731, 590 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,28 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,39 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,85-7,95 (m, 4H, Ar), 13,41 (brs, 1H, OH).
  • MS m/z: 331 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub9;N&sub3;O&sub7;):
  • berechnet: (C = 50,77, H = 2,74, N = 12,69)
  • gefunden: (C = 50,65, H = 2,82, N = 12,72).
  • 3-[1-(2-Bromnaphthyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin-1- essigsäure [Verbindung 45]
  • Schmelzpunkt: 205,0-210,0ºC (Zersetzung).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1738 (C = 0), 1720 (C = 0), 1433, 1153, 760 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,33 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,04 (s, 2H, CH&sub2;-N), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 7,64 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,72 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H, Ar), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar), 13,46 (brs, 1H, OH).
  • MS m/z: 392 (M&spplus;(&sup8;¹Br)), 392 (M&spplus;(&sup7;&sup9;Br)).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub5;)
  • berechnet: (C = 49,13, H = 2,83, N = 7,16) gefunden: (C = 48,89, H = 2,97, N = 6,98).
  • 3-[2-(6-Nitrobenzothiazolyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 46].
  • Schmelzpunkt: 130,0-131,0ºC (Zersetzung).
  • MS (EI, 70eV): 364 (M&spplus;, 79), 235 (44), 207 (11), 180 (47), 56 (100).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1745 (C = 0), 1734 (C = O), 1525 (NO&sub2;), 1435, 1344 (NO&sub2;) cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,36 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,34 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar), 8,34 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H, Ar), 9,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar), 13,47 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub8;N&sub4;O&sub7;S):
  • berechnet: (C = 42,86, H = 2,21, N = 15,38)
  • gefunden: (C = 42,90, H = 2,33, N = 15,15).
  • 3-[2-(6-Methylbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 47].
  • Schmelzpunkt: 277,0-278,0ºC.
  • MS (EI, 70ev): 333 (M&spplus;, 100), 204 (50), 176 (24), 162 (26), 149 (86), 56 (63).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1738 (C = 0), 1441, 1402, 1213, 1151, 764 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 2,44 (s, 3H, CH&sub3;), 4,35 (s, 2H, N-CH&sub2;- CO&sub2;), 5,21 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 7,89 (s, 1H, Ar), 13,47 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub5;S)
  • berechnet: (C = 50,45, H = 3,33, N = 12,61)
  • gefunden: (C = 50,39, H = 3,30, N = 12,66).
  • 3-[2-(5-Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 48].
  • Schmelzpunkt: 265,0-268,0ºC (Zersetzung):
  • MS (EI, 70eV): 355 (M&spplus;(³&sup7;Cl), 21), 353 (M&spplus; (³&sup5;Cl), 59), 224 (44), 196 (20), 182 (19), 169 (64), 56 (100).
  • IR(KBr): 3006 (OH), 1782 (C = 0), 1741 (C = 0), 1429, 1351, 1213, 1120, 886, 799, 758 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,36 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,26 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, Ar), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar), 13,45 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub8;ClN&sub3;O&sub5;S):
  • berechnet: (C = 44,14, H = 2,28, N = 11,88)
  • gefunden: (C = 44,20, H = 2,46, N = 11,80).
  • 3-(2-(6-Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 49].
  • Schmelzpunkt: 265,0-266,0ºC.
  • MS (EI, 70eV): 355 (M&spplus;(³&sup7;Cl), 32), 353 (M&spplus;(³&sup5;Cl), 59), 226 (20), 224 (52), 196 (23), 182 (25), 171 (28), 169 (76), 56 (100).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1746 (C = 0), 1734 (C = 0), 1435, 1398, 1345, 1143, 1117, 757 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,36 (s; 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,25 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 8,29 (s, 1H, Ar), 13,45 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub8;ClN&sub3;O&sub5;S):
  • berechnet: (C = 44,14, H = 2,28, N = 11,88)
  • gefunden: (C = 43; 98, H = 2,27, N = 11,89).
  • 3-[2-(4-Chlorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 50].
  • Schmelzpunkt: 238,0-240,0ºC.
  • MS (EI, 70eV): 355 (M&spplus;(³&sup7;Cl), 32), 353 (M&spplus;(³&sup5;Cl), 82), 226 (16), 224 (41), 196 (17), 182 (17), 171 (24), 169 (64), 56 (100).
  • IR(KBr): 2900 (OH), 1732 (C = 0), 1442, 1401, 1201, 1146, 778, 762, 607 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,35 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,27 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,47 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H, Ar), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar), 13,41 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub8;ClN&sub3;O&sub5;S):
  • berechnet: (C = 44,14, H = 2,28, N = 11,88)
  • gefunden: (C = 44,32, H = 2,47, N = 11,56).
  • 3-[2-(6-Fluorbenzothiazolyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 51].
  • Schmelzpunkt: 261,0-262,0ºC.
  • MS (EI, 70 eV): 337 (M&spplus;, 72), 208 (57), 180 (30), 166 (34), 153 (100).
  • IR(KBr): 2900 (OH), 1744 (C = 0), 1721 (C = 0), 1521, 1439, 1406, 1204, 1154, 1116, 769, 631 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,34 (s, 2H, N-CH&sub2;-CO&sub2;), 5,22 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,34-7,41 (m, 1H, Ar), 7,97-8,06 (m, 2H, Ar), 13,43 (brs, 1H, OH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub8;FN&sub3;O&sub5;S):
  • berechnet: (C = 46,29, H = 2,39, N = 12,46)
  • gefunden: (C = 46,59, H = 2,59, N = 12,68).
  • 3-[2-(6-Methoxybenzothiazolyljmethyl]-2,4,5- trioxoimidazolidin-1-essigsäure [Verbindung 52].
  • Schmelzpunkt: 270,0-271,0ºC.
  • MS (EI, 70eV): 349 (M&spplus;, 100), 220 (47), 192 (28), 178 (28); 165 (74), 56 (53).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1734 (C = 0), 1443, 1421, 1223, 114 9 cn-1.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 3,83 (s, 3H, O-CH&sub3;), 4,34 (s, 2H, N-CH&sub2;-C&sub0;&sub2;), 5,18 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,11 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H, Ar), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H, Ar), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H, Ar).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub6; 0,1H&sub2;O):
  • berechnet: (C = 47,89, H = 3,22, N = 12,97)
  • gefunden: (C = 47,87, H = 3,10, N = 11,53).
  • 3-[2-(5-Brombenzothiazolyl)methyl]-2,4,5-trioxoimidazolidin- 1-essigsäure [Verbindung 53].
  • Schmelzpunkt: 272,0-273,0ºC (Zersetzung).
  • MS (EI, 70eV) m/z: 293 (M&spplus;, 10), 275 (4), 157 (100), 136 (36), 120 (28), 90 (54), 74 (47),56 (43).
  • IR(KBr): 3000 (OH), 1740 (C = O), 1428, 1400, 1211 cm&supmin;¹.
  • 1H-NMR (DMSO-d&sub6;): 4,34 (s, 2H, N-CH&sub2;-C0), 5,26 (s, 2H, CH&sub2;-Ar), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H, Ar-H), 13,20 (brs, 1H, COOH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub3;H&sub8;BrN&sub3;O&sub5;S):
  • berechnet: (C = 39,21, H = 2,03, N = 10,55)
  • gefunden: (C = 39,41, H = 1,86, N = 10,12).
  • Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird im folgenden beschrieben.
  • (I) Wirkung der Inhibierung einer Aldosereduktase.
  • Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Inhibierung einer Aldosereduktase wurde untersucht unter Verwendung der Aldosereduktase, die aus Linsen von Ratten hergestellt wurde. So wurde eine Verbindung zugegeben zu einem Reaktionssystem, enthaltend einen Phosphatpuffer, NADPH und Aldosereduktase und, nach Überprüfung über einige Minuten, daß sich die Absorptionen stabilisierten, wurde Glycerinaldehyd zugegeben und die Abnahme der Absorption bei 340 nm in Abhängigkeit von der Zeit wurde gemessen, wodurch die inhibitorische Wirkung der Verbindung auf die Aldosereduktase bestimmt wurde.
  • Beispiele der Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt, in der sich die Werte auf die Inhibitionsrate der Aldosereduktase bei einer Konzentration der Verbindung von 1 · 10&supmin;&sup7; M beziehen. Tabelle 1
  • Die oben genannten Ergebnisse der pharmakologischen Tests zeigen klar, daß die Parabansäure-Derivate der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete inhibitorische Wirkung auf Aldosereduktase aufweisen mit einer niedrigen Toxizität, wodurch sie sehr nützlich als therapeutische Wirkstoffe für diabetische Komplikationen sind. Sie sind somit geeignet als Wirkstoffe zur Therapie und Prävention verschiedener Arten von diabetischen Komplikationen, die durch exzessive Anreicherung von intrazellulärem Sorbitol verursacht werden, wie etwa diabetische Neuropathie, diabetischer Katarakt und Retinopathie, diabetische Nephropathie, diabetische Dermopathie und andere diabetische Mikroangiopathien.
  • Zwischenzeitlich wurde die inhibitorische Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf eine aus Rattennieren gewonnene Aldehydreduktase unter Verwendung der Verbindungen bei einer Konzentration 1 · 10&supmin;&sup4; M gemessen, die Inhibition wurde jedoch kaum wahrgenommen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer hohen Enzymselektivität auf Aldosereduktase, die in der Bildung von Sorbitol, welches diabetische Komplikationen induziert, partizipiert, weisen somit niedrige Toxizität und hohe Sicherheit auf, und sind daher besonders geeignet für die Therapie der oben genannten chronischen Krankheiten, die eine Verabreichung des Wirkstoffes über eine lange Zeitdauer erfordern.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln in pharmazeutische Präparate überführt werden. Sie kann in verschiedene Typen von Präparaten mittels konventioneller Verfahren überführt werden und ist geeignet zur Herstellung fester, halbfester, flüssiger oder aerosolischer Formulierungen zur oralen oder parenteralen Verabreichung.
  • Bei der Herstellung der Präparate kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder alleine oder gemeinsam mit anderen pharmazeutisch aktiven Komponenten eingesetzt werden.
  • Im Falle der Präparate zur oralen Verabreichung wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung wie sie ist, oder gemeinsam mit üblicherweise verwendeten Auszugsmitteln, wie etwa geeigneten Additiven (z. B. Lactose, Mannitol, Maisstärke, Kartoffelstärke, etc.) mit Bindemitteln wie etwa kristalliner Cellulose, Cellulose-Derivaten, Gummi arabicum, Maisstärke, Gelatine, etc., Disintegrationsmitteln, wie etwa Maisstärke, Kartoffelstärke, Kaliumcarboxymethylcellulose, etc., Gleitmitteln wie etwa Talk, Magnesiumstearat, etc. und anderen Mitteln umfassend Füllstoffen, Feuchtigkeitsmitteln, Puffern, Konservierungsstoffen, Geruchsstoffen und dgl. gemischt unter Bildung von Tabletten, verdünnten Pulvern, Granulaten oder Kapseln.
  • Alternativ können Suppositorien hergestellt werden durch Mischen mit Fett/Öl-Basisstoffen (z. B. Kakaobutter), emulsifizierten Basisstoffen, wasserlöslichen Basisstoffen (z. B. Macrogol), hydrophilen Basisstoffen, etc.
  • Im Falle von Injektionen ist es möglich, die Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmitteln wie etwa destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Pflanzenöl, synthetischen Fettsäureglyceriden, höheren Fettsäureestern, Propylenglycol, etc. herzustellen.
  • Im Falle von Inhalationen oder Aerosol-Präparaten kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Form einer Flüssigkeit oder eines feinen Pulvers in einen Aerosolbehälter mit Gasoder einem flüssigen Sprühmittel gefüllt werden, und, falls gewünscht, mit konventionellen Zusatzstoffen wie etwa Befeuchtungsmitteln oder Dispersionsmitteln gemischt werden. Sie können ebenso eingesetzt werden als Pharmazeutika für nicht unter Druck stehende Präparate, wie etwa in einem Zerstäuber oder einem Pulverisator.
  • Um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Collyrium- Präparate zu überführen, können sie als Lösung oder Suspension gemeinsam mit einem wäßrigen Lösungsmittel wie etwa sterilem gereinigtem Wasser und physiologischer Kochsalzlösung oder einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel zur Injektion, und, falls gewünscht, mit Konservierungsmitteln, Sterilisationsmitteln, etc. hergestellt werden.
  • Es ist ebenso möglich, abhängig von der Art der Krankheit, die pharmazeutischen Präparate herzustellen, die sich von den bereits genannten unterscheiden und geeignet sind zur Therapie, wie etwa beispielsweise Salben, Packungen, etc.
  • Die bevorzugte Dosis der Substanz der vorliegenden Erfindung kann variieren in Abhängigkeit von dem Ziel der Verabreichung an den Patienten, der Form des Präparats, der Form der Verabreichung, der Dauer der Verabreichung, etc. und es können, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, 10 bis 3 000 mg/Tag, bevorzugt 20 bis 1 500 mg/Tag üblicherweise an typische Erwachsene über die orale Route verabreicht werden.
  • Im Falle der parenteralen Verabreichung wie etwa mittels Injektion ist es bevorzugt, daß aufgrund des Einflusses der Absorption, etc., eine Menge von 1/3 bis 1/10 der oben zur oralen Route genannten Dosis verabreicht wird.

Claims (5)

1. Parabansäurederivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon,
worin:
R Wasserstoff, C&sub1;&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist;
X Benzothiazolyl ist, welches substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und/oder Halogen, Naphthyl, welches substituiert sein kann mit Nitro und/oder Halogen, Anthrachinonyl oder Phthalimid.
2. Parabansäurederivat gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung als Medikament.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend zumindest ein Parabansäurederivat gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
4. Verfahren zur Herstellung eines Parabansäurederivats gemäß Anspruch 1, umfassend den Schritt des Kondensierens einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl ist; mit einer Verbindung, die dargestellt ist durch die allgemeine Formel (III)
X-OH&sub2;-R&sub1; (III)
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sub1; Hydroxyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-SO&sub2;-O- oder Phenyl-SO&sub2;-O- ist, welches substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, und gegebenenfalls Unterwerfen des Kondensationsprodukts der Hydrolyse.
5. Verwendung der Parabansäure gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung diabetischer Komplikationen.
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