PL218764B1 - Związek będacy antagonistą receptora adenozynowego A<sub>2a</sub>, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania związków pośrednich - Google Patents
Związek będacy antagonistą receptora adenozynowego A<sub>2a</sub>, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania związków pośrednichInfo
- Publication number
- PL218764B1 PL218764B1 PL360472A PL36047201A PL218764B1 PL 218764 B1 PL218764 B1 PL 218764B1 PL 360472 A PL360472 A PL 360472A PL 36047201 A PL36047201 A PL 36047201A PL 218764 B1 PL218764 B1 PL 218764B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- amino
- mmol
- Prior art date
Links
- 229940123702 Adenosine A2a receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 9
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 9
- AUFJTVGCSJNQIF-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC(O)=CC(=O)N1 AUFJTVGCSJNQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IXECJBAWCMPTMB-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=NN=CC2=C2N=CNN12 Chemical class NC1=NC2=NN=CC2=C2N=CNN12 IXECJBAWCMPTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- -1 5-amino-2- (substituted) -pyrazolo [4,3-e] -1,2,4-triazolo [1,5-c] pyrimidines Chemical class 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexamethyldisiline Chemical compound CC1=C(C)[Si](C)=[Si](C)C(C)=C1C JPVQCHVLFHXNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 CMCSPBOWEYUGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 3
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- YYDIGPGUISOOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyridin-1-yloxy)-2h-pyridine Chemical class C1C=CC=CN1ON1C=CC=CC1 YYDIGPGUISOOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URQJLEHTWPIESE-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C(Cl)=NNC2=C1 URQJLEHTWPIESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003270 anti-cataleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical class O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIAVUBMOJPJPM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCl)CCN1C1=CC=CC=C1 NTIAVUBMOJPJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVPCGYHMHFTNW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1N1CCNCC1 NTVPCGYHMHFTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVNLFCRZULMKK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 AGVNLFCRZULMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(F)=C1 MGHBDQZXPCTTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOBEAUQUPPPON-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 VMOBEAUQUPPPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N LSM-3822 Chemical compound N1=CC=2C3=NC(C=4OC=CC=4)=NN3C(N)=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1 UTLPKQYUXOEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039987 Senile psychosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N furan-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CO1 SKTSVWWOAIAIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001806 thionaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są antagoniści receptora adenozynowego A2a, podstawione 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymidyny, mające zastosowanie do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności choroby Parkinsona, i kompozycje farmaceutyczne zawierające dane związki. Ponadto przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pewnych 5-amino-2-(podstawionych)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pirymidyn, związków pośrednich użytecznych do wywarzania związków według wynalazku.
Adenozyna jest znanym endogennym modulatorem wielu funkcji fizjologicznych. Na poziomie układu sercowo-naczyniowego, adenozyna jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne i hamującym akcję serca. W ośrodkowym układzie nerwowym adenozyna wywołuje działanie uspokajające, przedwiekowe i przeciwpadaczkowe. W układzie oddechowym adenozyna wywołuje zwężenie oskrzeli. Na poziomie nerek ma dwojakie działanie, obejmujące zwężenie naczyń przy niskich stężeniach i rozszerzenie naczyń przy dużych dawkach. Adenozyna działa jako inhibitor lipolizy w komórkach tłuszczowych, a na płytki krwi - jako środek zapobiegający agregacji.
W działaniu adenozyny pośredniczą oddziaływania z różnymi swoistymi receptorami błony komórkowej, należącymi do rodziny receptorów sprzężonych z białkami G. Badania biochemiczne i farmakologiczne, oraz postępy w dziedzinie biologii molekularnej umożliwiły identyfikację co najmniej czterech podtypów receptorów adenozynowych: A1, A2a, A2b i A3. Podtypy A1 i A3 mają wysokie powinowactwo, hamują aktywność enzymu cyklazy adenilanowej, a podtypy A2a i A2b mają niskie powinowactwo i pobudzają aktywność tego samego enzymu. Poznano również analogi adenozyny zdolne do działania jako antagoniści receptorów A1, A2a, A2b i A3.
Selektywni antagoniści receptora A2a są w obszarze zainteresowania farmakologii ze względu na niewielki poziom efektów ubocznych. W ośrodkowym układzie nerwowym antagoniści A2a mogą mieć własności przeciwdepresyjne i pobudzają czynności poznawcze. Ponadto, dane pokazują że receptory A2a występują w dużym zagęszczeniu w zwojach pnia mózgu, które odgrywają istotną rolę w kontrolowaniu motoryki. Stąd antagoniści A2a mogą leczyć upośledzenia motoryczne związane z chorobami neurodegeneracyjnymi, jak choroba Parkinsona, otępienie starcze, jak w chorobie Alzheimera, i psychozy pochodzenia organicznego.
Stwierdzono, że niektóre związki pokrewne ksantynie są swoistymi antagonistami receptora A1, a ksantynowe i nieksantynowe związki mają wysokie powinowactwo do A2a, z różnym stopniem selektywności względem A2a vs. A1. Antagonistów receptora adenozynowego A2a, podstawnikami w pozycji 7, ujawniono np. w publikacjach WO 95/01356; US 5565460; WO 97/05138; i WO 98/52568.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymidyny wybrana z grupy składającej się ze związków o wzorze (la):
w którym podstawniki R oraz Z-Y są jak zdefiniowane w poniżej tabeli:
PL 218 764 B1
| ζ-γ- | R |
| z*— | “ó |
| Ο-Ό- | |
| y—0CH3 °a5“nC3n' | |
| /-cch3 xv=C_F /~Ύ | -ó |
| ιι^Α-Λ- HgCOt | |
| °Ao- | |
| /“OCH3 F \ /=\ Λλ ohLcv~ | |
| /=N Κ/ν | -o |
| ^-Q-h3*- | -o |
| A>o | XrF |
| fOO~ | X |
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystnym jest związek o poniższym wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 218 764 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, która jako składnik aktywny zawiera leczniczo skuteczną ilość pochodnej 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymidyny jak określona powyżej.
Korzystnie taka kompozycja jako składnik aktywny zawiera związek o poniższym wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymidyny, o wzorze la jak wyżej określony do wytwarzania leku do leczenia depresji, zaburzeń poznawczych, chorób neurodegeneracyjnych albo udaru.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (II):
w którym R oznacza furanyl, fenyl ewentualnie podstawiony 10 przez fluorowiec; obejmujący etapy, w których (1) 2-amino-4,6-dihydroksypirymidynę o wzorze (VI):
traktuje się POCI3 w dimetyloformamidzie, korzystnie w temperaturze 100°C, z wytworzeniem 2-amino-4,6-dichloro-pirymidyno-5-karboksyaldehydu o wzorze (VII):
(2) karboksyaldehyd o wzorze (VII) traktuje się hydrazydem o wzorze H2N-NH-C(O)-R, w którym R ma znaczenie zdefiniowane powyżej, w stosunku molowym w przybliżeniu 1:1, w temperaturze od temperatury otoczenia do 80°C, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN albo DMF, z wytworzeniem związku o wzorze (VIII):
3) związek pośredni o wzorze (VIII) traktuje się 1-5 równoważnikami hydratu hydrazyny z utworzeniem pierścienia pirazolowego, przez ogrzewanie w temperaturze 60-100°C, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN albo DMF, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (IX):
PL 218 764 B1
(4) żądany związek o wzorze (II) otrzymuje się na drodze przegrupowania dehydratacyjnego związku o wzorze (IX), korzystnie w reakcji z mieszaniną HMDS i BSA, albo z samym BSA, w temperaturze 120°C.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (IIIa):
w którym R oznacza furanyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec; obejmujący etapy, w których (1) chlorek o wzorze (VIII):
traktuje się hydroksyalkilohydrazyną o wzorze HO-(CH2)r-NHNH2, gdzie r wynosi 2-6, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od temperatury otoczenia do 100°C, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (X):
(2) związek pośredni o wzorze (X) poddaje się cyklizacji na drodze przegrupowania dehydratacyjnego, korzystnie w reakcji z BSA, z wytworzeniem trójcyklicznego związku przejściowego o wzorze (XI):
(3) hydroksy-związek o wzorze (XI) przekształca się w bromek o wzorze (IlIa), korzystnie w reakcji z PBr3 w temperaturze 80-150°C.
Związki o powyższych worach II i IIIa stanowią związki pośrednie w syntezie związku o wzorze la. W niniejszym zgłoszeniu ujawniono związek o wzorze strukturalnym I, który obejmuje wyżej określony wzór la:
PL 218 764 B1
albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w których R oznacza grupę R1-furanylową, R1-tieny1 1 1 10 1 lową, R1-pirydylową, N-tlenek grupy R1-pirydylowej, grupę R1-oksazolilową, R10-fenylową, R1-pirolilową albo C4-C6cykloalkenylową; X oznacza grupę C2-C6alkilenową albo -C(O)CH2-;
Y oznacza grupę -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -O-, -S-,
-CH2S-, -(CH2)2-NH- albo H ; a 5 5 5
Z oznacza grupę R -fenylową, R -fenylo(C1-C6)alkilową, R -heteroarylową, difenylometylową,
li
R6-C(O)-, R6-SO2-, R6-OC(O)-, R7-N(R8)-C(O)-, R7-N(R8)-C(S)-,O fenylo-CH(OH)- albo fenyI
-ę— lo-C(=NOR2)-; albo gdy Q oznacza grupę o wzorze , Z oznacza również grupę fenyloaminową albo pirydyloaminową; albo
1
R1 oznacza 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie spośród atomu wodoru, grupy C1-C6alkilo12 13 wej, -CF3, atomu fluorowca, -NO2, -NR12R13, C1-C6alkoksylowej, C1-C6alkilotiolowej, C1-C6alkilosulfinylowej i C1-C6alkilosulfonylowej;
R2 i R3 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C1-C6alkilową; m oraz n oznaczają niezależnie 2-3;
l I I ι 1 N ’ ? . ¥ C albo 9
H CN ’ OH COCH3.
Q oznacza grupę o wzorze
PL 218 764 B1
R4 oznacza 1-2 podstawniki wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru i grupę C1-C6alkilowa albo dwa podstawniki R4 przyłączone do tego samego atomu węgla mogą utworzyć grupę =O;
R5 oznacza 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmujące atom wodoru, atom fluorowca, grupę C1-C6-alkilową, hydroksylową, C1-C6alkoksylowa, -CN, di((C1-C6)alkilo)aminową, -CF3, -OCF3, acetylową, -NO2, hydroksy(C1-C6)alkoksylową, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksylową, di-((C1-C6)alkoksy) (C1-C6)alkoksylową, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksylową, karboksy(C1-C6)alkoksylową, (C1-C6)alkoksykarbonylo(C1-C6)alkoksylową, (C3-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkoksylową, di((C1-C6)alkilo)amino(C1-C6)alkoksylową, morfolinylową, (C1-C6)alkilo-SO2-, (C1-C6)-alkilo-SO-(C1-C6)alkilową, tetrahydropiranyloksylową, (C1-C6)alkilokarbonylo(C1-C6)alkoksylową, (C1-C6)alkoksykarbonylową, (C1-C6)alkilo{CrCe alkil) _C=NOR2 \ GH3 ’ Γ)— , karbonyloksy(C1-C6)alkoksylową,-SO2NH2, fenoksylową, albo sąsiadujące ze sobą podstawniki R5 tworzą razem -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- albo -O-CF2CF2-Oi tworzą pierścień wraz z atomami węgla do których są przyłączone;
R6 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R5-fenylową, R5-fenylo(C1-C6)alkilową, tienylową, pirydylową, (C3-C6)cykloalkilową, (C1-C6)alkilo-Oc(o)-NH-(C1-C6)alkilo-, di-((c1-C6)alkilo)-aminometylową albo
CA (CrCey alkil-CC^O
R7 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, R5-fenylową albo R5-fenylo(C1-C6)alkilową;
R8 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C6alkilową; albo R7 i R8 oznaczają razem -(CH2)p-A-(CH2)q, gdzie p oraz q oznaczają niezależnie 2 albo 3, a A oznacza wiązanie, -CH2-, -S- albo -O-, i tworzą pierścień wraz z atomem azotu do którego są przyłączone;
R9 oznacza 1-2 grupy wybrane niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, grupę C1-C6alkilową, hydroksylową, C1-C6alkoksylową, atom fluorowca, -CF3 i (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksylową;
R10 oznacza 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, fluorowca, grupę C1-C6alkilową, hydroksylową, C1-C6alkoksylową, -CN, -NH2, C1-C6alkiloamino, di((C1-C6)alkilo)aminową, -CF3, -OCF3 i -S(O)0-2(C1-C6)alkilową;
R11 oznacza H, grupę C1-C6alkilową, fenylową, benzylową, C2-C6alkenylową, C1-C6alkoksy(C1-C6)alkilową, di((C1-C6)alkilo)amino(C1-C6)alkilową, pirolidynylo(C1-C6)alkilową albo piperydyno(C1-C6)alkilową; 12
R12 oznacza H albo grupę C1-C6alkilową; i
R13 oznacza grupę (C1-C6)alkilo-C(O)- lub (C1-C6)alkilo-SO2-.
Opisane związki są użyteczne w sposobie leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresja, zaburzenia poznawcze i choroby neurodegeneracyjne, jak choroba Parkinsona, otępienie starcze albo psychozy pochodzenia organicznego, i udar, w sposobie obejmującym podawanie opisanego tutaj związku ssakowi wymagającemu takiego leczenia. W szczególności sposób leczenia choroby Parkinsona obejmuje podawanie opisanego tutaj związku ssakowi wymagającemu takiego leczenia.
W sposobie wytwarzania związku o wzorze II istotnym aspektem jest przegrupowanie dehydratacyjne związku pośredniego o wzorze IX, w wyniku którego otrzymuje się 5-amino-2-(R-podstawioną)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-10 c]pirymidynę o wzorze II. W korzystnej postaci wykonania tego sposobu stosuje się 2-hydrazyd 2-pirośluzowy i otrzymuje się związki o wzorze II, w których R oznacza grupę 2-furylową.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania 7-bromoalkilo-5-amino-2-(R-podstawionych)-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pirymidyn o wzorze IlIa.
Wynalazek może być używany do leczenia choroby Parkinsona za pomocą kombinacji związku o wzorze la i jednego albo kilku środków użytecznych do leczenia choroby Parkinsona, np. dopaminy; agonisty dopaminergicznego; inhibitora oksydazy monoaminowej typu B (MAO-B); inhibitora dekarboksylazy DOPA (DCI); albo inhibitora O-metylotransferazy katecholowej (COMT). W taki przypadku użyteczna może być kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze la i jeden albo kilka środków użytecznych do leczenia choroby Parkinsona w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
PL 218 764 B1
Szczegółowy opis wynalazku
Stosowany w opisie termin „grupa alkilowa” obejmuje proste albo rozgałęzione łańcuchy. Termin „grupa alkilenowa” odnosi się do dwuwartościowej grupy alkilowej, i podobnie obejmuje proste albo rozgałęzione łańcuchy. Termin „grupa cykloalkilenowa” oznacza dwuwartościową grupę cykloalkilową. Termin „grupa cykloalkenylowa” oznacza pierścień C4-C6cykloalkilowy zawierający jedno podwójne wiązanie. Termin „grupa heteroarylowa” oznacza jednopierścieniową, bicykliczną albo benzoskondensowaną grupę heteroaromatyczną zawierającą 5 do 10 atomów, złożonych z 2 do 9 atomów węgla i 1 do 4 heteroatomów, wybranych niezależnie spośród N, O i S, przy czym pierścienie nie zawierają sąsiadujących ze sobą O i/albo S. Do tej grupy należą również N-tlenki atomów N z pierścienia. Przykładami jednopierścieniowych grup heteroarylowych są grupa pirydylowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, oksadiazolilowa, furanylowa, pirolilowa, tienylowa, imidazolilowa, pirazolilowa, tetrazolilowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, tiadiazolilowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, pirydazynylowa i triazolilowa. Przykładami bicyklicznych grup heteroarylowych są grupa naftyrydylowa (np. 1,5 albo 1,7), imidazopirydylowa, pirydo[2,3]imidazolilowa, pirydopirymidynylowa i 7-azaindolilowa. Przykładami benzoskondensowanych grup heteroarylowych są grupa indolilowa, chinolilowa, izochinolilowa, ftalazynylowa, benzotienylowa (czyli tionaftenylowa), benzimidazoilowa, benzofuranylowa, benzoksazolilowa i benzofurazanylowa. Do grupy tej należą wszystkie izomery pozycyjne, np. grupa 2-pirydylowa, 3-piry5 dylowa i 4-pirydylowa. R5-podstawione grupy heteroarylowe oznaczają takie grupy, w których atom węgla w pierścieniu, który może być podstawiony, jest podstawiony jak zdefiniowano powyżej.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych (np. jako enancjomery, diastereoizomery i atropoizomery). Wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery, zarówno w postaci czystej, jak i w mieszaninach, włącznie z mieszaninami racemicznymi.
Pewne związki mogą mieć charakter kwasowy, np. związki zawierające grupę karboksylową, albo fenolową grupę hydroksylową. Mogą one tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady soli obejmują sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. W tej grupie znajdują się również sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyloaminy, N-metyloglukamina i podobne.
Pewne związki zasadowe mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole, np. sole addycyjne z kwasami. Na przykład, pirydowe atomy azotu mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, a związki zawierające zasadowe podstawniki, jak grupy aminowe, mogą tworzyć sole ze słabszymi kwasami. Przykładami odpowiednich kwasów do tworzenia soli są kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane specjalistom. Takie sole wytwarza się przez połączenie wolnej zasady z odpowiednią ilością stosownego kwasu, i w konwencjonalny sposób otrzymuje się sól. Wolne zasady mogą być regenerowane przez potraktowanie soli rozcieńczonym wodnym roztworem odpowiedniej zasady, jak rozcieńczonym wodnym roztworem NAOH, węglanem potasu, amoniakiem i wodorowęglanem sodu. Wolna zasada różni się od odpowiedniej soli własnościami fizycznymi, jak rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym w sensie tego wynalazku, sole kwasów i zasad są równoważne odpowiednim wolnym zasadom.
Wszystkie sole kwasów i zasad są farmaceutycznie dopuszczalnymi solami i wchodzą w zakres wynalazku, a także w sensie tego wynalazku, wszystkie sole kwasów i zasad są traktowane jak równoważne wolnym postaciom odpowiednich związków. Związki o wzorze I, obejmującym zastrzegane związki o wzorze la, mogą być wytworzone znanymi sposobami ze znanych związków wyjściowych, albo związków wytworzonych znanymi metodami; patrz np. publikacje WO 95/01356 i J. Med. Chem., 39 (1996) 1164-1171.
Korzystnie, związki według wynalazku wytwarza się sposobami przedstawionym i na poniższych schematach. Na Schemacie 1 dla wytworzenia związków o wzorze I, obejmującym zastrzegane związki o wzorze la, prowadzi się alkilowanie 5-amino-pirazolo[4,3-e]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]-pirymidyny o wzorze II:
PL 218 764 B1
Schemat 1:
Związki wyjściowe o wzorze II poddaje się reakcji z di-tosylanem alkilodiolu i zasadą, jak NaH, w obojętnym rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid (DMF), albo poddaje się reakcji ze związkiem chloro-bromo- lub diobromoalkilowym w podobnych warunkach, i otrzymuje się podstawiony na grupie alkilowej przejściowy związek o wzorze III. Następnie ten związek o wzorze III poddaje się reakcji z aminą o wzorze Z-Y-H, w obojętnym rozpuszczalniku, jak DMF, w podwyższonej temperaturze, i otrzymuje się związek o wzorze la, czyli związek o wzorze I, w którym X oznacza grupę alkilenową.
Alternatywnie, związki wyjściowe o wzorze II można poddać reakcji ze związkiem o wzorze Z-Y-X-C1 i zasadą, jak NaH, w obojętnym rozpuszczalniku, jak DMF, i otrzymuje się mieszaninę podstawionego w pozycji 7 związki o wzorze I i odpowiedniego związku podstawionego w pozycji 8.
Inna metoda wytwarzania związków o wzorze I, obejmującym zastrzegane związki o wzorze la, jest podana na Schemacie 3:
W tej procedurze chloropirazolopirymidyna o wzorze V ulega reakcji ze związkiem o wzorze Z-Y-X-C1 sposobem podobnym do alkilowania podanego na Schemacie 1, a otrzymany związek pośredni poddaje się reakcji z hydrazydem H2N-NH-C(O)-R (albo hydratem hydrazyny, a potem związkiem Cl-C(O)-R). Otrzymany hydrazyd ulega przegrupowaniu dehydratacyjnemu, np. przez traktowanie N,O-bis-(trimetylosililo)acetamidem (BSA), albo kombinacją BSA i heksametylodisilazynu (HMDS), w podwyższonych temperaturach.
Związki wyjściowe są znane, albo mogą być wytworzone znanymi sposobami. Jednak korzystnie związki o wzorze II wytwarza się nowym sposobem ujawnionym powyżej i opisanym tutaj bardziej szczegółowo. W pierwszym etapie procesu 2-amino-4,6-dihydroksy-pirymidynę (VI) przekształca się
PL 218 764 B1 w odpowiedni 4,6-dichloro-5-karboksyaldehyd przez działanie POCI3 albo SOCI2 w DMF, jak opisano w publikacji Helv. Chim. Acta, 69 (1986), 1602-1613. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie około 100°C, przez 2 do 8 godz., korzystnie około 5 godz.
W drugim etapie 2-amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karboksyaldehyd (VII) traktuje się hydrazydem H2N-NH-C(O)-R, gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej, i otrzymuje się związek o wzorze VIII; związek o wzorze VI i hydrazyd używa się w proporcji molowej w przybliżeniu 1:1, z korzystnym niewielkim nadmiarem hydrazydu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej, albo do około 80°C, w rozpuszczalniku, jak CH3CN albo DMF. Czas reakcji wynosi około 16 godzin (np. przez noc). W trzecim etapie związek o wzorze VIII ogrzewa się w 60-100°C z 1-5 równoważnikami hydratu hydrazyny w rozpuszczalniku, jak CH3CN albo DMF, przez 1-24 godz., otrzymując związek o wzorze IX.
W ostatnim etapie związek o wzorze IX ulega przegrupowaniu dehydratacyjnemu w wyniku działania mieszaniną HMDS i BSA, albo samym BSA. Reakcję prowadzi się w podwyższonych temperaturach, korzystnie około 120°C, przez około 16 godz. (np. przez noc).
Po każdym etapie procesu surowy związek oczyszcza się konwencjonalnymi metodami, np., przez ekstrakcję i/albo rekrystalizację.
W porównaniu do wcześniej opublikowanych metod wytwarzania związku pośredniego o wzorze II, ten sposób zachodzi w mniejszej liczbie etapów, w łagodniejszych warunkach i z dużo wyższą wydajnością.
Związki o wzorach V i VII są znane (Helv. Chim. Acta, 69 (1986), 1602-1613). Inną metodę wytwarzania związków o wzorze I, obejmującym zastrzegane związki o wzorze la, podano na Schemacie 4.
Chlorek o wzorze VIII traktuje się hydroksyalkilohydrazyną w obojętnym rozpuszczalniku, jak etanol, w temperaturach od temperatury otoczenia do 100°C, otrzymując pochodną o wzorze X. Ten związek, podobnie do związku IX, poddaje się dehydratacyjnej cyklizacji, jak z BSA, otrzymując tricykliczny związek o wzorze XI. Ten tricykliczny związek o wzorze XI przekształca się w bromek o wzorze IlIa, za pomocą PBr3 w podwyższonej temperaturze od 80°C do 150°C, przez 1-24 godz. Związek pośredni XI można także przekształcić w tosylanowy analog związku IlIa, za pomocą chlorku toluenosulfonylu i zasady. Bromek o wzorze IlIa przekształca się w związki o wzorze I, obejmującym zastrzegane związki o wzorze la, jak opisano powyżej dla związku III.
Inna metoda wytwarzania związku o wzorze la jest przedstawiona na poniższym Schemacie 5:
PL 218 764 B1
Analogicznie jak dla Schematu 1, chlorek o wzorze V przekształca się w alkilowany związek XII, który potem poddaje się reakcji z karbazanem o wzorze XIV, gdzie R' oznacza korzystnie grupę t-butylową albo benzylową, i otrzymuje się pochodną o wzorze XIII. Może być używany rozpuszczalnik, jak DMF, w temperaturze 60-120°C. Następnie ten związek poddaje się reakcji jak podane na Schemacie 1 otrzymując związek XV. Następnie, usuwa się grupę R', np. usuwając grupę t-butylową za pomocą HCl albo TFA, otrzymując hydrazynę XVI. Po acylowaniu związku XVI otrzymuje się związek XVII, który poddaje się cyklizacji dehydratacyjnej, jak opisano powyżej, otrzymując związek o wzorze la. Alternatywnie, związek o wzorze XII można poddawać reakcji z hydrazydem XVIII, otrzymując związek XIX, który można przekształcić w związek XVII sposobem analogicznym do opisanego dla otrzymywania związku XV. Stosując powyższe procedury wytworzono poniższe związki.
PL 218 764 B1
Etap 1 : POCI3 (84 ml, 0,9 mola) miesza się i schładza do 5-10°C z dodawaniem kroplami DMF (17,8 ml, 0,23 mola). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej (RT) i porcjami dodaje 2-amino-4,6-dihydroksypirymidynę VI (14g, 0,11 mola).
Całość ogrzewa się w 100°C przez 5 godz. Pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się nadmiar POCI3, a pozostałość wylewa do wody z lodem i miesza przez noc. Osad odsącza się a wysuszoną substancję rekrystalizuje z przesączonego roztworu octanu etylu (EtOAc), otrzymując aldehyd VII, temp. top. 230°C (rozkład). Widmo masowe: M+=192. PMR (DMSO) : δ 8,6 (δ, 2H), δ 10,01 (s, 1H)
Etap 2 : Mieszaninę produktu z etapu 1 (0,38g, 2 mmole) i hydrazydu 2-pirośluzowego (0,31g, 2,5 mmola) miesza się w CH3CN (50 ml) zawierającym N,N-diizopropyloetyloaminę (0,44 ml, 2,5 mmola), przez noc w RT. Rozpuszczalnik usuwa się z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość rozdziela pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, usuwa rozpuszczalnik, a pozostałość rekrystalizuje z CH3CN, otrzymując związek VIII. Widmo masowe: M+H+=282.
Etap 3 : Do roztworu produktu z etapu 2 (0,14g, 0,5 mmola) w gorącym CH3CN dodaje się hydrat hydrazyny (75 mg, 1,5 mmola).
Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 1 godz. Następnie schładza się do RT i oddziela żółty produkt IX. Widmo masowe: MH+=260.
Etap 4 : Produkt z etapu 3(5,4g, 0,021 mola) w mieszaninie heksametylodisilazynu (100 ml) i N,O-bis(trimetylosililo)-acetamidu (35 ml) ogrzewa się w 120°C przez noc. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się substancje lotne, a pozostałość zawiesza się w gorącej wodzie, otrzymując stały osad. Rekrystalizuje się go z 80% wodnego roztworu kwasu octowego otrzymując tytułowy związek. Temp. top. >300°C. Widmo masowe: MH+=242.
Synteza 2:
PL 218 764 B1
Produkt syntezy 1 (6,0 g, 25 mmoli), ditosylan glikolu etylenowego (11,1 g, 30 mmoli) i NaH (60% w oleju, 1,19 g, 30 mmoli) miesza się w suchym DMF (30 ml). Całość miesza się w atmosferze
N2 przez 24 godz. i przesącza, otrzymując tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego (PMR w DMSO: δ 4,47+4,51 tryplety, 8,03s). Po chromatografowaniu przesączu otrzymuje się dodatkową porcję produktu.
Synteza 5
Arylopiperazyny: 1-(2,4-difluorofenylo)piperazynę wytwarza się z 2,4-difluorobromobenzenu. Do bromku (8,0g, 41,4 mmola), piperazyny (21,4 g, 249 mmoli), t-butanolanu sodu (5,6 g, 58 mmoli) i BINAP (1,55 g, 2,5 mmola) w toluenie (20 ml), dodaje się Pd2(dba)3 (0,477g, 0,83 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w 110°C, w atmosferze N2, przez 20 godz. Całość schładza się i ekstrahuje z 1N HCl. Ekstrakt alkalizuje się NaOH do pH=10, ekstrahuje z CH2CI2, suszy i zatęża, otrzymując tytułowy związek w postaci brązowego oleju.
Podobnym sposobem wytwarza się poniższe arylopiperazyny (Me oznacza grupę metylową):
1-(4-cyjano-2-fluorofenylo)piperazynę wytwarza się z 1,4-difluorobenzonitrylu. Nitryl (2,0g, 14,4 mmola), piperazynę (6,2g, 72 mmole) i K2CO3 (2,4g, 14 mmoli) ogrzewa się w toluenie (10 ml), w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 22 godz. Całość schładza się i ekstrahuje z 1N HCl. Następnie alkalizuje się NaOH do pH=10. Ekstrahuje z CH2CI2 i przemywa wodą a potem solanką. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża, otrzymując piperazynę w postaci białego ciała stałego.
Podobnym sposobem, w odpowiedniego fluorku, wytwarza się następującą piperazynę:
/=N /—\
M&—_^NH
1-(4-(2-metoksyetoksy)fenylo)piperazynę wytwarza się z 4-(4-hydroksy-fenylo)-1-acetylopiperazyny. Do NaH (60% w oleju mineralnym, 0,79 g, 20 mmoli), w DMF (25 ml), dodaje się fenol (3,0 g, 13,6 mmola), a potem eter 2-bromoetylowo-metylowy (2,27 g, 16,3 mmola). Całość miesza się w RT przez 18 godz, zatęża i rozdziela pomiędzy EtOAc i 5% kwas cytrynowy. Warstwę organiczną przemywa się 1N NaON, a potem solanką. Suszy nad MgSO4 i zatęża, otrzymując alkilowany produkt jako białe ciało stałe. Ten materiał (2,2 g, 7,9 mmola) ogrzewa się w 6N HCl (30 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przez 1 godz. Następnie schładza i alkalizuje do pH=10 za pomocą NaOH. Prowadzi się ekstrakcję z CH2CI2, i przemywa wodą, a potem solanką. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża, otrzymując piperazynę w postaci żółtego oleju.
PL 218 764 B1
Etap 1 : Produkt syntezy 1, etap 1 (0,56 g, 2,0 mmola) rozpuszcza się w CH3CN (200 ml). Dodaje się 2-hydroksyetylohydrazynę (0,51g, 6,0 mmola). Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 2 godz., po czym zatęża. Pozostałość traktuje się wodą (25 ml) i miesza, otrzymując osad. Oddziela się go i suszy, co daje alkohol, MS: m/e=304 (M+1).
Etap 2 : Produkt z etapu 1 (0,10 g, 0,33 mmola) ogrzewa się w BSA (10 ml) przez 4 godz. w 115°C. Zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i ociepla z wodnym CH3OH. Produkt cyklizacji wydziela się i suszy, MS: m/z=286 (M+1).
Etap 3 : Łączy się produkt z etapu 2 (0,285 g, 1,0 mmola) i PBr3 (2,0 ml, 21 mmoli). Całość ogrzewa się w 145°C przez 2 godz., schładza i wylewa na lód. Osad odsącza się i suszy. Następnie rekrystalizuje z CH3OH otrzymując tytułowy związek, MS: m/e 348 + 350 (M+1).
P r z y k ł a d 1
Tosylan z syntezy 2 (0,55g, 1,25 mmola) i 1-(2,4-difluorofenylo)piperazynę (0,50 g, 2,5 mmola) miesza się w DMF (7 ml) i ogrzewa w 80°C, przez 20 godz. Zatęża się i oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (CH2CI2, CH3OH+NH3) otrzymując tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego, widmo masowe m/e = 466 (M+H).
Podobną metodą wytwarza się poniższe związki:
PL 218 764 B1
| Przykład | Z-Y- | MS, ΓΜ+1] m/e |
| 1-2 | 0^0- | 430 |
| 1-41 | F | 484 |
| 1-55 | /=N z™\ F—N- *-N | 450 |
| 1-61 | /=N | 445 |
| 1-62 | /-OCK3 °-Q-O- | 504 |
| 1-66 | α-ζ^-\3Ν“ | 482, 484 |
| 1-76 | ^och3 p VOO}- | 522 |
| 1-79 | H3C0-^_^-Nv_^N'- h3ccT | 508 |
| 1-85 | /“OCH, F Ο-ζ^Ν^/Ι— F | 540 |
P r z y k ł a d 3
Związek z Przykładu 1-2 wytwarza się również następującym sposobem: Produkt syntezy 1 (0,15 g, 0,62 mmola), 1-fenylo-4-(2-chloroetylo)piperazynę (0,17g, 0,75 mmola) i NaH (60% w oleju, 0,035 g, 0,87 mmola) miesza się w suchym DMF (7 ml). Całość miesza się w atmosferze N2, przez 48 godz., dodaje kolejną porcję chlorku (0,03g) i NaH (0,005g) i miesza przez dalsze 72 godz. Po zatężaniu i oczyszczaniu metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej (CH2CI2, CH3OH+NH3) otrzymuje się tytułowy związek jako kremowe ciało stałe, widmo masowe m/e = 429 (M+H).
P r z y k ł a d 11
Związek z przykładu 1-2 wytwarza się także poniższym sposobem.
PL 218 764 B1
Etap 1:
Do roztworu produktu z syntezy 1, etap 1 (768mg, 4 mmole) w DMF (20 ml) dodaje się N,N-diizopropyloetyloaminę (0,88 ml, 5 mmoli), potem hydrat hydrazyny (0,2 ml, 4,1 mmola). Roztwór ociepla się i wytrąca się osad, który stopniowo rozpuszcza się wciągu 1 godz. Po mieszaniu przez 3 godz. roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do około 1/3 objętości i wylewa do wody. Osad odsącza się i rekrystalizuje z CH3OH, otrzymując chloropirazolopirymidynę. Widmo masowe: MH+ = 170.
Etap 2:
Do mieszanego roztworu 1-fenylopiperazyny (6,5g, 40 mmoli) i 50% wodnego roztworu chloroacetaldehydu (6,4 ml, 48 mmoli) w CH2CI2 (125 ml) w 5-10°C, dodaje się porcjami Na(OAc)3BH (12,72g, 60 mmoli). Gdy ustanie pienienie mieszaninę ociepla się do RT i miesza przez 3 godz. Mieszaninę rozcieńcza się CH2CI2 (100 ml) i wytrząsa z 1N wodnym NaOH, dla doprowadzenia pH do powyżej 8. Warstwę wodną przemywa się wodą i solanką, suszy nad MgSO4, po czym usuwa rozpuszczalnik.
Po przeprowadzeniu chromatografii na silikażelu, wymywanie 1% CH3OH/CH2CI2 otrzymuje się tytułowy związek. Widmo masowe: MH+ = 225.
Etap 3:
Do zawiesiny 60% NaH (0,14g, 3,5 mmola) w DMF (30 ml) w temperaturze łaźni wodnej dodaje się porcjami produkt z etapu 1 (0,51g, 3 mmole). Gdy ustanie wydzielanie się gazu dodaje się produkt z etapu 2. Otrzymaną mieszaninę miesza się w RT przez noc. Ciemnoczerwony nierozpuszczalny materiał odsącza się, a przesącz zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Gumową pozostałość rozciera się z CH3OH otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego. Widmo masowe: MH+ = 358.
Produkt z etapu 3 traktuje się jak opisano w syntezie 1, etapy 2 i 4, otrzymując związek z przykładu 1-2.
PL 218 764 B1
Etap 1: Do NaH (2,16g, 60% w oleju, 53 mmole) w DMF (20 ml) dodaje się produkt z przykładu 11, etap 1 (7,55g, 45 mmoli). Dodaje się 1-bromo-2-chloroetan (14,8 ml, 178 mmola). Całość miesza się przez 1,5 godz., po czym zatęża. Po chromatografii otrzymuje się dichlorek jako białe ciało stałe.
Etap 2 : Do produktu z etapu 1 (3,7g, 16 mmoli) w DMF (20 ml) dodaje się karbazan t-butylu (2,53g, 19 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się w 80°C przez 18 godz., i zatęża. Po chromatografii otrzymuje się karbazan jako białe ciało stałe.
Etap 3 : Do produktu z etapu 2 (3,16g, 9,6 mmola i KI (1,6 g, 9,6 mmola) w DMF (25 ml) dodaje się 1-(2, 4-difluorofenylo)-piperazynę (3,82g, 19 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się w 90°C przez 68 godz., i zatęża. Po chromatografii otrzymuje się piperazynę jako brązowe ciało stałe.
Etap 4 : Produkt z etapu 3 (3,38g, 6,9 mmola) rozpuszcza się w układzie 1:1 CH3OH-CH2CI2 (50 ml). Do mieszaniny dodaje się 4M HCl w dioksanie (20 ml). Całość miesza się przez 16 godz., i dodaje wodny NH3, aż do pH 11-12. Zatęża się a po chromatografii otrzymuje się hydrazynę jako żółte ciało stałe.
Etap 5: Produkt z etapu 4 (0,120g, 0,31 mmola) miesza się z kwasem 5-bromo-2-pirośluzowym (0,071g, 0,37 mmola) i HOBbH2O (0,050g, 0,37 mmola) w DMF (6 ml). Dodaje się EDCl (0,071g, 0,37 mmola) i miesza przez 1 godz. Mieszaninę zatęża się a po chromatografii, otrzymując hydrazyd jako żółte ciało stałe.
Etap 6: Produkt z etapu 5 (0,163g, 0,28 mmola) rozpuszcza się w N,O-bis(trimetylosililo)acetamidzie (6 ml). Mieszaninę ogrzewa się w 120°C przez 16 godz., i wylewa do CH3OH. Mieszaninę zatęża się i poddaje chromatografii, i otrzymując tytułowy produkt, jako brudnobiałe ciało stałe: MS m/e 544+546 (M+1).
W podobny sposób wytwarza się związki o poniższym wzorze, w którym R jest jak określono w tabeli:
PL 218 764 B1
P r z y k ł a d 14
Produkt z przykładu 13, etap 2 (0,080g, 0,20 mmola) traktuje się chlorowodorkiem chlorku nikotynoilu (0,044g, 0,25 mmola) i diizopropyloetylominą (0,086 ml, 0,49 mmola) w DMF (4 ml). Całość miesza się, zatęża i po chromatografii i otrzymując hydrazyd jako białe ciało stałe.
Tę substancję traktuje się BSA, jak opisano w przykładzie 13, etap 6, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe: MS m/e 477 (M+1).
W podobny sposób wytwarza się poniższe związki o poniższym wzorze, w którym R ma znaczenie zdefiniowane w tabeli:
Ze względu na aktywność antagonisty receptora adenozynowego A2a, związki według wynalazku są użyteczne do leczenia depresji, zaburzeń poznawczych, chorób neurodegeneracyjnych, jak choroba Parkinsona, otępienie starcze jak w chorobie Alzheimera, i psychoz pochodzenia organicznego. W szczególności związki według wynalazku mogą leczyć upośledzenia motoryczne związane z chorobami neurodegeneracyjnymi, jak choroba Parkinsona.
Inne znane środki użyteczne w leczeniu choroby Parkinsona, które mogą być podawane w połączeniu ze związkami o wzorze I, obejmującym zastrzegane związki o wzorze la, obejmują: L-DOPA; agonistów dopaminoergicznych, jak chinpirol, ropinirol, pramipeksol, pergolid i bromokryptyna; inhibitory MAO-B, jak deprenyl i selegilina; inhibitory dekarboksylazy DOPA, jak karbidopa i benzerazyd; i inhibitory COMT, jak tolkapon i entakapon. W takim połączeniu można stosować jeden do trzech innych środków, korzystnie jeden.
Aktywność farmakologiczna związków według wynalazku określono w poniższych testach in vitro i in vivo, mierzących aktywność receptora A2a.
Procedura testująca kompetycyjne wiązanie do ludzkiego receptora adenozynowego A^ i A3
Źródła membran: A2a: membrany ludzkiego receptora adenozynowego A2a, nr katalogowy RB-HA2a, Receptor Biology, Inc., Beltsville, MD. Rozcieńczono do 17 pg/100 pl w buforze do rozcieńczania membrany (patrz niżej).
Bufory testowe: Bufor do rozcieńczania membrany: buforowana fosforanem solanka Dulbecco (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2-Bufor do rozcieńczania związku: buforowana fosforanem solanka Dulbecco (Gibco/BRL) + 10 mM MgCl2 uzupełniona 1,6 mg/ml metylocelulozy i 16% DMSO. Codziennie przygotowywano świeży bufor.
PL 218 764 B1
Ligandy:
A2a: [3H]-SCH 58261, synteza na zamówienie, Amersham-Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Roztwór wyjściowy wytworzono w 1 nM buforze do rozcieńczania membrany. Końcowe stężenie testowe wynosiło 0,5 nM.
A1 : [3H]-DPCPX, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ. Roztwór wyjściowy wytworzono w 2 nM buforze do rozcieńczania membrany. Końcowe stężenie testowe wynosiło 1 nM. Wiązanie niespecyficzne:
A2a: W celu określenia wiązania niespecyficznego dodano 100 nM CGS 15923 (RBI, Natick, MA). Roztwór roboczy wytworzono przy 400 nM w buforze do rozcieńczania związku.
A1: W celu określenia wiązania niespecyficznego dodano 100 nM NECA (RBI, Natick, MA). Roztwór roboczy wytworzono przy 400 pM w buforze do rozcieńczania związku. Rozcieńczenie związku: Wytworzono 1 mM roztwory wyjściowe związków w 100% DMSO. Rozcieńczono je w buforze do rozcieńczania związku. Testowano przy stężeniach w granicach od 3 pM do 30 pM. Przygotowano roztwory robocze przy końcowym stężeniu 4X w buforze do rozcieńczania związku.
Procedura testowa: Test prowadzono w 96-cio studzienkowych płytkach. Całkowita objętość testowa wynosiła 200 pl. Dodano 50 pl bufora do rozcieńczania związku (całkowite wiązanie ligandu), albo 50 pl roztworu roboczego CGS 15923 (niespecyficzne wiązanie A2a), albo 50 pl roztworu roboczego NECA (niespecyficzne wiązanie A1), albo 50 pl roztworu roboczego leku. Dodano 50 pl wyjściowego ligandu ([3H-SCH 58261 dla A2a, [3H]-DPCPX dla A1). Dodano 100 pl rozcieńczonych membran zawierających odpowiedni receptor. Zamieszano. Całość inkubowano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Używając urządzenia do zbierania hodowli komórek Brandel, hodowlę zebrano na płytki filtracyjne Packard GF/B. Dodano 45 pl Microscint 20 (Packard) i zliczono stosując licznik Packard TopCount Microscincillation Counter. Określono wartości IC50 przez dopasowanie krzywych przesunięcia, stosując program do iteracyjnego dopasowywania krzywych (Excel). Określono wartości Ki stosując równanie Chenga-Prusoffa.
Wywołana haloperindolem katalepsja u szczurów
Używano samców szczura Sprague-Dawley (Charlesa River, Calco, Włochy) o masach 175-200 g. Stan kataleptyczny wywołano przez podskórne podanie antagonisty receptora dopaminowego, haloperidolu (1 mg/kg, podskórnie), na 90 minut przed prowadzeniem na zwierzętach testu siatki pionowej. Do tego testu szczury umieszczono na pokrywie z siatki drucianej pleksiglasowych klatek 25 x 43, umieszczonych pod kątem 70 stopni na stole laboratoryjnym. Szczury umieszczono na siatce z odwiedzionymi i wyprostowanymi wszystkimi czterema nogami (pozycja żaby). Stosowanie takiej nienaturalnej pozycji jest zasadnicze dla specyficzności testu na katalepsję. Czas od rozmieszczenia łap do momentu pierwszego całkowitego zabrania łapy (okres zwłoki) mierzy się maksymalnie przez 120 sekund.
Badanie związki, będące selektywnymi antagonistami adenozyny A2, podawano doustnie w dawkach w zakresie od 0,03 do 3 mg/kg, 1 i 4 godziny przed ocenianiem zwierząt.
W oddzielnych eksperymentach określono działanie antykataleptyczne związku referencyjnego, L-DOPA (25, 50 i 100 mg/kg, wewnątrzotrzewnowo).
Uszkodzenie 6-OHDA wiązki środkowej części przedmózgowia u szczurów
Używano samców szczura Sprague-Dowley (Charlesa River, Calco, Włochy) o masach 275-300 g. Szczury rozmieszczono w grupach po 3 sztuki na klatkę, ze swobodnym dostępem do karmy i wody, w kontrolowanej temperaturze i w 12-sto godzinnym cyklu światło/ciemność. Dzień przed operacją chirurgiczną szczury pościły przez noc, ze swobodnym dostępem do wody.
Jednostronne uszkodzenie 6-hydroksydopaminą (6-OHDA) wiązki środkowej części przedmózgowia wywołano metodą opisaną przez Ungerstedt i wsp., (Brain Research, 1971, 6-OHDA and Cathecolamine Neurons, North Holland, Amsterdam, 101-127), z niewielkimi zmianami. W skrócie, zwierzęta znieczulono wodzianem chloralu (400 mg/kg, śródotrzewnowo) i traktowano desipraminą (10 mpk, śródotrzewnowo) 30 minut przed wstrzyknięciem 6-OHDA w celu zablokowania pobierania toksyny przez końcówki noradrenergiczne. Następnie, zwierzęta umieszczono w aparacie stereotaktycznym. Naświetlono skórę czaszki i zarejestrowano stereotaktyczne współrzędne (-2,2 do tyłu od ciemiączka (AP), +1,5 w bok od ciemiączka, 7,8 w stronę brzucha od opony (DV), zgodnie z atlasem Pellergino i wsp. (Pellergino L.J., Pellergino A.S. Cushman A.J., Stereotaxic Atlas od the Rat Brain, 1979, New York: Plenum Press). Następnie, wywiercono otwór w czaszce przez obszar uszkodzenia i nad wiązkę środkowej części przedmózgowia przesunięto igłę przyłączoną do strzykawki Hamiltona. Następnie 8 pg 6-OHDA-HCl rozpuszczono w 4 pl soli fizjologicznej z 0,05% kwasem askorbinowym
PL 218 764 B1 jako przeciwutleniaczem, i wlano przy stałej szybkości przepływu 1 pl/1 min używając pompy infuzyjnej. Igłę wyciągnięto po kolejnych 5 minutach i ranę chirurgiczną zamknięto, po czym zwierzęta pozostawiono, aby wydobrzały na 2 tygodnie. Dwa tygodnie po wywołaniu uszkodzenia szczurom podano L-DOPA (50 mg/kg, śródotrzewnowo) z bensarazydem (25 mg/kg, śródotrzewnowo) i zwierzęta wybrano na podstawie liczby pełnych przeciwstronnych obrotów ocenianych podczas 2 godzin testu przez automatyczne rotametry (test próbny). Każdy szczur, który nie wykazał co najmniej 200 całkowitych obrotów/2 godziny nie został włączony do badania.
Wybranym szczurom podano testowany lek 3 dni po teście próbnym (maksymalna nadwrażliwość receptora dopaminowego). Nowe związki, antagoniści receptora A2a, zostały podane doustnie w dawkach w granicach od 0,1 do 3 mg/kg w różnym czasie (czyli, 1, 6, 12 godzin) przed wstrzyknięciem podprogowej dawki L-DOPA (4 mpk, śródotrzewnowo) z bensarazydem (4 mpk, śródotrzewn owo), po czym oceniono obracanie się.
Stosując powyższe procedury testowe otrzymano następujące wyniki dla korzystnych i/lub przykładowych związków według wynalazku.
Wyniki testu wiązania związków według wynalazku wykazują wartości Ki A2a wynoszące 0,3 do 57 nM, przy czym korzystne związki wykazują wartości Ki pomiędzy 0,3 a 5,0 nM. Selektywność określono przez podzielenie Ki dla receptora Al przez Ki dla receptora A2a. Korzystne związki według wynalazku mają selektywność w granicach od około 100 do około 2000.
Korzystne związki wykazują 50-75% zmniejszenie okresu zwłoki przy testowaniu doustnym w dawce 1 mg/kg dla aktywności przeciwkataleptycznej u szczurów.
W teście uszkodzenie 6-OHDA szczury, którym podano doustnie 1 mg/kg korzystnych związków, wykonały 170-440 obrotów w trakcie 2 godzin testu. 20 W teście wywołanej haloperindolem katalepsji kombinacja podprogowej ilości związku o wzorze I i podprogowej ilości L-DOPA wykazała znaczne zahamowanie katalepsji, co wskazuje na działanie synergistyczne. W teście uszkodzenia 6-OHDA, zwierzęta, którym podano kombinację związku o wzorze I i podprogowej ilości L-DOPA, wykazały znacznie wyższe obracanie przeciwstronne.
W celu wytworzeni kompozycji farmaceutycznych ze związków opisanych w wynalazku stosuje się obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki stałe albo ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 70% składnika aktywnego. Odpowiednie nośniki stałe są znane w dziedzinie, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być używane jako stałe postaci dawek odpowiednie do podawania doustnego.
W celu wytworzenia czopków stapia się niskotopliwy wosk, jak mieszaninę glicerydów kwasów tłuszczowych, albo masło kakaowe, następnie mieszając rozprasza się jednorodnie składnik aktywny. Następnie stopioną homogeniczną mieszaninę wylewa się do form o odpowiednim rozmiarze, schładza dzięki czemu zachodzi krzepnięcie.
Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo można wymienić roztwory wodne oraz woda-glikol propylenowy do iniekcji pozajelitowych.
Preparaty ciekłe mogą również obejmować roztwory przeznaczone do podawania donosowego.
Preparaty aerozolowe odpowiednie do wziewania mogą obejmować roztwory i substancje stałe w postaci proszków, które mogą być w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak obojętny sprężony gaz.
Możliwe są również takie preparaty stałe, które są przeznaczone do przekształcania w preparaty ciekłe do podawania doustnego, lub pozajelitowego, przed ich użyciem. Takie preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje do podawania przeskórnego mogą mieć postać kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji i mogą być zawarte w plastrach przezskórnych typu matrycy, albo zbiornika, jak jest to standardowo przyjęte w tej dziedzinie. Korzystnie związki podaje się doustnie.
Korzystnie preparaty mają postać dawek pojedynczych. W takiej postaci dawki dzieli się na dawki jednostkowe, zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego, np., ilość skuteczną do osiągnięcia żądanego celu.
Ilość aktywnego związku o wzorze i, który obejmuje wzór la, w pojedynczej dawce może się zmieniać, albo może wynosić od około 0,1 mg do 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do 300 mg, zgodnie z danym zastosowaniem.
PL 218 764 B1
Wykorzystana dawka rzeczywista może się zmieniać w zależności od wymagań pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Specjalista w dziedzinie określi odpowiednią dawkę w konkretnej sytuacji. Na ogół, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które są niższe niż optymalna dawka związku. Następnie dawkę zwiększa się małymi przyrostami aż do uzyskania optymalnego efektu w danych okolicznościach. Dla wygody, jeżeli jest to pożądane, całkowita dawkę dzienną można dzielić i podawać w porcjach wciągu dnia.
Ilość i częstotliwość podawania związku według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli można regulować zgodnie z oceną lekarza, przy uwzględnieniu takich czynników, jak wiek, stan i wielkość pacjenta, jak również zaawansowanie leczonego stanu. Typowy zalecany tryb dawkowania związków o wzorze I, który obejmuje wzór la, przy podawaniu doustnym wynosi od 10 mg do 2000 mg/dzień, korzystnie 10 do 1000 mg/dzień, w dwóch do czterech podzielonych dawkach, co zapewnia ulgę w chorobach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona. Przy podawaniu dawek w tych granicach związki są nietoksyczne.
Dawki i tryb dawkowania innych środków do leczenia choroby Parkinsona określa lekarz prowadzący, np. na podstawie dopuszczalnych dawek i trybów podawania w ulotce leku, biorąc pod uwagę wiek, płeć i stan pacjenta oraz zaawansowanie leczonego stanu. Uważa się, że przy podawaniu kombinacji związku o wzorze I, który obejmuje wzór la, innego środka, skuteczne będą mniejsze dawki składników, w porównaniu do dawek tych składników podawanych samych.
Poniżej podane są przykłady postaci dawek farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku. Specjalista w tej dziedzinie rozpozna, że dawki mogą być modyfikowane, tak by zawierały zarówno związek o wzorze I, który obejmuje la, i inny środek. Zakres wynalazku dotyczący kompozycji farmaceutycznej nie jest w żaden sposób ograniczany przez przedstawione przykłady.
Przykłady farmaceutycznych postaci dawek
P r z y k ł a d A - tabletki
| nr | Składnik | mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| 1 | Związek aktywny | 100 | 500 |
| 2 | Laktoza USP | 122 | 113 |
| 3 | Skrobia kukurydziana, klasa spożywcza, jako 10% pasta w oczyszczonej wodzie | 30 | 40 |
| 4 | Skrobia kukurydziana, klasa spożywcza | 45 | 40 |
| 5 | Stearynian magnezu | 3 | 7 |
| W sumie | 300 | 700 |
Sposób wytwarzania: Składniki nr 1 i 2 miesza się w odpowiednim mieszadle przez 10-15 minut. Ze składnikiem nr 3 mieszanina tworzy granulat. Jeżeli to konieczne wilgotne granulki przesiewa się przez gruboziarniste sito (np. W, 0,63 cm). Wilgotne granulki suszy się. Jeżeli jest konieczne wysuszone granulki przesiewa się, po czym miesza ze składnikiem nr 4 i miesza przez 10-15 minut. Dodaje się składnik nr 5 i miesza przez 1-3 minuty. Mieszaninę prasuje się do odpowiedniego rozmiaru i wagi w stosownej tabletkarce.
P r z y k ł a d B - kapsułki
| nr | Składnik | mg/tabletkę | mg/tabletkę |
| 1 | Związek aktywny | 100 | 500 |
| 2 | Laktoza USP | 106 | 123 |
| 3 | Skrobia kukurydziana, klasa spożywcza | 40 | 70 |
| 4 | Stearynian magnezu NF | 7 | 7 |
| W sumie | 253 | 700 |
PL 218 764 B1
Sposób wytwarzania: Składniki nr 1, 2 i 3 miesza się w odpowiednim mieszadle przez 10-15 minut. Dodaje się składnik nr 4 i miesza przez 1-3 minuty. Mieszaniną napełnia się odpowiednie dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny, stosując odpowiednie urządzenie do kapsułkowania.
Claims (4)
1. Pochodna 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1, 2, 4-triazolo[1, 5-c]pirymidyny wybrana z grupy składającej się ze związków o wzorze (la):
w którym podstawniki R oraz Z-Y są jak zdefiniowane w poniżej tabeli:
2-Υ-
R
Z
F~~C jy \ zN~
-ó
0~0-
-0
^och3
0-Ο~ΝΟι“
/“CCHg
< /=<Ά
-o
PL 218 764 B1
h3co-Q-n3n-
h3co
-Ó
ci-OO~
/“OCK3 F \ /=\
F
y=N r~\
/>- N N. “N
-ó
^-N 1
-o
f-Q-O~
Ό'
F
/=4 f~\
0 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, o wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera leczniczo skuteczną ilość pochodnej 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymidyny jak określona w zastrz. 1.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze:
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Zastosowanie pochodnej 5-amino-pirazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pirymidyny jak określona w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia depresji, zaburzeń poznawczych, chorób neurodegeneracyjnych albo udaru.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (II):
PL 218 764 B1 w którym R oznacza furanyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec; znamienny tym, że obejmuje etapy, w których (1) 2-amino-4,6-dihydroksypirymidynę o wzorze (VI):
traktuje się POCI3 w dimetyloformamidzie, korzystnie w temperaturze 100°C, z wytworzeniem 2-amino-4,6-dichloropirymidyno-5-karboksyaldehydu o wzorze (VII):
(2) karboksyaldehyd o wzorze (VII) traktuje się hydrazydem o wzorze H2N-NH-C(O)-R, w którym R ma znaczenie zdefiniowane powyżej, w stosunku molowym w przybliżeniu 1:1, w temperaturze od temperatury otoczenia do 80°C, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN albo DMF, z wytworzeniem związku o wzorze (VIII):
ΝΗΖ
Λ
Ν^Ν Ο
Cl^f^N-N^R
CHO^ Η VIII
3) związek pośredni o wzorze (VIII) traktuje się 1-5 równoważnikami hydratu hydrazyny z utworzeniem pierścienia pirazolowego, przez ogrzewanie w temperaturze 60-100°C, w rozpuszczalniku takim jak CH3CN albo DMF, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (IX):
(4) żądany związek o wzorze (II) otrzymuje się na drodze przegrupowania dehydratacyjnego związku o wzorze (IX), korzystnie w reakcji z mieszaniną HMDS i BSA, albo z samym BSA, w temperaturze 120°C.
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IlIa):
w którym R oznacza furanyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez fluorowiec; znamienny tym, że obejmuje etapy, w których (1) chlorek o wzorze (VIII):
PL 218 764 B1 traktuje się hydroksyalkilohydrazyną o wzorze HO-(CH2)r-NHNH2, gdzie r wynosi 2-6, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od temperatury otoczenia do 100°C, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (X):
(2) związek pośredni o wzorze (X) poddaje się cyklizacji na drodze przegrupowania dehydratacyjnego, korzystnie w reakcji z BSA, z wytworzeniem trójcyklicznego związku przejściowego o wzorze (XI):
(3) hydroksy-związek o wzorze (XI) przekształca się w bromek o wzorze (IlIa), korzystnie w reakcji z PBr3 w temperaturze 80-150°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20714300P | 2000-05-26 | 2000-05-26 | |
| PCT/US2001/016954 WO2001092264A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-05-24 | Adenosine a2a receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360472A1 PL360472A1 (pl) | 2004-09-06 |
| PL218764B1 true PL218764B1 (pl) | 2015-01-30 |
Family
ID=22769372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360472A PL218764B1 (pl) | 2000-05-26 | 2001-05-24 | Związek będacy antagonistą receptora adenozynowego A<sub>2a</sub>, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania związków pośrednich |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6630475B2 (pl) |
| EP (1) | EP1283839B1 (pl) |
| JP (3) | JP4574112B2 (pl) |
| KR (1) | KR100520907B1 (pl) |
| CN (2) | CN100384847C (pl) |
| AR (1) | AR028621A1 (pl) |
| AT (1) | ATE293627T1 (pl) |
| AU (2) | AU6808901A (pl) |
| BR (1) | BRPI0111015B8 (pl) |
| CA (1) | CA2410237C (pl) |
| CZ (1) | CZ303790B6 (pl) |
| DE (1) | DE60110219T2 (pl) |
| DK (1) | DK1283839T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP024364A (pl) |
| ES (1) | ES2237576T3 (pl) |
| HK (1) | HK1049007B (pl) |
| HU (1) | HU230420B1 (pl) |
| IL (3) | IL152726A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02011625A (pl) |
| MY (1) | MY132006A (pl) |
| NO (1) | NO325008B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522326A (pl) |
| PE (1) | PE20020062A1 (pl) |
| PL (1) | PL218764B1 (pl) |
| PT (1) | PT1283839E (pl) |
| RU (1) | RU2315053C2 (pl) |
| SI (1) | SI1283839T1 (pl) |
| SK (1) | SK287748B6 (pl) |
| TW (1) | TWI288137B (pl) |
| WO (1) | WO2001092264A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200208898B (pl) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY132006A (en) * | 2000-05-26 | 2007-09-28 | Schering Corp | ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| WO2003022283A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Schering Corporation | Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic |
| HUP0401777A3 (en) | 2001-10-15 | 2008-06-30 | Schering Corp | 3h-[1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-yl amines as adenosine a2a receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the compounds |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PE20030739A1 (es) | 2001-11-30 | 2003-08-28 | Schering Corp | Antagonistas del receptor de adenosina a2a |
| US6916811B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-07-12 | Schering Corporation | Adenosine A2a receptor antagonists |
| IL161573A0 (en) | 2001-11-30 | 2004-09-27 | Schering Corp | [1,2,4]-TRIAZOLE BICYCLIC ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| BR0306919A (pt) | 2002-01-28 | 2004-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Métodos para reduzir ou suprimir a efetividade adversa da terapia de l-dopa e/ou do agonista da dopamina, e para tratamento moderado de l-dopa, composição para tratamento moderado de l-dopa, método para tratar doença de parkinson e/ou complicações motoras de l-dopa, composição para o tratamento da doença de parkinson, e, métodos para prolongar o tratamento eficaz da doença de parkinson, e para tratar os distúrbios de movimento |
| US7064204B2 (en) * | 2002-05-30 | 2006-06-20 | King Pharmacueticals Reserch And Development, Inc. | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use |
| US20060106040A1 (en) * | 2002-12-19 | 2006-05-18 | Michael Grzelak | Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders |
| TWI331036B (en) * | 2002-12-19 | 2010-10-01 | Schering Corp | Adenosine a2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders |
| US20070010522A1 (en) | 2003-04-09 | 2007-01-11 | Chi Vu | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| AU2004233334B2 (en) * | 2003-04-23 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists |
| US8202869B2 (en) * | 2003-06-10 | 2012-06-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method of treating an anxiety disorder |
| WO2004111004A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase |
| JP4800216B2 (ja) * | 2003-10-24 | 2011-10-26 | エグゼリクシス， インコーポレイテッド | ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法 |
| ATE353331T1 (de) | 2003-10-28 | 2007-02-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung substituierter 5-amino- pyrazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pyrimidin |
| WO2005054245A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Schering Corporation | Process for preparing substituted 5-amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines |
| JP2007514758A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | シェーリング コーポレイション | 医薬組成物 |
| EP1745047B1 (en) | 2004-04-21 | 2010-03-24 | Schering Corporation | Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine adenosine-a2a- receptor antagonists |
| EP2258372B8 (en) | 2005-06-07 | 2012-12-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders |
| CA2622741A1 (en) | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Schering Corporation | 2-heteroaryl-pyrazolo-[4, 3-e]-1, 2, 4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine as adenosine a2a receptor antagonists |
| AR056080A1 (es) | 2005-09-23 | 2007-09-19 | Schering Corp | 7-[2-[4-(6-fluoro-3-metil-1,2-benciosoxazol-5-il)-1-piperazinil]etil]-2-(1-propinil)-7h-pirazol-[4,3-e]-[1,2,4]-triazol-[1,5-c] -pirimidin-5-amine |
| ES2273599B1 (es) | 2005-10-14 | 2008-06-01 | Universidad De Barcelona | Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular. |
| WO2008008398A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxime compounds and the use thereof |
| TW200840566A (en) * | 2006-12-22 | 2008-10-16 | Esteve Labor Dr | Heterocyclyl-substituted-ethylamino-phenyl derivatives, their preparation and use as medicaments |
| US7723343B2 (en) * | 2007-03-30 | 2010-05-25 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A2A receptor antagonists |
| WO2009110955A2 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-11 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Ketoconazole-derivative antagonists of human pregnane x receptor and uses thereof |
| WO2009111449A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Schering Corporation | 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-one and pyrazolo [4,3-e] -1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidin-3-one compounds for use as adenosine a2a receptor antagonists |
| JP2011513493A (ja) | 2008-03-10 | 2011-04-28 | コーネル ユニバーシティー | 血液脳関門透過性の調節方法 |
| TWI473614B (zh) * | 2008-05-29 | 2015-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-analgesic inhibitors |
| AU2009274876C1 (en) | 2008-07-23 | 2016-08-18 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Therapeutic agent for migraine |
| US20100093702A1 (en) * | 2008-10-13 | 2010-04-15 | Barbay J Kent | METHYLENE AMINES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP2379556A1 (en) | 2008-12-30 | 2011-10-26 | ArQule, Inc. | Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds |
| MX2011007678A (es) | 2009-01-20 | 2011-08-08 | Schering Corp | Metodos para aliviar o tratar señales y/o sintomas asociados con enfermedad de parkinson de moderada a severa. |
| WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
| JP5765239B2 (ja) | 2009-03-13 | 2015-08-19 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物 |
| CA2756871A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Arqule, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| US8537177B2 (en) | 2009-06-15 | 2013-09-17 | Marvell World Trade Ltd. | System and methods for gamut bounded saturation adaptive color enhancement |
| WO2011017299A2 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Schering Corporation | PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE |
| JP5699152B2 (ja) | 2009-09-25 | 2015-04-08 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． | リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用 |
| EP2486002B1 (en) | 2009-10-09 | 2019-03-27 | Oryzon Genomics, S.A. | Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use |
| WO2011101861A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-25 | Msn Laboratories Limited | Process for preparation of dpp-iv inhibitors |
| WO2011106574A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Oryzon Genomics, S.A. | Inhibitors for antiviral use |
| US9186337B2 (en) | 2010-02-24 | 2015-11-17 | Oryzon Genomics S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae |
| JP5868948B2 (ja) | 2010-04-19 | 2016-02-24 | オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． | リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用 |
| WO2012013728A1 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Oryzon Genomics S.A. | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use |
| US9006449B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-04-14 | Oryzon Genomics, S.A. | Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors |
| JP5843869B2 (ja) * | 2010-09-24 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | アデノシン受容体拮抗薬としての縮合三環化合物 |
| WO2012045883A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Oryzon Genomics S.A. | Cyclopropylamine inhibitors of oxidases |
| WO2012072713A2 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae |
| EP2712315B1 (en) | 2011-02-08 | 2021-11-24 | Oryzon Genomics, S.A. | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders |
| WO2012127472A1 (en) * | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Mapi Pharma Ltd. | Process and intermediates for the preparation of preladenant and related compounds |
| WO2012129381A1 (en) * | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
| WO2013024474A1 (en) * | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Mapi Phrarma Ltd. | Polymorphs of preladenant |
| AU2012324803B9 (en) | 2011-10-20 | 2017-08-24 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors |
| SG11201401066PA (en) | 2011-10-20 | 2014-10-30 | Oryzon Genomics Sa | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
| WO2014071512A1 (en) * | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Universite Laval | Combination therapy and methods for the treatment of respiratory diseases |
| WO2014101120A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterobicyclo-substituted-7-methoxy-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties |
| US10472347B2 (en) | 2014-11-18 | 2019-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrazine compounds with A2A antagonist properties |
| EP3253390B1 (en) | 2015-02-06 | 2022-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminoquinazoline compounds as a2a antagonist |
| EP3307067B1 (en) | 2015-06-11 | 2022-11-02 | Merck Sharp & Dohme LLC | Aminopyrazine compounds with a2a antagonist properties |
| WO2017008205A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminoquinazoline compounds as a2a antagonist |
| US9675585B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-13 | Ezra Pharma | Extended release pharmaceutical formulations |
| US9687475B1 (en) | 2016-03-24 | 2017-06-27 | Ezra Pharma Llc | Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels |
| TWI801372B (zh) * | 2017-03-30 | 2023-05-11 | 比利時商艾特歐斯比利時有限公司 | 作為a2a抑制劑的硫胺甲酸酯衍生物以及用於癌症治療的方法 |
| CN115873022A (zh) * | 2017-03-30 | 2023-03-31 | 伊忒欧斯比利时股份公司 | 作为a2a抑制剂的2-氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物 |
| EP3723754A4 (en) | 2017-12-13 | 2021-05-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | IMIDAZO [1,2-C] QUINAZOLINE-5-AMINE COMPOUNDS WITH PROPERTIES OF A2A ANTAGONIST |
| EP3735413B1 (en) | 2018-01-04 | 2022-07-06 | Impetis Biosciences Ltd. | Tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
| US20190292188A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-26 | Incyte Corporation | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors |
| CN108276345A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-07-13 | 重庆奥舍生物化工有限公司 | 一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法 |
| MX2020010618A (es) * | 2018-04-08 | 2020-11-12 | Beigene Ltd | Derivados de pirazolotriazolopiriminina como antagonista del receptor a2a. |
| MA52940A (fr) | 2018-05-18 | 2021-04-28 | Incyte Corp | Dérivés de pyrimidine fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de a2a/a2b |
| CN108864114B (zh) | 2018-06-04 | 2020-11-06 | 应世生物科技(南京)有限公司 | 选择性a2a受体拮抗剂 |
| CN113166153B (zh) | 2018-07-05 | 2024-11-01 | 因赛特公司 | 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物 |
| CN110742893B (zh) * | 2018-07-23 | 2024-04-05 | 百济神州(北京)生物科技有限公司 | A2a受体拮抗剂治疗癌症的方法 |
| KR102653800B1 (ko) | 2018-11-30 | 2024-04-01 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 아데노신 수용체 길항제로서의 9-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도 |
| KR20210116488A (ko) | 2018-12-20 | 2021-09-27 | 인사이트 코포레이션 | 액티빈 수용체-유사 키나제-2의 억제제로서의 이미다조피리다진 및 이미다조피리딘 화합물 |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| US12325708B2 (en) | 2019-05-03 | 2025-06-10 | Nektar Therapeutics | Adenosine 2 receptor antagonists |
| DE102019116986A1 (de) | 2019-06-24 | 2020-12-24 | Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E. V. | Deuterierte 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate |
| EP3999513A4 (en) * | 2019-07-17 | 2022-12-21 | Teon Therapeutics, Inc. | ADENOSIN A2A RECEPTOR ANTAGONISTS AND USES THEREOF |
| CN112625050B (zh) | 2019-07-30 | 2021-10-01 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 一种a2a和/或a2b受体抑制剂的制备方法 |
| CN112608316B (zh) | 2019-07-30 | 2022-10-21 | 厦门宝太生物科技股份有限公司 | 一种吡唑并三嗪类腺苷受体拮抗剂 |
| CN111072675A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-04-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮稠合三环衍生物及其用途 |
| CN113773327B (zh) * | 2021-09-13 | 2022-07-15 | 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 | 一种吡唑并嘧啶并三唑环类化合物的制备方法 |
| CN117946123A (zh) * | 2024-01-26 | 2024-04-30 | 北京脑重大疾病研究院 | 放射性三氮唑并嘧啶基衍生物及其制备方法和应用 |
| CN118812539B (zh) * | 2024-06-19 | 2025-11-28 | 苏州大学 | 一种5-氨基三唑并嘧啶衍生物及其制备方法 |
| CN118812544A (zh) * | 2024-06-19 | 2024-10-22 | 厦门大学 | 一种腺苷a2ar靶向小分子化合物、核素标记探针及其制备方法、应用和药物组合物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3677445D1 (de) | 1985-09-30 | 1991-03-14 | Ciba Geigy Ag | 2-substituierte-e-kondensierte(1,5-c)-pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung. |
| SU1739850A3 (ru) * | 1987-08-31 | 1992-06-07 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (Фирма) | Способ получени конденсированных производных пиразоло[3,4- @ ]пиримидина |
| IT1264901B1 (it) | 1993-06-29 | 1996-10-17 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina |
| ES2165393T3 (es) | 1993-07-27 | 2002-03-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Remedio contra la enfermedad de parkinson. |
| IT1277392B1 (it) | 1995-07-28 | 1997-11-10 | Schering Plough S P A | Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina |
| IT1291372B1 (it) * | 1997-05-21 | 1999-01-07 | Schering Plough S P A | Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie |
| MY132006A (en) * | 2000-05-26 | 2007-09-28 | Schering Corp | ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US6916811B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-07-12 | Schering Corporation | Adenosine A2a receptor antagonists |
| TWI331036B (en) * | 2002-12-19 | 2010-10-01 | Schering Corp | Adenosine a2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders |
| ATE353331T1 (de) * | 2003-10-28 | 2007-02-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung substituierter 5-amino- pyrazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pyrimidin |
| WO2005054245A2 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Schering Corporation | Process for preparing substituted 5-amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines |
| EP1745047B1 (en) * | 2004-04-21 | 2010-03-24 | Schering Corporation | Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine adenosine-a2a- receptor antagonists |
| CA2622741A1 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Schering Corporation | 2-heteroaryl-pyrazolo-[4, 3-e]-1, 2, 4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine as adenosine a2a receptor antagonists |
-
2001
- 2001-05-24 MY MYPI20012466A patent/MY132006A/en unknown
- 2001-05-24 SI SI200130336T patent/SI1283839T1/xx unknown
- 2001-05-24 DE DE60110219T patent/DE60110219T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 MX MXPA02011625A patent/MXPA02011625A/es active IP Right Grant
- 2001-05-24 AU AU6808901A patent/AU6808901A/xx active Pending
- 2001-05-24 TW TW090112461A patent/TWI288137B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-24 CA CA002410237A patent/CA2410237C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 CN CNB2006100049297A patent/CN100384847C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 WO PCT/US2001/016954 patent/WO2001092264A1/en not_active Ceased
- 2001-05-24 AR ARP010102483A patent/AR028621A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-24 PL PL360472A patent/PL218764B1/pl unknown
- 2001-05-24 AU AU2001268089A patent/AU2001268089C1/en not_active Expired
- 2001-05-24 HU HU0600239A patent/HU230420B1/hu unknown
- 2001-05-24 ES ES01945991T patent/ES2237576T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 JP JP2002500877A patent/JP4574112B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 PT PT01945991T patent/PT1283839E/pt unknown
- 2001-05-24 CN CNB018134491A patent/CN1247588C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 EP EP01945991A patent/EP1283839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 KR KR10-2002-7015699A patent/KR100520907B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-24 BR BRPI0111015-2 patent/BRPI0111015B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-24 SK SK1671-2002A patent/SK287748B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-24 PE PE2001000475A patent/PE20020062A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-24 RU RU2002135620/04A patent/RU2315053C2/ru active
- 2001-05-24 AT AT01945991T patent/ATE293627T1/de active
- 2001-05-24 NZ NZ522326A patent/NZ522326A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-24 CZ CZ20023886A patent/CZ303790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-24 IL IL15272601A patent/IL152726A0/xx unknown
- 2001-05-24 US US09/865,071 patent/US6630475B2/en not_active Ceased
- 2001-05-24 DK DK01945991T patent/DK1283839T3/da active
- 2001-05-24 HK HK03101315.3A patent/HK1049007B/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-01 ZA ZA200208898A patent/ZA200208898B/en unknown
- 2002-11-10 IL IL152726A patent/IL152726A/en active IP Right Grant
- 2002-11-25 NO NO20025651A patent/NO325008B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-25 EC EC2002004364A patent/ECSP024364A/es unknown
-
2003
- 2003-05-30 US US10/448,854 patent/US6897216B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-06 US US10/912,834 patent/US7067655B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-02 JP JP2006128415A patent/JP4938348B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-16 JP JP2007069618A patent/JP2007145875A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-04-06 US US13/441,140 patent/USRE44205E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-06-04 IL IL220174A patent/IL220174A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL218764B1 (pl) | Związek będacy antagonistą receptora adenozynowego A<sub>2a</sub>, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna i jego zastosowanie oraz sposób wytwarzania związków pośrednich | |
| JP4545437B2 (ja) | アデノシンａ２ａ受容体アンタゴニストとしてのイミダゾ（４，３−ｅ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ｃ）ピリミジン | |
| AU2001268089A1 (en) | Adenosine A2a receptor antagonists | |
| JP4284182B2 (ja) | アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト | |
| AU2002340184A1 (en) | Imidazo (4,3-E)-1,2,4-triazolo(1,5-C) pyrimidines as adenosine A2A receptor antagonists | |
| HK1063780B (en) | Adenosine a2a receptor antagonists |