ES2274300T3 - Nuevos profarmacos de (n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil)-amida de acido 1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxilico, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Nuevos profarmacos de (n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil)-amida de acido 1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxilico, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274300T3 ES2274300T3 ES03784088T ES03784088T ES2274300T3 ES 2274300 T3 ES2274300 T3 ES 2274300T3 ES 03784088 T ES03784088 T ES 03784088T ES 03784088 T ES03784088 T ES 03784088T ES 2274300 T3 ES2274300 T3 ES 2274300T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- general formula
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula general (I), en la cual significan a) R'' un átomo de hidrógeno, y R un grupo metoxicarbonilo o b) R'' un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-6), y R un grupo hidroxi, incluyendo también los grupos alquilo que contienen más de 2 átomos de carbono sus isómeros ramificados, sus tautómeros y sus sales.
Description
Nuevos profármacos de
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
de ácido
1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico,
su preparación y su uso como medicamentos.
Objeto de la presente invención son nuevos
compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sus tautómeros y sus sales,
especialmente sus sales fisiológicamente tolerables con ácidos o
bases inorgánicos u orgánicos, las cuales presentan propiedades
valiosas.
En el caso de los compuestos de la fórmula
general I se trata de profármacos del compuesto inhibidor de la
trombina
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico
(II),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual ya se conoce del documento
WO 98/37075. Los profármacos conformes a la invención son bien
adecuados, especialmente para su administración por vía subcutánea,
puesto que se toleran bien después de la inyección subcutánea y,
especialmente, en el caso de su administración por vía subcutánea no
provocan incompatibilidades locales algunas en el lugar de la
inyección.
Objeto de la presente solicitud son, por lo
tanto, los nuevos compuestos de la fórmula general anterior, sus
tautómeros y sus sales, así como su preparación, los medicamentos
que contienen los compuestos farmacológicamente eficaces y su
utilización.
En la fórmula general I anterior, significa
a) R' un átomo de hidrógeno, y R un grupo
metoxicarbonilo
o
b) R' un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-6}), y R un grupo hidroxi.
Los grupos alquilo que contienen más de 2 átomos
de carbono, mencionados en la definición anterior, incluyen también
sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, los grupos
isopropilo, terc-butilo e isobutilo.
Preferidos son los compuestos de la fórmula
general I, en los cuales
a) R' significa un átomo de hidrógeno, y R un
grupo metoxicarbonilo
o
b) R' significa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo (C_{1-3}), y R un grupo hidroxi, sus
tautómeros y sus sales.
Particularmente preferido es el compuesto
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros y sus sales, especialmente sus sales
farmacológicamente tolerables.
Sales particularmente preferidas son el maleato,
el hidrocloruro y el metanosulfonato del compuesto
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
Otro compuesto particularmente preferido es la
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros y sus sales, especialmente sus sales
fisiológicamente tolerables.
Sales particularmente preferidas son el maleato,
el metanosulfonato y la sal de sodio del compuesto
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
Los nuevos compuestos se pueden preparar por
procedimientos en sí conocidos, por ejemplo según los siguientes
procedimientos:
a. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la cual R representa un grupo hidroxilo:
reacción de un compuesto eventualmente formado
en la mezcla de reacción, de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R' se define como al comienzo, y
Z_{1} representa un grupo alcoxi o aralcoxi
tal como el grupo metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi o benciloxi o un grupo alquiltio o aralquiltio tal como
el grupo metiltio, etiltio, n-propiltio o benciltio,
con una amina de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
(IV)H_{2}N -
OH
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente tal como metanol, etanol, n-propanol,
agua, metanol/agua, tetrahidrofurano o dioxano, a temperaturas
comprendidas entre 0 y 150ºC, preferentemente a temperaturas
comprendidas entre 20 y 120ºC, con un compuesto de la fórmula
general III o con una correspondiente sal por adición de ácido tal
como, por ejemplo, carbonato amónico.
Compuestos de la fórmula general III y su
preparación se describen, por ejemplo, en el documento WO
98/37075.
b. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la cual R' significa hidrógeno:
transformación de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R se define como al comienzo, y
R'' significa un grupo que por hidrólisis,
tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis es
transformable en un grupo carboxilo, o que mediante hidrólisis,
tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrógenolisis es
transformable en un compuesto de la fórmula general I, en la cual R'
significa hidrógeno.
Como grupo transformable en un grupo carboxilo
entra en consideración, por ejemplo, un grupo carboxilo protegido
con un radical protector, tal como sus derivados funcionales, por
ejemplo sus amidas, ésteres, tioésteres,
tri-metilsililésteres, ortoésteres o iminoésteres no
sustituidos o sustituidos, los cuales convenientemente se
transforman en un grupo carboxilo mediante hidrólisis,
sus ésteres con alcoholes terciarios, por
ejemplo el éster terc-butílico, los cuales,
convenientemente, mediante tratamiento con un ácido o por
termolisis se transforman en un grupo carboxilo, y
sus ésteres con aralcanoles, por ejemplo éster
bencílico, los cuales, convenientemente, mediante hidrogenolisis se
transforman en un grupo carboxilo.
La hiodrólisis se lleva a cabo convenientemente
bien sea en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético,
ácido trifluoroacético o sus mezclas, o bien en presencia de una
base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de
potasio en un disolvente adecuado tal como agua, agua/metanol,
agua/etanol, agua/isopropanol, metanol, etanol,
agua/tetrahidrofurano o agua/dioxano, a temperaturas comprendidas
entre -10 y 120ºC, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre la
temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de
reacción.
Si en un compuesto de la fórmula V, R''
contiene, por ejemplo, el grupo terc-butilo o
terc-butiloxicarbonilo, entonces éstos se pueden
separar también por tratamiento con un ácido tal como ácido
trifluoroacético, ácido fórmico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, eventualmente
en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano,
preferentemente a temperaturas comprendidas entre -10 y 120ºC, por
ejemplo a temperaturas comprendidas entre 0 y 60ºC, o también
térmicamente, eventualmente en un disolvente inerte tal como cloruro
de metileno, cloroformo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano o
dioxano y, preferentemente, en presencia de una cantidad catalítica
de un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, preferentemente a
la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, por ejemplo
a temperaturas comprendidas entre 40
y 120ºC.
y 120ºC.
Si en un compuesto de la fórmula V, R''
contiene, por ejemplo, el grupo bencilo o benciloxicarbonilo,
entonces éstos se pueden separar también hidrogenolíticamente en
presencia de un catalizador de hidrogenación tal como
paladio/carbón en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol,
etanol/agua, ácido acético glacial, éster etílico del ácido
acético, dioxano o dimetilformamida, preferentemente a temperaturas
comprendidas entre 0 y 50ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente,
y a una presión de hidrógeno de 1 a 5 bar.
Compuestos de la fórmula general V y su
preparación se describen, por ejemplo, en el documento WO
98/37075.
c. Para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la cual R significa un grupo
metoxicarbonilo:
\newpage
reacción de un compuesto de la fórmula
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
R' se define como al comienzo, con un compuesto
de la fórmula general
(VII)Z_{2} -
COOCH_{3}
en la
cual
Z_{2} significa un grupo nucleófugo de salida
tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro,
bromo o yodo.
La reacción se lleva a cabo preferentemente en
un disolvente tal como metanol, etanol, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, sulfóxido de dimetilo o
dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica
o una base terciaria orgánica, preferentemente a temperaturas
comprendidas entre 20 y la temperatura de ebullición del disolvente
utilizado.
En las reacciones anteriormente descritas, los
grupos reactivos eventualmente presentes tales como los grupos
hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino se pueden proteger
durante la reacción con grupos protectores habituales, los cuales
se separan de nuevo después de la reacción.
Como radical protector para un grupo hidroxi
entra en consideración, por ejemplo, el grupo trimetilsililo,
acetilo, benzoílo, terc-butilo, tritilo, bencilo o
tetrahidropiranilo,
como radical protector para un grupo carboxilo
entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo,
terc-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo, y
como grupo protector para un grupo amino,
alquilamino o imino, entra en consideración el grupo acetilo,
trifluoro-acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, y para el
grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.
La separación eventualmente posterior de un
radical protector utilizado tiene lugar, por ejemplo,
hidrolíticamente en un disolvente acuoso, por ejemplo agua,
isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia
de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o
ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina tal como
hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o
mediante separación de éter, por ejemplo en presencia de
yodotrimetilsilano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100ºC,
preferentemente a temperaturas comprendidas entre 10 y 50ºC.
Sin embargo, la separación de un grupo bencilo,
metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa de preferencia
hidrogenolíticamente, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un
catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente tal como
metanol, etanol, éster etílico del ácido acético, dimetilformamida,
dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente
bajo adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas
comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a la temperatura
ambiente y con una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero
preferentemente de 3 a 5 bar.
La separación de un grupo metoxibencilo se puede
efectuar también en presencia de un agente oxidante tal como
nitrato de amonio-cerio(IV) en un disolvente
tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua a
temperaturas comprendidas entre 0 y 50ºC, pero preferentemente a la
temperatura ambiente.
Sin embargo, la separación de un radical
2,4-dimetoxibencilo se efectúa preferentemente en
ácido trifluoro-acético en presencia de anisol.
La separación de un radical
terc-butilo o
terc-butil-oxicarbonilo se efectúa
preferentemente por tratamiento con un ácido tal como ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico, utilizando eventualmente un
disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano o éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa
preferentemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria
tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un
disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o
dioxano a temperaturas comprendidas entre 20 y 50ºC.
La separación de un radical aliloxicarbonilo se
efectúa por tratamiento con una cantidad catalítica de
tetrakis-(trifenilfosfin)-paladio(0),
preferentemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano y,
preferentemente, en presencia de un exceso de una base tal como
morfolina o 1,3-dimedona a temperaturas comprendidas
entre 0 y 100ºC, preferentemente a la temperatura ambiente y bajo
gas inerte, o por tratamiento con una cantidad catalítica de cloruro
de tris-(trifenilfosfin)-rodio(I) en un
disolvente tal como etanol acuoso y, eventualmente, en presencia de
una base tal como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a
temperaturas comprendidas entre 20 y 70ºC.
Los compuestos de las fórmulas generales III a
VII utilizados como sustancias de partida, que son conocidos en la
bibliografía, se obtienen según procedimientos conocidos en la
bibliografía y, además, su preparación se describe en el documento
WO 98/37075.
Además, los compuestos de la fórmula I,
obtenidos, se pueden transformar en sus sales, especialmente para
su aplicación farmacéutica en sus sales con ácidos inorgánicos u
orgánicos, fisiológicamente tolerables. Para esto, como ácidos
entran en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico,
ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi,
se pueden transformar a continuación, si se desea, en sus sales con
bases inorgánicas u orgánicas y, especialmente para su aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente tolerables. En este
caso, como bases entran en consideración, por ejemplo, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
Como ya se mencionó al comienzo, los nuevos
compuestos de la fórmula general I y sus sales, como profármacos de
la sustancia activa II, muestran propiedades valiosas puesto que
después de su administración por vía oral o parenteral se
transforman en la sustancia activa II inhibidora de la trombina.
Destacan especialmente por una buena tolerancia tras su
administración por vía subcutánea.
Por ejemplo, los compuestos
A =
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
y
B =
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
se examinaron comparativamente en cuanto a su
tolerancia tras la administración por vía subcutánea con la
sustancia activa II, tal como sigue:
Soluciones de las sustancias a ensayar se
administraron respectivamente por vía subcutánea a dos conejas
(edad: 11 a 14 semanas, peso: 2,0 a 3,5 kg) respectivamente una vez
al día durante tres días consecutivos. Simultáneamente con las
administraciones se inyectó al mismo animal, contralateralmente, una
solución placebo. Los animales se sacrificaron 48 horas después de
la última administración y se diseccionaron. Las zonas de la
inyección de las administraciones de la sustancia se compararon
histológicamente con los de la administración de los placebo.
En contraposición con el compuesto II, el cual
provocó claras manifestaciones inflamatorias en los lugares de la
inyección, los compuestos A y B se acreditaron como muy bien
tolerables localmente.
Para el examen de la transformación de los
profármacos A y B en la sustancia activa II, en distintos momentos
tras la administración subcutánea se extrajo respectivamente a los
animales de ensayo, con jeringuillas K-EDTA, 1,0 ml
de sangre de la arteria central de la oreja. La sangre se centrifugó
y el plasma se acidificó con el mismo volumen de ácido clorhídrico
0,2 M. El almacenamiento de estas soluciones se efectuó a -20ºC. La
medición de las concentraciones de la sustancia activa II se
efectuó con ayuda de un sistema de aparatos de
HPLC-MS/MS (sistema Perkin Elmer Sciex API 300
LC-MS/MS). El límite de detección era de 4 ng/ml. De
esta manera se comprobó que los profármacos A y B se transformaban
en la sustancia activa II después de su inyección por vía subcutánea
en los animales de ensayo.
En virtud de sus propiedades farmacológicas, los
nuevos compuestos y sus sales fisiológicamente tolerables son
adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades
trombóticas venosas y arteriales tales como, por ejemplo, el
tratamiento de las trombosis venosas profundas de las piernas, para
impedir las reoclusiones después de operaciones de puente (bypass)
o angioplastia (PT(C)A), así como la oclusión en el
caso de enfermedades arteriales periféricas tales como embolia
pulmonar, la coagulación intravascular diseminada, la profilaxis de
la trombosis coronaria, la profilaxis del ataque de apoplejía y para
impedir la oclusión de desviaciones (shunts) o implantes (stents).
Además, los compuestos conformes a la invención son adecuados para
el apoyo antitrombótico en el caso de un tratamiento trombolítico,
tal como, por ejemplo, con rt-PA o estreptoquinasa,
para impedir la restenosis prolongada tras la PT(C)A,
para impedir la formación de metástasis y el crecimiento de tumores
dependientes de la coagulación y de procesos inflamatorios
dependientes de la fibrina tales como, por ejemplo, artritis.
La dosificación necesaria para alcanzar un
efecto correspondiente en el caso de la administración por vía
subcutánea es convenientemente de 0,03 a 10,0 mg/kg, preferentemente
0,05 a 3,0 mg/kg, en el caso de administración por vía intravenosa
0,1 a 3,0 mg/kg, preferentemente 0,3 a 1,0 mg/kg y, en el caso de la
administración por vía oral, 0,1 a 50,0 mg/kg, preferentemente 0,3
a 10,0 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces diarias. Para ello, los
compuestos de la fórmula I preparados conforme a la invención,
eventualmente en combinación con otras sustancias activas, junto
con una o varias sustancias de soporte inertes y/o diluyentes,
habituales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, azúcar de
caña, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita, agua/polietilénglicol,
agua/propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa
o sustancias que contienen grasas tales como grasa dura o sus
adecuadas mezclas, se pueden incorporar en los preparados galénicos
habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos,
suspensiones, supositorios o soluciones inyectables. Es preferida la
elaboración en diluyentes tales como agua, agua/etanol,
agua/glicerina, agua/sorbita, agua/poli-etilenglicol
o agua/propilenglicol para la preparación de una solución
inyectable.
Los ejemplos siguientes deben explicar la
invención con más detalle:
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 8,50 g (15,24 mmol) de
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
(para su preparación véase el documento WO 98/37075) en 140 ml de
tetrahidrofurano se añadió bajo agitación, a la temperatura
ambiente, una solución de 0,71 g (17,0 mmol) de hidrato de
hidróxido de litio en 175 ml de agua. La solución transparente, así
formada, se siguió agitando durante dos horas a la temperatura
ambiente, a continuación aproximadamente un tercio del volumen se
separó por evaporación en el evaporador rotatorio, la solución
remanente se diluyó con aproximadamente 200 ml de agua, y con ácido
clorhídrico se ajustó a pH 5 a 6. La sustancia sólida precipitada
se filtró con succión, se disolvió en una mezcla de metanol y
diclorometano (1:1), los componentes no disueltos se separaron por
filtración y el filtrado se concentró hasta la sequedad. El
producto, así obtenido, se trituró con acetona, se filtró con
succión, se lavó con acetona y dietiléter y se secó.
Rendimiento: 80,5% del valor teórico.
C_{27}H_{27}N_{7}O_{5} (529,56)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 530
- \quad
- (M-H)^{-} = 528
- \quad
- (M+Na)^{+} = 552
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,61 (t, 2H); 3,58 (s,
3H); 3,77 (s,3H); 4,19 (t, 2H); 4,60 (d, 2H); 6,76 (d, 2H); 6,96
(m, 2H); 7,09 hasta 7,10 (m, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,56
(t, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,38 (m, 1H); 8,50 hasta 9,20 (d ancho,
2H)ppm; carboxyl-H no visible.
Ejemplo
2
A una suspensión de 1,00 g (1,89 mmol) de
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
en 35 ml de metanol se añadió bajo agitación, a la temperatura
ambiente, una solución de 181 mg (1,89 mmol) de ácido
metanosulfónico en 5 ml de metanol, formándose una solución
transparente. Al cabo de una hora la solución se filtró. El filtrado
se concentró hasta aproximadamente 10 ml y, después, se añadió gota
a gota acetona hasta que apareció una ligera turbidez. Tras otra
hora de agitación a la temperatura ambiente, el producto precipitado
se filtró con succión, se lavó con acetona y dietiléter y se
secó.
Rendimiento: 84,7% del valor teórico.
C_{27}H_{27}N_{7}O_{5} x
CH_{4}O_{3}S (625,67)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 530
- \quad
- (M+CH_{3}SO_{3}^{-})^{-} = 624
Punto de fusión: a partir de 214ºC
descomposición.
Ejemplo
3
Preparado análogamente al Ejemplo 2 a partir de
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
y ácido maleico.
Rendimiento: 69,2% del valor teórico.
C_{27}H_{27}N_{7}O_{5} x
C_{4}H_{4}O_{4} (645,63)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 530
- \quad
- (M-H)^{-} = 528
- \quad
- (M+C_{4}H_{3}O_{4}^{-})^{-} = 644
Punto de fusión: 179 - 180ºC.
Ejemplo
4
A una suspensión de 1,20 g (2,27 mmol) de
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
en 30 ml de etanol se añadió bajo agitación, a la temperatura
ambiente, una solución de 90,6 mg (2,27 mmol) de hidróxido de sodio
en 1,0 ml de agua. Se formó una solución transparente a partir de
la cual precipitó el producto por lenta adición gota a gota de
dietiléter. Después de filtrar, el producto se lavó con
aproximadamente 20 ml de dietiléter y se secó a 65ºC.
Rendimiento: 72,3% del valor teórico.
Punto de fusión: amorfo
C_{27}H_{26}N_{7}O_{5}Na x H_{2}O
(569,54)
Análisis elemental:
| calculado: | C 56,94 | H 4,96 | N 17,78 | |
| hallado: | C 56,68 | H 5,17 | N 17,55 |
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta = 2,20 (t, 2H); 3,59 (s,
3H); 3,76 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 4,60 (d, 2H); 6,77 (d, 2H); 7,00 -
7,13 (m, 3H); 7,17 (d, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,57 (t,
1H); 7,80 (d, 2H); 8,34 (m, 1H); 8,60 - 9,22 (d, ancho, 2H)
ppm.
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución saturada de gas HCl en etanol
(500 ml) se añadió bajo refrigeración con hielo y con agitación
20,0 g (41,45 mmol) de
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-(4-ciano-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico
(para su preparación véase el documento WO 98/37075), el baño de
refrigeración se separó y se siguió agitando durante cinco horas.
Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío en el
evaporador rotatorio, manteniéndose siempre la temperatura por
debajo de 30ºC. El residuo se disolvió en 200 ml de etanol y, bajo
refrigeración con hielo, se mezcló lentamente con 20,0 g (198 mmol)
de trietilamina. Después, se añadieron 3,75 g (54,0 mmol) de
hidrocloruro de hidroxilamina y se agitó durante dos horas a la
temperatura ambiente. El producto precipitado en este caso se
filtró con succión y se recristalizó en etanol/diclorometano
(2:1).
Rendimiento: 61,5% del valor teórico.
Punto de fusión: 162 - 164ºC
C_{27}H_{29}N_{7}O_{4} (515,58)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 516
- \quad
- (M+Na)^{+} = 538
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO): \delta = 1,12 (t, 3H); 2,69 (t,
2H); 3,76 (s, 3H); 3,98 (q, 2H); 4,22 (t, 2H); 4,52 (d, 2H); 5,55
(s, ancho, 2H); 6,43 (t, 1H); 6,70 (d, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,09 hasta
7,20 (m, 2H); 7,40 (m, 3H); 7,48 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 8,40 (m,
1H); 9,24 (s, 1H) ppm.
Análogamente al Ejemplo 5 se pueden
preparar:
(N-2-piridil-N-2-metoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
(N-2-piridil-N-2-n-propiloxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
(N-2-piridil-N-2-isopropiloxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
(N-2-piridil-N-2-n-butiloxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
(N-2-piridil-N-2-isobutiloxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
Ejemplo
6
Preparado análogamente al Ejemplo 1 a partir de
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
Rendimiento: 66,2% del valor teórico.
C_{25}H_{25}N_{7}O_{4} (487,58)
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 488
- \quad
- (M-H)^{-} = 486
- \quad
- (M+Na)^{+}_{ }= 510
Ejemplo
7
Se creó una solución de HCl en etanol, mezclando
152 mg (1,94 mmol) de cloruro de acetilo en 5,0 ml de etanol. Esta
solución se añadió a la temperatura ambiente a una solución de 1,0 g
(1,94 mmol) de
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
en 50 ml de etanol absoluto, a continuación se concentró en el
evaporador rotativo hasta aproximadamente 10 ml de volumen y,
después, bajo agitación se añadió gota a gota ester etílico del
ácido acético hasta que se observó una ligera turbidez. La mezcla
se siguió agitando durante aproximadamente 15 horas, después el
producto precipitado se filtró con succión, se lavó con dietiléter
y se secó.
Rendimiento: 78,3% del valor teórico.
Punto de fusión: 155 - 157ºC
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 516
- \quad
- (M+Na)^{+} = 538
C_{27}H_{29}N_{7}O_{4} x HCl x H_{2}O
(570,05)
Análisis elemental:
| calculado: | C 56,89 | H 5,66 | N 17,20 | Cl 6,22 | |
| hallado: | C 56,80 | H 5,67 | N 17,06 | Cl 6,25 |
Ejemplo
8
En 100 ml de etanol absoluto se disolvió bajo
calentamiento 1,0 g (1,94 mmol) de
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
y se añadieron 225 mg (1,94 mmol) de ácido maleico. La solución se
concentró después hasta aproximadamente 15 ml de volumen y a la
temperatura ambiente se añadió gota a gota éster etílico del ácido
acético hasta que se pudo apreciar una débil turbidez. Después de
agitar durante una noche, el producto precipitado se filtró con
succión, se lavó con dietiléter y se secó.
Rendimiento: 61,0% del valor teórico.
Punto de fusión: amorfo
C_{27}H_{29}N_{7}O_{4} x
C_{4}H_{4}O_{4}
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 516
- \quad
- (M+Na)^{+} = 538
Ejemplo
9
Preparado análogamente al Ejemplo 8 a partir de
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
y ácido metanosulfónico.
Rendimiento: 67,4% del valor teórico.
Punto de fusión: 128 - 130ºC
- Espectro de masas:
- (M+H)^{+} = 516
- \quad
- (M+Na)^{+} = 538
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
| Principio activo | 75,0 mg | |
| Manitol | 50,0 mg | |
| Agua para fines de inyección | hasta 10,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Principio activo y manitol se disuelven en agua.
Después del envasado se liofiliza. La solubilización para obtener
la solución lista para su uso se efectúa con agua para fines de
inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
| Principio activo | 35,0 mg | |
| Manitol | 100,0 mg | |
| Agua para fines de inyección | hasta 2,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Principio activo y manitol se disuelven en agua.
Después del envasado se liofiliza.
La solubilización para obtener la solución lista
para su uso se efectúa con agua para fines de inyección.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
| (1) Principio activo | 50,0 mg | |
| (2) Lactosa | 98,0 mg | |
| (3) Almidón de maíz | 50,0 mg | |
| (4) Polivinilpirrolidona | 15,0 mg | |
| (5) Estearato de magnesio | 2,0 mg | |
| \overline{215.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5). A partir
de esta mezcla se prensan comprimidos biplanos con faceta en las dos
caras y ranura divisoria en una cara.
Diámetro del comprimido: 9 mm.
\newpage
Ejemplo
13
| (1) Principio activo | 350,0 mg | |
| (2) Lactosa | 136,0 mg | |
| (3) Almidón de maíz | 80,0 mg | |
| (4) Polivinilpirrolidona | 30,0 mg | |
| (5) Estearato de magnesio | 4,0 mg | |
| \overline{600.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una
solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade (5). A partir
de esta mezcla se prensan comprimidos biplanos con faceta en las dos
caras y ranura divisoria en una cara.
Diámetro del comprimido: 12 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
| (1) Principio activo | 50,0 mg | |
| (2) Almidón de maíz secado | 58,0 mg | |
| (3) Lactosa pulverizada | 50,0 mg | |
| (4) Estearato de magnesio | 2,0 mg | |
| \overline{160.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
(1) se tritura con (3). Este triturado se añade
a la mezcla de (2) y (4) bajo intensa mezcladura.
En una máquina de envasado de cápsulas se envasa
esta mezcla pulverulenta en cápsulas enchufables de gelatina dura
de tamaño 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
| (1) Principio activo | 350,0 mg | |
| (2) Almidón de maíz secado | 46,0 mg | |
| (3) Lactosa pulverizada | 30,0 mg | |
| (4) Estearato de magnesio | 4,0 mg | |
| \overline{430.0 \ mg} |
\vskip1.000000\baselineskip
(1) se tritura con (3). Este triturado se añade
a la mezcla de (2) y (4) bajo intensa mezcladura.
En una máquina de envasado de cápsulas se envasa
esta mezcla pulverulenta se en cápsulas enchufables Gr6Be 0 de
gelatina dura.
\newpage
Ejemplo
16
| Principio activo | 100,0 mg | |
| Polietilenglicol (p.m.1500) | 600,0 mg | |
| Polietilenglicol (p.m.6000) | 460,0 mg | |
| Monoestearato de polietilensorbitano | 840,0 mg | |
| \overline{2.000.0 \ mg} |
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
significan
a) R' un átomo de hidrógeno, y R un grupo
metoxicarbonilo
o
b) R' un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-6}), y R un grupo hidroxi,
incluyendo también los grupos alquilo que contienen más de 2 átomos
de carbono sus isómeros ramificados,
sus tautómeros y sus sales.
2. Compuestos de la fórmula general I conforme a
la reivindicación 1, en los cuales significan
a) R' un átomo de hidrógeno, y R un grupo
metoxicarbonilo
o
b) R' un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1-3}), y R un grupo hidroxi,
incluyendo también el grupo alquilo(C_{3}) un grupo
isopropilo,
sus tautómeros y sus sales.
3.
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico,
sus tautómeros y sus sales.
4.
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico
sus tautómeros y sus sales.
5. Sales fisiológicamente tolerables de los
compuestos conformes a las reivindicaciones 1 a 4.
6. Maleato, hidrocloruro y metanosulfonato del
compuesto
(N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
7. Maleato, metanosulfonato y la sal de sodio
del compuesto
(N-2-piridil-N-2-hidroxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
8. Medicamento que contiene un compuesto según
una de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal conforme a una de las
reivindicaciones 5 a 7, eventualmente junto a una o varias
sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
9. Medicamento conforme a la reivindicación 8
para su administración por vía subcutánea.
10. Utilización de un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal conforme a una de las
reivindicaciones 5 a 7 para la preparación de un medicamento con un
efecto inhibidor de la trombina.
11. Utilización conforme a la reivindicación 10
para la preparación de un medicamento para su administración por
vía subcutánea.
12. Procedimiento para la preparación de un
medicamento conforme a la reivindicación 8 o 9, caracterizado
porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 4 o una sal conforme a una de las
reivindicaciones 5 a 7 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o diluyentes inertes.
13. Procedimientos para la preparación de los
compuestos conformes a las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque
a. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la cual R representa un grupo hidroxilo,
un compuesto eventualmente formado en la mezcla
de reacción, de la fórmula general
en la
cual
R' se define conforme a las reivindicaciones 1 y
2, y
Z_{1} representa un grupo alcoxi o aralcoxi
tal como el grupo metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi o benciloxi o un grupo alquiltio o aralquiltio tal como
el grupo metiltio, etiltio, n-propiltio o benciltio,
se hace reaccionar con una amina de la fórmula general
(IV)H_{2}N -
OH
o
b. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la cual R' significa hidrógeno,
un compuesto de la fórmula general
en la
cual
R se define conforme a las reivindicaciones 1 y
2, y
R'' significa un grupo que por hidrólisis,
tratamiento con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis es
transformable en un grupo carboxilo,
se transforma, mediante hidrólisis, tratamiento
con un ácido o una base, termolisis o hidrogenolisis, en un
compuesto de la fórmula general I, en el cual R' significa
hidrógeno, o
c. para la preparación de un compuesto de la
fórmula general I, en la cual R significa un grupo
metoxicarbonilo,
un compuesto de la fórmula general
en la
cual
R' se define conforme a las reivindicaciones 1 y
2, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general
(VII)Z_{2} -
COOCH_{3}
en la
cual
Z_{2} significa un grupo nucleófugo de salida
tal como una átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro,
bromo o yodo,
y, en caso deseado, los compuestos de la fórmula
I obtenidos se transforman en sus sales, especialmente para su
aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente tolerables con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10235639A DE10235639A1 (de) | 2002-08-02 | 2002-08-02 | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10235639 | 2002-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2274300T3 true ES2274300T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=30469409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03784088T Expired - Lifetime ES2274300T3 (es) | 2002-08-02 | 2003-07-28 | Nuevos profarmacos de (n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil)-amida de acido 1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxilico, su preparacion y su uso como medicamentos. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6900229B2 (es) |
| EP (1) | EP1529041B1 (es) |
| JP (1) | JP4230453B2 (es) |
| KR (1) | KR101110088B1 (es) |
| CN (1) | CN100391957C (es) |
| AR (1) | AR040763A1 (es) |
| AT (1) | ATE342265T1 (es) |
| AU (1) | AU2003255304B2 (es) |
| BR (1) | BR0313179A (es) |
| CA (1) | CA2494024C (es) |
| CY (1) | CY1105734T1 (es) |
| DE (2) | DE10235639A1 (es) |
| DK (1) | DK1529041T3 (es) |
| EA (1) | EA008249B1 (es) |
| ES (1) | ES2274300T3 (es) |
| IL (1) | IL166584A (es) |
| MX (1) | MXPA04012945A (es) |
| PL (1) | PL218430B1 (es) |
| PT (1) | PT1529041E (es) |
| TW (1) | TWI313682B (es) |
| WO (1) | WO2004014894A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200409940B (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| AR062057A1 (es) * | 2006-07-17 | 2008-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de los inhibidores directos de la trombina |
| MX2009000602A (es) * | 2006-07-17 | 2009-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas indicaciones para los inhibidores directos de la trombina en el campo cardiovascular. |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| CN102875529B (zh) * | 2011-07-15 | 2015-04-22 | 天津药物研究院 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法 |
| PL2550966T3 (pl) * | 2011-07-25 | 2017-03-31 | Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg | Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek |
| CN103420994B (zh) * | 2012-05-24 | 2016-04-06 | 天津药物研究院 | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2014012236A1 (zh) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102766134B (zh) * | 2012-07-19 | 2014-06-25 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2016019848A1 (zh) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
| CN111440149A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-07-24 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| US6414008B1 (en) * | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-08-02 DE DE10235639A patent/DE10235639A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-28 AU AU2003255304A patent/AU2003255304B2/en not_active Ceased
- 2003-07-28 ES ES03784088T patent/ES2274300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 KR KR1020057001873A patent/KR101110088B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 MX MXPA04012945A patent/MXPA04012945A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 AT AT03784088T patent/ATE342265T1/de active
- 2003-07-28 PT PT03784088T patent/PT1529041E/pt unknown
- 2003-07-28 PL PL373088A patent/PL218430B1/pl unknown
- 2003-07-28 JP JP2004526797A patent/JP4230453B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 EP EP03784088A patent/EP1529041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 WO PCT/EP2003/008289 patent/WO2004014894A1/de not_active Ceased
- 2003-07-28 DE DE50305374T patent/DE50305374D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 EA EA200500261A patent/EA008249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 CN CNB038185946A patent/CN100391957C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 BR BR0313179-3A patent/BR0313179A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 DK DK03784088T patent/DK1529041T3/da active
- 2003-07-28 CA CA2494024A patent/CA2494024C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-31 US US10/631,645 patent/US6900229B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-01 AR AR20030102774A patent/AR040763A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-08-01 TW TW092121155A patent/TWI313682B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-08 ZA ZA200409940A patent/ZA200409940B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-31 IL IL166584A patent/IL166584A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 US US11/056,029 patent/US7189743B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-10-24 CY CY20061101538T patent/CY1105734T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2274300T3 (es) | Nuevos profarmacos de (n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil)-amida de acido 1-metil-2-(4-amidino-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxilico, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| ES2249913T3 (es) | Derivados de imidazo-piridina que inhiben la secrecion de acido gastrico. | |
| ES2856125T3 (es) | Derivado de sulfonamida y composición farmacéutica que contiene la misma | |
| ES2240400T3 (es) | Derivados de indol-3-ilo. | |
| CZ286739B6 (en) | Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| TW470742B (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US9187461B2 (en) | Cathepsin C inhibitors | |
| PL203831B1 (pl) | Związek chemiczny i lek zawierający ten związek chemiczny jako składnik aktywny oraz zastosowanie tego leku | |
| TW200804352A (en) | Novel cysteine protease inhibitors | |
| ES2246916T3 (es) | Derivados de bencimidazol sustituidos con carboxamida, procedimiento para su preparacion y su empleo como inhibidores de triptasa. | |
| JPH01213269A (ja) | 新規４‐クロロ‐３‐スルファモイル安息香酸ヒドラジド、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用 | |
| NZ538491A (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-YL-carboxylic acid-(N-2-pyridil-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| CS274495B2 (en) | Method of 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives production | |
| HK1081553B (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| NZ614540B2 (en) | Cathepsin c inhibitors |