PL218041B1 - Zastosowanie Poloksameru 407 wraz z metylocelulozą do wytwarzania płynnego leku do osłony i leczenia błony śluzowej oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie Poloksameru 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, wraz z metylocelulozą, do wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia błony śluzowej, przeznaczonych do terapii w stanach zapalnych i uszkodzeniach błony śluzowej w przewodzie pokarmowym, działających jako środki osłonowe oraz dodatkowo jako nośniki leków. Środki te nadają się przede wszystkim do leczenia choroby refluksowej (Gastroesophageal reflux disease GERD) i stanów zapalnych dolnego odcinka jelita grubego. Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnych leków do osłony i leczenia chorób przewodu pokarmowego.

Poloksamer 407, o wzorze chemicznym przedstawionym poniżej, jest trójblokowym kopolimerem zbudowanym z hydrofobowego łańcucha polioksypropylenu (PPO) i dwóch identycznych hydrofilowych łańcuchów polioksyetylenowych (PEO).

Wzór

Jest to biały i gruboziarnisty proszek o woskowatej konsystencji, który rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95% i izopropanolu, a nie rozpuszcza się w eterze, parafinie i olejach. Poloksamer 407 jest głównie wykorzystywany jako środek zagęszczający, ułatwiający tworzenie żelu, a także jako koemulgator i wzmacniacz konsystencji w kremach i emulsjach płynnych. Stosowany jest także jako środek zwiększający rozpuszczalność niektórych substancji aktywnych np. leczniczych, jak nifedypiny, naproksenu oraz olejków eterycznych. Dzięki zdolności zwiększania lepkości może być wykorzystywany jako stabilizator dla zawiesin stosowanych doustnie i miejscowo oraz jako dodatek do past i płynów do płukania ust. Poloksamer 407 może być również stosowany jako substancja wiążąca wilgoć w podłożach czopkowych, maściach i żelach. W stanie techniki znane jest zastosowanie Poloksameru 407. W zgłoszeniu patentowym EP 0551626 A1 ujawniono termoodwracalne żele zawierające od 10 do 30% Poloksameru 407 oraz Carbopol 934, w postaci płynnych nośników dla galenowych formulacji. W zgłoszeniu patentowym EP 1 039932 ujawniono żele składające się z jednego lub więcej polimerów, na przykład karboksymetylocelulozy oraz Poloksameru 407, przeznaczone do stosowania na błony śluzowe zwierząt. Ponadto, hydrożele zawierające poloksamer różnego typu, taki jak P407, P237, P388, P188 oraz hydroksymetylocelulozę (CMC) i przeznaczone do stosowania jako opatrunki do leczenia ran zostały ujawnione w opisie patentowym GB 2362100.

Roztwory Poloksameru 407 mają różnorodne właściwości reologiczne, takie jak termoodwracalność, temperatura przejścia żel-zol i zol-żel oraz lepkość. Żele te mogą być ogrzewane i ochładzane wiele razy, pomimo to nie zmieniają swoich właściwości pod względem termoodwracalności, co je odróżnia od innych żeli powszechnie stosowanych, jak np. z metylocelulozy lub poliwinylopirolidonu. Żele uzyskane na bazie tego polimeru wykazują maksymalną lepkość w zakresie temperatur 30 - 60°C, której zakres może się zmieniać po dodaniu substancji takich jak elektrolity, alkohole, środki powierzchniowo czynne czy środki zwilżające oraz hydrofilizujące. W farmacji Poloksamer 407 znajduje zastosowanie jako nośnik substancji leczniczej, np. maleinianu tymololu podawanego do oka, w ilości około 15% masowych w całości tego preparatu lub ceftiofuru - antybiotyku stosowanego w leczeniu infekcji kończyn dolnych bydła, w ilości 25-35% masowych, w preparacie w obu przypadkach w celu regulacji czasu uwalniania leku.

Uszkodzenia błony śluzowej następują w przebiegu, np. choroby refluksowej (GERD). Istotą tej choroby są zaburzenia mechanizmów antyrefluksowych, w wyniku czego dochodzi do patologicznego zarzucania kwaśnej zawartości żołądkowej do przełyku. Często również dochodzi do zarzucania też treści żółciowej (dwunastniczej). Wśród licznych manifestacji choroby refluksowej, zgaga oraz regurgitacje kwaśnej treści żołądkowej należą do głównych i najbardziej uciążliwych objawów, które w znacznym stopniu upośledzają jakość życia chorych na GERD. U części pacjentów objawy związane z refluksem mogą być skutecznie eliminowane przez odpowiednio dobraną i właściwie ukierunkowaną farmakoterapię. Zarówno stosowanie antagonistów receptora H2, do których należy ranitydyna czy cymetydyna, jak i najbardziej nowoczesna terapia inhibitorami pompy protonowej (PPI), do których należy omeprazol, pantoprazol i Iansoprazol są skuteczne w zwalczaniu objawów GERD u znacznej liczby chorych. JedPL 218 041 B1 nak, u niektórych pacjentów leczenie farmakologiczne albo nie przynosi spodziewanych efektów, nawet przy stosowaniu maksymalnych dawek tych preparatów, albo też przy próbie obniżenia stosowanych dawek prowadzi do natychmiastowego nawrotu dolegliwości, co w sposób oczywisty odbija się niekorzystnie na jakości życia tej grupy chorych.

Ponadto, w leczeniu GERD, stosuje się leki zobojętniające w celu neutralizowania kwasu solnego, co u większości osób na ogół daje poprawę krótkotrwałą. Leki te są powszechnie znane pod wieloma nazwami. Należą do nich środki oparte na związkach wapnia i magnezu, jako węglany lub wodorowęglany lub też środki zawierające wodorotlenek glinu i/lub wodorowęglan. Przynoszą one ulgę, ale działają dość krótko, co powoduje że nie zawsze są skuteczne. Wymienione leki neutralizujące kwas solny i mające także charakter osłaniający muszą być przyjmowane między posiłkami, gdyż spożycie płynu lub pokarmu stałego znosi ich działanie. Wpływają jednak na opóźnianie lub zmniejszanie wchłaniania innych, równocześnie stosowanych leków. Leczenie tymi środkami wymaga starannego dobrania dawki, w zależności od intensywności wydzielania kwasu solnego, przestrzegania przez pacjentów pory ich przyjmowania, uwzględnienia przeciwwskazań ze względu na stan zdrowia chorego, jak też współistnienia innych chorób oraz ewentualność niekorzystnego kojarzenia przyjmowanych leków między sobą. Spełnienie tych, często sprzecznych warunków i dotrzymanie reżimu ich przyjmowania przez pacjentów, jest warunkiem efektu terapeutycznego. Wspomnieć należy także o tym, że interakcje mogą dotyczyć nie tylko leków, lecz także środków spożywczych. Zatem, wymienione środki zobojętniające są predestynowane raczej do krótkotrwałego wspomagania kuracji zasadniczej, a nie tworzą tzw. opatrunku błony śluzowej, utrzymującego się co najmniej kilka godzin, a równocześnie odpornego na przyjmowanie pokarmów i płynów. Ponadto, długotrwałe stosowanie omówionych leków zobojętniających może wywoływać zaburzenia w gospodarce wapniowej oraz może spowodować kumulowanie magnezu w organizmie.

Niezadowalające wyniki leczenia są bodźcem do poszukiwania dodatkowych sposobów leczenia choroby refluksowej. Alternatywą w leczeniu opornych na farmakoterapię przypadków GERD jest odtworzenie niewydolnych mechanizmów antyrefluksowych wpustu przełykowo-żołądkowego z wykorzystaniem bądź konwencjonalnych sposobów operacji bądź procedur laparoskopowych. W ostatnich latach w piśmiennictwie światowym pojawiły się prace o endoskopowej implantacji biologicznie kompatybilnego niewchłanialnego kopolimeru do dolnego odcinka przełyku. Wstępne wyniki wskazują, że po zastosowanej implantacji możliwe jest obniżenie dawek stosowanych preparatów farmakologicznych nawet o 50%, bez nawrotu czy też nasilenia się objawów chorobowych.

Uszkodzenia błony śluzowej występują także w schorzeniach jelit, zwłaszcza we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W leczeniu tych schorzeń stosuje się sulfosalazynę lub mesalazynę w postaci tabletek, z powłoczką nierozpuszczalną w jelicie cienkim, a ulegającą trawieniu w jelicie grubym. Inną postacią są czopki czy wlewki, które jednak mają znacznie ograniczony zasięg, sprowadzający się do podania do odbytnicy, co zapewnia działanie raczej w dolnej części jelita grubego.

Kompozycje farmaceutyczne na bazie metylocelulozy z zastosowaniem polimerów zasadowych znane są, np. z polskiego zgłoszenia patentowego nr P-361370, z przeznaczeniem do stosowania w ginekologii, z użyciem kwasu mlekowego i liofilizatu bakterii Lactobacillus . W kompozycji tej polimery zasadowe zapewniają stopniowe uwalnianie kwasu mlekowego, wskutek ich buforującego działania, natomiast metyloceluloza, której ilość w kompozycji wynosi od 75 do 95 części masowych, zapewnia dobre przyleganie leku do śluzówki i równomierne oddziaływanie obu substancji leczniczych, jakimi są kwas mlekowy i wymienione bakterie. Lek oparty na tej kompozycji ma postać proszku, tabletek, żelu lub globulek. Tak duża zawartość metylocelulozy zapewnia odpowiednią adhezję w lekach dopochwowych, natomiast w zastosowaniu do leczenia przewodu pokarmowego występowałyby trudności w połykaniu żelu o tak wysokiej lepkości.

Wynalazek dotyczy zastosowania Poloksameru 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, wraz z metylocelulozą do wytwarzania leku przeznaczonego do osłony i leczenia błony śluzowej w przewodzie pokarmowym.

Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że Poloksamer 407 w ilości 15-35% masowych wraz z metylocelulozą w ilości 1 - 2% masowych stosuje się do wytwarzania płynnego leku, korzystnie konfekcjonowanego w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

Korzystnie, roztwór zawiera jako środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio- i grzybostatycznych mieszaninę nipagin.

Korzystne jest także, gdy roztwór zawiera jako środki izotonizujące glicerol lub glukozę, w ilości 2,7 - 5% masowych oraz jako środki hydrofilizujące glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy-1,2, w ilości co najmniej 5% masowych.

PL 218 041 B1

Zastosowanie w przypadku leczenia uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego dotyczy korzystnie konfekcjonowania wodnego roztworu Poloksameru 407 wraz z metylocelulozą w dozach o objętości od 15 do 50 ml, jako jednorazowej dawki.

Zastosowanie w przypadku leczenia skutków stanów zapalnych jelita grubego, dotyczy korzystnie konfekcjonowania go w dozach o objętości od 25 do 75 ml jako dawki jednorazowej, w pojemnikach plastikowych dostosowanych do głębokich wlewów przez odbyt do jelita grubego.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania płynnego leku zawierającego dwa polimery do osłony i leczenia błony śluzowej w przewodzie pokarmowym, charakteryzujący się tym, że Poloksamer 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w ilości 15-35% masowych i metylocelulozę w ilości 1-2% masowych mikronizuje się i rozpuszcza wodzie w ilości do 100% masowych liczonych w stosunku do sumy wszystkich składników, w temperaturze pokojowej lub obniżonej do 5°C lub podwyższonej do 70°C, w dalszych etapach przy mieszaniu stabilizowanej w granicach 20-24°C, przy czym do układu dodaje się środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio- i grzybostatycznych, takie jak mieszanina nipagin, środki izotonizujące, takie jak glicerol lub glukoza w ilości 2,7-5% masowych i środki hydrofilizujące, takie jak glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy -1,2 w ilości co najmniej 5% masowych, wymienione substancje, które są nierozpuszczalne w wodzie, rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, po czym ich roztwór dodaje się do fazy wodnej, miesza się aż do uzyskania homogennej masy i konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

Korzystnie, przed dodaniem fazy wodnej, do zmieszanych zmikronizowanych Poloksameru 407 i metylocelulozy, dodaje się etanolu 95%, miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej i otrzymany wilgotny proszek poddaje suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, odparowując etanol.

Korzystnie, przy preparatyce na zimno w temperaturze 5°C, fazę wodną pozostawia się w tej temperaturze przez 12 godzin, po czym przed konfekcjonowaniem podgrzewa do temperatury 20-24°C.

Twórcy wynalazku wykorzystali właściwość Poloksameru 407, która polega na tym, że przejście zolu w żel następuje, nie jak u innych substancji żelujących w niskich temperaturach, lecz w temperaturze 30-60°C, w zakresie której mieści się temperatura ciała ludzkiego. Podczas badań stwierdzono, że wodny roztwór Poloksameru 407, o stężeniu zgodnym z wynalazkiem, zapewnia, że po przełknięciu dobranej dozy preparatu i przechodzeniu przez przełyk, wskutek panującej tam temperatury, następuje żelowanie środka na błonie śluzowej. Natomiast, dodanie metylocelulozy wpływa na wzrost lepkości żelu oraz zwiększenie jego adhezji, dzięki czemu zmodyfikowana dodatkiem metylocelulozy mieszanina tych roztworów pokrywa błonę śluzową spoistą warstwą.

Dobrana dawka jednorazowa w ilości 15-50 ml według wynalazku, zapewnia, że zawierający oba składniki lek przechodzi przez cały przełyk i dalej przez wpust do żołądka, żelując i pokrywając błonę śluzową. Dalsze badania wykazały, że utrzymywanie się żelu na błonie śluzowej trwa od 4 do 8 godzin, wielokrotnie dłużej niż znanych leków osłonowych. Pozwala to nie tylko na zabezpieczenie błony śluzowej przed agresją kwasu solnego i/lub żółci, w chorobie refluksowej, ale także stwarza sprzyjające warunki do gojenia się uszkodzeń śluzówki, tym bardziej że roztwór Poloksameru 407 z metylocelulozą może być wzbogacony substancjami przeciwzapalnymi i/lub antybiotykami, stając się zarazem nośnikiem tych środków leczniczych.

Zastosowanie polimeru z dodatkiem metylocelulozy w postaci niewchłanialnego preparatu jest znacznie tańszym i skuteczniejszym sposobem terapii wspomagającej działanie antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej. Ten sposób wspomagania leczenia zachowawczego przeznaczony jest dla tej grupy chorych, u których występuje niewystarczająca kontrola nocnego wydzielania kwasu solnego, mimo stosowania wysokich dawek inhibitorów pompy protonowej, do grupy chorych z powikłaniami w przebiegu GERD (zmiany zapalne i owrzodzenia błony śluzowej przełyku) oraz do tej grupy chorych, u których istnieją poważne przeciwwskazania do leczenia operacyjnego. Preparat może być stosowany również u chorych z objawami choroby refluksowej, w celu osłony błony śluzowej przełyku przed wystąpieniem zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Dodatnie strony wodnego roztworu Poloksameru 407 wraz z metylocelulozą, to także jego niewchłanialność, dzięki czemu nie ma działań niepożądanych oraz to, że dzięki pokryciu błony śluzowej przełyku cienką warstwą ochronną, z długotrwałym utrzymywaniem się preparatu na powierzchni błony śluzowej, powstają dogodne warunki gojenia się zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Preparat można również stosować w obrębie dolnego odcinka jelita grubego, osiągając efekt podobny jak w przełyku, pokrycie błony śluzowej cienką warstwą ochronną z długotrwałym utrzymywaniem się preparatu na powierzchni błony śluzowej, zapewniającym dogodne warunki gojenia się zmian zapalnych i/lub owrzodzeń. Odporność na działanie kwasu

PL 218 041 B1 solnego przez okres 4 do 8 godzin zapewnia poprawę jakości życia. Może przyczynić się też do redukcji wysokości dawki stosowanych leków, takich jak antagoniści H2 i inhibitory pompy protonowej, co daje wymierne korzyści w postaci obniżenia kosztów leczenia.

Powyższe dawki roztworu Poloksameru 407 wraz z metylocelulozą według wynalazku znajdują zastosowanie również w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, np. w połączeniu z lekami przeciwzapalnymi w postaci wlewów doodbytniczych oraz u chorych po przebytej proktokolektomii z wytworzonym zbiornikiem kałowym z końcowego odcinka jelita krętego, u których obserwuje się nawracające incydenty zapalenia zbiornika. Ponadto, u chorych z przetokami zewnętrznymi przewodu pokarmowego, takimi jak przetoka ślinowa przełyku szyjnego, przetoka żołądkowa, przetoka na jelicie czczym lub biodrowym, przetoka jelita grubego, przetoka żółciowa, trzustkowa, u których lek według wynalazku, jako odporny na działanie enzymów trawiennych oraz nie ulegający hydrolizie do monomerów, dzięki długo utrzymującej się warstwie ochronnej na skórze wokół przetoki, zabezpiecza przed powstaniem stanów zapalnych lub leczy istniejące stany zapalne skóry wokół przetoki.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania.

P r z y k ł a d 1

Do 20 g Poloksameru 407 i 1 g metylocelulozy w postaci proszków, uprzednio zmikronizowanych do 10 μm i zmieszanych ze sobą, dodaje się 76,3 g wody oczyszczonej o temperaturze pokojowej, w której wcześniej rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glicerolu w ilości 2,7 g. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, podnosząc temperaturę do 24°C, przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g wodnego roztworu o stężeniu 20% Poloksameru 407 i o stężeniu 1% metylocelulozy, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych. W pojemnikach o objętości 20 ml konfekcjonuje się tę mieszaninę roztworów do leczenia GERD, a o objętości 50 ml do leczenia nieżytu błony śluzowej żołądka.

P r z y k ł a d 2

Do 28 g Poloksameru 407 i 2 g metylocelulozy w postaci zmikronizowanych proszków, zmieszanych ze sobą, dodaje się 20 g etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszcza się środek konserwujący w postaci zestawu nipagin (aseptyny, parabeny) w ilości 0,15% i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z 69,85 g wody oczyszczonej, schłodzonej do temperatury 5°C, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie, preparat utrzymuje się jeszcze w tej temperaturze około 12 godzin, w celu całkowitego rozpuszczenia składników, po czym doprowadza się go w termostacie do temperatury 18-20°C. Uzyskuje się 100 g 28% wodnego roztworu Poloksameru 407 i 2% metylocelulozy, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 15 ml. Otrzymany środek przeznaczony jest do leczenia skutków GERD.

P r z y k ł a d 3

Do mieszaniny 35 g Poloksameru 407 i 1 g metylocelulozy w postaci zmikronizowanej dodaje się środka hydrofilizującego w postaci 5 g glikolu polioksyetylenowego-200, uprzednio rozpuszczonego w 20 g etanolu 95%. Po wymieszaniu przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej, wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z 54 g wody oczyszczonej, schłodzonej do temperatury 5°C, w której uprzednio rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glukozy w ilości 5 g. Całość miesza się, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie, preparat w ilości 100 g, podgrzewa się do temperatury 20-22°C i dozuje do pojemników plastikowych o pojemności 30 ml. Otrzymany roztwór Poloksameru 407, o stężeniu 35% i metylocelulozy o stężeniu 1% przeznaczony jest do leczenia GERD.

P r z y k ł a d 4

Do 15 g Poloksameru 407 i 2 g metylocelulozy w postaci zmieszanych ze sobą proszków, uprzednio zmikronizowanych, dodaje się 70,20 g wody oczyszczonej i mieszając podgrzewa do temperatury 70°C. Następnie, do fazy wodnej dodaje się 10 g glikolu propylenowego-1,2, w którym rozpuszczono uprzednio 2,7 g glicerolu oraz zestaw nipagin w ilości 0,10 g. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, aż do uzyskania pełnej homogenności, w czasie co najmniej 25 minut, po czym schładza do temperatury 5°C i pozostawia w tej temperaturze przez 12 godzin. Po wyjęciu z termostatu roztwór podgrzewa się do temperatury 20-22°C. Otrzymane 100 g roztworu Poloksameru 407 o stężeniu 15% i metylocelulozy o stężeniu 2% dozuje się w ilości po 50 ml do harmonijkowych pojemników plastikowych z aplikatorem. Środek ten jest przeznaczony do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Claims (10)

1. Zastosowanie Poloksameru 407, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w ilości 15-35% masowych wraz z metylocelulozą w ilości 1-2% masowych do wytwarzania leku w postaci płynnej jako roztworu wodnego do osłony i leczenia błony śluzowej w przewodzie pokarmowym.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lek konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że lek zawiera jako środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio- i grzybostatycznych mieszaninę nipagin.

4. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że lek zawiera jako środki izotonizujące glicerol lub glukozę, w ilości 2,7 - 5% masowych.

5. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że lek zawiera jako środki hydrofilizujące glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy-1,2, w ilości co najmniej 5% masowych.

6. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że w przypadku leczenia uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego dotyczy konfekcjonowania leku w dozach o objętości od 15 do 50 ml, jako jednorazowej dawki.

7. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że w przypadku leczenia skutków stanów zapalnych jelita grubego, dotyczy konfekcjonowania leku w dozach o objętości od 25 do 75 ml jako dawki jednorazowej, w pojemnikach plastikowych dostosowanych do głębokich wlewów przez odbyt do jelita grubego.

8. Sposób wytwarzania płynnego leku zawierającego dwa polimery do osłony i leczenia błony śluzowej w przewodzie pokarmowym, znamienny tym, że kopolimer określony w zastrz. 1, o wzorze chemicznym przedstawionym na rysunku, w ilości 15-35% masowych i metylocelulozę w ilości 1-2% masowych mikronizuje się i rozpuszcza w wodzie w ilości do 100% masowych, liczonych w stosunku do sumy wszystkich składników, w temperaturze pokojowej lub obniżonej do 5°C lub podwyższonej do 70°C, w dalszych etapach przy mieszaniu utrzymywanej w granicach 20-24°C, przy czym do układu dodaje się środki konserwujące w kompozycji stężeń bakterio- i grzybostatycznych, takie jak mieszanina nipagin, środki izotonizujące, takie jak glicerol lub glukoza w ilości 2,7 - 5% masowych i środki hydrofilizujące, takie jak glikol polioksyetylenowy-200 lub glikol propylenowy-1,2, w ilości co najmniej 5% masowych, zaś te z wymienionych substancji, które są nierozpuszczalne w wodzie rozpuszcza się w etanolu lub glikolu propylenowym-1,2, po czym ich roztwór dodaje się do fazy wodnej, miesza aż do uzyskania homogennej masy i konfekcjonuje w dobranych dawkach w pojemnikach plastikowych lub szklanych.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że przed dodaniem fazy wodnej, do zmieszanych zmikronizowanych kopolimeru określonego w zastrz. 1 i metylocelulozy, dodaje się etanolu 95%, miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej, a otrzymany wilgotny proszek poddaje suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, odparowując etanol.

10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że przy preparatyce na zimno w temperaturze 5°C, fazę wodną pozostawia się w tej temperaturze przez 12 godzin, po czym przed konfekcjonowaniem podgrzewa do temperatury 20 - 24°C.