PL218602B1 - Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej - Google Patents
Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonejInfo
- Publication number
- PL218602B1 PL218602B1 PL381864A PL38186407A PL218602B1 PL 218602 B1 PL218602 B1 PL 218602B1 PL 381864 A PL381864 A PL 381864A PL 38186407 A PL38186407 A PL 38186407A PL 218602 B1 PL218602 B1 PL 218602B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- extract
- liver
- decaffeinated
- trigonelline
- Prior art date
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims description 27
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 title claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- WWNNZCOKKKDOPX-UHFFFAOYSA-N N-methylnicotinate Chemical compound C[N+]1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 WWNNZCOKKKDOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 19
- 229940069765 bean extract Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 14
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims 1
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 30
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 25
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 25
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 18
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 16
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 16
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- -1 lipid peroxides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 6
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LTKMTXLIAZLQHS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine Chemical compound CN1C=CC=C=C1 LTKMTXLIAZLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- RZRQBRMLTFIIND-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=C(C)C=C1 RZRQBRMLTFIIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAIGYXWRIHZZAA-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1 QAIGYXWRIHZZAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- 238000005011 time of flight secondary ion mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002042 time-of-flight secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 2
- JTFKFVCGQRTWGL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-2h-pyridine Chemical compound CC1C=CC=CN1C JTFKFVCGQRTWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLCSKQYNFTIRW-UHFFFAOYSA-M 1,4-dimethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=[N+](C)C=C1 MTLCSKQYNFTIRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVIOREWYKRCCHF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN1CC=CC=C1 CVIOREWYKRCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHMAVIPBRSVRG-UHFFFAOYSA-O 1-methylnicotinamide Chemical compound C[N+]1=CC=CC(C(N)=O)=C1 LDHMAVIPBRSVRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 2-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC=[NH+]1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000228031 Coffea liberica Species 0.000 description 1
- 241001572170 Coffea liberica var. dewevrei Species 0.000 description 1
- 244000016593 Coffea robusta Species 0.000 description 1
- 235000002187 Coffea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000236488 Lepra Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLQSXXWTCJPCBC-UHFFFAOYSA-N N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide Natural products CN1C=C(C(N)=O)C=CC1=O JLQSXXWTCJPCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 1
- USSFUVKEHXDAPM-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide N-oxide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 USSFUVKEHXDAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 1
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 1
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 1
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000019520 non-alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej do wytwarzania kompozycji do leczenia i profilaktyki chorób lub stanów związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyń i/lub uszkodzeniem wątroby. Wynalazek oparty jest na unikatowej zdolności ekstraktu z ziaren kawy palonej do stymulacji endogennej produkcji i uwalniania prostacykliny PGI2 w śródbłonku naczyń, co może przynosić skutki terapeutyczne w chorobach, u których podłoża leży dysfunkcja śródbłonka naczyń, stres oksydacyjny i niewydolność śródbłonkowej syntezy PGI2, oraz w stanach podwyższonego ryzyka zachorowalności na takie choroby. Zastosowanie ekstraktu z ziaren kawy palonej może przynosić profilaktyczne i lecznicze skutki terapeutyczne między innymi w cukrzycy. Wynalazek oparty jest także na unikatowej zdolności ekstraktu z ziaren kawy palonej do działania leczniczego w stanach uszkodzenia wątroby i działania osłaniającego wątrobę w sytuacjach istnienia czynników potencjalnie hepatotoksycznych.
Stan techniki
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że kluczową rolę w powstawaniu i rozwoju blaszki miażdżycowej jak również rozwoju cukrzycy i jej powikłań odgrywa dysfunkcja śródbłonka naczyniowego. W świetle dzisiejszego stanu wiedzy dysfunkcja śródbłonka ma znaczenie diagnostyczne, rokownicze i terapeutyczne w miażdżycy i w cukrzycy (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:2673-2678; Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906; Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, Sehillaci G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001;104:191-196; Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Jr., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000;101:948-954).
Przez dysfunkcję śródbłonka naczyń rozumie się stan czynnościowy śródbłonka, który charakteryzują niedobór czynników naczynioprotekcyjnych i zwiększone wytwarzanie czynników pro-zakrzepowych i prozapalnych (Chlopicki S, Kardiologia po Dyplomie, 2005, tom 4 nr 5, 77-88). Klinicznie, dysfunkcja śródbłonka jest utożsamiana z upośledzeniem aktywności biologicznej NO, którą ocenia się jako upośledzenie naczynio-rozszerzającej aktywności NO. Monitorowanie dostępności biologicznej NO jest możliwe poprzez pomiar zależnej od NO naczynio-rozkurczającej czynności śródbłonka in vivo (Chlopicki S, Kardiologia po Dyplomie, 2005, tom 4 nr 3, 75-81). Upośledzenie aktywności biologicznej NO współistnieje ze stresem oksydacyjnym (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001;104:2673-2678) i upośledzoną produkcją śródbłonkowej prostacykliny PGI2 (Kyrle PA, Minar E, Brenner B, Eichler HG, Heistinger M, Marosi L, Lechner K. Thromboxane A2 and prostacyclin generation in the microvasculature of patients with atherosclerosis - effect of low-dose aspirin. Thromb Haemost 1989;61:374-377), choć poziom PGI2 może być podwyższony. Istotnie, wiele lat temu zaproponowano, że nadtlenki lipidów mogą promować rozwój miażdżycy przez selektywne upośledzenie śródbłonkowej syntezy PGI2 i następową aktywację płytek krwi (Gryglewski RJ. Prostacyclin and atherosclerosis. TIPS 1980;1:164-168; Gryglewski RJ. Prostaglandins, platelets, and atherosclerosis. CRC Crit Rev Biochem 1980;7:291-338; Gryglewski RJ, Szczeklik A. Prostacyclin and atherosclerosis - experimental and clinical approach. 1983; 213-226). Ta hipoteza została poparta dowodami doświadczalnymi. Dzisiaj istnieje już wiele dowodów na to, że upośledzenie śródbłonkowej syntezy PGI2 może prowadzić do nadmiernej stymulacji receptorów TP w śródbłonku i w mięśniówce gładkiej przez TXA2, PGH2 albo przez inne eikozanoidy. Te mechanizmy doprowadzają do nadmiernego skurczu naczyń krwionośnych, aktywacji płytek krwi, aktywacji zapalnej śródbłonka i apoptozy śródbłonka. Oznacza to, że upośledzenie śródbłonkowej syntezy PGI2 może wyzwalać lub nasilać procesy zapalne i zakrzepowe w ścianie naczynia - te uważa się dzisiaj za kluczowe w rozwoju miażdżycy (atherothrombosis). Dysfunkcja śródbłonka odgrywa również kluczową rolę w rozwoju cukrzycy (de Jager J, Dekker JM, Kooy A, Kostense PJ, Nijpels G, Heine RJ, Bouter
LM et al.: Endothelial dysfunction and low-grade inflammation explain much of the excess cardiovascular mortality in individuals with type 2 diabetes: the Hoorn Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 1086-1093). Zgodnie z tym, można sądzić że zdolność niektórych czwartorzędowych związPL 218 602 B1 ków pirydyniowych do stymulacji produkcji PGI2 w śródbłonku może przynosić skutki przeciwmiażdżycowe i przeciwcukrzycowe. Podobnie, w wielu innych chorobach (wyżej wymienionych), w których dysfunkcja śródbłonka odgrywa rolę w ich patogenezie, farmakologiczne zwiększenie produkcji PGI2 przez śródbłonek pod wpływem tych związków może przynosić skutki terapeutyczne i profilaktyczne. Niektórzy z czwartorzędowych związków pirydyniowych mogą również przynosić skutki terapeutyczne we wszystkich innych chorobach, w których skuteczne są analogii prostacykliny takie jak np. uszkodzenia wątroby, nadciśnienie płucne.
Zastosowanie czwartorzędowych związków pirydyniowych o wzorze:
w którym R oznacza grupę NH2, CH3 lub N(H)CH2OH, a X oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, do wytwarzania środka naczynioprotekcyjnego do leczenia i/lub profilaktyki stanów lub chorób związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, stresem oksydacyjnym i niewydolnością śródbłonkowej syntezy prostacykliny (PGI2) opisano w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO2005/067927. Wskazano w szczególności działanie przeciwmiażdżycowe i trombolityczne związków pirydyniowych o powyższym wzorze.
W publikacji WO2004/054535 opisano zastosowanie ekstraktu z kawy odkofeinowanej do wytwarzania kompozycji kosmetycznej/odżywczej/farmaceutycznej do leczenia suchej skóry na drodze stymulacji funkcji wydzielniczej skóry przez podawanie doustne. Przez ekstrakt z kawy rozumie się wszystkie związki otrzymane przez ekstrakcję alkoholem lub mieszaniną woda/alkohol ziaren kawy palonej lub niepalonej i usunięcie kofeiny. Wskazano, że składnikiem czynnym kompozycji nie jest kwas chlorogenny.
W publikacji Tse w J. Pharm. Sci., vol. 80(7), 665-669 (1991) ujawniono działanie farmakologiczne (aktywność cholinergiczna) odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej. Jako prawdopodobny składnik czynny ekstraktu wskazano obdarzony ładunkiem N1-podstawiony związek pirydyniowy, przypuszczalnie zawierający podstawnik cukrowy, o masie cząsteczkowej ok. 452, rozpuszczalny w wodzie i ekstrahowalny alkoholem, nieobecny w ekstraktach z kawy niepalonej.
W publikacji EP 1362 572 ujawniono kompozycję kosmetyczną mającą zastosowanie do pielęgnacji substancji keratynowych, zwłaszcza włosów, zawierającą jako składnik czynny czwartorzędowe sole pirydyniowe, podstawione na atomie azotu pirydyny grupą alkilową mającą od 1 do 8 atomów węgla, oraz w pozycjach 3 i/lub 4 grupami alkilowymi mającymi 1 do 5 atomów węgla.
W publikacjach R. Stadlera i współpr. w J. Agric. Food Chem. 2002, 50, 1192-1199 i 1200-1206 badano produkty rozkładu trygoneliny powstające podczas palenia kawy. Jako główny nielotny produkt pirolizy trygoneliny wskazano 1-metylopirydynę oraz związki dialkilopirydyniowe. Zasugerowano potencjalne działanie przeciwnowotworowe związków alkilopirydyniowych, a zwłaszcza 1-metylopirydyny.
Podsumowanie wynalazku
Celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie nowego środka o działaniu nacz ynioprotekcyjnym, użytecznego do leczenia i profilaktyki między innymi cukrzycy, miażdżycy, oraz działaniu hepatoprotekcyjnym, użytecznego w leczeniu i/lub profilaktyce uszkodzeń wątroby i stanów lub chorób związanych z uszkodzeniem wątroby.
Nieoczekiwanie okazało się, że pewne związki powstające w wyniku procesów rozkładu termicznego obecnej w kawie trygoneliny, zachodzącego podczas palenia kawy, wykazują właściwości naczynioprotekcyjne dzięki swojej zdolności do polepszania dysfunkcji śródbłonka naczyń poprzez stymulowanie uwalniania endogennej prostacykliny. Mogą one także wywierać działanie hepatoprotekcyjne.
Wynalazek dotyczy zastosowania odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej do wytwarzania kompozycji do leczenia i/lub profilaktyki chorób związanych z dysfunkcją śródbłonka naczyń lub uszkodzeniem wątroby.
PL 218 602 B1
Krótki opis Figur rysunku
Fig. 1 przedstawia schemat techniki badania działania trombolitycznego leków in vivo wg. Gryglewskiego.
Fig. 2 ilustruje brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej in vivo po dożylnym podaniu nikotynamidu (30 mg/kg) lub kwasu nikotynowego (30 mg/kg).
Fig. 3 ilustruje brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej in vivo po dożylnym podaniu trygoneliny (30 mg/kg).
Fig. 4 przedstawia zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie termolizatu trygoneliny (30 mg/kg).
Fig. 5 przedstawia zapis odpowiedzi trombolitycznej in vivo wywołanej przez dożylne podanie chlorku 1-metylopirydyniowego (30 mg/kg) (zapis górny) oraz chlorku 1,4-dimetyIopirydyniowego (30 mg/kg) (zapis dolny).
Fig. 6 przedstawia wpływ termolizatu trygoneliny na hiperglikemię poposiłkową w porównaniu z metforminą i kontrolą nieleczoną.
Szczegółowe ujawnienie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej, otrzymanego przez ekstrakcję wodą i wysolenie i zawierającego mieszaninę jonowych soli pirydyniowych, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub profilaktyki chorób lub stanów wybranych z zakrzepicy, cukrzycy, oraz uszkodzeń wątroby.
Przez „odkofeinowany ekstrakt z ziaren kawy palonej” rozumie się kompozycję związków wyodrębnianych z ziaren kawy palonej przez ekstrakcję wodą, po usunięciu z niej substancji niejonowych, w tym między innymi kofeiny. Ekstrakt taki zawiera mieszaninę jonowych soli pirydyniowych i może dodatkowo zawierać lub nie, trygonelinę. Ekstrakt do stosowania zgodnie z wynalazkiem nie zawiera substancji ekstrahowalnych rozpuszczalnikami niepolarnymi (lipofilowymi).
Odkofeinowany (pozbawiony kofeiny) ekstrakt z ziaren kawy palonej można otrzymać przez ekstrakcję kawy palonej wodą na gorąco, po czym wysolenie, za pomocą obojętnej soli nieorganicznej, np. siarczanu sodu, produktów niejonowych (głównie kofeiny) zawartych w ekstrakcie wodnym, po jego uprzednim ewentualnym zatężeniu.
Odkofeinowany ekstrakt z ziaren kawy palonej można otrzymać również w dowolny inny sposób znany w sztuce, na przykład sposobem takim jak opisane w publikacjach WO2004/054535 i w J. Pharm. Sci., vol. 80(7), 665-669 (1991).
Korzystnie, ekstrakt jest ekstraktem z ziaren kawy palonej, wzbogaconej przed wypalaniem przez dodatek trygoneliny.
Ekstrakt może być otrzymywany z ziaren palonej kawy dowolnego gatunku, w tym kawy Arabica (Coffea arabica), kawy Robusta (Coffea canephora), kawy liberyjskiej (Coffea liberica), kawy wyniosłej (Coffea excelsa), oraz kawy Arabusta (Arabica Robusta). Palenie ziaren kawy jest procesem doskonale znanym i polega na poddawaniu kawy działaniu temperatury ok. 200-300°C. Optymalny czas wypalania kawy zamyka się zwykle w przedziale między 16 a 20 minut.
Odkofeinowanie może być przeprowadzone przed paleniem kawy, dowolnym ze znanych procesów odkofeinowania kawy, n.p. przez nasączenie zielonej kawy w wodzie w celu rozpuszczenia kofeiny, ekstrakcji kofeiny rozpuszczalnikiem (n.p. chlorkiem metylenu lub octanem etylu) lub węglem aktywnym i następnie ponowne moczenie ziaren w odkofeinowanym ekstrakcie wodnym w celu ponownego zaabsorbowania substancji aromatycznych. Inne znane sposoby odkofeinowania polegają na ekstrakcji ziaren dwutlenkiem węgla pod ciśnieniem. Jednak korzystnie odkofeinowaniu poddawany jest ekstrakt otrzymany z ziaren kawy palonej niepozbawionej kofeiny. Korzystnie odkofeinowanie przeprowadza się jednocześnie z usunięciem innych substancji niejonowych przez wysolenie ekstraktu obojętną solą nieorganiczną rozpuszczalną w wodzie, n.p. stałym siarczanem sodu.
Okazało się, że związki pirydyniowe zawarte w odkofeinowanym ekstrakcie z ziaren kawy palonej mają unikatowe własności farmakologiczne związane z ich zdolnością do uwalniania endogennej prostacykliny (PGI2) ze śródbłonka, działanie śródbłonkowe związane z uwolnieniem PGI2, skutkiem czego mogą poprawiać perfuzję tkankową, działać przeciwzakrzepowo, trombolitycznie, przeciwapoptotycznie, oraz działać ochronnie na śluzówkę żołądka i przewodu pokarmowego, a także hepatoprotekcyjnie w leczeniu i profilaktyce uszkodzeń wątroby.
Zaletę tych związków pirydyniowych stanowi fakt, że ich działaniu naczynioprotekcyjnemu prawdopodobnie nie towarzyszy działanie hipotensyjne. Ponadto, działanie trombolityczne nie jest
PL 218 602 B1 związane z bezpośrednim działaniem na płytki krwi. Związki pirydyniowe nie działają również bezpośrednio na aktywność leukocytów.
Bez wiązania się teorią, twórcy niniejszego wynalazku uważają, że obdarzone ładunkiem dodatnim związki pirydyniowe zawarte w odkofeinowanym ekstrakcie określonym w niniejszym zgłoszeniu wiążą się poprzez oddziaływania elektrostatyczne ze związkami anionowymi obecnymi na powierzchni śródbłonka naczyń, takimi jak glikozoaminoglikany. Następstwem tego wiązania może być wywieranie szeregu efektów śródbłonkowych, które mogą mieć pozytywny wpływ z farmakologicznego punktu widzenia. Efektami takimi mogą być uwalnianie NO i/lub prostacykliny, dzięki czemu następować może poprawa dysfunkcji śródbłonka i leczenie lub profilaktyka chorób, u których podłoża leży taka dysfunkcja.
W jednym ze szczególnie korzystnych wykonań wynalazku stanem lub chorobą jest zakrzepica.
W następnym aspekcie stanem lub chorobą jest zakrzepica pochodzenia innego niż miażdżyca tętnic, w szczególności zakrzepica związana z implantacją protez metalowych i protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył.
W jeszcze innym wariancie wynalazku wykorzystuje się działanie ochronne odkofeinowanego ekstraktu na czynność wątroby, a stanem lub chorobą jest stan uszkodzenia wątroby, w szczególności ostra niewydolność wątroby, przewlekła niewydolność wątroby lub marskość wątroby.
Uszkodzeniem wątroby może też być polekowe uszkodzenie wątroby, spowodowane stosowaniem leków, np. leków sterydowych, środków przeciwgrzybiczych, antybiotyków, leków immunosupresyjnych, itd. Kompozycja zawierająca odkofeinowany ekstrakt z ziaren kawy palonej może być stosowana profilaktycznie w celu osłony wątroby w przypadku stosowania leków działających hepatotoksycznie. Uszkodzeniem wątroby może też być poalkoholowe uszkodzenie wątroby, spowodowane używaniem alkoholu, toksyczne uszkodzenie wątroby, spowodowane działaniem toksycznych czynników chemicznych takich jak na przykład rozpuszczalniki, w tym czterochlorek węgla, chloroform, lub działaniem pestycydów, lub uszkodzenie wątroby spowodowane przez wirusowe zapalenie wątroby.
Leczenie lub profilaktyczne stosowanie zgodnie z wynalazkiem polegać będzie na podawaniu osobie lub pacjentowi kompozycji farmaceutycznej lub preparatu zawierającego odkofeinowany ekstrakt z ziaren kawy palonej w ilości skutecznej terapeutycznie lub profilaktycznie.
Dawkowanie będzie zależeć od rodzaju stanu lub choroby, rodzaju postępowania (lecznicze lub profilaktyczne), stanu pacjenta, jego wieku, i będzie ostatecznie ustalane indywidualnie przez lekarza prowadzącego. Generalnie podawana ilość odkofeinowanego ekstraktu będzie zawarta w zakresie od 0,1 do 10000 mg do podawania w jednej dawce lub w dawkach podzielonych, na przykład od 0,5 mg do 1,125 mg, 1 mg do 1100 mg, 1,25 mg do 1075 mg, 1,5 mg do 1050 mg, 2,0 mg do 1025 mg, 2,5 mg do 1000 mg, 3,0 mg do 975 mg, 3,5 mg do 950 mg, 4,0 mg do 925 mg, 4,5 mg do 900 mg, 5 mg do 875 mg, 10 mg do 850 mg, 20 mg do 825 mg, 30 mg do 800 mg, 40 mg do 775 mg, 50 mg do 750 mg, 100 mg do 725 mg, 200 mg do 700 mg, 300 mg do 675 mg, 400 mg do 650 mg, 500 mg, lub 525 mg do 625 mg. W jeszcze innym wykonaniu dawka ekstraktu zawarta w podawanej kompozycji będzie wynosić między 0,1 mg a 25 mg. W pewnych wykonaniach dawka ekstraktu zawarta w podawanej kompozycji będzie mniejsza niż 100 mg, lub mniejsza niż 80 mg, lub mniejsza niż 60 mg, lub mniejsza niż 50 mg, lub mniejsza niż 30 mg, lub mniejsza niż 20 mg, lub mniejsza niż 10 mg, lub mniejsza niż 5 mg, lub mniejsza niż 2 mg, lub mniejsza niż 0,5 mg.
Wyżej określony odkofeinowany ekstrakt z ziaren kawy palonej zgodnie z wynalazkiem można stosować w postaci kompozycji farmaceutycznych/suplementów diety, w formie do podawania/spożywania doustnego. Formami takimi mogą być typowe formy do podawania doustnego znane w sztuce, takie jak tabletki, kapsułki twarde i miękkie, proszki, roztwory, zawiesiny, itd.
Będą one zawierać typowo stosowane w sztuce nieaktywne substancje pomocnicze do formulacji form farmaceutycznych, takie jak nośniki, wypełniacze, środki wspomagające tabletkowanie, środki smakowo-zapachowe, itp. Każdy z tych środków pomocniczych musi być „dopuszczalny” w sensie zgodności (kompatybilności) z innymi składnikami preparatu, w szczególności z substancją czynną i nie może być szkodliwy dla pacjenta. Nieograniczającymii przykładami materiałów, które mogą być użyte jako dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i wypełniacze są: cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne, takie jak karboksymetyloceluloza sodu, etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, octan celulozy, celuloza mikrokrystaliczna; sproszkowana tragakanta; poliwinylopirolidon; fosforan wapnia. Formy doustne mogą także zawierać środki smarne i poślizgowe, jak na przykład stearyniany, np. stearynian
PL 218 602 B1 magnezu, talk lub krzemionka; środki rozsadzające, jak np. skrobi glikolan sodowy; lub środki zwilżające, jak np. IauryIosiarczan sodu. Tabletki mogą być powlekane typowymi metodami powłoczkami zwykłymi (drażetki) lub powłoczkami opóźniającymi uwalnianie.
Kompozycja zgodnie z wynalazkiem może zawierać korzystnie od około 90 do 99,995% farmaceutycznego podłoża oraz około 0,005 do około 10% wagowo odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej zdefiniowanego powyżej. Korzystniej kompozycja zawiera około 0,01 do około 10% wagowo odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej.
Preparatami ciekłymi do podawania doustnego mogą być roztwory, syropy lub zawiesiny. Odpowiednim nośnikiem może być woda. Mogą one też zawierać typowe środki konserwujące zwykle stosowane dla zapobiegania wzrostu mikroorganizmów, takie jak na przykład parabeny, kwas askorbinowy, timerosal, kwas sorbowy, p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu, i inne.
Ekstrakt może być również podawany drogą pozajelitową w postaci wstrzyknięć dożylnych lub podskórnych. Odpowiednimi nośnikami mogą być woda wolna od pirogenów, izotoniczna solanka, bufory fosforanowe, roztwór Ringer'a, nośniki olejowe i inne nietoksyczne zgodne substancje stosowane w technice sporządzania form farmaceutycznych. Mogą one zawierać środki nadające izotoniczność, jak chlorek sodu, cukry lub polialkohole, jak mannitol lub sorbitol, oraz środki stabilizujące i konserwujące.
Kompozycje i preparaty mogą być również podawane drogą wziewną, zwłaszcza w przypadku leczenia obturacyjnej choroby płuc. W takim przypadku mogą być podawane w postaci mikronizowanego proszku lub rozpylanego aerozolu. Mogą być też podawane drogą donosową w postaci rozpylanego aerozolu. Mogą być też podawane doodbytniczo, w postaci kremów, maści, czopków. W każdym przypadku będą zawierać odpowiednie dla danej formy środki pomocnicze, nośniki i podstawy.
Preparaty i kompozycje, w jakich może być podawany odkofeinowany ekstrakt zgodnie z wynalazkiem nie są w żadnym wypadku ograniczone do konkretnych wskazanych tu powyżej form.
Opisy typowych form, technik ich sporządzania oraz stosowanych środków pomocniczych można znaleźć na przykład w monografii Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wyd. 21, 2005.
W przypadku stosowania jako suplementu diety/kompozycji odżywczej ekstrakt może być dodawany do preparatów żywnościowych dowolnej postaci, typowo w ilości co najmniej 5% wagowych preparatu żywnościowego.
W przypadku stosowania jako suplementów diety związki pirydyniowe zgodnie z wynalazkiem mogą być dodawane do preparatów żywnościowych dowolnej postaci, typowo w ilości co najmniej 5% wagowych preparatu żywnościowego, ale bez ograniczania się do podanej zawartości.
Jako nieograniczające przykłady można wskazać produkty żywnościowe w postaci ciekłej, emulsji lub past, jak napoje, w tym bezalkoholowe i alkoholowe, napoje mleczne, produkty mleczne takie jak jogurty. Innym przykładem mogą być produkty stałe takie jak na przykład cukierki, gumy do żucia, galaretki, czekoladki, oraz produkty w proszku, na przykład napoje w proszku do rozpuszczania bezpośrednio przed spożyciem.
Związki pirydyniowe zgodnie z wynalazkiem mogą być także dodawane do suplementów witaminowych w postaci stałej, jak tabletki, kapsułki, proszek do rozpuszczania, lub napoju do podawania doustnego, zawierający poza związkiem o wzorze I lub ekstraktem z ziaren kawy palonej typowe składniki suplementów witaminowych.
Poniżej przedstawiono przykłady ilustrujące zastosowanie i działanie farmakologiczne odkofeinowanego ekstraktu zgodnie z wynalazkiem.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie termolizatu trygoneliny
Termolizat trygoneliny otrzymywano przez pirolizę trygoneliny w temperaturze 220°C przez 30 minut (warunki imitujące proces wypalania kawy). Pirolizie poddano trygonelinę umieszczoną (w postaci cienkiej warstwy kryształów) w cienkościennej ampule szklanej, w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę produktów pirolizy rozpuszczono w wodzie, roztwór przesączono i poddano ekstrakcji chloroformem. Wodę oddestylowano na wyparce próżniowej, pozostałość wysuszono nad pięciotlenkiem fosforu.
Wstępną analizę produktów pirolizy (termolizatu), przeprowadzoną techniką spektrometrii masowej ToF-SIMS (Time of Flight Secondary Ion Mass Spectrometry) przedstawiono poniżej.
PL 218 602 B1
PL 218 602 B1
Dominujący w widmie kation N-metylopirydyniowy jest prawdopodobnie najbardziej dominującym produktem pirolizy. Innymi obecnymi w znaczących ilościach produktami pirolizy są kationy 1,2 i 1,4-dimetylopirydyniowy, oraz kationy: metylotrygoneliny, (2'-hydroksypirydyno)trygoneliny, N-metylo(pirydyno)pirydynowy, N-metylo(N'metylopirydyno)pirydynowy.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie odkofeinowego ekstraktu z ziaren kawy palonej
100 g kawy Arabica, palonej (wg. procedury „Medium dark brown”) i zmielonej, zalano wodą o temperaturze około 50°C (1 litr), mieszano przez około 3 minuty i pozostawiono do ochłodzenia (około 30 minut). Mieszaninę przesączono przez lejek Schotta, przesącz ochłodzono do około 10-15°C i zatężono do objętości około 100 ml (wyparka obrotowa, ciśnienie: około 20 mmHg, temperatura: 10-30°C).
Do zatężonego ekstraktu, ogrzewano do około 35-40°C i intensywnie mieszanego, dodano powoli 21 g stałego bezwodnego siarczanu sodowego. Mieszanie kontynuowano do całkowitego rozpuszczenia siarczanu (stężenie otrzymanego roztworu siarczanu: 1,5 mol/l), po czym mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Bezpostaciowy osad wydzielony wskutek wysolenia, zawierający głównie kofeinę, odsączono na bibule filtracyjnej, po czym przesącz pozostawiono na 24 godziny w temperaturze około 8°C w celu wydzielenia większości siarczanu. Kryształy siarczanu odsączono, z przesączu usunięto większość wody na wyparce (ciśnienie: około 20 mmHg, temperatura: 20-40°C). Pozostałość, o konsystencji półpłynnej pasty, suszono dwuetapowo. Najpierw pastę zagęszczono (do stanu braku płynności) stosując nadmuch powietrza o temperaturze pokojowej, następnie tak otrzymany produkt suszono do stałej masy pod ciśnieniem około 0,05 mmHg w temperaturze pokojowej.
Otrzymaną stalą substancję rozdrobniono w moździerzu porcelanowym, po czym ekstrahowano etanolem (96%, 2 x 120 ml) w następujący sposób. Zawiesinę stałej substancji w etanolu ogrzewano do około 40°C i intensywnie mieszano mechanicznie w ciągu 20 minut, następnie powoli ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez lejek Schotta. Z połączonych przesączów odparowano etanol na wyparce obrotowej (ciśnienie: około 20 mmHg, temperatura: 20-40°C). Pozostałość wysuszono do stałej masy w eksykatorze próżniowym nad P2O5. Otrzymano 1,65 g silnie higroskopijnej stałej substancji, o barwie pomarańczowo-brązowej.
P r z y k ł a d 3
Wiązanie z heparyną jako wskaźnik potencjalnego działania trombolitycznego
Przeprowadzone obecnie przez Zgłaszających badania wykazały, że istnieje korelacja między wiązaniem związku z heparyną, a jego czynnością trombolityczną, oraz że wiązanie związku z heparyną zdeterminowane jest obecnością w jego cząsteczce kationu pirydyniowego. Wiązania ani efektu trombolitycznego nie zaobserwowano w przypadku związków pirydyny nieobdarzonych ładunkiem dodatnim - metabolitów nikotynamidu.
Obecność heparyny w roztworze związków - soli pirydyniowych powoduje zmiany w widmie absorpcyjnym soli pirydyniowej, związane z oddziaływaniem kationów pirydyniowych z ujemnie naładowanymi grupami heparyny. W przypadku heparyny immobilizowanej na sefarozie, która nie rozpuszcza się w wodzie i tworzy zawiesinę, powoduje to obniżenie stężenia soli pirydyniowej w roztworze w wyniku związania jej przez heparynę immobilizowaną. Należy przy tym podkreślić fakt, iż sefaroza jako czynnik immobilizujacy nie wiąże się z solami pirydyniowymi.
Przy dużym nadmiarze heparyny immobilizowanej w stosunku do stężenia soli pirydyniowej, stopień wiązania soli zależy tylko od stężenia heparyny. Pozwala to na oszacowanie stopnia wiązania różnych związków pirydyniowych z heparyną, przy zachowaniu analogicznych stężeń badanych związków pirydyniowych i stałego stężenia heparyny immobilizowanej na sefarozie, oraz określonej metodyki pomiarowej.
Metodyka pomiaru wiązania badanych związków z heparyną immobilizowaną.
Do wodnej zawiesiny heparyny immobilizowanej (25 mg/ml) dodawano wodne roztwory wybranych związków pirydyniowych (20:200 μΜ), przygotowane przy użyciu wody ultraczystej z systemu
Millipore-Milli-Q. Roztwory mieszano około 1 min. a następnie odwirowywano przez 4 min. z szybkością obrotową 13 000 obr./min., używając do tego celu mikrowirówki FORCE 1418 firmy Labnet Int. (USA). Widma badanych związków pirydyniowych w nadsączu zbierano spektrofotometrycznie, a następnie porównywano je z widmami wodnych roztworów związków pirydyniowych bez dodatku heparyny. Stopień wiązania heparyny z badanymi solami (podawany w %) określa się na podstawie
PL 218 602 B1 różnic stężeń związków w nadsączu po odwirowaniu i w roztworze bez dodatku heparyny. pH roztworów wynosiło około 7. Wszystkie pomiary przeprowadzono w temperaturze pokojowej.
Widma UV-VIS badanych roztworów zbierano używając dwuwiązkowego spektrofotometru Perkin Elmer Lambda 40 wyposażonego w przystawkę termostatującą.
Heparyna immobilizowana na sefarozie CL-6B została zakupiona w Amersham Pharmacia Biotech (Sweden). Sefaroza CL-6B pochodziła z firmy Sigma.
Wyniki pomiarów stopnia wiązania wybranych związków z heparyną immobilizowaną. Wyniki dla kilku wybranych związków pirydyniowych i metabolitów nikotynamidu przedstawiono w tabelach poniżej.
PL 218 602 B1
Tabela 2. Stopień wiązania 3-podstawionych związków pirydyniowych oraz wybranych metabolitów nikotynamidu o znanej aktywności trombolitycznej z heparyną immobilizowaną.
| Badany związek | Stopień wiązania | Odpowiedź trom- bolityczna | |
| o1 N 1 ch3 | 1 -metylonikotynamid MNA+ | > 45 % | tak |
| N 1 ch3 | 1-metylo-N’- (hydroksymety- lo) nikotyn amid MNAF- | > 35 % | tak |
| O1· N 1 CH3 | l-metylo-3- acetylopirydyna MAP- | > 25 % | tak |
| ο1- N 1 H | kwas nikotynowy NC | > 40 % | brak |
| c/-·· N 1 0 | N-tlenek nikotynamidu Ν-ΟΧ | > 10 % | brak |
| 0 oV 1 ch3 | 1 -metylo-2-pirydono-5- karboksamid 2-PYR | > 5 % | brak |
| fi1 N | nikotyn amid NA | « 0 % | brak |
PL 218 602 B1
Tabela 3. Stopień wiązania trygoneliny i wybranych produktów jej rozkładu termicznego z heparyną immobilizowaną na sefarozie
| Badany kation pirydyniowy | Stopień wiązania | Odpowiedź tromboli- tyczna | |
| C/'“ N 1 CK3 | trygonelina Tryg | «0 % | brak |
| 0 N 1 CH3 | 1 -metylopirydyna MP+ | > 25 % | tak |
| CH, ó N 1 CH3 | 1,4-dimetylopirydyna 14-DMP+ | > 20 % | tak |
| Q N CH3 1 3 ch3 | 1,2-dimetylopirydyna 12-DMP+ | > 15 % | - |
| CH, 0 cy- N 1 ch3 | 4-metylotiygonelina 4MeTryg | > 5 % | - |
| H?C N 3 1 ch3 | 2-metylotrygonelina 2MeTryg | > 5 % | - |
PL 218 602 B1
Przedstawione w Tabeli 2 wyniki wskazują, że czwartorzędowe sole pirydyniowe przejawiają tendencję do wiązania z heparyną, co może implikować ich zdolność oddziaływań ze śródbłonkiem naczyniowym i być odpowiedzialnym za ich efekt terapeutyczny. W przypadku związków przedstawionych w Tabeli 2 ich terapeutyczny efekt, w szczególności efekt odpowiedzi trombolitycznej jest już szeroko udokumentowany (patrz patent WO 2005/067927 A2) i przeciwstawiony niewiązaniu innych, nie kationowych metabolitów nikotynamidu, które jednocześnie nie wykazują znaczącego efektu trombolitycznego.
Wyniki przedstawione w Tabeli 3 wskazują, że czwartorzędowe sole pirydyniowe przejawiają tendencję do wiązania z heparyną, co może implikować ich zdolność oddziaływań ze śródbłonkiem naczyniowym i być odpowiedzialnym za ich efekt terapeutyczny.
Można więc wysnuć wniosek, że istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia silnego efektu trombolitycznego dla wszystkich kationowych produktów rozpadu trygoneliny w termolizacie i ekstrakcie z wypalonej kawy. W przypadku dwóch ze związków, badanych obiema metodami, 1-metylopirydyny i 1,4-dimetylopirydyny, wiązaniu z heparyną rzeczywiście towarzyszy efekt trombolityczny. Choć nie można oczekiwać prostej korelacji między tymi efektami, wyniki dotychczas uzyskane wskazują na brak znaczącej odpowiedzi trombolitycznej w przypadku związków kompletnie niewiążących się z heparyną. Istotną bowiem rolę w procesach wiązania polianionu z kationem odgrywa ładunek dodatni na atomie azotu w pierścieniu pirydyniowym. Związki, które posiadają bardziej „rozbudowane” podstawniki związane z atomem azotu np. grupę propylową lub benzylową, wiążą się gorzej lub nie wiążą się w ogóle z heparyną w stosunku do N-metylopodstawionych pochodnych. W przypadku związków o charakterze jonów obojnaczych ładunek ujemny cząsteczki może znosić efekt dodatniego centrum na pierścieniu pirydyniowym (np. trygonelina).
P r z y k ł a d 4
Pomiar czynności trombolitycznej
Aktywność trombolityczną badano metodą opisaną przez Gryglewskiego i współpr., (Gryglewski RJ, Korbut R, Ocetkiewicz A, Stachura J. In vivo method for quantitation for anti-platelet potency of drugs. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1978;302:25-30), przedstawioną schematycznie na Fig. 1.
Szczury, wagi około 300-350 g, w znieczuleniu ogólnym (tiopental 95 mg/kg i.p.), po wstępnej heparynizacji (800 jed./kg i.v.) są kaniulowane. Kaniule umieszczone w tętnicach są podłączone: z lewej tętnicy szyjnej do czujnika ciśnienia; z prawej tętnicy szyjnej przez ogrzewany (37°C) przewód do pompy perystaltycznej, która przetacza krew tętniczą do krążenia pozaustrojowego, gdzie omywa ona (1.5 ml/min) pasek kolagenu o długości 3 cm zawieszony na dźwigni auksotonicznej izotonicznego przekaźnika (Harvard 386) zaopatrzonego w sprężynowy amortyzator. Pasek kolagenowy jest wycięty ze ścięgna Achillesa królika. Po omyciu paska krew powraca poprzez zbiorniczek kompensacyjny połączony z lewą żyłą udową do krążenia zwierzęcia. W czasie superfuzji paska kolagenu na jego powierzchni tworzy się zakrzep zbudowany z agregatów płytek krwi uwięzionych w sieci włóknika (mikroskopowo uwidocznionej metodą Weigerta).
Po 20-30 minutach superfuzji krwią paska kolagenu waga zakrzepu (nieustannie monitorowana) stabilizuje się na poziomie 70-100 mg i na tym plateau pozostaje do końca doświadczenia, to znaczy przez 3-5 godzin o ile eksperymentator nie wstrzyknie dożylnie zwierzęciu aktywnego leku. Jeśli lek działa trombolitycznie to następuje spadek wagi zakrzepu. Ciśnienie tętnicze i waga zakrzepu są nieustannie równolegle rejestrowane. Ten układ pozwala więc na badanie działania trombolitycznego i hipotensyjnego działania leku (Fig. 1).
Analiza odpowiedzi trombolitycznej w tym układzie doświadczalnym może być uzupełniana przez pomiar poziomu 6-keto-PGF1a, TXB2 i PGE2 w osoczu krwi tętniczej. W tym celu pobiera się próbki krwi (500 μΐ) do eppendorfek z indometacyną i EDTA (stężenia końcowe odpowiednio -10 μΜ, mM). Następnie próbki krwi są wirowane przez 5 minut (2.000 x g) i przetrzymywane (-70°C) do oznaczenia. Poziomy prostanoidów można oznaczać stosując dostępne komercyjnie kity ELlSA (Cayman Chemical Co, Ann Arbor, MI).
Dożylne podanie termolizatu trygoneliny otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 1 wywoływało odpowiedź trombolityczną u szczurów rasy Wistar z krążeniem pozaustrojowym. Po jednorazowym wstrzyknięciu 30 mg/kg termolizatu odpowiedź trombolityczna była długotrwała, osiągała swoje plateau na poziomie 35 ± 3,5% już około 30 min. po wstrzyknięciu i pozostawała na podobnym poziomie przez 2-3 godziny doświadczenia. Odpowiedź trombolityczną obserwowano też dla chlorku 1-metylopirydyniowego postulowanego jako główny produkt pirolizy trygoneliny. Chlorek 1,4-dimetyloPL 218 602 B1 pirydyniowy powoduje odpowiedź trombolityczną zbliżoną do termolizatu. W przeciwieństwie do termolizatu, ani nikotynamid ani kwas nikotynowy ani trygonelina (każdy w dawce do 30 mg/kg) nie wywoływał znaczącej odpowiedzi trombolitycznej. Odpowiedzi trombolityczne wywołane przez nikotynamid, lub kwas nikotynowy były krótkotrwałe (krótsze niż 15-20 minut) i ich maksimum wynosiło odpowiednio zaledwie 9 ± 0,6% i 5 ± 0,9%. Trygonelina nie wywoływała żadnej odpowiedzi trombolitycznej. Wyniki badania efektu trombolitycznego przedstawiono na Figurach 2 do 5.
P r z y k ł a d 5
Czynność termolizatu trygoneliny w szczurzym modelu cukrzycy typu II i zespołu metabolicznego
Szczury Zucker fatty rats (fa/fa) stanowią szeroko stosowany model genetycznie uwarunkowanej otyłości, oporności na insulinę i zaburzeń metabolizmu triglicerydów, odpowiadający cukrzycy typu II i zespołu metabolicznego. Charakterystycznym objawem patologicznym w rozwijającej się oporności na insulinę jest wygórowana poposiłkowa odpowiedź na podanie glukozy. U ludzi wyprzedza ona rozwój jawnej cukrzycy typu II, jest czynnikiem prognostycznym cukrzycy i powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy. Wygórowana poposiłkowa odpowiedź na podanie glukozy jest obecna również u szczurów Zucker fatty (fa/fa).
Szczury Zucker fatty rats (fa/fa) (Crl:ZUC(Orl) - Lepra) w wieku 10 tygodni w grupach po n=3-4 karmione były p.o. przez 7 dni termolizatem trygoneliny, otrzymanym w sposób opisany w przykładzie 1 (100 mg/kg) lub metforminą (500 mg/kg). Grupa kontrolna nie była leczona. Po 7 dniach podawana była glukoza w dawce 2 g/kg (i.p.) i analizowana poposiłkowa hiperglikemia w następujących punktach czasowych. 0, 15, 30, 60 i 90 minut po podaniu glukozy. Jak przedstawiono na Fig. 6, termolizat trygoneliny (100 mg/kg) zmniejszał hiperglikemię poposiłkową w stopniu porównywalnym do metforminy (500 mg/kg). Termolizat trygoneliny ma więc działanie przeciwcukrzycowe.
Terapia termolizatem trygoneliny nie wpływała przy tym na poziom trójglicerydów ani na poziom wolnych kwasów tłuszczowych, które wynosiły odpowiednio dla grupy kontrolnej i leczonej termolizatem: 3,5 ± 0,2, 1,3 ± 0,09 mmol/l oraz 4,1 ± 0,3, 1,4 ± 0,07 mmol/l.
Dla znawcy oczywiste będzie, że efektu farmakologicznego analogicznego jak dla termolizatu trygoneliny oczekiwać można dla ekstraktu z ziaren kawy palonej, zawierającego produkty termicznego rozkładu trygoneliny.
Claims (8)
1. Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej, otrzymanego przez ekstrakcję wodą i wysolenie i zawierającego mieszaninę jonowych soli pirydyniowych, do wytwarzania kompozycji do leczenia lub profilaktyki chorób lub stanów wybranych z zakrzepicy, cukrzycy, oraz uszkodzeń wątroby.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest zakrzepica o innym podłożu niż miażdżyca tętnic, w szczególności związana z implantacją protez metalowych i protez naczyniowych (stentów), operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), hemodializą, chorobą zakrzepowo-zatorową żył.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stanem lub chorobą jest uszkodzenie wątroby.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym stanem lub chorobą jest ostra niewydolność wątroby, przewlekła niewydolność wątroby lub marskość wątroby.
5. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym uszkodzeniem wątroby jest polekowe uszkodzenie wątroby, poalkoholowe uszkodzenie wątroby, toksyczne uszkodzenie wątroby lub uszkodzenie wątroby spowodowane przez wirusowe zapalenie wątroby.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 do 5, w którym kompozycja ma postać do podawania doustnego.
7. Zastosowanie według zastrz. 1 do 5, w którym kompozycja ma postać do podawania pozajelitowego.
8. Zastosowanie według zastrz. 1 do 7, w którym odkofeinowanym ekstraktem z ziaren kawy palonej jest ekstrakt otrzymany z kawy wzbogaconej przed wypalaniem przez dodatek trygoneliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381864A PL218602B1 (pl) | 2007-02-28 | 2007-02-28 | Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL381864A PL218602B1 (pl) | 2007-02-28 | 2007-02-28 | Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL381864A1 PL381864A1 (pl) | 2008-09-01 |
| PL218602B1 true PL218602B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=43036045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381864A PL218602B1 (pl) | 2007-02-28 | 2007-02-28 | Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218602B1 (pl) |
-
2007
- 2007-02-28 PL PL381864A patent/PL218602B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL381864A1 (pl) | 2008-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2477132C2 (ru) | Применение четвертичных соединений пиридиния для вазопротекции и/или гепатопротекции | |
| AU2002211452B2 (en) | Compositions and methods for lowering plasma lipoprotein(a) and risk factors of cardiovascular diseases | |
| RU2366420C2 (ru) | Применение четвертичных солей пиридиния в качестве вазопротекторных средств | |
| US5760049A (en) | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use | |
| US6166032A (en) | Method for controlling tobacco use and alleviating withdrawal symptoms due to cessation of tobacco use | |
| SK160994A3 (en) | Compositions for the treatment of arthritis containing phosphonates and nsaid | |
| US9180124B2 (en) | Nicotine containing formulation | |
| WO1998056365A1 (fr) | INHIBITEUR DU FACTEUR Xa SEUL OU EN COMBINAISON AVEC UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE, CONTRE LA THROMBOSE ARTERIELLE | |
| JPH11501282A (ja) | コリン受容体作用薬及び拮抗薬としてのエピバチジン及びその誘導体 | |
| KR100567154B1 (ko) | 트라마돌을 함유하는 약제학적 배합물 | |
| US9308214B2 (en) | Method for moderately increasing the proton conductivity of biological membranes with the aid of mitochondria-targeted delocalized cations | |
| DK164638B (da) | Kombinationspraeparat af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til dets fremstilling samt anvendelse af pyrimido-pyrimidiner og acetylsalicylsyre og/eller salte deraf sammen med farmaceutiske baerere til fremstilling af et kombinationspraeparat | |
| US5900418A (en) | Method for treatment of obesity | |
| US5824684A (en) | Method for treating drug and alcohol addiction | |
| IL134263A (en) | Pharmacological preparations containing pancoquinone for the treatment of Alzheimer's disease | |
| JP5523669B2 (ja) | ドーパミン放出に対するウリジンの効果 | |
| Yasue et al. | Acute myocardial infarction induced by ergotamine tartrate: possible role of coronary arterial spasm | |
| US20250025444A1 (en) | Treatment of neurodegenerative diseases via administration of buntanetap and a phosphodiesterase inhibitor | |
| PL218602B1 (pl) | Zastosowanie odkofeinowanego ekstraktu z ziaren kawy palonej | |
| KR20080046264A (ko) | 혈행 동태 개선제 | |
| JP4824573B2 (ja) | 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物 | |
| Manfroi et al. | Hemodynamic effects of sildenafil in patients with stable ischemic heart disease | |
| JP4783152B2 (ja) | 血管内膜肥厚抑制薬 | |
| US5916903A (en) | Method for reducing the effects of antineoplastic disease treatment | |
| EA019424B1 (ru) | Медицинское применение 3-(2,2,2-триметилгидразиниум)пропионат гидрофумарата и дигидрофосфата |