PL218430B1 - Nowe proleki (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)-benzimidazol-5-ilokarboksylowego - Google Patents
Nowe proleki (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)-benzimidazol-5-ilokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL218430B1 PL218430B1 PL373088A PL37308803A PL218430B1 PL 218430 B1 PL218430 B1 PL 218430B1 PL 373088 A PL373088 A PL 373088A PL 37308803 A PL37308803 A PL 37308803A PL 218430 B1 PL218430 B1 PL 218430B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- amide
- pyridyl
- benzimidazol
- Prior art date
Links
- -1 4-amidinophenylaminomethyl Chemical group 0.000 title claims description 41
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(pyridin-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1=CC=CC=N1 UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CXUUEHHEZJCVMT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)O)CNC2=CC=C(C=C2)C(NO)=N CXUUEHHEZJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YZBNUUKATNNHSK-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)O)N=C1CNC3=CC=C(C=C3)NC(=O)OC Chemical compound CN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)O)N=C1CNC3=CC=C(C=C3)NC(=O)OC YZBNUUKATNNHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical class [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBWSLIDFDMCSB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(e)-n'-methoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(\N)=N/C(=O)OC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1C FJBWSLIDFDMCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPCCSOPUUKTNW-UHFFFAOYSA-N n-[1-methyl-2-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]benzimidazol-5-yl]-2-(4-nitrophenoxy)acetamide Chemical compound N=1C2=CC(NC(=O)COC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=CC=C2N(C)C=1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 AVPCCSOPUUKTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWQWQUVUDJPFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-carbamimidoylanilino)methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(O)=O)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 PLWQWQUVUDJPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJLREBBHKZJSG-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(CCNC1=NC=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)OC(CCNC1=NC=CC=C1)=O NUJLREBBHKZJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAGDMTWWMFMMGU-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(CCNC1=NC=CC=C1)=O Chemical compound CCC(C)OC(CCNC1=NC=CC=C1)=O UAGDMTWWMFMMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QQTNMVKUKRNOKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(pyridin-2-ylamino)propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CCNC1=CC=CC=N1 QQTNMVKUKRNOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe proleki, związki o ogólnym wzorze (I)
i ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami lub zasadami, które to związki wykazują cenne właściwości.
W przypadku związków o ogólnym wzorze (I) chodzi o proleki hamującego trombinę związku (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)-benzimidazol-5-ilokarboksylowego o wzorze II
który znany jest z opisu WO 98/37075. Proleki według wynalazku nadają się zwłaszcza do stosowania podskórnego, ponieważ po iniekcji podskórnej są dobrze tolerowane, w szczególności przy stosowaniu podskórnym nie wywołują żadnych miejscowych niedogodności w miejscu iniekcji.
Przedmiotem wynalazku są więc nowe proleki (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)benzimidazol-5-iIokarboksylowego o ogólnym wzorze (I)
w którym
a) R' oznacza atom wodoru, zaś R oznacza grupę metoksykarbonylową, albo
b) R' oznacza atom wodoru lub grupę C1-3-alkilową, zaś R oznacza grupę hydroksylową, przy czym grupa C3-alkilowa obejmuje również grupę izopropylową,
PL 218 430 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a korzystnie maleinian, chlorowodorek, metanosulfonian, i sól sodowa związku.
Szczególnie korzystnym prolekiem jest (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)fenyloaminometylo]benzimidazol-5-ilo-karboksylowego.
Dalszym szczególnie korzystnym prolekiem jest (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego.
Dla wynalazku korzystne jest, gdy prolekiem jest maleinian, chlorowodorek, i metanosulfonian (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)fenyloaminometylo]benzimidazol-5-ilo-karboksylowego.
Dla wynalazku korzystne jest też, gdy prolekiem jest maleinian, metanosulfonian, i sól sodowa (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)fenyloaminometylo]benzimidazol-5-ilo-karboksylowego.
Nowe proleki jako związki można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład według następujących metod:
a. W przypadku wytwarzania proleku, związku o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza grupę hydroksylową: poddaje się reakcji ewentualnie utworzony w mieszaninie reakcyjnej związek o ogólnym wzorze III
w którym R' ma znaczenie podane na wstępie, a
Z1 oznacza grupę alkoksylową albo aralkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksyIowa albo benzyloksylowa, albo grupę alkilotio lub aralkilotio, taką jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio albo benzylotio, z aminą o ogólnym wzorze IV H2N - OH (IV).
Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, n-propanol, woda, metanol/woda, tetrahydrofuran albo dioksan, w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze 20-120°C, stosując związek o ogólnym wzorze III albo odpowiednią sól addycyjną z kwasem, taką jak na przykład węglan amonu.
Związki o ogólnym wzorze III oraz sposób ich wytwarzania są opisane na przykład w opisie WO 98/37075.
b. W przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym R' oznacza atom wodoru: związek o ogólnym wzorze V
PL 218 430 B1 w którym
R ma znaczenie podane na wstępie, a
R oznacza grupę dającą się przeprowadzać w grupę karboksylową drogą hydrolizy, przez traktowanie kwasem lub zasadą, drogą termolizy albo hydrogenolizy, przeprowadza się drogą hydrolizy, przez traktowanie kwasem lub zasadą, drogą termolizy albo hydrogenolizy w związek o ogólnym wzorze I, w którym R' oznacza atom wodoru.
Jako grupę dającą się przeprowadzać w grupę karboksylową wymienia się na przykład grupę karboksylową chronioną przez grupę ochronną, taką jak jej funkcyjne pochodne, np. jej niepodstawione albo podstawione amidy, estry, tioestry, estry trimetylosililowe, ortoestry albo iminoestry, które korzystnie przeprowadza się w grupę karboksylową drogą hydrolizy, jej estry z alkoholami trzeciorzędowymi, np. ester t-butylowy, które korzystnie przeprowadza się w grupę karboksylową przez traktowanie kwasem albo drogą termolizy, i jej estry z aralkanolami, np. ester benzylowy, które korzystnie przeprowadza się w grupę karboksylową drogą hydrogenolizy.
Hydrolizę prowadzi się korzystnie w obecności kwasu, takiego jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trichlorooctowy, kwas trifIuorooctowy albo ich mieszaniny albo w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, woda/metanol, woda/etanol, woda/izopropanol, metanol, etanol, woda/tetrahydrofuran albo woda/dioksan, w temperaturze od -10 do 120°C, np. w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Jeżeli R w związku o wzorze V zawiera na przykład grupę t-butylową albo t-butyloksykarbonylową, to można je odszczepiać także przez traktowanie kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas mrówkowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas solny, kwas fosforowy albo kwas polifosforowy, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, toluen, eter dietylowy, tetrahydrofuran albo dioksan, korzystnie w temperaturze od -10 do 120°C, np. w temperaturze 0-60°C, albo też drogą termiczną ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran albo dioksan, i korzystnie w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas polifosforowy, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, np. w temperaturze 40-120°C.
Jeżeli R w związku o wzorze V zawiera na przykład grupę benzylową albo benzyloksykarbonylową, to grupy te można również odszczepiać hydrogenolitycznie w obecności katalizatora uwodorniania, takiego jak pallad osadzony na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, etanol/woda, lodowaty kwas octowy, octan etylu, dioksan albo dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze 0-50°C, np. w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 1-5 bar.
Związki o ogólnym wzorze V i sposób ich wytwarzania są opisane na przykład w opisie WO 98/37075.
c. W przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza grupę metoksykarbonylową, związek o ogólnym wzorze VI
w którym
R' ma znaczenie podane na wstępie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze VII Z2 - COOCH3 (VII), w którym
PL 218 430 B1
Z2 oznacza nukleofugową grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu.
Reakcję prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, toluen, dioksan, sulfotlenek dimetylowy lub dimetyloformamid, ewentualnie w obecności zasady nieorganicznej albo trzeciorzędowej organicznej, korzystnie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
W wyżej opisanych reakcjach ewentualnie obecne grupy reaktywne, takie jak grupa hydroksylowa, karboksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub iminowa, mogą być podczas reakcji chronione znanymi grupami ochronnymi, które po reakcji znów odszczepia się.
Jako grupę ochronną dla grupy hydroksylowej wymienia się na przykład grupę trimetylosililową, acetylową, benzoilową, t-butylową, trytylową, benzylową albo tetrahydropiranylową, jako grupę ochronną dla grupy karboksylowej wymienia się grupę trimetylosililową, metylową, etylową, t-butylową, benzylową albo tetrahydropiranylową, a jako grupę ochronną dla grupy aminowej, alkiloaminowej albo iminowej wymienia się grupę acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, benzylową, metoksybenzylową albo 2,4-dimetoksybenzylową, a dla grupy aminowej dodatkowo grupę ftalilową.
Ewentualne następne odszczepianie stosowanej grupy ochronnej prowadzi się na przykład hydrolitycznie w wodnym rozpuszczalniku, np. w wodzie, izopropanolu/wodzie, tetra- hydrofuranie/wodzie albo dioksanie/wodzie, w obecności kwasu, takiego jak kwas trifIuorooctowy, kwas solny lub kwas siarkowy, albo w obecności zasady metalu alkalicznego, takiej jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu albo wodorotlenek potasu, albo przez rozszczepianie eteru, np. w obecności jodotrimetylosilanu, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 10-50°C.
Odszczepianie grupy benzylowej, metoksybenzylowej lub benzyloksykarbonylowej prowadzi się jednak korzystnie hydrogenolitycznie, np. za pomocą wodoru w obecności katalizatora, takiego jak pallad/węgiel w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, octan etylu, dimetyloformamid, dimetyloformamid/aceton albo lodowaty kwas octowy, ewentualnie z dodatkiem kwasu, takiego jak kwas solny, w temperaturze 0-50°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej, i pod ciśnieniem wodoru 1-7 bar, korzystnie 3-5 bar.
Grupę metoksybenzylową można też odszczepiać w obecności środka utleniającego, takiego jak azotan cerowo(IV)-amonowy, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, acetonitryl albo acetonitryl/woda, w temperaturze 0-50°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.
Grupę 2,4-dimetoksybenzylową odszczepia się korzystnie w kwasie trifIuorooctowym w obecności anizolu.
Grupę t-butylową albo t-butyloksykarbonylową odszczepia się korzystnie przez traktowanie kwasem, takim jak kwas trifIuorooctowy albo kwas solny, ewentualnie z zastosowaniem rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, dioksan albo eter.
Grupę ftalilową odszczepia się korzystnie w obecności hydrazyny albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina albo n-butyloamina, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen/woda albo dioksan, w temperaturze 20-50°C.
Grupę alliloksykarbonylową odszczepia się drogą traktowania katalityczną ilością tetrakis-(trifenylofosfino)-palladu(0), korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, i korzystnie w obecności nadmiaru zasady, takiej jak morfolina albo 1,3-dimedon, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej i w atmosferze gazu obojętnego, albo drogą traktowania katalityczną ilością chlorku tris-(trifenylofosfino)-rodu (I) w rozpuszczalniku, takim jak wodny etanol i ewentualnie w obecności zasady, takiej jak 1,4-diazabicyklo[2.2,2]oktan, w temperaturze 20-70°C.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o ogólnym wzorze III do VII, które są znane z literatury, otrzymuje się metodami znanymi z literatury, ponadto sposób ich wytwarzania opisany jest w opisie WO 98/37075.
Ponadto otrzymane związki o wzorze I można przeprowadzać w sole, zwłaszcza w przypadku stosowania farmaceutycznego w fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako kwasy bierze się tu pod uwagę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy albo kwas maleinowy.
Ponadto tak otrzymane nowe związki o wzorze I, jeżeli zawierają grupę karboksylową, można ewentualnie przeprowadzać następnie w sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, zwłaszcza w przypadku stosowania farmaceutycznego w fizjologicznie dopuszczalne sole. Jako zasady bierze
PL 218 430 B1 się na przykład pod uwagę wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloaminę, etanoloaminę, di etanoloaminę i trietanoloaminę.
Jak już wspomniano, nowe związki o ogólnym wzorze I oraz ich sole jako proleki substancji czynnej o wzorze II wykazują cenne właściwości, ponieważ po podaniu doustnym lub pozajelitowym zostają przekształcone w hamującą trombinę substancję czynną o wzorze II i w szczególności odznaczają się dobrą tolerancją po podaniu podskórnym.
Przykładowo związki
A = (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego i
B = (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego testuje się w porównaniu z substancją czynną o wzorze II pod kątem tolerancji po stosowaniu podskórnym w sposób następujący.
Roztwory testowanych substancji aplikuje się podskórnie dwom samicom królika (wiek: 11-14 tygodni, waga: 2,0-3,5 kg) raz dziennie w ciągu 3 kolejnych dni. Równocześnie z aplikowaniem w drugi bok wstrzykuje się temu samemu zwierzęciu każdorazowo roztwór placebo. W 48 godzin po ostatnim aplikowaniu zwierzęta uśmierca się i poddaje sekcji. Miejsca wstrzykiwania aplikowanej substancji porównuje się histologicznie z miejscami podawania placebo.
W przeciwieństwie do związku o wzorze II, który w miejscu wstrzykiwania wywołuje wyraźne objawy zapalne, związki A I B okazują się bardzo dobrze miejscowo tolerowane.
Dla zbadania przekształcenia proleków A i B w substancję czynną o wzorze II testowanym zwierzętom w różnych punktach czasowych po aplikowaniu podskórnym pobiera się każdorazowo za pomocą strzykawek K-EDTA 1,0 ml krwi z środkowej tętnicy usznej. Krew odwirowuje się i plazmę zakwasza się taką samą objętością 0,2 M kwasu solnego. Roztwory te przechowuje się w temperaturze -20°C. Pomiar stężenia substancji czynnej o wzorze II prowadzi się za pomocą urządzenia HPLC-MS/MS (Perkin Elmer Sciex API 300 LC-MS/MS). Granica wykrywalności wynosi 4 ng/ml. Stwierdzono w ten sposób, że proleki A i B po iniekcji podskórnej zostały przekształcone w testowanych zwierzętach w substancję czynną o wzorze II.
Ze względu na swe właściwości farmakologiczne nowe związki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole nadają się do zapobiegania i leczenia żylnych i tętniczych schorzeń zakrzepowych, jak na przykład leczenie zakrzepicy głębokich żył w nogach, zapobieganie ponownemu zwężeniu po operacji bypassów albo angioplastyki (PT(C)A) oraz niedrożności w przypadku schorzeń tętnic obwodowych, jak zator płuc, leczenie rozsianych skrzepów wewnątrznaczyniowych, zapobieganie zakrzepicy tętnicy wieńcowej, zapobieganie udarowi i zapobieganie niedrożności sztucznych przetok lub stentów. Dodatkowo, proleki według wynalazku nadają się do przeciwzakrzepowego wspomagania podczas leczenia trombolitycznego, jak na przykład za pomocą rt-PA albo streptokinazy, do zapobiegania długotrwałemu zwężeniu po PT(C)A, do zapobiegania przerzutom i wzrostowi nowotworów zależnych od krzepnięcia oraz fibrynozależnym procesom zapalnym, jak na przykład zapalenie stawów.
Dawka pożądana do uzyskania odpowiedniego działania przy podawaniu podskórnym wynosi korzystnie 0,03-10,0 mg/kg, zwłaszcza 0,05-3,0 mg/kg, przy podawaniu dożylnym wynosi 0,1-3,0 mg/kg, korzystnie 0,3-1,0 mg/kg, a przy podawaniu doustnym 0,1-50,0 mg/kg, korzystnie 0,3-10,0 mg/kg, każdorazowo 1-4 razy dziennie. Otrzymane proleki o wzorze I, ewentualnie w kombinacji z innymi substancjami czynnymi, wraz z jednym lub więcej obojętnymi znanymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami, takimi jak np. skrobia kukurydziana, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, woda/glikol propylenowy, alkohol cetylostearylowy, karboksymetyloceluloza albo substancje zawierające tłuszcz, jak tłuszcz utwardzony, albo ich odpowiednie mieszaniny, można przeprowadzać w znane preparaty galenowe, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny, czopki albo roztwory do iniekcji. Korzystne jest wprowadzanie do rozcieńczalnika, takiego jak na przykład woda, woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy albo woda/glikol polipropylenowy, w celu uzyskania roztworu do iniekcji.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
PL 218 430 B1
P r z y k ł a d 1. (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego
Do zawiesiny 8,50 g (15,24 mmoli) (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego (wytwarzanie patrz WO 98/37075) w 140 ml tetrahydrofuranu dodaje się, mieszając, w temperaturze pokojowej roztwór 0,71 g (17,0 mmoli) wodzianu wodorotlenku litu w 175 ml wody. Tak otrzymany klarowny roztwór miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje się na wyparce rotacyjnej do około jednej trzeciej objętości, a pozostały roztwór rozcieńcza się około 200 ml wody i za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość pH 5-6. Wytrącony osad odsysa się, rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i dichlorometanu (1:1), nierozpuszczone składniki odsącza się i przesącz odparowuje się do sucha. Tak otrzymany produkt rozciera się z acetonem, odsysa się, przemywa acetonem i eterem dietylowym i suszy się.
Wydajność: 80,5% wydajności teoretycznej
C27H27N7O5 (529,56)
Widmo masowe: (Μ+Η)+ = 530 (M-H)- = 528 (M+Na)+ = 552 1H-NMR (d6-DMSO); δ = 2,61 (t, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 4,60 (d, 2H); 6,76 (d, 2H); 6,96 (m, 2H); 7,09 do 7,10 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,38 (m, 1H); 8,50 do 9,20 (szeroki d, 2H) ppm; karboksylowy H niewidoczny.
P r z y k ł a d 2. Metanosulfonian (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksyIowego
Do zawiesiny 1,00 g (1,89 mmoli) (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego w 35 ml metanolu dodaje się, mieszając, w temperaturze pokojowej roztwór 181 mg (1,89 mmoli) kwasu metanosulfonowego w 5 ml metanolu, przy czym powstaje klarowny roztwór. Po upływie 1 godziny roztwór sączy się. Przesącz zatęża się do objętości około 10 ml i następnie wkrapla się aceton aż do pojawienia się lekkiego zmętnienia. Miesza się w ciągu dalszej godziny w temperaturze pokojowej, po czym wytrącony produkt odsysa się, przemywa acetonem i eterem dietylowym i suszy się.
Wydajność: 84,7% wydajności teoretycznej
C27H27N7O5 x CH4O3S (625,67)
Widmo masowe: (M+H)+ = 530 (M+CH3SO3-)- = 624
Temperatura topnienia: od 214°C rozkład
P r z y k ł a d 3. Maleinian (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksyIowego
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 2 z (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego i kwasu maleinowego.
Wydajność: 69,2% wydajności teoretycznej
C27H27N7O5 x C4H4O4 (645,63)
Widmo masowe: (Μ+Η)+ = 530 (M-H)- = 528 (M+C4H3O4-)- = 644 Temperatura topnienia: 179-180°C
PL 218 430 B1
P r z y k ł a d 4. Sól sodowa (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksyIowego
Do zawiesiny 1,20 g (2,27 mmoli) (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego w 30 ml etanolu dodaje się, mieszając, w temperaturze pokojowej roztwór 90,6 mg (2,27 mmoli) wodorotlenku sodu w 1,0 ml wody. Otrzymuje się klarowny roztwór, z którego przez powolne wkraplanie eteru dietylowego wytrąca się produkt. Po odsączeniu produkt przemywa się około 20 ml eteru dietylowego i suszy się w temperaturze 60°C,
Wydajność: 72,3% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: bezpostaciowy
C27H26N7O5Na x H2O (569,54)
Analiza elementarna:
obliczono: C 56,94 H 4,96 N 17,78 znaleziono: C 56,68 H 5,17 N 17,55 1H-NMR (d6-DMSO); δ = 2,20 (t, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 4,60 (d, 2H); 6,77 (d, 2H); 7,00-7,13 (m, 3H); 7,17 (d, IH); 7,38 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,34 (m, 1H); 8,60-9,22 (d, szeroki, 2H) ppm.
P r z y k ł a d 5. (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]- benzimidazol-5-ilokarboksylowego
Do chłodzonego lodem nasyconego roztworu gazowego HCl w etanolu (500 ml) dodaje się, mieszając, 20,0 g (41,45 mmoli) (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo- 2-(4-cyjanofenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksyIowego (wytwarzanie patrz WO 98/37075), kąpiel chłodzącą usuwa się i miesza się dalej w ciągu 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce rotacyjnej w próżni, utrzymując temperaturę stale poniżej 30°C. Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml etanolu i chłodząc lodem powoli traktuje się 20,0 g (198 mmoli) trietyloaminy. Następnie dodaje się 3,78 g (54,0 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącony produkt odsysa się i przekrystalizowuje z etanolu/dichlorometanu (2:1).
Wydajność: 61,5 wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 162-164°C
C27H29N7O4 (515,58)
Widmo masowe: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538 1H-NMR (d6-DMSO); δ = 1,12 (t, 3H); 2,69 (t, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,98 (q, 2H); 4,22 (t, 2H); 4,52 (d, 2H); 5,55 (s, szeroki, 2H); 6,43 (t, 1H); 6,70 (d, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,09 do 7,20 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,48 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 8,40 (m, 1H); 9,24 (s, 1H) ppm.
Analogicznie do przykładu 5 można też wytwarzać następujące związki:
(N-2-pirydylo-N-2-metoksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksyIowego, (N-2-pirydylo-N-2-n-propyloksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego, (N-2-pirydylo-N-2-izopropyloksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksyIowego, (N-2-pirydylo-N-2-n-butyloksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego, (N-2-pirydylo-N-2-izobutyloksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego.
PL 218 430 B1
P r z y k ł a d 6. (N-2-Pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego.
Wydajność : 66,2% wydajności teoretycznej
C25H25N7O4 (487,58)
Widmo masowe: (M+H)+ = 488 (M-H)- = 486 (M+Na)+ = 510
P r z y k ł a d 7. Chlorowodorek (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego
Wytwarza się roztwór HCl w etanolu, przy czym 152 mg (1,94 mmoli) chlorku acetylu miesza się z 5,0 ml etanolu. Roztwór ten wprowadza się w temperaturze pokojowej do roztworu 1,0 g (1,94 mmoli) (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego w 50 ml absolutnego etanolu, po czym zatęża się na wyparce rotacyjnej do objętości około 10 ml i następnie mieszając wkrapla się octan etylu do chwili wystąpienia słabego zmętnienia. Mieszaninę miesza się dalej w ciągu 15 godzin, po czym wytrącony produkt odsysa się, przemywa eterem dietylowym i suszy się.
Wydajność: 78,3% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 155-157°C
Widmo masowe: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538
C27H29N7O4 x HCl x H2O (570,05)
Analiza elementarna:
obliczono: C 56,89 H 5,66 N 17,20 Cl 6,22 znaleziono: C 56,80 H 5,67 N 17,06 Cl 6,25 P r z y k ł a d 8. Maleinian (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego
W 100 ml absolutnego etanolu rozpuszcza się, ogrzewając, 1,0 g (1,94 mmoli) (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego i dodaje się 225 mg (1,94 mmoli) kwasu maleinowego. Następnie roztwór zatęża się do objętości około 15 ml i w temperaturze pokojowej wkrapla się octan etylu aż do wystąpienia słabego zmętnienia. Mieszaninę miesza się przez noc, po czym wytrącony produkt odsysa się, przemywa się eterem dietylowym i suszy się.
Wydajność: 61, 0% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: bezpostaciowy C27H29N7O4 x C4H4O4
Widmo masowe: (Μ+Η)+ = 516 (M+Na)+ = 538
P r z y k ł a d 9. Metanosulfonian (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego
Związek ten wytwarza się analogicznie do przykładu 8 z (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)-fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-ilokarboksylowego i kwasu metanosulfonowego.
Wydajność: 67,4% wydajności teoretycznej
Temperatura topnienia: 128-130°C
Widmo masowe: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538
P r z y k ł a d 10. Sucha ampułka zawierająca 75 mg substancji czynnej na 10 ml
Skład:
Substancja czynna 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Woda do celów iniekcyjnych do 10,0 ml
PL 218 430 B1
Sposób wytwarzania:
Substancję czynną i mannitol rozpuszcza się w wodzie. Po napełnieniu suszy się przez wymrażanie. W celu uzyskania roztworu gotowego do użycia zawartość rozpuszcza się w wodzie do celów iniekcyjnych.
P r z y k ł a d 11. Sucha ampułka zawierająca 35 mg substancji czynnej na 2 ml
Skład:
Substancja czynna 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Woda do celów iniekcyjnych do 2,0 ml
Sposób wytwarzania:
Substancję czynną i mannitol rozpuszcza się w wodzie. Po napełnieniu suszy się przez wymrażanie. W celu uzyskania roztworu gotowego do użycia zawartość rozpuszcza się w wodzie do celów iniekcyjnych.
P r z y k ł a d 12. Tabletka zawierająca 50 mg substancji czynnej
Skład:
(1) Substancja czynna 50,0 mg (2) Cukier mlekowy 98,0 mg (3) Skrobia kukurydziana 50,0 mg (4) Poliwinylopirolidon 15,0 mg (5) Stearynian magnezu 2,0 mg
215,0 mg
Sposób wytwarzania:
(1), (2) i (3) miesza się i granuluje za pomocą wodnego roztworu (4). Z wysuszonym granulatem miesza się (5). Tę mieszaninę prasuje się na tabletki dwupłaszczyznowe z obustronną powierzchnią i jednostronnym karbem. Średnica tabletek wynosi 9 mm.
P r z y k ł a d 13. Tabletka zawierająca 350 mg substancji czynnej
Skład:
(1) Substancja czynna 350,0 mg (2) Cukier mlekowy 136,0 mg (3) Skrobia kukurydziana 80,0 mg (4) Poliwinylopirolidon 30,0 mg (5) Stearynian magnezu 4,0 mg
600,0 mg
Sposób wytwarzania:
(1), (2) i (3) miesza się i granuluje za pomocą wodnego roztworu (4). Z wysuszonym granulatem miesza się (5). Tę mieszaninę prasuje się na tabletki dwupłaszczyznowe z obustronną powierzchnią i jednostronnym karbem. Średnica tabletek wynosi 12 mm.
P r z y k ł a d 14. Kapsułki zawierające 50 mg substancji czynnej
Skład:
(1) Substancja czynna 50,0 mg (2) Skrobia kukurydziana wysuszona 58,0 mg (3) Cukier mlekowy sproszkowany 50,0 mg (4) Stearynian magnezu 2,0 mg
160,0 mg
Sposób wytwarzania:
(1) rozciera się z (3). Produkt rozcierania dodaje się do mieszaniny (2) i (4), energicznie mieszając. Tą sproszkowaną mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 3 za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 15. Kapsułki zawierające 350 mg substancji czynnej
Skład:
(1) Substancja czynna 350,0 mg (2) Skrobia kukurydziana wysuszona 46,0 mg (3) Cukier mlekowy sproszkowany 30,0 mg (4) Stearynian magnezu 4,0 mg
430,0 mg
PL 218 430 B1
Sposób wytwarzania:
(1) rozciera się z (3). Produkt rozcierania dodaje się do mieszaniny (2) i (4), energicznie mieszając. Tą sproszkowaną mieszaniną napełnia się twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 0 za pomocą urządzenia do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 16. Czopki zawierające 100 mg substancji czynnej czopek zawiera:
Substancja czynna 100,0 mg
Glikol polietylenowy (m.cz, 1500) 600,0 mg
Glikol polietylenowy (m.cz. 6000) 460,0 mg
Monostearynian polietylenosorbitanu 840,0 mg
2000,0 mg
Claims (5)
1. Nowe proleki (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)benzimidazol-5-iIokarboksylowego o ogólnym wzorze (I) w którym
a) R' oznacza atom wodoru, zaś R oznacza grupę metoksykarbonylową, albo
b) R' oznacza atom wodoru lub grupę C1-3-alkilową, zaś R oznacza grupę hydroksylową, przy czym grupa C3-alkilowa obejmuje również grupę izopropylową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a korzystnie maleinian, chlorowodorek, metanosulfonian, i sól sodowa związku.
2. Prolek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)fenyloaminometylo]benzimidazol-5-ilokarboksyIowego.
3. Prolek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)amid kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)fenyloaminometylo]-benzimidazol-5-iIokarboksylowego.
4. Prolek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim maleinian, chlorowodorek, i metanosulfonian (N-2-pirydylo-N-2-etoksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-hydroksyamidyno)fenyloaminometylo]benzimidazol-5-iIokarboksylowego.
5. Prolek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim maleinian, metanosulfonian, i sól sodowa (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)amidu kwasu 1-metylo-2-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)fenyloaminometylo]benzimidazol-5-ilokarboksylowego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10235639A DE10235639A1 (de) | 2002-08-02 | 2002-08-02 | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373088A1 PL373088A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL218430B1 true PL218430B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=30469409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373088A PL218430B1 (pl) | 2002-08-02 | 2003-07-28 | Nowe proleki (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)-benzimidazol-5-ilokarboksylowego |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6900229B2 (pl) |
| EP (1) | EP1529041B1 (pl) |
| JP (1) | JP4230453B2 (pl) |
| KR (1) | KR101110088B1 (pl) |
| CN (1) | CN100391957C (pl) |
| AR (1) | AR040763A1 (pl) |
| AT (1) | ATE342265T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003255304B2 (pl) |
| BR (1) | BR0313179A (pl) |
| CA (1) | CA2494024C (pl) |
| CY (1) | CY1105734T1 (pl) |
| DE (2) | DE10235639A1 (pl) |
| DK (1) | DK1529041T3 (pl) |
| EA (1) | EA008249B1 (pl) |
| ES (1) | ES2274300T3 (pl) |
| IL (1) | IL166584A (pl) |
| MX (1) | MXPA04012945A (pl) |
| PL (1) | PL218430B1 (pl) |
| PT (1) | PT1529041E (pl) |
| TW (1) | TWI313682B (pl) |
| WO (1) | WO2004014894A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200409940B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| EA200900091A1 (ru) * | 2006-07-17 | 2009-06-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые показания к применению прямых ингибиторов тромбина в лечении сердечно-сосудистых заболеваний |
| AR062057A1 (es) * | 2006-07-17 | 2008-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de los inhibidores directos de la trombina |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| CN102875529B (zh) * | 2011-07-15 | 2015-04-22 | 天津药物研究院 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法 |
| PT2550966T (pt) * | 2011-07-25 | 2017-01-31 | Dritte Patentportfolio Beteili | Ésteres de ácido carboxílico de amidoxima de dabigatrana como pró-drogas e utilização das mesmas como medicamento |
| CN103420994B (zh) * | 2012-05-24 | 2016-04-06 | 天津药物研究院 | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102766134B (zh) * | 2012-07-19 | 2014-06-25 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2014012236A1 (zh) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN107027308A (zh) * | 2014-08-06 | 2017-08-08 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
| CN111440149A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-07-24 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| US6414008B1 (en) * | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-08-02 DE DE10235639A patent/DE10235639A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-28 EP EP03784088A patent/EP1529041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 EA EA200500261A patent/EA008249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 MX MXPA04012945A patent/MXPA04012945A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 KR KR1020057001873A patent/KR101110088B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 WO PCT/EP2003/008289 patent/WO2004014894A1/de not_active Ceased
- 2003-07-28 CN CNB038185946A patent/CN100391957C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 PL PL373088A patent/PL218430B1/pl unknown
- 2003-07-28 AU AU2003255304A patent/AU2003255304B2/en not_active Ceased
- 2003-07-28 AT AT03784088T patent/ATE342265T1/de active
- 2003-07-28 BR BR0313179-3A patent/BR0313179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 DK DK03784088T patent/DK1529041T3/da active
- 2003-07-28 DE DE50305374T patent/DE50305374D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 PT PT03784088T patent/PT1529041E/pt unknown
- 2003-07-28 JP JP2004526797A patent/JP4230453B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 ES ES03784088T patent/ES2274300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 CA CA2494024A patent/CA2494024C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-31 US US10/631,645 patent/US6900229B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-01 TW TW092121155A patent/TWI313682B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-01 AR AR20030102774A patent/AR040763A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-08 ZA ZA200409940A patent/ZA200409940B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-31 IL IL166584A patent/IL166584A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 US US11/056,029 patent/US7189743B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-24 CY CY20061101538T patent/CY1105734T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6710055B2 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions | |
| US6414008B1 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions | |
| AU742593B2 (en) | Disubstituted bicyclic heterocycles, their production and use as medicaments | |
| PL218430B1 (pl) | Nowe proleki (N-2-pirydylo-N-2-hydroksykarbonyloetylo)-amidu kwasu 1-metylo-2-(4-amidynofenyloaminometylo)-benzimidazol-5-ilokarboksylowego | |
| KR20080046219A (ko) | 헤테로시클릭 화합물 | |
| US6593355B2 (en) | Benzimidazoles with antithrombotic activity | |
| US6727266B2 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
| US20080015178A1 (en) | Benzimidazoles, process for their preparation and use thereof as medicament | |
| NZ538491A (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-YL-carboxylic acid-(N-2-pyridil-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| US6413990B1 (en) | Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity | |
| HK1081553B (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments |