PL219071B1 - Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, sposób ich wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL219071B1 PL219071B1 PL403138A PL40313813A PL219071B1 PL 219071 B1 PL219071 B1 PL 219071B1 PL 403138 A PL403138 A PL 403138A PL 40313813 A PL40313813 A PL 40313813A PL 219071 B1 PL219071 B1 PL 219071B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- iso
- acetyl
- thiocarbamoyl
- mol
- Prior art date
Links
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 27
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 title description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 2 -phenethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 48
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 13
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- VBZVMFRABSNMTO-UHFFFAOYSA-N OP1(OC1(CC1=CC=CC=C1)N=C=S)=O Chemical compound OP1(OC1(CC1=CC=CC=C1)N=C=S)=O VBZVMFRABSNMTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJMNLGBCRLOFMJ-UHFFFAOYSA-N OP1(OC1N=C=S)=O Chemical class OP1(OC1N=C=S)=O YJMNLGBCRLOFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- MWSLDZGFBHKYLU-UHFFFAOYSA-N (3-diphenoxyphosphoryl-3-isothiocyanatopropyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C(CCC=1C=CC=CC=1)N=C=S)(=O)OC1=CC=CC=C1 MWSLDZGFBHKYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- IGKPQFYMWKQDQS-KCXKOMAXSA-N 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-3-phenylpropanoyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC(=O)[C@@H](NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IGKPQFYMWKQDQS-KCXKOMAXSA-N 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical group NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N phenethyl isothiocyanate Chemical class S=C=NCCC1=CC=CC=C1 IZJDOKYDEWTZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010043175 succinylalanylalanyl-prolyl-phenylalanine-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny znajdujące zastosowanie w medycynie.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny.
W literaturze przedmiotu, m.in. w Psurski i współ. „Synthesis and antiproliferative activity of novel a- and P-dialkoxyphosphonylated isothiocyanates” Bioorg. and Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 4572-4576, opisane zostały estry dialkilowe kwasów 1-izotiocyjano-metanofosfonowych, które ze względu na wysoką reaktywność grupy izotiocyjanianowej znalazły zastosowanie w szeregu transformacji syntetycznych. Dla przykładu znalazły zastosowanie w reakcjach prowadzących do uzyskania tiomocznikowych pochodnych peptydów (m.in. Jing-Zi i współ. „Synthesis and in vitro study of pseudo-peptide thioureas containing a-aminophosphonate moiety as potential antitumor agents” Eur. Journal of Med. Chemistry 45 (2010) 5108-5112), które mogą być wartościowymi związkami wykazującymi aktywność biologiczną, w szczególności przeciwnowotworową. W literaturze przedmiotu opisano również syntezę estrów diarylowych, pochodnych kwasu 1-izotiocyjaniano-alkilofosfonowego wykazując jednocześnie ich potencjalna aktywność biologiczną, w szczególności antyproliferacyjna i przeciwnowotworową (Psurski i współ. „Convenient syntheses of novel 1-isothiocyano-alkylphosphonate diphenyl ester derivatives with potential biological activity” Tetrahedron Letters 53 (2012) 5845-5847).
Ze stanu techniki wiadomo jest, iż estry difenylowe fosfonianów odpowiedzialne są za aktywność inhibitorową przeciwko proteazom serynowym (opisane m.in. w Sieńczyk i współ. „Simple phosphonic inhibitors of human neutrophil elastase” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 1310-1314).
Z szeregu publikacji m.in. Vermeulen i współ. „Synthesis of isothiocyanate-derived mercapturic acids” European Journal of Medicinal Chemistry 38 (2003) 729-737 znany jest sposób otrzymywania N-acetylocysteinowych pochodnych naturalnych izotiocyjanianów jak na przykład izotiocyjaniany allilowy, benzylowy i fenyletylowy, w którym to sposobie izotiocyjanian miesza się z roztworem N-acetylocysteiny w obecności wodorowęglanu sodu w mieszaninie wody i rozpuszczalnika wybranego z grupy: izo-propanol, etanol lub metanol, po czym uzyskany produkt wytrąca się z użyciem kwasu solnego i ekstrahuje do octanu etylu.
W literaturze naukowej i patentowej nie są znane pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, jak również sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie.
Wynalazek dotyczy pochodnych N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawniki: metylowy, izo-propylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, benzylowy, 2-fenetylowy lub 3,5-dimetoksyfenylowy, natomiast R2 oznacza wodór lub podstawniki: 4-metoksy lub 4-metylotio.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawniki: metylowy, izo-propylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, benzylowy, 2-fenetylowy lub 3,5-dimetoksyfenylowy, natomiast R2 oznacza wodór lub podstawniki: 4-metoksy lub 4-metylotio, polegający na tym, że estry diarylowe pochodne kwasów izotiocyjano-metanofosfonowych poddaje się reakcji z N-acetylocysteiną w obecności wodorowęglanu sodu w mieszaninie wody i rozpuszczalnika wybranego z grupy: izo-propanol, etanol lub metanol, a następnie reakcję zakwasza się kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu, z którego po osuszeniu i odparowaniu na wyparce rotacyjnej wydziela się produkt reakcji.
Wynalazek zapewnia również preparat farmaceutyczny zawierający pochodne N-acetylo-S-N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawniki: metylowy, izo-propylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, benzylowy, 2-fenetylowy lub 3,5-dimetoksyfenylowy, natomiast R2 oznacza wodór lub podstawniki: 4-metoksy lub 4-metylotio do zastosowania w leczeniu nowotworów.
Opisywane związku cechują się połączeniem dwóch aktywności biologicznych w jednej cząsteczce: ugrupowanie ditiokarbaminianowe jest biologicznie aktywnym prekursorem grupy izotiocyjanianowej zdolnej do wykazywania aktywności biologicznej na szereg różnych sposobów; estry diarylowe fosfonianów są natomiast odpowiedzialne za aktywność związków jako inhibitory proteaz
PL 219 071 B1 serynowych uczestniczących w procesach nowotworowych m.in. wzroście, proliferacji i podziałach komórkowych.
Wynalazek został bliżej przedstawiony we wzorach strukturalnych oraz w przykładach jego realizacji.
P r z y k ł a d 1
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)etylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór II) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 120 mg estru difenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(metylo)metanofosfonowego (0,38 milimola, M = 319,32 g/mol) i rozpuszcza się w 3 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 68 mg (0,41 milimola, 1,1 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 35 mg (0,41 milimola, 1,1 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH-2 z użyciem
M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu 3 etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 159 mg (0,33 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)etylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 87% w postaci białego, krystalicznego osadu .
Wzór sumaryczny C20H23N2O6PS2 Masa cząsteczkowa 482,07 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 17,48 (s, 50%), 17,49 (s, 50%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,51 (s, 1H, COOH), 10,68 (d, J = 7.3
Hz, 1H, NHCS), 8,37 (d, J = 8,07 Hz, 1H, NHCO), 7,44-7,09 (m, 10H, Ar-H), 5,79-5,61 (m, 1H, CHP), 4,51-4,33 (m, 1H, CHNH), 3,83 (dd, J = 3,3, 4,92 Hz, 1H, CHA), 3,30-3,12 (m, 1H, CHB), 1,84 (s, 3H, COCH3), 1,56 (dd, J = 2,81, 7,3 Hz, 3H, CHCH3).
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 483,0813/483,0803 [M+H]+
P r z y k ł a d 2
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-2-metylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór III) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 90 mg estru difenylowego kwasu 1-izo3 tiocyjano-(izo-propylo)metanofosfonowego (0,26 milimola, M = 347,37 g/mol) i rozpuszcza się w 10 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 50 mg (0,31 milimola, 1,2 eq, M =
163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 26 mg (0,31 milimola, 1,2 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu sodu, 3 a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu etylu 3 (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 121 mg (0,24 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-2-metylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 91% w postaci bezbarwnego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C22H27N2O6PS2 Masa cząsteczkowa 510,10 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,29 (s, 50%), 16,32 (s, 50%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,78 (s, 1H, COOH), 10,61 (d, J = 9,58
Hz, 1H, NHCS), 8,35 (t, J = 7,87 Hz, 1H, NHCO), 7,42-7,05 (m, 10H, Ar-H), 5,70-5,54 (m, 1H, CHP), 4,50-4,36 (m, 1H, CHNH), 3,81 (dd, J = 4,86, 9,96 Hz, 1H, CHA), 3,32-3,10 (m, 1H, CHB), 2,48-2,32 (m, 1H, CHCH3), 1,82 (s, 3H, COCH3), 1,10 (d,J = 6,74 Hz, 3H, CHCH3), 1,03 (d, J = 6,72 Hz, 3H, CHCH3).
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 511,1126/511,1111 [M+H]+
P r z y k ł a d 3
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-3-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór IV) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 100 mg estru difenylowego kwasu 1-izo3 tiocyjano-(izo-butylo)metanofosfonowego (0,28 milimola, M = 361,39 g/mol) i rozpuszcza się w 15 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 55 mg (0,34 milimola, 1,2 eq,
PL 219 071 B1
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 30 mg (0,34 milimola, 1,2 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 15 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH=2 z użyciem
M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu 3 etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 130 mg (0,25 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-3-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 89% w postaci białego, krystalicznego osadu.
Wzór sumaryczny C23H29N2O6PS2
Masa cząsteczkowa 524,12 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 17,02 (s, 50%), 17,04 (s, 50%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,57 (s, 1H, COOH), 10,58 (d, J = 7,25 Hz, 1H, NHCS), 8,35 (t, J = 7,77 Hz, 1H, NHCO), 7,44-7,04 (m, 10H, Ar-H), 5,79-5,62 (m, 1H, CHP), 4,47-4,32 (m, 1H, CHNH), 4,40-4,32 (m, 1H, CHCH3), 3,85-3,73 (m, 1H, CHA), 3,40-3,31 (m, 1H, CHB), 2,89-2,65 (m, 2H, CHPCHA, CHPCHB), 1,81 (s, 3H, COCH3), 0,92 (d, J = 6,31 Hz, 3H, CHCH3), 0,88 (d, J = 6,15 Hz, 3H, CHCH3).
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 525,1283/525,1277 [M+H]+
P r z y k ł a d 4
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-2-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór V) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 120 mg estru difenylowego kwasu 1-izo3 tiocyjano-(sec-butylo)metanofosfonowego (0,33 milimola, M = 361,39 g/mol) i rozpuszcza się w 15 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 65 mg (0,40 milimola, 1,2 eq, M =
163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 35 mg (0,40 milimola, 1,2 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu sodu, 3 a następnie rozpuszcza się w 15 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu etylu 3 (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 160 mg (0,30 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-2-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 92% w postaci klarownego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C23H29N2O6PS2
Masa cząsteczkowa 524,12 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,07 (s, 30%), 16,03 (s, 49%), 16,00 (s,18%), 15,94 (s, 3%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,84 (s, 1H, COOH), 10,59 (m, 1H, NHCS), 8,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H, NHCO), 7,44-7,04 (m, 10H, Ar-H), 5,90-5,53 (m, 1H, CHP), 4,50-4,38 (m, 1H, CHNH), 3,85-3,73 (m, 1H, CHA), 3,40-3,31 (m, 1H, CHB), 2,85-2,65 (m, 1H, CHPCH), 2,23 -2,11 (m, 1H, CH3CHA), 1,82 (s, 3H, COCH3), 1,65-1,49 (m, 1H, CH3CHB), 1,07 (d, J = 6,89 Hz, 3H, CHCH3), 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H, CH2CH3).
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 525,1283/525,1282 [M+H]+
P r z y k ł a d 5
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-2-fenetylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór VI) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 83 mg estru difenylowego kwasu 3
1-izotiocyjano-(benzylo)metanofosfonowego (0,21 milimola, M = 395,45 g/mol) i rozpuszcza się w 10 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 40 mg (0,25 milimola, 1,2 eq, M =
163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 21 mg (0,25 milimola, 1,2 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu sodu, 3 a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 35 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu etylu 3 (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce
PL 219 071 B1 rotacyjnej uzyskując w efekcie 95 mg (0,17 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-2-fenetylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 82% w postaci żółtego, klarownego oleju.
Wzór sumaryczny C26H27N2O6PS2
Masa cząsteczkowa 558,61 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 15,40 (s, 100%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,51 (s, 1H, COOH), 10,73 (d, J = 7,82 Hz, 1H, NHCS), 8,18 (d, J = 7,67, 1H, NHCO), 7,45-7,05 (m, 15H, Ar-H), 5,98-5,83 (m, 1H, CHP), 4,42-4,28 (m, 1H, CHNH), 4,28-4,20 (m, 1H, CHPCHA), 3,75-3,65 (m, 1H, CHA), 3,65-3,55 (m, 1H, CHB), 3,45-3,35 (m, 1H, CHPCHB), 1,81 (s, 3H, COCH3)
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 559,1126/559,1061 [M+H]+
P r z y k ł a d 6
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-3-fenylopropylo-tiokarbamoilo)-cysteiny (wzór VII) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 90 mg estru difenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(2-fenyloetylo)metanofosfonowego (0,22 milimola, M = 409,44 g/mol) i rozpuszcza się 3 w 10 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 47 mg (0,29 milimola, 1,3 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 25 mg (0,29 milimola, 1,3 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH=2 z użyciem
M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu 3 etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 105 mg (0,18 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(difenoxyfosforylo)-3-fenylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 84% w postaci żółtego oleju.
Wzór sumaryczny C27H29N2O6PS2
Masa cząsteczkowa 572,63 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 15,93 (s, 50%), 15,89 (s, 50%).
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,69 (s, 1H, COOH), 10,64 (d, J = 8,67 Hz, 1H, NHCS), 8,40-8,34 (m, 1H, NHCO), 7,43-7,02 (m, 15H, Ar-H), 5,71-5,53 (m, 1H, CHP), 4,54 -4,41 (m, 1H, CHNH), 4,40-4,30 (m, 1H, CHPCHA), 3,90-3,75 (m, 1H, CHPCHB), 3,85-3,73 (m, 1H,
CHA) , 3,40-3,31 (m, 1H, CHB), 2,35-2,15 (m, 2H, CH2), 1,81 (s, 3H, COCH3),
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 573,1283/573,1281 [M+H]+
P r z y k ł a d 7
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(3,5-dimetoksyfenylo)(difenoxyfosforylo)-metylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór VIII) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 97 mg estru difenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(3,5-dimetoksyfenylo)metanofosfonowego (0,21 milimola, M = 441,44 g/mol) i rozpuszcza 3 się w 15 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 38 mg (0,23 milimola,
1,1 eq, M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 20 mg (0,23 milimola, 1,1 eq, M = 84 g/mol) wodorowę3 glanu sodu, a następnie rozpuszcza się w 15 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 35 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem 3 octanu etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 90 mg (0,16 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(3,5-dimetoksyfenylo)(difenoxyfosforylo)-metylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 75% w postaci klarownego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C27H29N2O8PS2
Masa cząsteczkowa 604,11 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 12,42 (s, 50%), 12,45 (s, 50%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,39 (s, 1H, COOH), 11,28 (d, J = 9,16 Hz, 1H, NHCS), 8,38 (dd, J = 4,29, 8,08, 1H, NHCO), 7,4-6,48 (m, 13H, Ar-H), 6,51-6,47 (m, 1H, CHP), 4,51-4,31 (m, 1H, CHNH), 3,71 (s, 6H, 2xOCH3), 3,85-3,73 (m, 1H, CHA), 3,42-3,31 (m, 1H,
CHB) , 1,89 (s, 3H, COCH3)
PL 219 071 B1
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 605,1181/605,1121 [M+H]+
P r z y k ł a d 8
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metoksy)fenoxyfosforylo)-2-metylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór IX) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 94 mg estru di-(4-metoksy)fenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(izo-propylo)metanofosfonowego (0,23 milimola, M = 407,42 g/mol) i rozpuszcza 3 się w 10 cm3 etanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 41 mg (0,25 milimola, 1,1 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 20 mg (0,25 milimola, 1,1 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 35 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem
M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem octanu 3 etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 110 mg (0,19 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metoksy)fenoxyfosforylo)-2-metylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 85% w postaci klarownego oleju.
Wzór sumaryczny C24H31N2O8PS2 Masa cząsteczkowa 570,61 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,77 (s, 50%), 16,74 (s, 50%).
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,07 (s, 1H, COOH), 10,58 (d, J = 8,88
Hz, 1H, NHCS), 8,35 (d, J = 7,68 Hz, 1H, NHCO), 7,10-6,85 (m, 8H, Ar-H), 5,65-5,50 (m, 1H, CHP), 4,49-4,39 (m, 1H, CHNH), 3,90-3,72 (m, 1H, CHA), 3,45-3,3 (m, 1H, CHB), 3,70 (s, 6H, 2xArOCH3), 2,46-2,30 (m, 1H, CHCH3), 1,02 (d, J = 7,88 Hz, 6H, 2xCHCH3), 1,81 (s, 3H, COCH3),
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 571,1338/571,1323 [M+H]+
P r z y k ł a d 9
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metylotio)fenoxyfosforylo)-2-metylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór X) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 110 mg estru di-(4-metylotio)fenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(izo-propylo)metanofosfonowego (0,25 milimola, M = 439,05 g/mol) i rozpuszcza 3 się w 20 cm3 metanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 40 mg (0,25 milimola, 1 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 25 mg (0,27 milimola, 1,1 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 20 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem 3 octanu etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 125 mg (0,21 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metylotio)fenoxyfosforylo)-2-metylopropylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 86% w postaci klarownego oleju.
Wzór sumaryczny C24H31N2O8PS4
Masa cząsteczkowa 602,75 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,79 (s, 50%), 16,74 (s, 50%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,10 (s, 1H, COOH), 10,62 (d, J = 9,2
Hz, 1H, NHCS), 8,38 (dd, J = 4,6, 7,68 Hz, 1H, NHCO), 7,32-7,05 (m, 8H, Ar-H), 5,67-5,52 (m, 1H, CHP), 4,51-4,41 (m, 1H, CHNH), 4,40-4,33 (m, 1H, CHPCH), 3,89-3,75 (m, 1H, CHA), 3,45-3,3 (m, 1H, CHB), 2,45 (s, 6H, 2xArSCH3), 1,81 (s, 3H, COCH3), 1,02 (d, J = 7,88 Hz, 6H, 2xCHCH3)
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 603,0881/603,0830 [M+H]+
P r z y k ł a d 10
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metoksy)fenoxyfosforylo)-2-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór XI) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 105 mg estru di-(4-metoksy)fenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(sec-butylo)metanofosfonowego (0,25 milimola, M = 421,45 g/mol) i rozpuszcza 3 się w 10 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 55 mg (0,32 milimola,
1,3 eq, M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 27 mg (0,32 milimola, 1,3 eq, M = 84 g/mol) wodorowę3 glanu sodu, a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli
PL 219 071 B1 do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 20 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem 3 octanu etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 130 mg (0,22 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metoksy)fenoxyfosforylo)-2-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 88% w postaci klarownego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C25H33N2O8PS2
Masa cząsteczkowa 584,64 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 15,94 (s)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,03 (s, 1H, COOH), 10,59-10,50 (m, 1H, NHCS), 8,40-8,35 (m, 1H, NHCO), 7,15-6,85 (m, 8H, Ar-H), 5,84-5,73 (m, 1H, CHP), 4,49-4,39 (m, 1H, CHNH), 3,85-3,73 (m, 1H, CHA), 3,40-3,31 (m, 1H, CHB), 3,74 (s, 6H, 2xArOCH3), 2,85-2,65 (m, 1H, CHPCH), 2,23-2,11 (m, 1H, CH3CHA), 1,65-1,49 (m, 1H, CH3CHB), 1,81 (s, 3H, COCH3), 1,07 (d, J= 6,89 Hz, 3H, CHCH3), 0,89 (t, J= 7,32 Hz, 3H, CH2CH3)
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 585,1494/585,1451 [M+H]+
P r z y k ł a d 11
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metylotio)fenoxyfosforylo)-2-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór XII) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 135 mg estru di-(4-metylotio)fenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(sec-butylo)metanofosfonowego (0,30 milimola, M = 453,06 g/mol) i rozpuszcza 3 się w 15 cm3 metanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 55 mg (0,32 milimola, 1,1 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 27 mg (0,32 milimola, 1,1 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 10 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem 3 octanu etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 150 mg (0,22 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metylotio)fenoxyfosforylo)-2-metylobutylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 80% w postaci żółtawego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C25H33N2O6PS4
Masa cząsteczkowa 616,77 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,55 (s, 31%), 16,51 (s, 17%), 16,49 (s, 31%), 16,45 (s, 21%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,17 (s, 1H, COOH), 10,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H, NHCS), 8,30-8,18 (m, 1H, NHCO), 7,34-7,02 (m, 8H, Ar-H), 5,88-5,74 (m, 1H, CHP), 4,49 -4,39 (m, 1H, CHNH), 3,85-3,73 (m, 1H, CHA), 3,40-3,31 (m, 1H, CHB), 2,85-2,65 (m, 1H, CHPCH), 2,48 (s, 6H, 2xSCH3), 2,23-2,11 (m, 1H, CH3CHA), 1,65-1,49 (m, 1H, CH3CHB), 1,81 (s, 3H, COCH3), 1,07 (d, J = 6,89 Hz, 3H, CHCH3), 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H, CH2CH3)
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 617,1037/617,1002 [M+H]+
P r z y k ł a d 12
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metoksy)fenoxyfosforylo)-2-fenetylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór XIII) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 110 mg estru di-(4-metoksy)fenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(benzylo)metanofosfonowego (0,24 milimola, M = 455,09 g/mol) i rozpuszcza się 3 w 15 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 50 mg (0,29 milimola, 1,2 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 25 mg (0,29 milimola, 1,2 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 15 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 35 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem 3 octanu etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje
PL 219 071 B1 się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 120 mg (0,19 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metoksy)fenoxyfosforylo)-2-fenetylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 80% w postaci żółtego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C28H31N2O8PS2
Masa cząsteczkowa 618,66 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,40 (s)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,29 (s, 1H, COOH), 10,69 (d, J = 8,48 Hz, 1H, NHCS), 8,29 (d, J = 7,84 Hz, 1H, NHCO), 7,42-6,67 (m, 13H, Ar-H), 5,94-5,74 (m, 1H, CHP), 4,42-4,28 (m, 1H, CHNH), 4,28-4,20 (m, 1H, CHPCHA), 3,85-3,75 (m, 1H, CHA), 3,73 (s, 6H, 2xArOCH3), 3,65-3,55 (m, 1H, CHB), 3,45-3,35 (m, 1H, CHPCHB), 1,81 (s, 3H, COCH3)
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 619,1338/619,1308 [M+H]+
P r z y k ł a d 13
Sposób otrzymywania N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metylotio)fenoxyfosforylo)-2-fenetylo-tiokarbamoilo)cysteiny (wzór XIV) 3
Do kolby gruszkowej o pojemności 50 cm3 odważa się 145 mg estru di-(4-metylotio)fenylowego kwasu 1-izotiocyjano-(benzylo)metanofosfonowego (0,30 milimola, M = 487,59 g/mol) i rozpuszcza się 3 w 15 cm3 izo-propanolu. Następnie w probówce eppendorfa odważa się 54 mg (0,33 milimola, 1,1 eq,
M = 163,19 g/mol) N-acetylocysteiny i 27 mg (0,33 milimola, 1,1 eq, M = 84 g/mol) wodorowęglanu 3 sodu, a następnie rozpuszcza się w 15 cm3 wody destylowanej. Mieszaninę wkrapla się powoli do roztworu izotiocyjanianu umieszczonego na mieszadle magnetycznym. Reakcję prowadzi się przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH = 2 z użyciem 1 M roztworu kwasu solnego w wodzie. Zakwaszony roztwór poddaje się ekstrakcji z użyciem 3 octanu etylu (3 x 50 cm3), warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu środku suszącego roztwór odparowuje się na wyparce rotacyjnej uzyskując w efekcie 150 mg (0,23 milimola) N-acetylo-S-(N-1-(bis(4-metylotio)fenoxyfosforylo)-2-fenetylo-tiokarbamoilo)cysteiny z wydajnością 75% w postaci żółtego, gęstego oleju.
Wzór sumaryczny C28H31N2O6PS4
Masa cząsteczkowa 650,79 g/mol
Widmo 31P NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm]): 16,41 (s, 50%), 16,40 (s, 50%)
Widmo 1H NMR (roztwór w DMSO-d6, δ [ppm], J [Hz]): 12,35 (s, 1H, COOH), 10,83-10,70 (m, 1H, NHCS), 8,32-8,28 (m, 1H, NHCO), 7,32-7,02 (m, 13H, Ar-H), 5,94-5,80 (m, 1H, CHP), 4,42-4,28 (m, 1H, CHNH), 4,12-4,02 (m, 1H, CHPCHA), 3,78-3,70 (m, 1H, CHA), 3,65-3,55 (m, 1H, CHB), 3,45 -3,35 (m, 1H, CHPCHB), 2,46 (s, 6H, 2xArSCH3), 1,84 (s, 3H, COCH3)
Widmo masowe (ESI, m/z): teoretyczna/znaleziona 651,0881/651,0877 [M+H]+
P r z y k ł a d 14
Oznaczanie aktywności antyproliferacyjnej in vitro z użyciem testu SRB
Roztwory wyjściowe testowanych związków przygotowane zostały, jako 50 mM roztwory w dimetylosulfotlenku (DMSO). Linie komórkowe hodowane były w warunkach in vitro w odpowiednich dla danej linii medium hodowlanym: LoVo i LoVo/DX - Opti-MEM + RPMI 1640 suplementowane 2 mM roztworem L-glutaminy, 1,5 g/L roztworem wodorowęglanu sodu, 4,5 g/L glukozy, 1,0 mM pirogronianu sodu oraz 5% surowicą wołową i 100 ąg/L doxorubicyny (tylko w medium dla linii LoVoDX). Ponadto wszystkie media hodowlane zawierały 100 jednostek/ml penicyliny i 100 ąg/ml streptomycyny. Do odklejenia komórek od płytek hodowlanych używano 0,25% roztworu Trypsyna-EDTA. Następnie policzone komórki posiano na płytki 96-dołkowe w ilości 104 komórek/dołek (100 ąL zawiesiny komórkowej 105 komórek/mL na dołek). Po 24 godzinnej inkubacji na płytki nanoszono roztwory testowanych związków przygotowywane poprzez rozcieńczanie wyjściowego roztworu w medium hodowlanym. Robocze stężenia wynosiły 50 ąM, 25 ąM, 12,5 ąM, 6,25 ąM dając ostatecznie stężenia 25 ąM, 12,5 ąM, 6,25 ąM i 3,125 ąM w dołkach testowych. Każde stężenie naniesiono w trzech powtórzeniach. Płytki były następnie inkubowane przez kolejne 72 godziny w inkubatorze (wilgotność >90%, temperatura 37°C, 5% stężenie, CO2). Po tym czasie wykonano test SRB: do każdego z dołków dodano po 50 ąL 50% roztworu kwasu trichlorooctowego i płytki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 4°C. Następnie płytki wypłukano pod bieżącą wodą, osuszono i do każdego z dołków dodano po 50 ąL 0,4% roztworu sulforodaminy B w 1% kwasie octowym i inkubowano w ciemności przez 30 minut. Po tym czasie płytki wypłukano w 1% kwasie octowym, osuszono i do każdego z dołków dodano po 150 ąL 10 mM roztworu Tris w wodzie dejonizowanej. Po 30 minutowej inkubacji w temperaturze
PL 219 071 B1 pokojowej odczytano absorbancję przy długości fali 540 nm. Analizę wyników wykonano poprzez porównanie absorbancji dołków traktowanych związkami w odpowiednich stężenia do dołków kontrolnych (nietraktowanych związkami). Następnie określono krzywą zależności procenta zahamowania proliferacji od stężenia i na jego podstawie określono wartość IC50 (stężenie powodujące zahamowanie wzrostu komórek w 50%). Test dla każdego ze związków powtórzony został, co najmniej trzykrotnie. Odchylenie standardowe dla uzyskanych wyników nie przekraczało 5%.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
| IC50 (ąM) | ||
| Związek | Linia komórkowa | |
| LoVo | LoVoDX | |
| Wzór II | 8,9 | 11,9 |
| Wzór III | 9,6 | 12,8 |
| Wzór IV | 9,3 | 14,5 |
| Wzór IX | 23,5 | 34,9 |
| Wzór V | 9,3 | 11,8 |
| Wzór VI | 14,8 | 17,4 |
| Wzór VII | 9,7 | 12,8 |
| Wzór VIII | 11,0 | 14,8 |
| Wzór X | 20,8 | 23,9 |
| Wzór XI | 18,1 | 28,7 |
| Wzór XII | 6,4 | 7,6 |
| Wzór XIII | 17,6 | 22,1 |
| Wzór XIV | 16,6 | 16,8 |
P r z y k ł a d 15
Oznaczanie zdolności opisywanych związków do hamowania chymotrypsyno-podobnej aktywności proteolitycznej w lizatach komórek nowotworowych.
Roztwory wyjściowe testowanych związków przygotowane zostały, jako 50 mM roztwory w dimetylosulfotlenku (DMSO). Jako źródło aktywności enzymatycznej wykorzystano linię nowotworową Lovo hodowaną w warunkach podanych w przykładzie 14. Zebrane komórki nowotworowe zostały zlizowane z użyciem buforu A (50 mM HEPES, 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 7,5) dodanego w ilości 100 ąL na każdy milion komórek. Po 10 minutach w temperaturze 4°C 50 ąL lizatu komórkowego zostało dodane do 50 ąL roztworu badanych związków w różnych stężeniach przygotowanych na białej płytce 96-dołkowej, a następnie płytkę inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut. Następnie do każdego dołka dodano po 100 ąL 10 ąM roztworu substratu fluorogenicznego Suc-AAPF-AMC w buforze B (25 mM HEPES, 0,5 mM EDTA, pH 7,5) i przeprowadzono pomiar kinetyczny przez 90 minut w temperaturze 37°C. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2 jako % zahamowanie aktywności enzymatycznej przez testowany związek w danych stężeniu
T a b e l a 2
| Związek | Stężenie związku | (ąM) | |||
| 400 | 200 | 100 | 50 | 25 | |
| % zahamowania aktywności enzymatycznej | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Wzór II | 76 | 63 | 55 | 34 | 31 |
| Wzór III | 43 | 36 | 28 | 25 | 20 |
PL 219 071 B1 ciąg dalszy Tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Wzór IV | 38 | 33 | 31 | 27 | 23 |
| Wzór IX | 27 | 24 | 18 | 16 | 11 |
| Wzór V | 29 | 22 | 20 | 17 | 7 |
| Wzór VI | 15 | 14 | 12 | 12 | 9 |
| Wzór VII | 37 | 29 | 25 | 20 | 17 |
| Wzór VIII | 32 | 20 | 10 | 5 | 3 |
| Wzór X | 5 | 4 | 3 | 0 | 0 |
| Wzór XI | 27 | 25 | 23 | 18 | 15 |
| Wzór XII | 27 | 15 | 11 | 2 | 0 |
| Wzór XIII | 18 | 17 | 16 | 13 | 11 |
| Wzór XIV | 27 | 27 | 27 | 22 | 17 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (3)
1. Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawniki: metylowy, izo-propylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, benzylowy, 2-fenetylowy lub 3,5-dimetoksyfenylowy, natomiast R2 oznacza wodór lub podstawniki: 4-metoksy lub 4-metylotio.
2. Sposób wytwarzania pochodnych N-acetylo-S-N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawniki: metylowy, izo-propylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, benzylowy, 2-fenetylowy lub 3,5-dimetoksyfenylowy, natomiast R2 oznacza wodór lub podstawniki: 4-metoksy lub 4-metylotio, znamienny tym, że estry diarylowe pochodne kwasów izotiocyjano-metanofosfonowych poddaje się reakcji z N-acetylocysteiną w obecności wodorowęglanu sodu w mieszaninie wody i rozpuszczalnika wybranego z grupy: izo-propanol, etanol lub metanol, a następnie reakcję zakwasza się kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu, z którego po osuszeniu i odparowaniu na wyparce rotacyjnej wydziela się produkt reakcji.
3. Preparat farmaceutyczny zawierający pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawniki: metylowy, izo-propylowy, sec-butylowy, izo-butylowy, benzylowy, 2-fenetylowy lub 3,5-dimetoksyfenylowy, natomiast R2 oznacza wodór lub podstawniki: 4-metoksy lub 4-metylotio do zastosowania w leczeniu nowotworów.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403138A PL219071B1 (pl) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403138A PL219071B1 (pl) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL403138A1 PL403138A1 (pl) | 2013-11-25 |
| PL219071B1 true PL219071B1 (pl) | 2015-03-31 |
Family
ID=49626527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL403138A PL219071B1 (pl) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL219071B1 (pl) |
-
2013
- 2013-03-13 PL PL403138A patent/PL219071B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL403138A1 (pl) | 2013-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2513965T3 (es) | Compuestos pirroles como inhibidores de proteínas cinasas ERK y composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos | |
| US3074992A (en) | Novel cyclic phosphoric acid ester amides, and the production thereof | |
| RU2515983C2 (ru) | Новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения | |
| EP3214090B1 (en) | Thionucleoside derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition | |
| Liu et al. | Synthesis and in vitro study of pseudo-peptide thioureas containing α-aminophosphonate moiety as potential antitumor agents | |
| ES2893803T3 (es) | Compuestos quelantes de zinc para su utilización en el tratamiento de una infección bacteriana | |
| SK541288A3 (en) | Phosphate of 4'-demethylepipodophyllotoxinglucosides, method of preparation thereof, required intermediates, use of the said compounds and pharmaceutical composition them containing | |
| WO2003055489A1 (en) | 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents | |
| CA3007063A1 (en) | Cyclic phosphates and cyclic phosphoramidates for the treatment of neurologic disorders | |
| IE883261L (en) | Disulfur analogs of ll-e33288 antitumor agents | |
| KR19980086989A (ko) | 치환된 6- 및 7- 아미노-테트라하이드로이소퀴놀린 카복실산 | |
| US6107284A (en) | Water-soluble derivatives of epipodophyllotoxin, process for their preparation, their use as medicinal products and their intended use in anti-cancer treatments | |
| Scozzafava et al. | Protease inhibitors. Part 8: Synthesis of potent Clostridium histolyticum collagenase inhibitors incorporating sulfonylated L-alanine hydroxamate moieties | |
| PL219071B1 (pl) | Pochodne N-acetylo-S-(N-1-(diarylofosforylo)alkilo-tiokarbamoilo)cysteiny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| US7214794B2 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| IE57835B1 (en) | 7-acylamino mitosanes | |
| EP2527351B1 (en) | Lipophosphonoxins, method of their preparation and use | |
| US8673969B2 (en) | Substituted 4-β-acrylamidopodophyllotoxin congeners as antitumour antibiotics and the process for preparation thereof | |
| DE102005044319A1 (de) | 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa | |
| CN115304502B (zh) | Foxm1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| Babu et al. | Synthesis and antimicrobial activity of 5, 5′‐dimethyl‐2‐oxido‐[1, 3, 2]‐dioxaphos‐phorinane‐2‐yl‐amino carboxylates | |
| PL215528B1 (pl) | Estry di-(4-metoksy)fenylowe pochodne kwasów 1-izotiocyjano-metanofosfonowych, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| Merino-Montiel et al. | Unprecedented spiro-annelated sugar isoureas, guanidines and amidines as new families of glycosidase inhibitors | |
| HU207734B (en) | Process for producing phosphates and sulfates of 4'-demethyl-epipodophyl-lotoxin-glycozides and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL216473B1 (pl) | Estry difenylowe pochodne kwasów 1-izotiocyjano-metanofosfonowych, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie |