PL219020B1 - Sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej do stosowania miejscowego i kompozycja terapeutyczna - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy ogólnie sposobu wytwarzania kompozycji terapeutycznej do skóry.

Tło wynalazku

Melanoderma albo ostuda to pospolity stan zaburzonej pigmentacji, który dotyka przede wszystkim kobiet w wieku rozrodczym. Ciemne, nakrapiane (przebarwione) plamy pojawiają się na twarzy i szyi, zwłaszcza na policzkach i czole. Melanoderma jest zazwyczaj wyzwalana przez aktywność hormonalną, która jest skutkiem ciąży lub pigułek antykoncepcyjnych. Tak więc, stan znany jest jako „plamy ciążowe”. Stan pojawia się, gdy w komórkach naskórka i skóry właściwej odkłada się nadmiar melaniny. Melanoderma może utrzymywać się w długich okresach czasu i często nawraca przy kolejnych ciążach. Stan ten jest mniej pospolity wśród mężczyzn, którzy stanowią około 10% wszystkich przypadków.

Normalna terapia obejmuje odbarwianie, lub wybielanie, dotkniętych zmianami powierzchni skóry, stosowanie filtrów przeciwsłonecznych, oraz unikanie światła słonecznego. Najbardziej popularnym środkiem odbarwiającym do stosowania miejscowego jest hydrochinon. Stężenia 5%-10% hydrochinonu są bardzo skuteczne, ale mogą być drażniące. Trwałość chemiczna preparatów hydrochinonu jest ważna, ponieważ hydrochinon łatwo utlenia się i traci swoją moc. Najbardziej powszechnie stosowany środek zazwyczaj obejmuje 16-tygodniowy do 20-tygodniowego czas trwania terapii, a niektóre terapie mogą zajmować dłuższy czas. Tretynoina (Retin-A) to inny szeroko stosowany lek na melanodermę.

Tym niemniej, w dziedzinie pozostaje zapotrzebowanie na podejście terapeutyczne, które zawierałoby kilka leków do leczenia melanodermy w pojedynczej kompozycji. Ponadto, przydatne byłoby dysponowanie nośnikiem terapeutycznym, takim jak krem, który umożliwiałby wnikanie leków do skóry.

Opis patentowy USA nr 5538737 ujawnia sposób wytwarzania emulsji woda w oleju zawierającej farmaceutycznie dopuszczalną sól antagonisty H2. Etapy obejmują rozpuszczenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli w środowisku wodnym z wytworzeniem części wodnej; połączenie części wodnej z częścią olejową, zawierającą olej jadalny stanowiący ester lub ester mieszany gliceryny, oraz środkiem emulgującym z wytworzeniem matrycy zawierającej część wodną i część olejową; następnie emulgowanie matrycy z wytworzeniem emulsji woda w oleju.

Opis patentowy USA nr 5656672 ujawnia sposób wytwarzania emulsji woda w oleju z retinalem jako składnikiem aktywnym. Emulsja zawiera fazę olejową zawierającą co najmniej jeden organiczny rozpuszczalnik dla retinalu (taki jak alifatyczne alkohole tłuszczowe) i ewentualne dodatki lipofilowe; fazę wodną zawierającą wodę i ewentualne dodatki hydrofilowe; oraz środek do emulgowania fazy wodnej w fazie olejowej. Fazę olejową i fazę wodną wytwarza się niezależnie, i fazę wodną włącza się do fazy olejowej, następnie dodając fazę zawierającą retinol i jego rozpuszczalnik.

Opis patentowy USA nr 5660837 ujawnia sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego w postaci emulsji olej w wodzie. Etapy sposobu obejmują dodanie leku powierzchniowo czynnego stabilizującego emulsję oraz optymalnego konwencjonalnego środka powierzchniowo czynnego do dwufazowego układu olej-woda w temperaturze pokojowej; zostawienie do uzyskania przez lek powierzchniowo czynny stabilizujący emulsję równowagi na powierzchni międzyfazowej; dodanie środka nadającego izotoniczność końcowemu preparatowi; i homogenizowanie techniką wysokociśnieniową.

Opis patentowy USA nr 5976555 ujawnia kompozycje do pielęgnacji skóry. Podstawa emulsji olej w wodzie zawiera retinoidy; alkohol cetearylowy i glukozyd cetearylu lub mieszaninę eterów alkoholu stearylowego z glikolem polietylenowym; alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i ich mieszaniny; lekki olej absorbujący się na sucho; oraz istotne zmiękczające oleje lub woski.

Opis patentowy USA nr 6080393 ujawnia kompozycję do pielęgnacji skóry zawierającą emulsję olej w wodzie z terapeutycznie skuteczną ilością retinoidu; w której faza olejowa zawiera jeden lub więcej olejów, oraz ilość skuteczną co najmniej jednego z przeciwutleniaczy rozpuszczalnych w olejach; i w której kompozycja zawiera kortykosteroid.

Tym niemniej, w dziedzinie wciąż istnieje zapotrzebowanie na sposób wytwarzania mającej gładką konsystencję podstawy kremu do nanoszenia środków terapeutycznych do leczenia melanodermy, która umożliwiałaby wnikanie leków do skóry.

PL 219 020 B1

Streszczenie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej do stosowania miejscowego, kompozycji stanowiącej emulsję, zawierającej składniki aktywne składające się z acetonidu fluocynolonu, hydrochinonu oraz tretynoiny, który to sposób obejmuje :

(a) wytwarzanie kompozycji wodnej zawierającej wodę i co najmniej jeden związek hydrofilowy;

(b) wytwarzanie kompozycji niewodnej zawierającej co najmniej dwa związki hydrofobowe;

(c) połączenie kompozycji wodnej i niewodnej z wytworzeniem mieszaniny, przy czym etapy od (a) do (c) prowadzi się w nieobecności emulgatora;

(d) dodawanie co najmniej jednego emulgatora do mieszaniny zawierającej kompozycje wodną i niewodną;

(e) dodawanie tretynoiny do mieszany zawierającej kompozycje wodną i niewodną;

(f) dodawanie acetonidu fluocynolonu do mieszaniny zawierającej kompozycje wodną i niewodną;

(g) dodawanie hydrochinonu do mieszany zawierającej kompozycje wodną i niewodną, przy czym hydrochinon jest dodawany po dodaniu co najmniej jednego emulgatora; i (h) homogenizowanie mieszaniny z wytworzeniem emulsji.

W sposobie korzystnie (i) miesza się acetonid fluocynolonu i tretynoinę w mieszaninie z etapu (c); i (ii) co najmniej jeden emulgator miesza się w mieszaninie z etapu (i) lub podczas etapu (i).

Korzystnie w sposobie faza wodna zawiera wodę, glinokrzemian magnezu i butylowany hydroksytoluen.

Korzystnie w sposobie faza niewodna zawiera co najmniej dwa związki hydrofobowe wybrane z grupy obejmującej alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, metyloparaben, propyloparaben i glicerynę.

Korzystnie w sposobie faza niewodna zawiera alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, metyloparaben i propyloparaben.

W sposobie korzystnie etap (a), etap (b) lub oba z nich prowadzi się w temperaturze wyższej niż temperatura pokojowa z wytworzeniem fazy ogrzanej.

Korzystnie w sposobie fazę ogrzaną chłodzi się przed etapem połączenia (c).

Korzystnie w sposobie ogrzaną mieszaninę dwufazową chłodzi się przed etapem (d).

W sposobie korzystnie emulgator stanowi stearynian glicerylu, stearynian glikolu polietylenowego (PEG) lub ich połączenie, a zwłaszcza emulgator stanowi połączenie stearynianu glicerylu i stearynianu glikolu polietylenowego. Sposób korzystnie charakteryzuje się tym, że etap (a) prowadzi się przy ogrzewaniu w podwyższonej temperaturze; etap (b) prowadzi się przy ogrzewaniu w podwyższonej temperaturze; etap (c) dodatkowo obejmuje mieszanie i chłodzenie mieszaniny dwufazowej, a następnie dodawanie acetonidu fluocynolonu i tretynoiny; i etap dodatkowo obejmuje dodawanie co najmniej jednego emulgatora podczas mieszania i chłodzenia mieszaniny.

Korzystnie w sposobie stosuje się 0,01% wagowych acetonidu fluocynolonu, 4% wagowych hydrochinonu oraz 0,05% wagowych tretynoiny.

Korzystnie w sposobie emulgator stanowi stearynian glicerylu, stearynian glikolu polietylenowego (PEG) lub ich połączenie.

W sposobie korzystnie emulgator stanowi połączenie stearynianu glicerylu i stearynianu glikolu polietylenowego.

W sposobie korzystnie hydrochinon dodaje się po etapie (e).

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje dodawanie pirosiarczynu sodu po dodaniu co najmniej jednego emulgatora.

Korzystnie w sposobie kompozycja wodna zawiera butylowany hydroksytoluen.

Korzystnie w sposobie kompozycja wodna zawiera butylowany hydroksytoluen i glinokrzemian magnezu.

Korzystnie w sposobie kompozycja niewodna zawiera co najmniej dwa związki hydrofobowe wybrane z grupy obejmującej alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, methyl gluceth-10, metyloparaben, propyloparaben i glicerynę.

W sposobie korzystnie kompozycja niewodna składa się zasadniczo z alkoholu cetylowego, kwasu stearynowego, alkoholu stearylowego, methyl gluceth-10, metyloparabenu, propyloparabenu i gliceryny.

W sposobie korzystnie etap (c) dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny do temperatury w zakresie od 68°C do 72°C.

PL 219 020 B1

Korzystnie w sposobie co najmniej jeden emulgator stanowi połączenie stearynianu glicerylu i stearynianu glikolu polietylenowego.

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu co najmniej jednego emulgatora.

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje dodawanie kwasu cytrynowego do mieszaniny po ochłodzeniu.

Korzystnie sposób dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu kwasu cytrynowego.

Korzystnie w sposobie etap (e) przeprowadza się podczas etapu (d).

Korzystnie sposób dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu co najmniej jednego emulgatora i tretynoiny.

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje dodawanie kwasu cytrynowego do mieszaniny po chłodzeniu.

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu kwasu cytrynowego.

Korzystnie w sposobie etapy (e) i (f) przeprowadza się podczas etapu (d).

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu co najmniej jednego emulgatora, tretynoiny i acetonidu fluocynolonu.

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje dodawanie kwasu cytrynowego do mieszaniny po chłodzeniu.

Korzystnie sposób dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu kwasu cytrynowego.

Sposób korzystnie dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny przed dodaniem hydrochinonu.

W sposobie korzystnie kompozycja wodna z etapu (a) wytwarzana jest przy ogrzewaniu w temperaturze w zakresie od 75°C do 80°C.

W sposobie korzystnie kompozycja niewodna z etapu wytwarzana jest przy ogrzewaniu w temperaturze w zakresie od 75°C do 80°C.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja terapeutyczna zawierająca 0,01% wagowych acetonidu fluocynolonu; 4% wagowych hydrochinonu; 0,05% wagowych tretynoiny; 0,04% wagowych butylowanego hydroksytoluenu; 4% wagowych alkoholu cetylowego; 0,05% wagowych kwasu cytrynowego; 4% wagowych gliceryny; 3% wagowych glinokrzemianu magnezu; 5% wagowych methyl gluceth-10; 0,18% wagowych metyloparabenu; 3,5% wagowych stearynianu glicerylu, stearynianu glikolu polietylenowego (PEG) lub ich połączenia, 0,02% wagowych propyloparabenu, 0,2% wagowych pirosiarczynu sodu, 3% wagowych kwasu stearynowego i 4% wagowych alkoholu stearylowego.

Wynalazek dostarcza więc podstawę kremu do stosowania miejscowego do terapeutyków do pielęgnacji skóry oraz sposób wytwarzania podstawy kremu.

Sposób wytwarzania podstawy kremu obejmuje (a) zmieszanie związków hydrofilowych z wodą z wytworzeniem fazy wodnej; (b) zmieszanie związków hydrofobowych z wytworzeniem fazy hydrofobowej (niewodnej lub woskowej); następnie (c) zmieszanie faz hydrofilowej i hydrofobowej ze sobą z wytworzeniem mieszaniny dwufazowej; i na koniec (d) dodanie emulgatora do mieszaniny dwufazowej z wytworzeniem emulsji. Przez domieszanie emulgatora po zmieszaniu faz wodnej i niewodnej uzyskuje się krem o gładkiej konsystencji, który znika po naniesieniu na skórę, w porównaniu z kremami wytworzonymi sposobami, gdzie emulgator dodaje się do faz wodnej lub niewodnej wcześniej w sposobie. Skoro emulgator dodaje się w końcowym etapie, to do wytworzenia kremu trzeba mniej wosku, co daje rzadszy krem hydrofilowy, który znika szybciej, gdy zostaje naniesiony na skórę, w porównaniu z kremami wytworzonymi sposobami, gdzie emulgator dodaje się do faz wodnej lub niewodnej wcześniej w sposobie.

Podstawa kremu wytworzona sposobem tutaj ujawnionym zgodnym z wynalazkiem może być nośnikiem do dowolnych z rozmaitych środków farmaceutycznie aktywnych do użytku dermatologicznego. Na przykład, do podstawy kremu jak ujawniono można włączać środki aktywne przeciwtrądzikowe, przeciwrakowe, antybiotykowe, przeciwzapalne, hormony, przeciwgrzybicze i przeciwbólowe.

W konkretnym wariancie wykonania, podstawa kremu zawiera steroid.

W innym wariancie wykonania, podstawa kremu stanowiąca ujawnione rozwiązanie zawiera środek keratolityczny.

W jeszcze innym konkretnym wariancie wykonania, ujawniona podstawa kremu zawiera środek odbarwiający.

W innym wariancie wykonania, ujawniona podstawa kremu zawiera dwa lub więcej spośród steroidu, środka keratolitycznego i środka odbarwiającego.

PL 219 020 B1

Przykładem steroidu jest fluocynolon, taki jak acetonid fluocynolonu, przykładem środka keratolitycznego jest tretynoina, a przykładem środka odbarwiającego jest hydrochinon.

W bardziej konkretnym wariancie wykonania, ujawniony jest także krem, który zawiera składniki nieaktywne, butylowany hydroksytoluen (BHT), alkohol cetylowy, kwas cytrynowy, glicerynę, stearynian glicerylu, glinokrzemian magnezu, methyl gluceth-10, metyloparaben, stearynian PEG-100, propyloparaben, oczyszczoną wodą, pirosiarczyn sodu, kwas stearynowy oraz alkohol stearylowy.

W szczególnym wariancie wykonania, ujawniony krem jest nośnikiem, który zawiera jako składnik aktywny acetonid fluocynolonu, hydrochinon, tretynoinę i ich połączenia. Na przykład, kremem może być krem Tri-Luma®, który stanowi pierwszy dopuszczony produkt łączący normalny środek odbarwiający, hydrochinon, z tretynoiną i słabo działającym steroidem o działaniu miejscowym, który może być nanoszony jako pojedynczy preparat. Zalecany czas terapii dla kremu Tri-Luma® wynosi 8 tygodni, a znaczące wyniki obserwowano po pierwszych 4 tygodniach leczenia. Inną zaletą sposobu ujawnionego tutaj sposobu jest to, że dzięki regulowaniu temperatury, w której dodaje się składniki, w tym hydrochinon, krem tak nie brunatnieje, co w wyniku daje produkt o bardziej zadowalającej barwie.

Szczegółowy opis wynalazku

Kremy stanowią emulsje składników hydrofilowych i lipofilowych (hydrofobowych). Ogólnie, w celu wzmożenia zmieszania odczynników włącza się emulgator lub środek powierzchniowo czynny, uzyskując stabilną emulsję.

Rozmaite związki, które stanowią nośnik obojętny, są ogólnie znane w stanie techniki. Przez określenie „obojętny” rozumie się nie mający aktywności farmakologicznej. Typowe przykłady związków obojętnych stanowiących podstawę kremu obejmują alkohol cetylowy, lanolinę, glicerynę, etanol, EDTA, metyloparaben, tlenek cynku, ditlenek tytanu, kwas benzoesowy, karboksymetylocelulozę, dimetylosulfotlenek, glikol polietylenowy, wazelinę, kwas cytrynowy i kwas stearynowy.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej do stosowania miejscowego, w tym sposób wytwarzania podstawy kremu jako podłoża dla jednego lub więcej farmakologicznie aktywnych środków do zastosowań dermatologicznych. Sposób według wynalazku obejmuje szczególną kolejność dodawania i mieszania składników kremu. Miesza się składniki hydrofilowe, w tym wodę. Dla ułatwienia rozpuszczenia i polepszenia rozpuszczalności w celu uzyskania roztworu można zastosować ogrzewanie. Składniki lipofilowe lub hydrofobowe miesza się oddzielnie. Dla ułatwienia zmieszania i homogenizacji można zastosować ogrzewanie.

Następnie łączy się i miesza roztwór hydrofilowy i roztwór lipofilowy. Następnie do wymieszanej mieszaniny dodaje się jeden lub więcej środków farmaceutycznie aktywnych. Następnie dodaje się jeden lub więcej emulgatorów i całą mieszaninę miesza się z wytworzeniem kremu dermatologicznego zgodnie z ujawnionym rozwiązaniem.

Roztwory hydrofobowe i hydrofilowe ogrzewa się do temperatury, która jest dostateczna dla ułatwienia uzyskania jednorodnego roztworu. Ogólnie, przy dłuższym czasie mieszania korzystna jest mniej podwyższona temperatura. Temperatura może być także ograniczona przez właściwości któregokolwiek z indywidualnych składników mieszanin. Ogólnie, temperatura nie przekracza około 100°C. Korzystnie, temperatura nie przekracza około 90°C lub około 80°C lub około 70°C lub około 60°C. Ogólnie, temperatura ogrzewania nie musi być ściśle zachowana, co najmniej w zakresie dokładności normalnych urządzeń do pomiaru temperatury.

Roztwory hydrofobowe i hydrofilowe nie muszą być ogrzewane do tej samej temperatury. Zmieszanie dwóch roztworów jest ułatwione, jeżeli mają tę samą temperaturę. Jeżeli roztwory mają różne temperatury, to cieplejszy roztwór chłodzi się do temperatury zimniejszego roztworu przed zmieszaniem.

Zmieszaną mieszaninę ewentualnie można ochłodzić przed domieszaniem jednego lub więcej środków farmakologicznie aktywnych. Właściwości fizyczne środków aktywnych mogą dyktować potrzebę chłodzenia.

Po tym etapie i zmieszaniu dodaje się jeden lub więcej emulgatorów. Mieszaninę miesza się dokładnie, otrzymując krem jak ujawniono niniejszym. Jeżeli temperatura jest podwyższona, to można ją zmniejszyć podczas mieszania.

Co się tyczy składników lipofilowych, jak wiadomo w stanie techniki, oleje mogą pochodzić od zwierząt, roślin, orzechów, ropy naftowej, itp. Oleje pochodzące od zwierząt, nasion roślin i orzechów są podobne do tłuszczów, i wskutek tego mogą zawierać znaczną liczbę polarnych grup kwasowych i/lub estrowych. Alternatywnie, oleje pochodzące z ropy naftowej stanowią zazwyczaj węglowodory alifatyczne lub aromatyczne, które są zasadniczo pozbawione podstawników polarnych.

PL 219 020 B1

Produkty na podstawie olejów, które można stosować, obejmują węglowodory lub tłuszcze mineralne otrzymane metodą destylacji ropy naftowej (wazelina); roślinne oleje i ciekłe triglicerydy; zwierzęce tłuszcze lub stałe triglicerydy naturalne; oraz woski lub stałe estry kwasów tłuszczowych, takich jak kwas stearynowy i kwas palmitynowy, i alkoholi organicznych. Przydatne są także lanolina lub tłuszcze z wełny składające się z kwasów tłuszczowych i estrów cholesterolu; i alkohole cetylowy i stearylowy, które stanowią stałe alkohole otrzymane przez uwodornienie ich odpowiednich kwasów. Związki amfoteryczne, takie jak mydła lub sole kwasów tłuszczowych, które mogą być kwasowe lub zasadowe, zależnie od tego, czy grupa lipofilowa jest anionowa czy kationowa, siarczany alkilowe, które stanowią substancje półsyntetyczn e, oraz syntetyczne środki powierzchniowo czynne są znane w stanie techniki i także mogą być stosowane. Gliceryna otrzymywana jest z tłuszczów i dzięki swojej hydrofobowości ma ona właściwość ekstrahowania wody z powierzchni błon śluzowych lub odsłoniętej skóry. Gliceryna ze względu na swoje właściwości hydrofilowe nie niszczy nieuszkodzonej skóry i stanowi przydatny środek nawilżający skórę.

Inne materiały, które mogą być stosowane w preparacie miejscowym jak ujawniono w wynalazku, obejmują ciekłe alkohole, ciekłe glikole, ciekłe glikole polialkilenowe, ciekłe estry, ciekłe amidy, ciekłe hydrolizaty białek, ciekłe alkilowane hydrolizaty białek, ciekłą lanolinę i pochodne lanoliny oraz inne podobne materiały. Szczególne przykłady obejmują alkohole jednowodorotlenowe i wielowodorotlenowe, np., etanol, izopropanol, glicerynę, sorbitol, 2-metoksyetanol, glikol dietylenowy, glikol etylenowy, glikol heksylenowy, mannitol, alkohol cetylowy i glikol propylenowy; etery takie jak eter dietylowy lub dipropylowy; glikole polietylenowe i metoksypolioksyetyleny; karbowoski mające masy cząsteczkowe w zakresie od 200 do 20000; polioksyetylenoglicerole; polioksyetyleny; sorbitole; i stearoilodiacetynę.

Nośniki do leków o działaniu miejscowym często obejmują zarówno alkohol i wodę, żeby były dostosowane do składników lipofilowych i hydrofilowych. Inne składniki obejmują bufory, takie jak wodorotlenek sodu, cytrynian sodu lub sól tetra sodowa EDTA' zaróbki; aromaty, takie jak mentol; środki zmętniające, takie jak tlenek cynku, glinokrzemian magnezu i ditlenek tytanu; środki konserwujące, takie jak alkohol dichlorobenzylowy, kwas benzoesowy, metyloparaben i fenylokarbinol; przeciwutleniacze; środki żelujące, takie jak wazelina i wosk ziemny; środki zagęszczające, takie jak karboksymetyloceluloza; stabilizatory; środki powierzchniowo czynne; środki zmiękczające skórę; środki barwiące i tym podobne.

Ponadto, nośnik do leku o działaniu miejscowym może zawierać środek zwiększający przenikanie określony jako materiał, który zwiększa przepuszczalność skóry dla jednego lub więcej środków aktywnych tak, by umożliwić dostarczanie przez skórę środka farmakologicznie aktywnego. Znane są rozmaite związki służące do zwiększania przepuszczalności skóry. Na przykład, dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF) i N,N-dimetyloacetamid (DMA), decylometylosulfotlenek, monolaurynian glikolu polietylenowego oraz 1-podstawione azacykloheptan-2-ony.

Szereg różnych emulgatorów lub środków powierzchniowo czynnych może być stosowany do wytwarzania preparatu miejscowego jak ujawniono niniejszym. Nieograniczające przykłady amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych przydatnych w kompozycjach według niniejszego wynalazku są ujawnione w McCutcheon „Detergents and Emulsifiers”, wydanie północnoamerykańskie (1986) i McCutcheon Functional Materials, wydanie północnoamerykańskie (1992); z których oba w całości stanowią odnośnik dla niniejszego. Środki powierzchniowo czynne, które mogą być stosowane, to betainy, sultainy i hydroksysultainy. Przykłady betain obejmują wyższe alkilobetainy, takie jak kokodimetylokarboksymetylobetaina, laurylodimetylokarboksymetylobetaina, laurylodimetyloalfakarboksyetylobetaina, cetylodimetylokarboksymetylobetaina, cetylodimetylobetaina, laurylo-bis-(2-hydroksyetylo)karboksymetylobetaina, stearylo-bis-(2-hydroksypropylo)karboksymetylobetaina, oleilodimetylogamma-karboksypropylobetaina, laurylo-bis(2-hydroksypropylo)alfa-karboksyetylobetaina, kokodimetylosulfopropylobetaina, stearylodimetylosulfopropylobetaina, stearylobetaina, laurylodimetylosulfoetylobetaina, laurylo-bis(2-hydroksyetylo)sulfopropylobetaina, amidobetainy, amidosulfobetainy, oleilobetaina i kokoamidopropylobetaina. Przykłady sultain i hydroksysultain obejmują kokoamidopropylohydroksysultainę. Przykłady innych amfoterycznych środków powierzchniowo czynnych to alkiloiminooctany, iminodialkaniany i aminoalkaniany.

Przykłady anionowych środków powierzchniowo czynnych także są ujawnione w McCutcheon „Detergents and Emulsifiers”, wydanie północnoamerykańskie (1986) i McCutcheon's, „Functional Materiais”, wydanie północnoamerykańskie (1992). Przykłady obejmują alkoiloizotioniany, siarczany alkilowe i eterów alkilowych, takie jak kokoiloizotionian amonu, kokoiloizotionian sodu, lauroiloizotionian

PL 219 020 B1 sodu, stearoiloizotionian sodu i ich mieszaniny, sarkozyniany, takie jak lauroilosarkozynian sodu, kokoilosarkozynian sodu i lauroilosarkozynian amonu, laurylosiarczan sodu, laurylosiarczan amonu, cetylosiarczan amonu, cetylosiarczan sodu, stearylosiarczan sodu, kokoiloizetionian amonu, lauroiloizetionian sodu, lauroilosarkozynian sodu oraz ich mieszaniny.

Inne emulgatory obejmują tricetareth-4-fosforan, laureth-4-fosforan sodu lub oleth-3.

Przykłady emulgatorów niejonowych obejmują monostearynian sorbitanu, monostearynian glicerylu, polisorbaty, pochodne polietylenowe alkoholi tłuszczowych, etery polioksyetylenowe alkoholi tłuszczowych, takie jak eter polioksyetylenowo-cetylowy, eter polioksyetylenowo-oleilowy, eter polioksyetylenowo-nonylofenylowy i tym podobne, stearynian sorbitanu, stearynian glicerylu, alkohole tłuszczowe C12-C18, ich estry i etery, alifatyczne alkohole tłuszczowe takie jak alkohol cetylowy lub alkohol stearylowy lub mieszanina ich obu, alkohole tłuszczowe lub α-diole etoksylowane lub poliglicerolowane takie jak alkohol oleilowy polietoksylowany 10 molami tlenku etylenu, 1,2-oktadekanodiol poliglicerolowany 2 lub 7 molami glicydu, cykliczne alkohole tłuszczowe, estry glikolowe kwasów tłuszczowych takie jak stearynian glikolu etylenowego, monostearyniany lub distearyniany gliceryny, estry glikolu polietylenowego kwasów tłuszczowych takie jak stearyniany glikolu polietylenowego, estry tłuszczowe sorbitanu etoksylowane albo nie i sprzedawane pod nazwą towarową Tween lub Span, estry tłuszczowe sacharozy, estry tłuszczowe pochodnych glukozy takie jak seskwistearynian metyloglukozydu i seskwistearynian metyloglukozydu polietoksylowany 20 molami tlenku etylenu, Arlacel 165 i Myrj 52, alkohole tłuszczowe mające 10 do 20 atomów węgla, alkohole tłuszczowe mające 10 do 20 atomów węgla skondensowane z 2 do 20 molami tlenku etylenu lub tlenku propylenu, alkilofenole mające 6 do 12 atomów węgla w łańcuchu alkilowym skondensowane z 2 do 20 molami tlenku etylenu, mono- i di-estry kwasów tłuszczowych tlenków etylenu, mono- i di-estry kwasów tłuszczowych glikolu etylenowego, w których ugrupowanie kwasu tłuszczowego zawiera od 10 do 20 atomów węgla, glikol dietylenowy, glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej 200 do 6000, glikole propylenowe o masie cząsteczkowej 200 do 3000, glicerynę, sorbitol, sorbitan, polioksyetylenosorbitol, polioksyetylenosorbitan i hydrofilowe estry wosków, etery polioksyetylenowe alkoholi tłuszczowych, estry polioksyetylenowe kwasów tłuszczowych, estry polioksyetylenosorbitanowe kwasów tłuszczowych, estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, estry glikolu polioksyetylenowego kwasów tłuszczowych i estry poliolowe kwasów tłuszczowych.

Przykłady emulgatorów kationowych obejmują bromki i chlorki amoniowe czwartorzędowane, chlorek cetylotrimetyloamoniowy, chlorek benzalkoniowy i chlorek cetylopirydyniowy, aminy alifatyczne mające łańcuchy tłuszczowe, np., oleiloaminę i dihydroabietyloaminę; czwartorzędowe związki amoniowe, np., chlorek laurylodimetylobenzyloamoniowy, amidy pochodzące od aminoalkoholi, np., N-aminoetylooleiloamid, chlorek n-(stearoilo-kolamino-formylometylo)pirydyniowy, etosiarczan N-soja-N-etylomorfoliniowy, chlorek alkilodimetylobenzyloamoniowy, chlorek di-izobutylofenoksyetoksyetylodimetylobenzyloamoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, chlorek N-(stearoilokolamino-formylometylo)pirydyniowy, etosiarczan N-soja-N-etylomorfoliniowy, chlorek alkilodimetylobenzyloamoniowy, chlorek (diizobutylo-fenoksy-etoksy)etylodimetylobenzyloamoniowy, chlorek fosforan PG-dimoniowy, etosiarczan stearamidopropyloetylodimoniowy, chlorek stearamidopropylodimetylo(octan mirystylu)amoniowy, tosylan stearamidopropylodimetylocetearyloamoniowy, chlorek stearamidopropylodimetyloamoniowy, mleczan stearamidopropylodimetyloamoniowy, halogenki amoniowe, zwłaszcza chlorki i bromki, takie jak chlorki alkilotrimetyloamoniowe, chlorki dialkilodimetyloamoniowe i chlorki trialkilometyloamoniowe, na przykład, chlorek stearylotrimetyloamoniowy, chlorek distearylodimetyloamoniowy, chlorek laurylodimetyloamoniowy, chlorek laurylodimetylobenzylamoniowy i chlorek tricetylometyloamoniowy, czwartorzędowane hydrolizaty białek lub pochodne hydrolizatów białek z grupami aminowymi, które są sprzedawane, na przykład, pod nazwami towarowymi Lamequat® i Mackpro®, chlorek fosforan stearamidopropylo-PG-dimoniowy, etosiarczan stearamidopropyloetylodimoniowy, chlorek stearamidopropylodimetylo(octan mirystylu)amoniowy, tosylan stearamidopropylodimetylocetearyloamoniowy, chlorek stearamidopropylodimetyloamoniowy, i mleczan stearamidopropylodimetyloamoniowy.

Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą zawierać szeroki zakres składników dodatkowych. „CTFA Cosmetic Ingredient Handbook”, wydanie drugie, 1992, który w całości stanowi odnośnik dla niniejszego, opisuje rozmaitość składników kosmetycznych i farmaceutycznych powszechnie stosowanych w przemyśle wyrobów do pielęgnacji skóry, które są przydatne do stosowania w kompozycjach według niniejszego wynalazku. Przykładami klas funkcjonalnych składników są absorbenty, środki ścierne, środki przeciwtrądzikowe, środki przeciwzbrylające, środki przeciwpieniące, środki

PL 219 020 B1 bakteriobójcze, przeciwutleniacze, środki wiążące, dodatki biologiczne, środki buforujące, środki spęczniające, środki chelatujące, dodatki chemiczne, barwniki, kosmetyczne środki ściągające, kosmetyczne środki bakteriobójcze, denaturanty, lekowe środki ściągające, zewnętrzne środki przeciwbólowe, środki błonotwórcze, składniki zapachowe, środki nawilżające skórę, środki zmętniające, regulatory pH, plastyfikatory, środki konserwujące, propelenty, środki redukujące, środki wybielające skórę, środki kondycjonujące skórę (zmiękczające skórę i nawilżające skórę), środki chroniące skórę, rozpuszczalniki, środki przyspieszające pienienie, środki hydrotropowe, środki rozpuszczające, środki zawieszające (inne niż powierzchniowo czynne), środki przeciwsłoneczne, absorbenty światła ultrafioletowego i środki zwiększające lepkość (wodne i niewodne).

Rozmaite materiały wyjściowe do wytwarzania preparatu miejscowego są znane w stanie techniki i można dać odniesienie do znanych opracowań, jak również patentów USA nr 6013271; 6267985; 4992478; 5645854; 5811111; i 5851543.

Szereg środków farmaceutycznie aktywnych można stosować w preparatach dermatologicznych zgodnych z wynalazkiem. Tak więc, można stosować dowolne ze znanych antybiotyków, środków przeciwtrądzikowych, środków przeciwnowotworowych, środków wybielających, środków keratolitycznych, środków przeciwzapalnych, przeciwgrzybiczych przeciwbólowych i tak dalej.

Można stosować rozmaite środki cytostatyczne. Przykłady obejmują środki cytostatyczne, środki alkilujące, inhibitory enzymów, inhibitory proliferacji, inhibitory syntezy DNA, środki lityczne, interkalatory DNA, antymetabolity i tym podobne. Ilustrujące to środki obejmują steroidy, paklitaksel, jonomycynę, etopozyd, nitrozomoczniki takie jak karmustyna (BCNU), doksorubicynę, daunorubicynę, aktynomycynę D, mekloretaminę, busulfan, CCNU, Me-CCNU, chlorambucyl, kaktynomycynę, carzinofilinę, chlornafazynę, 6-chloropurynę, azatioprynę, fluorouracyl, hydroksymocznik, tiokwaninę, kampotecynę, mitomycynę, lomustynę (CCNU), semustynę (Me-CCNU), kantarydynę, kamptotecynę, karboplatynę, rycynę, egzotoksynę Pseudamonas, interferony, interleukiny, czynniki martwicy nowotworów, winkrystynę, mitotan, melfalan, metchloretaminę, plikamycynę, nitracynę, nitoksantron, metotreksat, nogalamycynę, streptonigrynę, streptozocynę, tegafur, tetraminę, testolakton, demekolcynę i daktynomycynę. Inne związki, które mogą być stosowane, obejmują cyklofamid, cyklosporynę, amsakrynę, chlorowodorek biantrenu, mezylan kamostatu, kampotecynę, enocytabinę, etopozyd, chlorowodorek epirubicyny, fosforan fludarabiny, flutamid, fotemustynę, chlorowodorek idarubicyny, jonomycynę, onidaminę, chlorowodorek mitoksantronu, nilutamid, paklitaksel, pirarubicynę, toremifen, winorelbinę, didemninę, baktracyklinę, mitokwidon, penklomedynę, fenazynomycynę, U-73975, saintopinę, 9-aminokamptotecynę, amonafid, merbaron i tym podobne. Dodatkowe środki, które mogą być stosowane, obejmują mitomycynę C, cisplatynę, mechloretaminę, daunorubicynę, karmustynę, diazowodorotlenek pirazyny, analog fumagilliny FF-11 1142, ryzoksynę, dynemycynę A, chlorambucyl, semustynę i tym podobne.

Przydatne środki keratolityczne obejmują kwas salicylowy, pochodne kwasu salicylowego, takie jak kwas 5-oktanoilosalicylowy, i rezorcynę; retinoidy takie jak kwas retinowy i jego pochodne (np., cis i trans); zawierające siarkę aminokwasy D i L oraz ich pochodne i sole, szczególnie pochodne N-acetylowe, takie jak N-acetylo-L-cysteina; kwas lipoinowy; antybiotyki i środki przeciwbakteryjne takie jak nadtlenek benzoilu, aktopiroks, tetracyklina, trichlorobanilid, kwas azelainowy, fenoksyetanol, fenoksypropanol, fenoksyizopropanol, octan etylu, klindamycyna i meklocyklina; środki ograniczające wydzielanie łoju, takie jak flawonoidy; i sole żółciowe, takie jak siarczan scymnolu i jego pochodne, deoksycholan i cholan.

Przykłady środków przeciwzmarszczkowych i przeciw zanikowi skóry, które mogą być stosowane w preparatach miejscowych ujawnionych niniejszym, obejmują kwas retinowy i pochodne; retinol; estry retinylowe; kwas salicylowy i jego pochodne; zawierające siarkę aminokwasy D i L oraz ich pochodne i sole, szczególnie pochodne N-acetylowe, tiole, np. etanotiol; alfa-hydroksykwasy, kwas glikolowy, i kwas mlekowy; kwas fitynowy, kwas lipoidowy; kwas lizofosfatydylowy i środki złuszczające skórę, np. fenol.

Przykłady niesteroidowych środków przeciwzapalnych, które mogą być stosowane w niniejszym ujawnionym rozwiązaniu, obejmują pochodne kwasu propionowego; pochodne kwasu octowego; pochodne kwasu fenamowego; pochodne kwasu bifenylokarboksylowego; oraz oksykamy, i obejmują kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen, benoksaprofen, fluhiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, karprofen, oksaprozynę, pranoprofen, mikroprofen, tioksaprofen, suprofen, alminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen i kwas 4-(3-chloro-4-cykloheksylofenylo)-4-oksomasłowy (ang. bucloxic acid).

PL 219 020 B1

Przykłady leków znieczulających o działaniu miejscowym, które mogą być stosowane w preparacie miejscowym ujawnionym w niniejszym rozwiązaniu, obejmują benzokainę, lidokainę, bupiwakainę, chlorprokainę, dibukainę, etydokainę, mepiwakainę, tetrakainę, dykloninę, heksylokainę, prokainę, kokainę, ketaminę, pramoksynę, fenol, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Kortykosteroidy, w tym kortykosteroidy fluorowcowane, które mogą być stosowane w preparatach miejscowych zgodnych z wynalazkiem, są ogólnie znane i są dostępne w handlu. Przykłady obejmują kortyzon, hydrokortyzon i jego pochodne, w tym kortodokson, flucetonid, octan fludrokortyzonu, acetonid flurandrenolonu, medryzon; prednizon, prednizolon i jego pochodne, w tym amcynafal, amcynafid, benzoesan, walerianian i dipropionian betametazonu, octan chloroprednizonu, acetonid descynalonu, desonid, deksametazon, octan dichlorizonu, difluprednat, flukloronid, flumetazon, octan flunisolidu, acetonid fluocynolonu, fluocynonid, fluokortolon, fluorometolon, octan fluperoliny, walerianian fluprednizolonu, meprednizon, metyloprednizolon, octan parametazonu, prednizolomat, octan, butylooctan i sól sodową fosforanu prednizolonu, acetonid, heksacetonid, dioctan triamcynolonu, maślan hydrokortyzonu, piwalan flumetazonu, halcyninid i propionian klobetazolu.

Przykłady innych składników aktywnych, które mogą być stosowane w ujawnionym preparacie miejscowym, obejmują acebutolol, acetaminofen, kwas acetohydroksamowy, acetofenazynę, acyklowir, allopurynol, alprazolam, wodorotlenek glinu, amantadynę, ambenonium, amiloryd, aminobenzoesan potasu, amobarbital, amoksycylinę, amfetaminę, ampicylinę, androgeny, środki znieczulające, środki przeciwkrzepliwe, środki przeciwdrgawkowe, środki przeciwtarczycowe, środki tłumiące łaknienie, aspirynę, atenolol, atropinę, azatadynę, bakampicylinę, baklofen, beklometazon, belladonnę, bendroflumetiazyd, nadtlenek benzoilu, benztiazyd, benztropinę, betanochol, biperyden, bisakodyl, bromokryptynę, bromodifenhydraminę, bromfeniraminę, buklizynę, bumetanid, busulfan, butabarbital, butaperazynę, kofeinę, węglan wapnia, kaptopryl, arbamazepinę, karbenicylinę, karbidopę, lewodopę, inhibitory karbinoksaminy, anhydrazę węglową, karyzoprodol, karfenazynę, cascara, cefaklor, cefadroksyl, cefaleksynę, cefradynę, chlofedianol, hydrat chloralu, chlorambucyl, chloramfenikol, chlordiazepoksyd, chlorochinę, chlorotiazyd, chlorotianizen, chlorfeniraminę, chlorpromazynę, chlorpropamid, chlorprotyksen, chlortalidon, chlorzoksazon, cholestyraminę, cymetydynę, cynoksacynę, klemastin, klidinium, klindamycynę, klofibrat, klomifer, klonidynę, klorazepat, kloksacylinę, kolchicynę, kolestypol, estrogeny, środki antykoncepcyjne, androgeny, kromolinę, cyklacylinę, cyklandelat, cyklizynę, cyklobenzaprynę, cyklofosfamid, cyklotiazyd, cykryminę, cyproheptadynę, danazol, dantron, dantrolen, dapson, dekstroamfetaminę, dekschlorfeniraminę, dekstrometorfan, diazepan, dikloksacylinę, dicyklominę, dietylostilbestrol, diflunisal, digitalis, diltiazen, dimenhydrynat, dimetinden, difenhydraminę, difenidol, difenoksylat, difenylopiralinę, dipiradamol, disopiramid, disulfiram, diwalporeks, dokuzat wapnia, dokuzat potasu, dokuzat sodu, doksylaminę, dronabinol, efedrynę, epinefrynę, ergoloidomezylany, ergonowinę, ergotaminę, erytromycyny, estropiput, kwas etarynowy, etchlorwynol, etopropazynę, etosaksimid, etotoinę, fenoprofen, fumaran żelazawy, glukonian żelazawy, siarczan żelazawy, flawoksat, flekainid, flufenazynę, fluprednizolon, flurazepam, kwas foliowy, furosemid, gemfibrozyl, glipizyd, gliburyd, glikopirolat, związki złota, gryzeofulwinę, gwaifenezynę, guanabenz, guanadrel, guanetydynę, halazepam, haloperydol, hetacylinę, heksobarbital, hydralazynę, podofilox (Oclassen Dermatologics), podofilinę (Paddock Labs), imiquimod (3M Pharmaceuticals), hydrochlorotiazyd, hydroflunetiazyd, hydroksychlorochinę, hydroksyzynę, hioscyaminę, ibuprofen, indapamid, indometacynę, insulinę, iofochinol, polisacharyd żelaza, izoetarynę, izoniazyd, izopropamid, izoproterenol, izotretynoinę, izoksuprynę, kaolin, pektynę, ketokonazol, laktulozę, lewodopę, linkomycynę, liotyroninę, liotrix, lit, loperamid, lorazepam, wodorotlenek magnezu, siarczan magnezu, trikrzemian magnezu, maprotylinę, meklizynę, medofenamat, medroksyprogesteron, kwas melenaminowy, melfalan, mefenytoinę, mefobarbital, meprobamat, merkaptopurynę, mezorydazynę, metaproterenol, metaksalon, metamfetaminę, metakwalon, metarbital, metenaminę, metycylinę, metokarbamol, metotreksat, metsuksimid, metyklotynzyd, metylocelulozę, metylodopę, metyloergonowinę, metylofenidat, metyloprednizolon, metysergid, metoklopramid, metolazon, metoprolol, metronidazol, minoksydyl, mitotan, inhibitory oksydazy monoaminowej, nadolol, nafcylinę, kwvas nalidyksowy, naproksen, narkotyczne środki znieczulające, neomycynę, neostygminę, niacynę, nikotynę, nifedypinę, azotany, nitrofurantoinę, nomifensynę, nylidrynę, nystatynę, orfenadrynę, oksacylinę, oksazepam, oksprenolol, oksymetazolinę, oksyfenbutazon, pankrelipazę, kwas pantotenowy, papawerynę, para-aminosalicylowy, paregoric, pemolinę, penicylaminę, penicyliny, pentobarbital, perfenazynę, fenacetynę, fenazopirydynę, feniraminę, fenobarbital, fenoloftaleinę, fenprokumon, fensuksimid, fenylobutazon, fenylefrynę, fenylopropanoloaminę, fenylotoloksaminę, fenytoinę, pilokarpinę, pindolol, piperacetatynę, piroksykam, poloksamer,

PL 219 020 B1 polikarbofil wapnia, politiazyd, suplementy potasu, pruzepam, prazosynę, prymidon, probenecyd, probukol, procainamid, prokarbazynę, prochlorperazynę, procyklidynę, promazynę, prometazynę, propantelinę, propranolol, pseudoefedrynę, psoraleny, psyllium, pirydostygminę, pirodoksynę, pirylaminę, pyrvinium, kwinestrol, kwinetazon, chinidynę, chininę, ranitydynę, alkaloidy Rauwoifla, ryboflawinę, ryfampinę, ritodrynę, salicylany, skopolaminę, sekobarbital, senes, sannozydy, symetykon, wodorowęglan sodu, fosforan sodu, fluorek sodu, spironolakton, sukrulfat, sulfacytynę, sulfametoksazol, sulfasalazynę, sulfinpirazon, sulfizoksazol, sulindak, talbutal, tamazepam, terbutalinę, terfenadynę, terfinhydrat, tetracykliny, tiabendazol, tiaminę, tiorydazynę, tiotiksen, tyroglobulinę, hormony tarczycy, tyroksynę, tikarcylinę, timolol, tokainid, tolazamid, tolbutamid, tolometynę, trozodon, tretynoinę, triamcynolon, trianteren, triazolam, trichlormetiazyd, tricykliczne środki przeciwdepresyjne, trifluoperazynę, triflupromazynę, triheksyfenidyl, trimeprazynę, trimetobenzaminę, trimetoprym, tripklennaminę, triprolidynę, kwas walproinowy, werapamil i ksantynę.

Ilości składników obojętnych i składników aktywnych w ujawnionym w niniejszym rozwiązaniu preparacie dermatologicznym ogólnie są znane w stanie techniki. W zakresie umiejętności specjalisty leży wyznaczenie poszczególnych ilości składników, żeby wytworzyć krem jak ujawniono.

Szczególna ilość któregokolwiek z użytych składników nie jest zasadniczo krytyczna, a stosowane ilości odmierza się z dokładnością urządzeń mierzących lub dozujących znanych w stanie techniki.

W jednym z wariantów wykonania wynalazku, najpierw łączy się w przybliżeniu 344,8 kg wody, 15,0 kg glinokrzemianu magnezu, i 0,2 kg butylowanego hydroksytoluenu i miesza w temperaturze 75-80°C, otrzymując fazę wodną. Mieszanie może odbywać się przez mieszanie z zeskrobywaniem ze ścianek bocznych ze stałą szybkością. Otrzymana faza wodna stanowi zawiesinę.

Po drugie, w przybliżeniu 20,0 kg alkoholu cetylowego, 15,0 kg kwasu stearynowego, 20,0 kg alkoholu stearynowego, 25,0 kg methyl gluceth-10, 0,9 kg metyloparabenu, 0,1 kg propyloparabenu, i 20,0 kg gliceryny miesza się razem ze średnią szybkością w temperaturze około 75-80°C z wytworzeniem fazy niewodnej. Mieszanie może odbywać się ze średnią szybkością w mieszarce Lightnin®. Otrzymaną fazę niewodną stanowi zawiesina. Etap drugi można przeprowadzić przed, po lub równocześnie z etapem pierwszym.

Następnie fazę niewodną dodaje się do fazy wodnej i połączoną mieszaninę dwufazową chłodzi się do temperatury w zakresie 68°C do 72°C, lub około 70°C, po czym dodaje się około 17,5 kg Arlacel® 165, 0,25 kg tretynoiny i 0,050 kg acetonidu fluocynolonu i miesza z chłodzeniem. Gdy mieszanina osiąga 60°C, dodaje się 0,25 kg kwasu cytrynowego z mieszaniem i chłodzeniem. Gdy temperatura osiąga 55°C, dodaje się 20,0 kg hydrochinonu z mieszaniem i chłodzeniem. Gdy temperatura osiąga około 50°C, mieszaninę homogenizuje się homogenizatorem, z ciągłym chłodzeniem. Gdy mieszanina osiąga 45°C, dodaje się 1,0 kg pirosiarczynu sodu z mieszaniem i chłodzeniem. Typowo, pirosiarczyn sodu dodaje się po około 30 minutach od dodania hydrochinonu. Mieszanie może odbywać się ze stałą szybkością w mieszalniku z zeskrobywaniem ze ścianek bocznych. Otrzymaną kompozycją materii jest emulsja, tj., krem.

Obecność pirosiarczynu sodu w kremie zapobiega utlenianiu hydrochinonu. Dodanie pirosiarczynu sodu, kiedy krem się chłodzi, korzystnie daje dobrze wymieszaną kompozycję materii, przy czym pirosiarczyn sodu zostaje równomiernie rozmieszany w kremie i zapobiega utlenianiu hydrochinonu w kremie. Inną zaletą sposobu według wynalazku jest to, że przez regulowanie temperatury, w której dodaje się składniki, w tym hydrochinon, krem tak nie brunatnieje, co w wyniku daje produkt o bardziej zadowalającej barwie.

Dodanie emulgatora po zmieszaniu fazy niewodnej i fazy wodnej jest korzystnie dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak ujawniono w wynalazku. Gdy stosowano normalną technikę dodawania emulgatora do fazy niewodnej a następnie mieszania z fazą wodną, to emulsja nie powstała. Jednak, gdy emulgator dodano do mieszaniny fazy niewodnej i fazy wodnej z chłodzeniem, zgodnie ze sposobem według wynalazku, to powstała przydatna emulsja. Ta emulsja powstała nawet mimo tego, że względna proporcja fazy niewodnej i fazy wodnej według skutecznego sposobu według wynalazku była taka samo jak gdy nie uzyskano emulsji stosując normalną technikę dodania fazy niewodnej zawierającej emulgator do fazy wodnej.

Otrzymany krem TRI-LUMA® zawiera acetonid fluocynolonu, hydrochinon i tretynoinę w hydrofilowej podstawie kremu do stosowania miejscowego. Każdy gram kremu TRI-LUMA® zawiera jako składniki aktywne 0,01% (0,1 mg) acetonidu fluocynolonu, 4% (40 mg) hydrochinonu, i 0,05% (0,5 mg) tretynoiny, a jako składniki nieaktywne butylowany hydroksytoluen, alkohol cetylowy, kwas cytrynowy, glicerynę, stearynian glicerylu, glinokrzemian magnezu, methyl gluceth-10, metyloparaben, stearynian

PL 219 020 B1

PEG-100, propyloparaben, wodę oczyszczoną, pirosiarczyn sodu, kwas stearynowy, i alkohol stearylowy, patrz tabela 1.

T a b e l a 1

Składnik	Ilość na partię	Ilość na partię	Zawartość
	500 kg	800 kg
glinokrzemian magnezu NF	15 kg	24 kg	3,00%
butylowany hydroksytoluen NF	200 g	320 g	0,04%
alkohol cetylowy NF	20 kg	32 kg	4,00%
kwas stearynowy	15 kg	24 kg	3,00%
alkohol stearylowy NF	20 kg	32 kg	4,00%
metyloparaben NF	900 g	1440 g	0,18%
propyloparaben NF	100 g	160 g	0,02%
Arlacel® 165 [stearynian gliceryny i stearynian PEG-100 monostearynian gliceryny]	17,5 kg	28 kg	3,50%
methyl gluceth-10	25 kg	40 kg	5,00%
gliceryna USP	20 kg	32 kg	4,00%
tretynoina USP	250 g	400 g	0,05%
acetonid fluocynolonu USP	50 g	80 g	0,01%
kwas cytrynowy USP	250 g	400 g	0,05%
hydrochinon USP	20 kg	32 kg	4,00%
pirosiarczan sodu NF	1 kg	1,6 kg	0,20%
woda oczyszczona USP	344,8 kg	551,6 kg	68,95%
Łącznie			100,00%

Acetonid fluocynolonu to syntetyczny kortykosteroid fluorowany do miejscowego stosowania dermatologicznego i jest on klasyfikowany terapeutycznie jako środek przeciwzapalny. Jest to biały krystaliczny proszek, bezwonny i trwały na świetle. Nazwa chemiczna acetonidu fluocynolonu to (6,11,16)-6,9-di-fluoro-11,21-dihydroksy-16,17-[(1-metyloetylideno)bis(oksy)]pregna-1,4-dieno-3,20-dion. Wzór cząsteczkowy to C24H30F2O6, a masa cząsteczkowa wynosi 452,50.

Hydrochinon jest klasyfikowany terapeutycznie jako środek odbarwiający. Jest wytwarzany przez redukcję p-benzochinonu wodorosiarczynem sodu. Występuje jako drobne białe igły, które ciemnieją wystawione na powietrze. Nazwa chemiczna hydrochinonu to 1,4-benzenodiol. Wzór cząsteczkowy to C6H6O2, a masa cząsteczkowa wynosi 110,11.

Tretynoina to kwas all-trans-retinowy wytworzony przez utlenienie grupy aldehydowej retinenu do grupy karboksylowej. Jest wysoce reaktywna wobec światła i wilgoci. Tretynoina jest klasyfikowana terapeutycznie jako środek keratolityczny. Nazwa chemiczna tretynoiny to kwas (all-E)-3,7-dimetylo-9-(2,6,6-trimetylo-1-cykloheksen-1-ylo)-2,4,6,8-nonatetraenowy. Wzór cząsteczkowy to C20H28O2, a cząsteczkowa wynosi 300,44.

Krem TRI-LUMA^TM typowo dostarcza się w tubkach aluminiowych 30 g, NDC 0299-5950-30, i przechowuje się w regulowanej temperaturze pokojowej 68 do 77°F (20-25°C).

Szczegóły jednego lub wielu wariantów wykonania wynalazku są przedstawione w załączonym opisie powyżej. Chociaż dowolne sposoby i materiały podobne lub równoważne opisanym niniejszym mogą być stosowane w praktyce lub testowaniu niniejszego wynalazku, to obecnie zostaną opisane korzystne sposoby i materiały. Inne cechy, cele i zalety wynalazku staną się widoczne na podstawie opisu i zastrzeżeń. W opisie i załączonych zastrzeżeniach liczba pojedyncza obejmuje również określenia dotyczące liczby mnogiej, chyba że z kontekstu wynika wyraźnie co innego. O ile nie określono inaczej, to wszystkie określenia techniczne i naukowe stosowane niniejszym mają takie same znaczenia,

PL 219 020 B1 jakie są powszechnie rozumiane przez specjalistę w dziedzinie, do której należy ten wynalazek. Wszystkie patenty i publikacje cytowane w niniejszym opisie stanową odnośnik dla niego.

Następujące przykłady są przedstawione, żeby pełniej zilustrować korzystne warianty wykonania wynalazku. Tych przykładów nie powinno się w żaden sposób uważać za ograniczenie zakresu wynalazku, który zdefiniowany jest przez załączone zastrzeżenia.

P r z y k ł a d I

Farmakokinetyka u ludzi

Stwierdzono, że wchłanianie przezskórne niezmienionej tretynoiny, hydrochinonu i acetonidu fluocynolonu do krążenia układowego dwóch grup zdrowych ochotników (łącznie n = 59) było minimalne po 8 tygodniach codziennego nanoszenia 1 g (grupa I, n = 45) lub 6 g (grupa II, n = 14) kremu TRI-LUMA®.

Dla tretynoiny mierzalne stężenia w osoczu otrzymano u 57,78% (26 spośród 45) leczonych z grupy I i 57,14% (8 spośród 14) z grupy II. Ekspozycja na tretynoinę, odzwierciedlana przez wartości Cmax, leżała w zakresie od 2,01 do 5,34 ng/mL (grupa I) i 2,0 do 4,99 ng/mL (grupa II). Tak więc, codzienne nanoszenie kremu TRI-LUMA® spowodowało minimalny wzrost normalnych endogennych poziomów tretynoiny. Poziomy tretynoiny w krążeniu stanowią tylko część łącznych retinoidów związanych z tretynoiną, które mogą obejmować metabolity tretynoiny i retinoidy zamaskowane w tkankach obwodowych.

Dla hydrochinonu mierzalne stężenia w osoczu otrzymano u 18% (8 spośród 44) leczonych z grupy I. Ekspozycja na hydrochinon, odzwierciedlana przez wartości Cmax, leżała w zakresie od 25,55 do 86,52 ng/mL. Wszyscy leczeni z grupy II (dawka 6 g) mieli niewykrywalnie niskie stężenia w osoczu po dawkowaniu.

Dla acetonidu fluocynolonu leczeni z grup I i II mieli niewykrywalnie niskie stężenia w osoczu po dawkowaniu.

Następujące testy mogą być pomocne przy ocenie pacjentów: (a) testy stymulacji ACTH lub kosyntropiny; (b) test kortyzolu w osoczu A.M.; i (c) test wolnego kortyzolu w moczu.

P r z y k ł a d II

Badania kliniczne na ludziach

Przeprowadzono dwa badania skuteczności i bezpieczeństwa na 641 pacjentach z melanodermą w wieku między 21 a 75 lat, mających fototypy skóry I-IV oraz melanodermę twarzy umiarkowaną do ciężkiej. Krem TRI-LUMA® porównano z trzema możliwymi połączeniami dwóch z trzech składników aktywnych [(1) 4% hydrochinonu (HQ) + 0,05% tretynoiny (RA); (2) 0,01% acetonidu fluocynolonu (FA) + 0,05% tretynoiny (RA); (3) 0,01% acetonidu fluocynolonu (FA) + 4% hydrochinonu (HQ)], zawartymi w takim samym podłożu jak krem TRI-LUMA®.

Pacjentów poinstruowano, żeby nanosili badany lek co wieczór, po zmyciu twarzy łagodnym środkiem czyszczącym bez mydła, przez 8 tygodni. Pacjentów poinstruowano także, żeby nanosili cienką warstwę badanego leku na przebarwioną zmianę chorobową, dbając o pokrycie całej zmiany chorobowej włącznie z brzegami wychodzącymi na skórę normalnie zabarwioną. Pacjentów zaopatrzono w łagodny środek nawilżający do stosowania w miarę potrzeb oraz środek przeciwsłoneczny o współczynniku ochrony przeciwsłonecznej SPF 30 do codziennego stosowania. Ponadto, pacjentów poinstruowano, żeby unikali ekspozycji twarzy na światło słoneczne, nosili odzież ochronną. Zalecano odzież ochronną i unikanie ekspozycji twarzy na światło słoneczne.

U pacjentów oceniano ciężkość melanodermy w stanie wyjściowym i po upływie 1, 2, 4, i 8 tygodni leczenia. Podstawową skuteczność oparto na proporcji pacjentów, którzy uzyskali ocenę sukcesu leczenia w/g badaczy, określonego jako usunięcie melanodermy na koniec ośmiotygodniowego okresu leczenia. Większość pacjentów uczestniczących w dwóch badaniach była białymi (w przybliżeniu 66%) i kobietami (w przybliżeniu 98%). Wykazano, że krem TRI-LUMA® jest znacznie bardziej skuteczny niż którekolwiek z innych połączeń składników aktywnych.

Pacjenci doświadczali polepszenia swojej melanodermy przy użyciu kremu TRI-LUMA® już po 4 tygodniach. Jednak spośród 7 pacjentów, którzy uzyskali usunięcie na koniec 4 tygodni leczenia kremem TRI-LUMA®, 4 z nich nie utrzymało remisji po dodatkowych 4 tygodniach leczenia.

Po 8 tygodniach leczenia badanym lekiem, pacjenci wchodzili w okres kontynuacji lekiem stosowanym jawnie, w którym krem TRI-LUMA® podawano w razie potrzeby do leczenia melanodermy. W badaniach po 8 tygodniach leczenia kremem TRI-LUMA®, większość pacjentów miała co najmniej pewną poprawę. U niektórych ich ciemne plamy zostały usunięte zupełnie (38% w jednym badaniu, a 13% w drugim). U większości pacjentów traktowanych kremem TRI-LUMA® ich melanoderma powracała po

PL 219 020 B1 leczeniu. Okresy remisji wydawały się być coraz krótsze między postępującymi przebiegami leczenia. Dodatkowo, nieliczni pacjenci utrzymali zupełne usunięcie melanodermy (w przybliżeniu 1 do 2%).

T a b e l a 2

Ocena sukcesu leczenia* wg badaczy na koniec 8 tygodni leczenia

		krem TRI-LUMA®	HQ+RA	FA+RA	FA+HQ
Badanie nr 1	Liczba pacjentów	85	83	85	85
	Liczba sukcesów	32	12	0	3
	Udział sukcesów	38%	15%	0%	4%
	Wartość P		< 0,001	< 0,01	0,001
Badanie nr 2	Liczba pacjentów	76	75	76	78
	Liczba sukcesów	10	3	3	1
	Udział sukcesów	13%	4%	4%	1%
	Wartość P#		0,045	0,042	0,005

*Sukces leczenia zdefiniowano jako punktację ciężkości melanodermy równą zero (usunięcie przebarwienia ze zmian chorobowych melanodermy).

^#Wartość P pochodzi ze statystyki chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dobranej dla sumy badań i porównującej krem TRI-LUMA® z innymi grupami leczenia.

Na podstawie ciężkości melanodermy na początku próby, u 161 pacjentów oceniano polepszenie w 56 dniu leczenia. 61% (99 pacjentów) doznawało polepszenia objawów od stanu melanodermy umiarkowanej do łagodnej lub usuniętej, a 68% (25) wykazywało polepszenie od stanu melanodermy ciężkiej do łagodnej lub usuniętej w ciągu ośmiotygodniowego okresu leczenia, jak pokazano w Tabeli 3.

T a b e l a 3

Ocena w/g badaczy zmiany ciężkości melanodermy od stanu wyjściowego do 56 dnia leczenia (połączone wyniki z badań 1 i 2)

krem TRI-LUMA®			Liczba (%) pacjentów w 56 dniu leczeniaa
Stan wyjściowy	Usuniętab	Łagodnab	Umiarkowanab	Ciężkab	Nieobecni
Punktacja N ciężkości	N(%)	N(%)	N(%)	N(%)	N(%)
Umiarkowana 124	36 (29)	63(51)	18 (16)	0 (0)	7 (6%)
N = 161	Ciężka 37	6 (16)	19 (51)	9 (24)	2 (5)	1 (3%)

^a Ocena na podstawie pacjentów mających punktację ciężkości w 56 dniu. Procenty odnoszą się do łącznej liczby w populacji grup leczenia.

^b Nie obejmują pacjentów, których melanoderma została usunięta przed 56 dniem, albo którzy byli nieobecni przy ocenie w 56 dniu. Skala oceny: Usunięta (zmiany chorobowe melanodermy w przybliżeniu równoważne otaczającej normalnej skórze lub o minimalnym resztkowym przebarwieniu); Łagodna (nieco ciemniejsze niż otaczająca normalna skóra); Umiarkowana (umiarkowanie ciemniejsze niż otaczająca normalna skóra); Ciężka (znacznie ciemniejsze niż otaczająca normalna skóra).

P r z y k ł a d III

Odczyny niepomyślne u ludzi

W badaniu metodą testu plastrowego w celu określenia możliwości uczulania na 221 zdrowych ochotnikach, u trzech ochotników rozwinęły się odczyny uczuleniowe na krem TRI- LUMA® lub jego składniki.

W kontrolowanych próbach klinicznych zdarzenia niepomyślne zaobserwowano u 161 pacjentów, którzy stosowali krem TRI-LUMA® raz dziennie podczas ośmiotygodniowego okresu leczenia. Podczas tych badań 102 (63%) pacjentów doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepomyślnego związanego z leczeniem. Najczęściej opisywanymi zdarzeniami były rumień, złuszczanie, oparzenie, suchość, oraz świąd w miejscu nanoszenia. Ciężkość większości z tych zdarzeń była łagodna do umiarkowanej. Zdarzenia niepomyślne opisywane przez co najmniej 1% pacjentów i oceniane przez badaczy jako w uzasadniony sposób związane z leczeniem kremem TRI-LUMA® pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych są zestawione (w kolejności malejącej częstości), jak następuje:

PL 219 020 B1

T a b e l a 4

Zapadalność i częstość zdarzeń niepomyślnych związanych z leczeniem kremem TRI-LUMA® u co najmniej 1% lub więcej pacjentów (N = 161)

Zdarzenie niepomyślne	Liczba	(%) pacjentów
Rumień	66	(41%)
Złuszczanie	61	(38%)
Oparzenie	29	(18%)
Suchość	23	(14%)
Świąd	18	(11%)
Trądzik	8	(5%)
Parestezja	5	(3%)
Telangiektazja	5	(3%)
Przeczulica dotykowa	3	(2%)
Zmiany pigmentacyjne	3	(2%)
Podrażnienie	3	(2%)
Zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowych	2	(1%)
Wysypka podobna do trądzika	1	(1%)
Trądzik różowaty	1	(1%)
Suchość w ustach	1	(1%)
Wysypka	1	(1%)
Pęcherze	1	(1%)

W jawnym długotrwałym badaniu bezpieczeństwa pacjenci, którzy przeszli przedłużane leczenie melanodermy przy użyciu kremu TRI-LUMA® przez 6 miesięcy, wykazywali obraz zdarzeń niepomyślnych podobny jak w badaniach 8-tygodniowych. Następujące miejscowe odczyny niepomyślne rzadko opisywano dla kortykosteroidów o działaniu miejscowym. Mogą one występować częściej przy stosowaniu opatrunków okluzyjnych, zwłaszcza z kortykosteroidami o mocniejszym działaniu. Te odczyny są zestawione w przybliżonej kolejności malejącej częstości występowania: oparzenie, świąd, podrażnienie, suchość, zapalenie grudek chłonnych mieszków włosowych, wykwity trądzikowe, niedobarwienie, zapalenie skóry okołowargowe, alergiczne zapalenie skóry kontaktowe, zakażenie wtórne, zanik skóry, rozstępy, i potówki.

Wszystkie cytowane w niniejszym dokumenty stanowią w całości odnośniki dla niniejszego.

Claims (1)

1. Sposób wytwarzania kompozycji terapeutycznej do stosowania miejscowego, kompozycji stanowiącej emulsję, zawierającej składniki aktywne składające się z acetonidu fluocynolonu, hydrochinonu oraz tretynoiny, który to sposób obejmuje:

a) wytwarzanie kompozycji wodnej zawierającej wodę i co najmniej jeden związek hydrofilowy;

b) wytwarzanie kompozycji niewodnej zawierającej co najmniej dwa związki hydrofobowe;

c) połączenie kompozycji wodnej i niewodnej z wytworzeniem mieszaniny, przy czym etapy od (a) do (c) prowadzi się w nieobecności emulgatora;

d) dodawanie co najmniej jednego emulgatora do mieszaniny zawierającej kompozycje wodną i niewodną;

e) dodawanie tretynoiny do mieszany zawierającej kompozycje wodną i niewodną;

f) dodawanie acetonidu fluocynolonu do mieszaniny zawierającej kompozycje wodną i niewodną;

PL 219 020 B1

g) dodawanie hydrochinonu do mieszany zawierającej kompozycje wodną i niewodną, przy czym hydrochinon jest dodawany po dodaniu co najmniej jednego emulgatora; i

h) homogenizowanie mieszaniny z wytworzeniem emulsji.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (i) miesza się acetonid fluocynolonu i tretynoinę w mieszaninie z etapu (c); i (ii) co najmniej jeden emulgator miesza się w mieszaninie z etapu (i) lub podczas etapu (i).

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że faza wodna zawiera wodę, glinokrzemian magnezu i butylowany hydroksytoluen.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że faza niewodna zawiera co najmniej dwa związki hydrofobowe wybrane z grupy obejmującej alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, metyloparaben, propyloparaben i glicerynę.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że faza niewodna zawiera alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, metyloparaben i propyloparaben.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (a), etap (b) lub oba z nich prowadzi się w temperaturze wyższej niż temperatura pokojowa z wytworzeniem fazy ogrzanej.

Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że fazę ogrzaną chłodzi się przed etapem połączenia (c).

Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że ogrzaną mieszaninę dwufazową chłodzi się przed etapem (d).

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że emulgator stanowi stearynian glicerylu, stearynian glikolu polietylenowego (PEG) lub ich połączenie.

Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że emulgator stanowi połączenie stearynianu glicerylu i stearynianu glikolu polietylenowego.

Sposób według zastrz. 1, w którym:

etap (a) prowadzi się przy ogrzewaniu w podwyższonej temperaturze;

etap (b) prowadzi się przy ogrzewaniu w podwyższonej temperaturze;

etap (c) dodatkowo obejmuje mieszanie i chłodzenie mieszaniny dwufazowej, a następnie dodawanie acetonidu fluocynolonu i tretynoiny; i etap (d) dodatkowo obejmuje dodawanie co najmniej jednego emulgatora podczas mieszania i chłodzenia mieszaniny.

Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się 0,01% wagowych acetonidu fluocynolonu, 4% wagowych hydrochinonu oraz 0,05% wagowych tretynoiny.

Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że emulgator stanowi stearynian glicerylu, stearynian glikolu polietylenowego (PEG) lub ich połączenie.

Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że emulgator stanowi połączenie stearynianu glicerylu i stearynianu glikolu polietylenowego.

Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że hydrochinon dodaje się po etapie (e).

Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje dodawanie pirosiarczynu sodu po dodaniu co najmniej jednego emulgatora.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja wodna zawiera butylowany hydroksytoluen.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja wodna zawiera butylowany hydroksytoluen i glinokrzemian magnezu.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja niewodna zawiera co najmniej dwa związki hydrofobowe wybrane z grupy obejmującej alkohol cetylowy, kwas stearynowy, alkohol stearylowy, methyl gluceth-10, metyloparaben, propyloparaben i glicerynę.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja niewodna składa się zasadniczo z alkoholu cetylowego, kwasu stearynowego, alkoholu stearylowego, methyl gluceth-10, metyloparabenu, propyloparabenu i gliceryny.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (c) dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny do temperatury w zakresie od 68°C do 72°C.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden emulgator stanowi połączenie stearynianu glicerylu i stearynianu glikolu polietylenowego.

Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu co najmniej jednego emulgatora.

PL 219 020 B1

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje dodawanie kwasu cytrynowego do mieszaniny po ochłodzeniu.

25. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu kwasu cytrynowego.

26. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (e) przeprowadza się podczas etapu (d).

27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu co najmniej jednego emulgatora i tretynoiny.

28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje dodawanie kwasu cytrynowego do mieszaniny po chłodzeniu.

29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu kwasu cytrynowego.

30. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etapy (e) i (f) przeprowadza się podczas etapu (d).

31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu co najmniej jednego emulgatora, tretynoiny i acetonidu fluocynolonu.

32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje dodawanie kwasu cytrynowego do mieszaniny po chłodzeniu.

33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny po dodaniu kwasu cytrynowego.

34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo obejmuje chłodzenie mieszaniny przed dodaniem hydrochinonu.

35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja wodna z etapu (a) wytwarzana jest przy ogrzewaniu w temperaturze w zakresie od 75°C do 80°C.

36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja niewodna z etapu (b) wytwarzana jest przy ogrzewaniu w temperaturze w zakresie od 75°C do 80°C.

37. Kompozycja terapeutyczna zawierająca 0,01% wagowych aceton idu fluocynolonu; 4% wagowych hydrochinonu; 0,05% wagowych tretynoiny; 0,04% wagowych butylowanego hydroksytoluenu; 4% wagowych alkoholu cetylowego; 0,05% wagowych kwasu cytrynowego; 4% wagowych gliceryny; 3% wagowych glinokrzemianu magnezu; 5% wagowych metyl gluceth-10; 0,18% wagowych metyloparabenu; 3,5% wagowych stearynianu glicerylu, stearynianu glikolu polietylenowego (PEG) lub ich połączenia, 0,02% wagowych propyloparabenu, 0,2% wagowych pirosiarczanu sodu, 3% wagowych kwasu stearynowego i 4% wagowych alkoholu stearynowego.