PL219085B1 - Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny - Google Patents
Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolinyInfo
- Publication number
- PL219085B1 PL219085B1 PL390846A PL39084610A PL219085B1 PL 219085 B1 PL219085 B1 PL 219085B1 PL 390846 A PL390846 A PL 390846A PL 39084610 A PL39084610 A PL 39084610A PL 219085 B1 PL219085 B1 PL 219085B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- indolo
- quinolin
- group
- derivative
- Prior art date
Links
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- -1 5,11-dimethyl-5H-indolo [2,3-b] quinolin-9-yl Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- HPNJLBZRPMSGCG-UHFFFAOYSA-N 5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinoline Chemical class CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C2C1=NC1=CC=CC=C12 HPNJLBZRPMSGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 18
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- SPPPIFFHRVAARV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[(5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinolin-9-yl)amino]-2-oxoethyl]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C2C1=NC1=CC=C(NC(=O)CNC(=O)CN)C=C12 SPPPIFFHRVAARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182821 L-proline Chemical group 0.000 claims description 3
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- LENAFVMQJFJAGN-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-(2-aminoacetyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O LENAFVMQJFJAGN-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical group NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 10
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- PZIIKMBOSNKNFZ-UHFFFAOYSA-N neocryptolepine Natural products C1=CC=C2N(C)C3=NC4=CC=CC=C4C3=CC2=C1 PZIIKMBOSNKNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- VMOHCGQFGGALNV-JPKZNVRTSA-N (2r)-n-(5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinolin-9-yl)pyrrolidine-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C2N=C3N(C)C4=CC=CC=C4C(C)=C3C2=CC=1NC(=O)[C@H]1CCCN1 VMOHCGQFGGALNV-JPKZNVRTSA-N 0.000 description 3
- MXKKTTBEUYZHNR-UHFFFAOYSA-N 6,11-dimethylindolo[2,3-b]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=3C(=CC=CC=3)N3C)C3=NC2=C1 MXKKTTBEUYZHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJGDEENLEIPIPK-UHFFFAOYSA-N 5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinolin-2-amine Chemical compound CN1C2=CC=C(N)C=C2C(C)=C2C1=NC1=CC=CC=C12 DJGDEENLEIPIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISBUGCPZXZATEZ-UHFFFAOYSA-N 5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinolin-9-amine Chemical compound NC1=CC2=C(C=C1)N=C1N(C3=CC=CC=C3C(=C12)C)C ISBUGCPZXZATEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=CC(OCC#C)=CC=C11)=NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCMDFFMTFQHIL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[(5,11-dimethylindolo[2,3-b]quinolin-9-yl)amino]-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(C)=C2C1=NC1=CC=C(NC(=O)CNC(=O)CN)C=C12 LWCMDFFMTFQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZXDPTWGJXNUMW-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrido[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 MZXDPTWGJXNUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYCVKHSJGDMDLM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny.
Wiadomo, że 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, w przeciwieństwie do ich 6,11-dimetylo-6H-analogów, wykazują silne właściwości cytotoksyczne i przeciwbakteryjne (Ł. Kaczmarek i in., Arch. Pharm. (Weinheim), 1988, 321, 463). Znany związek z tej grupy, 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolina (DiMIQ), wykazuje wysoką aktywność cytotoksyczną i przeciwnowotworową przy niskiej toksyczności, ale jego rozpuszczalność w roztworach wodnych, zwłaszcza przy obojętnym pH, jest bardzo niska, co stanowi poważne ograniczenie możliwości zastosowania tego związku w leczeniu nowotworów.
Dotychczasowe badania wykazały, że przyłączenie aminokwasu do nieaktywnej cytotoksycznie
6,11-dimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliny powoduje, że powstałe koniugaty posiadają znaczącą aktywność cytotoksyczną [K. Sidoryk i wsp., Polish J. Chem., 82, 2095, 2008; polskie zgłoszenie patentowe nr 385006], a także w odróżnieniu od samej 6,11-dimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliny posiadają większą rozpuszczalność w wodzie. Aminokwasy, takie jak glicyna, Z-prolina, L-histydyna w połączeniu z 6,11-dimetylo-6H-indolo[2,3-b]chinoliną stanowią koniugaty o najwyższych aktywnościach cytotoksycznych, rzędu od 3 do 5 μΜ.
Obecnie okazało się, że połączenie aminokwasów z aktywnym cytotoksycznie, ale bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie chromoforem 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolinowym, prowadzi do uzyskania związków o wyższej lub przynajmniej takiej samej aktywności cytotoksycznej in vitro, większej selektywności działania oraz wyższej dostępności biologicznej.
Obecny wynalazek dostarcza szeregu pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-bjchinoliny o budowie hybrydowej, w których układ indolochinolinowy jest połączony poprzez atom azotu wiązaniem peptydowym z odpowiednią resztą aminokwasową lub peptydową.
Istotę wynalazku stanowią pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny przedstawione wzorem (I), w którym podstawniki R1 i R2 są różne i gdy jeden z nich oznacza atom wodoru, to drugi oznacza acylowaną grupę -NH-R3, gdzie R3 oznacza resztę jednego lub dwu aminokwasów tworzących grupę dipeptydową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Określenie „reszta aminokwasu”, stosowane w dalszym opisie niniejszego wynalazku, oznacza ugrupowanie zawierające grupę wywodzącą się z naturalnych aminokwasów lub ich Na-blokowanych pochodnych i przyłączone wiązaniem peptydowym poprzez C-koniec do szkieletu 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny.
Odpowiednie aminokwasy przyłączane zgodnie z wynalazkiem do szkieletu 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny stanowią L-alanina, L-arginina, L-cysteina, L-fenyloalanina, glicyna, L-histydyna, L-izoleucyna, L-leucyna, L-lizyna, L-metionina, L-prolina, L-seryna, L-tyrozyna, L-treonina, L-tryptofan, L-tyrozyna, L-walina lub ich D-izomery. Odpowiednie dipeptydy stanowią glicylo-L-prolina, glicylo-glicyna, L-prolilo-glicyna, L-prolilo-L-prolina, L-histydylo-glicyna i inne.
Szczególnie korzystne aminokwasy stanowią glicyna, L-histydyna i L-prolina, a dipeptydy - glcylo-L-prolina i L-prolilo-L-prolina.
Grupę korzystnych pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny stanowią związki podstawione w pozycji 2, przedstawione wzorem (IA).
Inną grupę korzystnych pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny stanowią związki podstawione w pozycji 9, przedstawione wzorem (IB).
Wynalazek obejmuje ponadto sposób otrzymywania pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinoliny przedstawionych wzorem (I), który polega na tym, że:
(a) związek o wzorze (II), w którym podstawnik R', stanowiący prekursor grupy -NH-R3 w pozycji 2 lub 9, oznacza grupę aminową, poddaje się acylowaniu N-zabezpieczoną pochodną pierwszego aminokwasu, po czym (b) ewentualnie otrzymaną pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, w której R1 oznacza resztę pierwszego aminokwasu, po usunięciu grupy N-zabezpieczającej, ponownie poddaje się reakcji acylowania N-zabezpieczoną pochodną drugiego aminokwasu, do otrzymania pochodnej o wzorze (I), w którym grupa R3 oznacza grupę dipeptydową i (c) otrzymaną N-zabezpieczoną pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny ewentualnie poddaje się oczyszczaniu i odbezpiecza się grupy funkcyjne aminokwasu(ów).
PL 219 085 B1
Acylowanie grupy aminowej Na-zabezpieczonym aminokwasem prowadzi się jedną z tradycyjnych metod sprzęgania stosowanych w chemii peptydów. Odpowiednie metody obejmują metodę karbodiimidową, gdzie czynniki sprzęgające stanowią DCC (N,N'-dicykloheksylokarbodiimid), CDI (karbonylodiimidazol), BOP (heksafluorofosoforan (benzotriazol-1-iloksy-tris-(dimetyloamino)fosfoniowy), HBTU (heksafluorofosforan (2-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3-tetrametylouroniowy), TBTU (tetrafluoroboran (2-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3-tetrametylouroniowy), metodę mieszanych bezwodników, symetrycznych bezwodników lub nadmiarową metodę mieszanych bezwodników (REMA). Reakcję prowadzi się w obecności środków zapobiegających racemizacji, takich jak N-hydroksybenzotriazol (HOBt) i w obecności silnej zasady, np. trietyloaminy (TEA), N-metylomorfoliny (NMM), N,N-diizopropyloetyloaminy (DIEA).
Korzystnie, reakcję acylowania prowadzi się przy użyciu tetrafluoroboranu (2-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3-tetrametylouroniowego jako czynnika sprzęgającego, w obecności N-hydroksybenzotriazolu i N,N-diizopropyloetyloaminy (metodą TBTU/HOBt) w dimetyloformamidzie.
Produkt reakcji wydziela się przez zatężenie mieszaniny reakcyjnej do oleju, a następnie zadanie go wodą lub wodnym roztworem soli o odczynie zasadowym, korzystnie wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i ekstrakcję produktu reakcji przy pomocy rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, wybranego z grupy estrów, eterów, eterów cyklicznych, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych i aromatycznych, korzystnie przy pomocy octanu etylu.
W przypadku otrzymywania pochodnych dipeptydowych otrzymaną pochodną aminokwasową
5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny ponownie poddaje się reakcji acylowania odpowiednim aminokwasem, metodą sprzęgania znaną z chemii peptydów, korzystnie metodą TBTU/HOBt w obecności DIEA w dimetyloformamidzie.
Produkt reakcji wyodrębnia się podobnie, jak w przypadku aminokwasowych pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, przez zatężenie mieszaniny reakcyjnej do oleju, a następnie zadanie go wodą lub wodnym roztworem soli o odczynie zasadowym, korzystnie wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i ekstrakcję produktu reakcji przy pomocy rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, wybranego z grupy estrów, eterów, eterów cyklicznych, chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych i aromatycznych, korzystnie przy pomocy octanu etylu.
Produkt reakcji można, w razie potrzeby, oczyścić metodą chromatografii żelowej lub krystalizacji.
W końcowym etapie odbezpiecza się grupy funkcyjne aminokwasu jedną ze znanych metod. W korzystnej odmianie wynalazku reakcję odbezpieczania funkcji aminowej prowadzi się w alkoholu, wybranym z grupy alkoholi alifatycznych, korzystnie w metanolu, nasyconym bromowodorem lub chlorowodorem, korzystnie chlorowodorem.
Wynalazek obejmuje także farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne związków o wzorze (I), utworzone z kwasami mineralnymi lub z kwasami organicznymi.
Przykłady odpowiednich kwasów mineralnych stanowią kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy i fosforowy.
Przykłady odpowiednich kwasów organicznych stanowią kwas maleinowy, fumarowy, bursztynowy, itakonowy, cytrakonowy, szczawiowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, askorbinowy, octowy, propionowy, winowy, salicylowy, cytrynowy, glukonowy, mlekowy, migdałowy, cynamonowy, aspartamowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, benzenosulfonowy, toluenosulfonowy, glikolowy, glutaminowy, stearynowy lub palmitynowy.
Szczególnie cenne pod względem aktywności terapeutycznej są następujące związki przedstawione wzorem (I):
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicynoamid w postaci dichlorowodorku (1a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-prolinoamid w postaci dichlorowodorku (2a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-D-prolinoamid w postaci dichlorowodorku (3a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)glicynoamid w postaci dichlorowodorku (6a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)-Z-prolinoamid w postaci dichlorowodorku (7a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicyloglicynoamid w postaci dichlorowodorku (9a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-Z-proliloglicynoamid w postaci dichlorowodorku (11a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-prolilo-L-prolinoamid w postaci dichlorowodorku (12a),
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicylo-L-prolinoamid w postaci dichlorowodorku (13a),
PL 219 085 B1
N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)glicyloglicynoamid w postaci dichlorowodorku (14a).
Aminokwasowe i peptydowe pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny o wzorze (I) oraz ich sole mogą występować w postaci niesolwatowanej lub w postaci solwatów z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, alkohole i inne.
Nowe pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny według wynalazku charakteryzują się korzystnymi własnościami fizykochemicznymi i farmakologicznymi i mogą stanowić składnik aktywny środków farmaceutycznych do leczenia lub profilaktyki różnych rodzajów nowotworów u człowieka, takich jak nowotwory głowy i szyi, sutka, szyjki macicy, prostaty, chłoniaki, mięsaki i gruczolaki, nie ograniczając się do wymienionych.
Kolejny aspekt wynalazku stanowi środek farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym zawierający substancję aktywną i farmaceutycznie akceptowalne nośniki, i/lub rozcieńczalniki, charakteryzujący się tym, że substancję aktywną stanowi pochodna 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny przedstawiona wzorem ogólnym (I), w którym podstawniki R1 i R2 są różne i gdy jeden z nich oznacza atom wodoru to drugi oznacza acylowaną grupę -NH-R3, gdzie R3 oznacza resztę jednego lub dwu aminokwasów tworzących grupę dipeptydową, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawierający terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej o wzorze (I) lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej podaje się choremu wymagającemu leczenia w dogodnej postaci farmaceutycznej jednostki dawkowania, odpowiedniej dla rodzaju środka drogą, na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub doustnie.
Dobór dawki leku i schematu dawkowania zależy od rodzaju choroby, wieku, wagi i stanu zdrowia chorego i może być określony przez specjalistę w oparciu o znane schematy leczenia i profilaktyki nowotworów. W leczeniu nowotworów odpowiednia dawka związku według wynalazku może wynosić od 0,1 do 100 mg/kg dziennie, korzystnie od 0,5 do 10 mg/kg dziennie.
Odpowiednia dawka może być podawana choremu raz lub kilka razy dziennie, sama lub w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi. Substancje takie można podawać jednocześnie w postaci jednego preparatu lub osobnych preparatów, albo kolejno po sobie w ustalonej przez specjalistę kolejności i odstępach czasu.
Środkowi farmaceutycznemu według wynalazku można nadać różnorodne postaci farmaceutyczne, dobrze znane specjalistom, np. z wydawnictwa Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publ. Co.
Postaci środków farmaceutycznych do iniekcji i wlewów obejmują jałowe roztwory wodne, wodno-organiczne i niewodne, zawiesiny, substancje suche oraz tabletki do sporządzania roztworów lub implantacji. Do sporządzania zawiesiny używa się substancji pomocniczych zapewniających równomierne rozproszenie substancji leczniczej w fazie ciekłej, takich jak polisorbaty, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z polioksypropylenem, peptyzatorów, takich jak fosforany, polifosforany i cytryniany, rozpuszczalnych w wodzie polimerów takich jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, gumy lub żelatyna.
Środki do iniekcji mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, takie jak środki nadające odpowiedni odczyn pH i buforujące, zmieniające toniczność i konserwujące. Substancje suche przeznaczone są do przygotowania roztworu lub zawiesiny ex tempore, przez rozcieńczenie za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika.
Postaci farmaceutyczne leków do podawania drogą doustną obejmują tabletki, pigułki, proszki, granulki, peletki lub kapsułki, zawierające stałe dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, takie jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub gumy.
Tabletki lub granulki można powlekać lub przetwarzać w inny sposób dla uzyskania jednostki dawkowania zapewniającej korzystne wydłużone działanie. Do wytwarzania takich warstw zabezpieczających lub powlekających można stosować szereg różnych substancji, obejmujących różnorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy lub octan celulozy.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, nie ograniczające zakresu wynalazku.
Synteza 2- i 9-podstawionych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin. Przepis ogólny
Do roztworu Na-zabezpieczonego Z-aminokwasu (1 mM) w DMF (3 mL) dodaje się TBTU (1 mM) i HOBt (1 mM) oraz DIEA i całość miesza przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie, do
PL 219 085 B1 klarownego roztworu dodaje się roztwór 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylaminy (IA) lub
5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylaminy (IB) (0,2 g, 0,76 mM) w 2 mL DMF.
Reakcję prowadzi się przez 6-24 h (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Po zakończonej reakcji mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C.
Otrzymany olej zadaje się chloroformem (30 mL) i wodą (10 mL) i miesza 5 minut.
Warstwę organiczną przemywa się odpowiednio nasyconym roztworem NaHCO3 (30 mL) i NaCl (20 mL), suszy nad bezwodnym MgSO4. Środek suszący odsącza się i całość zatęża do oleju.
Surowy produkt sprzęgania oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej i/lub krystalizuje, np.
z octanu etylu.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicynoamid (1) Do reakcji sprzęgania użyto Boc-GlyOH i (1A). Surowy olej krystalizowano z octanu etylu, otrzymując jasnopomarańczowe kryształy. Wydajność 206 mg (65%).
T. t. (°C): 212-215;
IR: 3278, 2976, 1688, 1651, 1569, 1523, 1461, 1249, 1167 cm-1;
1H NMR (DMSO): 9,92 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,3), 8,00-7,85 (2H, m),
7,55 (2H, m), 7,10 (1H, m), 4,30 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 7), 3,10 (3H, s), 1,40 (9H, s);
ES-MS: 419,2 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C24H26N4O3 [418,49]
- obliczono: C 68,88; H 6,26; N 13,39;
- otrzymano: C 68,34; H 6,42; N 13,07.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicynoamidu (1a)
Pochodną (1) (190 mg, 0,45 mM) zadano 2,2 M HCl/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 5 godz.
(kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 153 mg (80%).
T. t. (°C): powyżej 270;
IR: 3418, 2957, 1682, 1642, 1573, 1476, 1240 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90-7,75 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,7),
6,80 (1H, d, J = 10,5), 3,85 (3H, s), 3,76 (2H, s), 2,69 (3H, s);
ES-MS: 319,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C19H18N4O x 2H2O x 2HCl [427,32]
- obliczono: C 53,40; H 5,66; N 13,11; Cl 16,59;
- otrzymano: C 53,54; H 5,67; N 13,07; Cl 16,58.
HPLC: 99,3%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-prolinoamid (2) Do reakcji sprzęgania użyto Boc-Z-ProOH i (IA). Surowy olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej stosując układ chloroform:metanol 9:1 (v/v). Czyste frakcje krystalizowano z eteru dietylowego otrzymując pomarańczowe kryształy. Wydajność 187 mg (45%);
T. t. (°C): 210-212;
IR: 3311, 2975, 1673, 1635, 1525, 1460, 1166, 748 cm-1;
1H NMR (CDCI3): 8,60 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7 Hz), 7,75 (1H, m), 7,60 (2H, m),
7,50 (2H, m), 4,60 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,04 (4H, m), 1,55 (9H, s);
ES-MS: 459,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C27H30N4O3 x 2H2O [494,58]
- obliczono: C 65,57; H 6,93; N 11,33;
- otrzymano: C 65,44; H 6,76; N 11,43.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-prolinoamidu (2a)
Pochodną (2) (120 mg, 0,24 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz.
(kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z układu octan etylu/eter dietylowy. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 97 mg (87%).
T. t. (°C): 255;
IR: 3411, 2943, 1675, 1640, 1575, 1477, 1269, 764 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,85-7,70 (3H, m), 7,55 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8),
6,81 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,38 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,10 (3H, m);
ES-MS: 359,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C22H22N4O x 2H2O x 2HCl [467,39]
PL 219 085 B1
- obliczono: C 56,53; H 6,04; N 11,99; Cl 15,17;
- otrzymano: C 56,97; H 6,27; N 12,05; Cl 15,20.
HPLC: 98,4%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b[chinolin-9-ylo)-D-prolinoamid (3)
Do reakcji sprzęgania użyto Boc-L-ProOH i (IA). Surowy olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej stosując układ chloroform : metanol 6:1 (v/v). Zatężone frakcje wytrącono octanem etylu otrzymując jasnoczerwone kryształy. Wydajność 299 mg (86%).
T. t. (°C): 201-203;
IR: 3451, 2974, 1669, 1632, 1525, 1460, 1165, 747 cm-1;
1H NMR (CDCI3): 8,60 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 7 Hz), 7,75 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,45 (2H, m), 4,60 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,46 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,00 (4H, m), 1,56 (9H, s);
ES-MS: 459,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C27H30N4O3 x 2H2O [494,58]
- obliczono: C 65,57; H 6,93; N 11,33;
- otrzymano: C 65,20; H 7,04; N 11,82.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-D-prolinoamidu (3a)
Pochodną (3) (180 mg, 0,39 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 96 mg (55%).
T. t. (°C): 270;
IR: 3435, 2949, 1675, 1676, 1642, 1576, 1478, 1270, 765 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90-7,78 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,08 (3H, m);
ES-MS: 717,3 (2M + H)+, 359,1 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C22H22N4O x H2O x 2HCl [449,37]
- obliczono: C 58,80; H 5,83; N 12,47; Cl 15,78;
- otrzymano: C 58,88; H 5,83; N 12,50; Cl 15,23.
HPLC: 99,4%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-histydynoamid (4)
Do reakcji sprzęgania użyto Boc-L-HisOH i (IA). Surowy olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznie stosując układ chloroform:metanol 6:1 (v/v). Krystalizowano z octanu etylu otrzymując jasnopomarańczowe kryształy. Wydajność 219 mg (58%).
T. t (°C): 180-182;
IR: 3402, 2976, 1675, 1574, 1490, 1283, 1084, 749 cm-1;
1H NMR (CD3OD): 8,38 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,35 (2H, m), 6,92 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,08 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,46 (9H,s);
ES-MS: 499,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C28H30N6O3 x 6H2O [606,67]
- obliczono: C 55,43; H 6,98; N 13,85;
- otrzymano: C 55,67; H 6,22; N 12,87.
Trichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-histydynoamidu (4a)
Pochodną (4) (135 mg, 0,27 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano ciemnożółte kryształy, wydajność 102 mg (65%).
T. t. (°C): 261-263;
IR: 3400, 3003, 1698, 1585, 1468, 1248, 760 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,60 (1H, d, J = 1 Hz), 8,25-8,10 (2H, m), 7,85 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,25 (2H, m), 4,40 (1H, m), 3,99 (3H, s), 3,44 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,87 (3H, s);
ES-MS: 399,2 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C23H22N6O x 4H2O x 3HCl [579,90]
- obliczono: C 47,64; H 5,74; N 14,49; Cl 18,34;
- otrzymano: C 47,72; H 5,77; N 14,26; Cl 18,68.
HPLC: 96,1%.
PL 219 085 B1
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5-H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-D-histydynoamid (5)
Do reakcji sprzęgania użyto Boc-D-HisOH i (1A). Surowy olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznie stosując układ chloroform:metanol 3:2 (v/v). Krystalizowano z octanu etylu otrzymując czerwone kryształy. Wydajność 298 mg (79%).
T. t. (°C): 185-188;
IR: 3281, 2978, 1679, 1636, 1481, 1283, 1167, 1099, 747 cm-1;
1H NMR (DMSO): 8,60 (1H, d), 8,35 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,35-7,20 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80 (1H, m), 4,42 (1H, m), 4,28 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,94 (2H, m), 1,38 (9H, s);
ES-MS: 997,4 (2M + H)+, 499,2 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C28H30N6O3 x 5H2O [588,65]
- obliczono: C 57,13; H 6,85; N 14,28;
- otrzymano: C 56,98; H 6,20; N 14,56.
Pentachlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-D-histydynoamidu (5a)
Pochodną (5) (150 mg, 0,30 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 2 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i oczyszczano na kolumnie chromatograficznie stosując układ chloroform:metanol:25% NH3 40:10:1 (v/v/v). Do czystych frakcji dodano ponownie HCl/MeOH i wytrącony osad chlorowodorku odsączono. Otrzymano kremowe kryształy, wydajność 80 mg (40%).
T. t. (°C): 264;
IR: 3409, 2927, 1693, 1585, 1607, 1483, 1227, 761 cm-1;
1H NMR (D2O: 8,65 (1H, d, J = 1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, d), 7,92 (1H, d, J = 4 Hz), 7,65 (1H, m), 7,45-7,25 (3H, m), 7,28 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,04 (3H, s), 3,49 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,92 (3H, s);
ES-MS: 399,2 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C23H22N6O x 5H2O x 5HCl [670,84]
- obliczono: C 41,18; H 5,56; N 12,53; Cl 26,42;
- otrzymano: C 40,78; H 5,77; N 12,55; Cl 26,89.
HPLC: 98,1%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)glicynoamid (6)
Do reakcji sprzęgania użyto Boc-GlyOH i (1B). Surowy olej krystalizowano z octanu etylu otrzymując jasnożółte kryształy. Wydajność 251 mg (79%).
T. t. (°C): 135-137;
IR: 3426, 2977, 1688, 1583, 1489, 1240, 1169 cm-1;
1H NMR (CDCI3): 8,44 (1H, d, J = 2 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,80 (2H, dd, J = 8 Hz), 7,60 (2H, m), 7,20 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,26 (3H, s), 4,02 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,05 (3H, s), 1,52 (9H, s);
ES-MS: 837,5 (2M + H)+, 419,2 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C24H26N4O3 x 2H2O [454,52]
- obliczono: C 64,42; H 6,65; N 12,33;
- otrzymano: C 64,08; H 6,61; N 12,46.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)glicynoamidu (6a)
Pochodną (6a) (400 mg, 0,95 mM) zadano 2,2M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 2 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano ciemnożółte kryształy, wydajność 274 mg (65%).
T. t. (°C): 265;
IR: 3401, 2951, 1699, 1640, 1499, 1323, 1198, 745 cm-1;
1H NMR (P2O): 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,80-7,65 (3H, m), 7,15-6,95 (3H, m), 3,85 (5H, s), 2,62 (3H, s);
ES-MS: 319,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C19H18N4O x 3H2O x 2HCl [445,34]
- obliczono: C 51,24; H 5,88; N 12,58; Cl 15,92;
- otrzymano: C 51,95; H 5,90; N 12,55; Cl 15,90.
HPLC: 97,1%.
PL 219 085 B1
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)-L-prolinoamid (7)
Do reakcji sprzęgania użyto Boc-Z-ProOH i (IB). Surowy olej oczyszczano chromatograficznie stosując eluent chloroform:metanol 8:1 (v/v). Krystalizowano z układu octan etylu/eter dietylowy, otrzymując pomarańczowe kryształy. Wydajność 220 mg (63%).
T. t. (°C): 198-200;
IR: 3302, 2974, 1669, 1632, 1575, 1489, 1238, 1162, 741 cm-1;
1H NMR (CDCI3): 8,45 (1H, d), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,21 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,19 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,54 (9H,s);
ES-MS: 917,6 (2M + H)+, 459,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C27H30N4O3 x 2H2O [494,58]
- obliczono: C 65,57; H 6,93; N 11,33;
- otrzymano: C 65,83; H 6,53; N 11,19.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)-L-prolinoamidu (7a)
Pochodną (7) (180 mg, 0,32 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 4 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 142 mg (95%).
T. t. (°C): 270;
IR: 3457, 2950, 1698, 1643, 1579, 1459, 1245, 747 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,15 (1H, d), 7,80-7,65 (3H, m), 7,15-6,95 (3H, m), 4,40 (1H, m,), 3,85 (3H, s), 3,38 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,10 (3H, m);
ES-MS: 359,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C22H22N4O x 2H2O x 2HCl [467,39]
- obliczono: C 56,53; H 6,04; N 11,99; Cl 15,17;
- otrzymano: C 56,65; H 6,10; N 11,89; Cl 15,16.
HPLC: 97,1%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)-L-histydynoamid (8)
Do reakcji sprzęgania użyto Boc-Z-HisOH i (IB). Surowy olej oczyszczano chromatograficznie stosując jako eluent chloroform:metanol 6:1 (v/v). Czyste frakcje krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując ciemnopomarańczowe kryształy. Wydajność 321 mg (85%).
T. t. (°C): 166-168;
IR: 2978, 1693, 1633, 1574, 1489, 1366, 1250, 1168, 744 cm-1;
1H NMR (CD3OD): 8,65 (1H, d), 8,21 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,40-7,20 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 6,80 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,23 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,12 (3H, s), 1,44 (9H, s);
ES-MS: 997,6 (2M + H)+, 499,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C28H30N6O3 x 3H2O [552,62]
- obliczono: C 60,86; H 6,57; N 18,06;
- otrzymano: C 60,21; H 6,05; N 18,45.
Tetrachlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)-L-histydynoamidu (8a)
Pochodną (8) (100 mg, 0,2 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano przez noc (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 150 mg (75%).
T. t. (°C): 270;
IR: 3401, 3004, 1702, 1638, 1585, 1465, 1248, 756 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,65 (1H, d, J = 1 Hz), 8,42 (1H, d), 8,15-7,95 (3H, m), 7,65 (1H, m), 7,45-7,35 (3H, m), 7,28 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,10 (3H, s), 3,45 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,95 (3H, s);
ES-MS: 399,2 (M + H)+, 200,3 (M + 2H)++;
Analiza elementarna dla C23H22N6O x 5H2O x 5HCl [670,84]
- obliczono: C 41,18; H 5,56; N 12,53; Cl 26,42;
- otrzymano: C 41,76; H 5,06; N 12,54; Cl 26,45.
HPLC: 98,4%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicyloglicynoamid (9)
Do roztworu Boc-Gly (140 mg, 0,8 mM) w DMF (6 mL) dodano TBTU (257 mg, 0,8 mM), HOBt (122 mg, 0,8 mM) oraz DIEA (0,4 mL, 2,2 mM). Mieszano przez 15 min., po czym wsypano dichloroPL 219 085 B1 wodorek 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicynoamidu (1a) (200 mg, 0,5 mM). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji zatężono od oleju i zadano CHCI3. Przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Suszono nad bezw. MgSO4. Krystalizowano z octanu etylu, otrzymując ciemnopomarańczowe kryształy, wydajność 210 mg (78%).
T. t. (°C): 240;
IR: 3383, 2976, 2930, 1684, 1639, 1534, 1482, 1367, 1228, 1169, 760 cm-1;
1H NMR (CD3OD): 8,82 (1H, d), 8,62 (1H, d, J = 8 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 8,15 (1H, m), 7,90-7,75 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 4,44 (3H, s), 4,09 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,46 (9H, s);
ES-MS: 476,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C26H29N5O4 x H2O [493,56]
- obliczono: C 63,27; H 6,33; N 14,19;
- otrzymano: C 63,31; H 6,31; N 14,12.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicyloglicynoamidu (9a)
Pochodną (9) (100 mg, 0,21 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano jasnożółte kryształy, wydajność 102 mg (87%).
T. t. (°C): 252-254;
IR: 3330, 3100, 1788, 1682, 1645, 1430, 1200, 1135, 795 cm-1;
1H NMR (D2O): 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,50-7,30 (2H, m), 7,25 (1H, d), 6,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,18 (1H, m), 3,69 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,48 (3H, s), 2,22 (3H, s);
ES-MS: 376,3 (M + H)+, 188,8 (M + 2H)++;
Analiza elementarna dla C21H21N5O2 x 2HCl x 6H2O [556,44]
- obliczono: C 45,33; H 6,34; N 12,59; Cl 12,74;
- otrzymano: C 45,30; H 6,24; N 12,45; Cl 12,98.
HPLC: 98,6%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-histydyloglicynoamid (10)
Do roztworu Boc-Z-His (255 mg, 1 mM) w DMF (8 mL) dodano TBTU (321 mg, 1 mM) oraz DIEA (0,35 mL, 2 mM). Mieszano przez 15 min., po czym wsypano dichlorowodorek 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicynoamidu (1a) (200 mg, 0,5 mM). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji zatężono od oleju i zadano CHCI3. Przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Suszono nad bezw. MgSO4. Krystalizowano z octanu etylu, otrzymując jasnoczerwone kryształy, wydajność 244 mg (88%).
T. t. (°C): 181-182;
IR: 3420, 2979, 1686, 1641, 1480, 1166, 754 cm-1;
1H NMR (DMSO): 8,72 (1H, m), 8,51 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, m), 7,70-7,60 (3H, m), 7,20 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,99 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,88 (2H, m), 1,36 (9H, s);
ES-MS: 556,3 (M + H)+, 278,6 (M + 2H)++;
Analiza elementarna dla C30H33N7O4 x 6H2O [663,3]
- obliczono: C 54,29; H 6,83; N 14,77;
- otrzymano: C 53,78; H 6,50; N 14,48.
Trichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-histydyloglicynoamidu (10a)
Pochodną (10) (150 mg, 0,27 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 144 mg (84%).
T. t. (°C): 264 z rozkładem;
IR: 3411, 3275, 2988, 1654, 1640, 1479, 1231, 765 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,65 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,00-7,60 (4H, m), 7,41 (1H, m), 7,00 (1H, d), 6,82 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,70 (3H, s);
ES-MS: 456,3 (M + H)+, 228,8 (M + 2H)++;
Analiza elementarna dla C25H25N7O2 x 3HCl x 4H2O [636,96]
- obliczono: C 47,14; H 5,70; N 15,39; Cl 16,70;
- otrzymano: C 47,14; H 5,30; N 15,40; Cl 16,93.
PL 219 085 B1
HPLC: 97,1%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2.3-b]chinolin-9-ylo-L-proliloglicynoamid (11)
Do roztworu Boc-Z-Pro (172 mg, 0,8 mM) w DMF (5 mL) dodano TBTU (257 mg, 0,8 mM), HOBt (122 mg, 0,8 mM) oraz DIEA (0,3 mL, 1,72 mM). Mieszano przez 15 min., po czym wsypano dichlorowodorek 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicynoamidu (1a) (170 mg, 0,43 mM). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Po zakończonej reakcji zatężono od oleju i zadano CHCI3. Przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Suszono nad bezw. MgSO4. Krystalizowano z octanu etylu, otrzymując pomarańczowe kryształy, wydajność 186 mg (84%).
T. t. (°C): 225-227;
IR: 3436, 3302, 2973, 1703, 1675, 1565, 1168, 747 cm-1;
1H NMR (DMSO): 8,72 (1H, m), 8,51 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,00 (1H, m), 7,80-7,60 (2H, m), 4,20 (1H, m), 3,90 (5H, m), 3,50 (2H, m), 2,89 (3H, s), 1,91 (4H, m), 1,40 (9H, s);
ES-MS: 1031,6 (2M + H)+, 516,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C29H33N5O4 x 3H2O [569,65]
- obliczono: C 61,14; H 6,90; N 12,29;
- otrzymano: C 59,84; H 6,87; N 12,29.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-proliloglicynoamidu (11a)
Pochodną (11) (150 mg, 0,29 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano jasnożółte kryształy, wydajność 80 mg (53%).
T. t. (°C): 267 z rozkładem;
IR: 3410, 3300, 2927, 1686, 1649, 1482, 1225, 766 cm-1;
ES-MS: 416,2 (M + H)+, 208,6 (M +H)+;
1H NMR (D2O): 8,10 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, m), 6,80 (1H, m), 6,50 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,40 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,10 (4H, m);
Analiza elementarna dla C24H25N5O2 x 2HCl x 2H2O [524,44]
- obliczono: C 54,96; H 5,96; N 13,35; Cl 13,52;
- otrzymano: C 54,15; H 5,63; N 13,39; Cl 14,01.
HPLC: 98,2%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2.3-b]chinolin-9-ylo-L-prolilo-Zprolinoamid (12)
Do roztworu Boc-Z-Pro (280 mg, 1,3 mM) w DMF (2 mL) dodano TBTU (417 mg, 1,3 mM), HOBt (199 mg, 1,3 mM) oraz DIEA (0,65 mL, 3,72 mM). Mieszano przez 15 min., po czym wsypano dichlorowodorek 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-Z-prolinoamidu (2a) (400 mg, 0,93 mM). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji zatężono od oleju i zadano CHCI3. Przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Suszono nad bezw. MgSO4. Oczyszczano chromatograficznie stosując układ chloroform:metanol 6:1 (v/v). Krystalizowano z octanu etylu, otrzymując czerwone kryształy, wydajność 350 mg (63%).
T. t. (°C): 172-174;
IR: 3435, 2973, 2875, 1685, 1636, 1399, 1165, 750 cm-1;
1H NMR (CDCI3): 9,80 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, m), 7,60-7,40 (3H, m), 4,95 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,65 (4H, m), 3,01 (3H, s), 2,40-1,90 (8H, m), 1,49 (9H, s);
ES-MS: 556,4 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C32H37N5O4 x 5H2O [645,34]
- obliczono: C 59,52; H 7,34; N 10,85;
- otrzymano: C 60,98; H 7,35; N 10,82.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-L-prolilo-L-prolinoamidu (12a)
Pochodną (12) (100 mg, 0,18 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 102 mg (100%).
T. t. (°C): 237-238;
PL 219 085 B1
IR: 3421, 1638, 1560, 1479, 1227, 756 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,10 (1H, m), 7,80 (2H, m), 7,60 (2H, m), 6,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 4,45 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,75 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,55 (2H, m), 2,10 (6H, m);
ES-MS: 456,2 (M + H)+, 228,6 (M + 2H)++;
Analiza elementarna dla C27H29N5O2 x 2HCl x 3H2O [582,52]
- obliczono: C 55,67; H 6,40; N 12,02; Cl 12,17;
- otrzymano: C 55,05; H 6,18; N 12,06; Cl 12,18.
HPLC: 97,8%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicylo-Z-prolinoamid (13)
Do roztworu Boc-Gly (96,4 mg, 0,55 mM) w DMF (3 mL) dodano TBTU (176 mg, 0,55 mM), HOBt (84 mg, 0,55 mM) oraz DIEA (0,32 mL, 1,84 mM). Mieszano przez 15 min., po czym wsypano dichlorowodorek 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)-Z-prolinoamidu (2a) (200 mg, 0,46 mM). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji zatężono od oleju i zadano CHCI3. Przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Suszono nad bezw. MgSO4. Oczyszczano chromatograficznie stosując układ chloroform:metanol 6:1 (v/v). Krystalizowano z octanu etylu, otrzymując ciemnoczerwone kryształy, wydajność 226 mg (80%).
T. t. (°C): 159-161;
IR: 3420, 2975, 1686, 1642, 1459, 1167, 747 cm-1;
1H NMR (CDCI3): 9,70 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,22 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,20 (1H, m), 5,40 (1H, m), 4,99 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,99 (3H, s), 2,30 (4H, m), 1,48 (9H, s);
ES-MS: 516,4 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C29H35N5O4 x 3H2O [569,65]
- obliczono: C 61,14; H 6,90; N 12,29;
- otrzymano: C 60,99; H 6,83; N 12,01.
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-9-ylo)glicylo-Z-prolinoamidu (13a)
Pochodną (13) (90 mg, 0,17 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 2 godz. (kontrola TLC) w temperaturze pokojowej. Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność 73 mg (78%).
T. t. (°C): 255 z rozkładem;
IR: 3420, 2966, 1639, 1479, 1226, 756 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,62 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,75 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,99 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,55 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,05 (4H, m);
ES-MS: 416,2 (M + H)+, 208,6 (M + 2H)++;
Analiza elementarna dla C24H25N5O2 x 2HCl x 4H2O [560,47]
- obliczono: C 51,43; H 6,29; N 12,50; Cl 12,65;
- otrzymano: C 51,65; H 6,02; N 12,49; Cl 12,70.
HPLC: 98,1%.
Na-tert-Butyloksykarbonylo-N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)glicyloglicynoamid (14)
Do roztworu Boc-Gly (122 mg, 0,7 mM) w DMF (7 mL) dodano TBTU (224 mg, 0,7 mM), HOBt (107 mg, 0,7 mM) oraz DIEA (0,35 mL, 2 mM). Mieszano przez 15 min., po czym wsypano dichlorowodorek 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)glicynoamidu (6a) (200 mg, 0,5 mM). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończonej reakcji zatężono od oleju i zadano CHCI3. Przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą. Suszono nad bezw. MgSO4. Krystalizowano z octanu etylu, otrzymując jasnopomarańczowe kryształy, wydajność 200 mg (84%).
T. t. (°C): 185-186;
IR: 3350, 2979, 1685, 1640, 1578, 1464, 1250, 1170, 1024, 750 cm-1;
1H NMR (DMSO): 8,85 (1H, d), 8,40 (1H, d, J = 8 Hz), 8,35 (3H, m), 7,70 (2H, m), 7,45 (1H, m), 4,39 (3H, s), 4,01 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,21 (3H, s), 1,41 (9H, s);
ES-MS: 951,5 (2M + H)+, 498,3 (M + Na)+, 476,3 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C26H29N5O4 x 2H2O [511,57]
- obliczono: C 61,04; H 6,50; N 13,68
- otrzymano: C 61,00; H 6,49; N 13,50.
PL 219 085 B1
Dichlorowodorek N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylo)gIicyloglicynoamidu (14a)
Pochodną (14) (150 mg, 0,31 mM) zadano 2,2 M HCI/CH3OH (13 mM, 6 mL) i mieszano 1 godz.
(kontrola TLC) w temperaturze pokojowej.
Utworzoną sól odsączono i krystalizowano z octanu etylu. Otrzymano żółte kryształy, wydajność
134 mg (91%).
T. t. (°C): 210-212;
IR: 3331, 3134, 1790, 1681, 1533, 1432, 1198, 1136, 795 cm-1;
1H NMR (D2O): 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 7,80 (2H, m), 7,60-7,45 (2H, m), 7,20 (3H, m), 4,10 (2H,
m), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, m), 2,60 (3H, s);
ES-MS: 376,1 (M + H)+;
Analiza elementarna dla C21H21N5O2 x 2HCl x 2H2O [484,38]
- obliczono: C 52,07; H 5,62; N 14,46; Cl 14,64;
- otrzymano: C 52,14; H 5,98; N 14,39; Cl 14,60.
HPLC: 95,1%.
Rozpuszczalność w wodzie
Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinolin-2-ylu zbadano pod kątem rozpuszczalności w wodzie.
Badania przeprowadzono według zaleceń farmakopealnych [European Pharmacopoeia 6.0 (2008), rozdz. 5.11, str. 659].
Przepis ogólny
Próbkę badanego związku (10 mg) zadaje się 0,01 mL wody. Miesza się w temperaturze pokojowej (15-25°C) przez 15 min.
Jeśli związek rozpuszcza się całkowicie, to należy do klasy związków Bardzo dobrze rozpuszczalnych.
Jeśli związek pozostaje nierozpuszczony, to zadaje się go 0,09 mL wody i ponownie intensywnie miesza w temperaturze pokojowej przez 15 min.
Jeśli związek rozpuszcza się, to kwalifikowany jest do klasy związków Dobrze rozpuszczalnych. Jeśli związek jest nadal nierozpuszczony, to zadaje się go kolejnymi 0,2 mL wody i ponownie intensywnie miesza w temperaturze pokojowej przez 15 min.
Jeśli związek rozpuszcza się, to kwalifikowany jest do klasy związków Rozpuszczalnych.
Jeśli związek jest nadal nierozpuszczony, to zadaje się go kolejnymi 0,7 mL wody i ponownie intensywnie miesza próbkę w temperaturze pokojowej przez 15 min.
Jeśli związek się rozpuszcza się, to kwalifikuje się go do klasy związków Słabo rozpuszczalnych. Jeśli związek jest nadal nierozpuszczony, to odważa się 10 mg związku, zadaje go 10 mL wody i ponownie intensywnie miesza w temperaturze pokojowej przez 15 min.
Jeśli związek się rozpuszcza, to kwalifikuje się go do klasy związków Bardzo słabo rozpuszczalnych.
W przypadku, gdy 10 mg substancji nie rozpuszcza się nawet w 100 mL i większej ilości rozpuszczalnika, to należy ona do klasy związków Praktycznie nierozpuszczalnych.
Wyniki badania rozpuszczalności w wodzie związku referencyjnego DiMIQ oraz pochodnych aminokwasowych i dipeptydowych 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny przedstawiono w tabeli 1.
PL 219 085 B1
Tabela 1. Tabela rozpuszczalności w wodzie wybranych pochodnych 5,11 -dimetylo-5//indolo-[2,3-b]chinoliny.
| Związek Nr. | Struktura | Rozpuszczalność wBjO |
| Związek referencyjny (DiMIQ) | CĆuO 1 | Praktycznie nieropuszczalny |
| la | ° *2HCI 1 | Bardzo dobrze rozpuszczalny |
| 4a | .N. O N-A πΛ—pfX 0 * 3HCI | Dobrze rozpuszczalny |
| 7a | ^YrSnO • 2HCI 1 | Dobrze rozpuszczalny |
| 12a | 1 N ι * 2HCI N | Bardzo dobrze rozpuszczalny |
| 14a | * 2HCI | | Dobrze rozpuszczalny |
PL 219 085 B1
Związek referencyjny - DiMIQ, jest Praktycznie nierozpuszczalny w wodzie.
Pozostałe pochodne aminokwasowe i dipeptydowe 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny wykazują wyższą rozpuszczalność w wodzie od DiMIQ.
Odpowiednio, pochodne 1a i 12a są związkami Bardzo dobrze rozpuszczalnymi, a pochodne
4a, 7a i 14a - Dobrze rozpuszczalnymi w wodzie.
Wyniki badań biologicznych
Wybrane pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny badano pod kątem aktywności biologicznej na wybranych liniach komórek nowotworowych.
W badaniach zastosowano komórki ludzkiego raka szyjki macicy KB.
Wybrane pochodne zbadano również na cytotoksyczność wobec komórek zdrowych: mysich fibroblastów BALB/3T3 oraz na innych liniach komórek nowotworowych:
- raka płuca A549;
- raka piersi MCF-7;
- raka jelita grubego LOVO.
Linie te znajdują się w banku linii komórkowych Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu.
Komórki hodowane są w medium RPMI 1649 + OptiMEM (1:1) z dodatkiem 5% FBS, 100 μg/ml streptomycyny, 100U/ml penicyliny, 2mM glutaminy, w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C.
Roztwory wyjściowe testowanych związków o stężeniu 1 mg/ml przygotowano rozpuszczając 1 mg preparatu w 100 μl DMSO + 900 μl medium hodowlanego.
Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane.
Związki testowano w stężeniach 100, 10, 1,0,1 μg/ml.
Badania wykonano przy użyciu testu SRB mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 72-godzinnej hodowli in vitro (Skehan et al., J. Nat. Cancer. Inst, 82, 1107-1112, 1990).
W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach.
Doświadczenia powtarzano 3-5 razy.
Wyniki doświadczeń w postaci ID50 (dawka powodująca zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych, wyrażona w uM) wybranych związków zebrano w tabelach 2, 3,4, 5 i 6.
PL 219 085 B1
Tabela 2. Aktywność cytotoksyczna 9-podstawionych pochodnych 5,11-dimetyio-5/Λ indolo-[2,3-b]chinoliny.
| Związek Nr. | Struktura | IDS0 [μΜ] | IDS0 ^g/mL] | |
| Związek referencyjny (DiMIQ) | ( | □ćco 1 | l,14±0,61 | 0,21 ±0,04 |
| la | cc | ° *2HCI | 0,67 ± 0,93 | 0,29 ±0,4 |
| 2a | O | WM? 0 ’ 2HCI | 0,42 ± 0,16 | 0,2 ± 0,077 |
| 3a | a | 0 *2HCI 1 | 0,73 ±0,24 | 0,33 ±0,11 |
| Związek Nr. | Struktura | IDso [μΜ] | IDso [fig/mL] |
| 4a | ,N i Pl CYjl jPTn nh= 1 | 3,46 ± 0,68 | 2,01 ±0,4 |
| Sa | .N 1 ‘5HCI | 4,85 ±0,93 | 3,26 ± 0,63 |
PL 219 085 B1
Tabela 3. Aktywność cytotoksyczna 2-podstawionych pochodnych 5,ll-dimetylo-5//indolo-[2,3-b]chinoliny.
| Związek Nr. | Struktura | id» [μΜ] | I»50 [pg/mL] |
| Zw. Ref. (DiMIQ) | 1,14 ±0,61 | 0,21 ±0,04 | |
| 1 | |||
| 6a | 0,42 ± 0,11 | 0,19 ±0,05 | |
| h2n y p Y η Π o zA· A s *2HCI | |||
| 7a | o Jk Jk. J *2HCI | 0,47 ±0,17 | 0,22 ± 0,08 |
| 8a | Λ- 'Toto | 3,88 ±0,41 | 2,6 ±0,28 |
PL 219 085 B1
Tabela 4. Aktywność cytotoksyczna peptydowych 9-podstawionych pochodnych 5,11 dimetylo-5//-mdolo-[2,3-b]chinoliny.
| Związek Nr. | Struktura | IDso [μΜ] | IDso [pg/mL] | |
| Związek referencyjny (DiMIQ) | OĆuO 1 | 1,14 ±0,61 | 0,21 ±0,04 | |
| 9a | Pr PA' | i H H -/γΝγΛ'ΝΑ^ΝΗ! I * 2HCI | 4,65 ± 0,75 | 2,59 ± 0,42 |
| lOa | o1 N | 0 II Η Ξ * 3HCI 'X'A ° Pj-N O N | 3,64 ± 1,4 | 2,32 ± 0,93 |
| Ha | 1 * 2HC1 | 3,73 ± 1,0 | 1,94 ±0,52 | |
| 12a | cc! i | ] h η Y N *2HCI -W 0Pp> N—' | 0,56 ± 0,24 | 0,33 ± 0,14 |
| 13a | α | ^ΧΧΧ ϊ$·2Ηα 1 nh2 | 0,7 ± 0,21 | 0,4 ±0,12 |
PL 219 085 B1
Tabela 5. Aktywność cytotoksyczna peptydowych 2-podstawionych pochodnych 5,11dimetylo-5//-indolo-[2,3-bjchinoliny.
| Związek Nr. | Struktura | I»50 [μΜ] | IDso ^g/mL] |
| Związek referencyjny (DiMIQ) | cóx> 1 | 1,14 ±0,61 | 0,21 ±0,04 |
| 14a | ''ΖΎΌΧΟ * 2HCI | | 1,54 ±0,01 | 0,83 ±0,01 |
Aktywność cytotoksyczną koniugatów aminokwasów z 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliną okazała się wyższa lub porównywalna do aktywności związku referencyjnego - DiMIQ, ID50 = 1,14 ± 0,61 μΜ (tabela 2 i 3).
Wyższą aktywność chromoforowi nadały odpowiednio glicyna zarówno w pozycji 9 i 2 (związek 1a i 6a), a także Z-prolina i D-prolina w pozycji 9 i 2 (związek 2a, 3a, 7a).
Wartości ID50 dla zawierających te aminokwasy pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny wahają się od 0,42 do 0,73 μΜ.
Niższe aktywności wykazały natomiast pochodne zawierające Z-His i D-His (związki 4a, 5a, 8a), zarówno w pozycji 9, jak i 2.
Wartości ID50 dla pochodnych zawierających te aminokwasy wyniosły od 3,5 do 4,8 μΜ i tym samym były niższe od aktywności związku referencyjnego.
W tabelach 4 i 5 umieszczono aktywności cytotoksyczne dipeptydowych pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny.
Dipeptydowe pochodne, zaprojektowane w oparciu o wcześniejsze wyniki aktywności cytotoksycznej, wykazały porównywalną, bądź niższą aktywność cytotoksyczną od aktywności aminokwasowych pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny.
Wartości ID50 wyniosły od 1,54 do 4,65 μΜ dla pochodnych 5,11-indolo[2,3-b]chinoliny zawierających następujące peptydy: Z-Pro-Gly- (związek 11a), Z-His-Gly- (związek 10a), Gly-Gly- (związek 9a i 14a).
Obserwuje się wysoką aktywność cytotoksyczną pochodnych zawierających grupy dipeptydowe, w których aminokwasem bezpośrednio połączonym z pierścieniem chromoforowym jest Z-prolina, a mianowicie Z-Pro-Z-Pro- (związek 12a) i Gly-Z-Pro- (związek 13a); wartości ID50 odpowiednio: 0,56 ± 0,24 (12a) i 0,7 ± 0,21 (13a) μΜ.
PL 219 085 B1
Tabela 6. Aktywność cytotoksyczna wybranych pochodnych aminokwasowych i dipeptydowych 5,ll*dimetylo-577-indolo-[2,3-b]chinoliny wobec mysich fibroblastów i komórek nowotworowych.
| Związek Nr | Struktura | Π>5β [μΜ] | |||
| BALB/3T3 | A549 | MCF-7 | LOVO | ||
| Zw. Ref. (DiMIQ) | 1 | 5,77±0,93 | 2,19±0,48 | l,54±0,52 | 0,20±0,40 |
| Zw. Ref. | Doksorubicyna | nie badano | nie badano | nie badano | 0,41 ±0,34 |
| Zw. Ref. | Cisplatyna | 7,99±0,75 | 8,13±1,41 | 12,06±2,93 | 5,48±I,06 |
| 6a | ·2Ηα | 0,42±0,02 | 0,08±0,04 | 0,46±0,09 | 0,06±0,01 |
| 7a | <^,OÓvO | 0,54±0,ll | 0,12±0,05 | 0,62±0,05 | 0,07±0,02 |
| 9a | γΑγτΓΎΑΑ· LA. A- AA 0 *2HCI I | l,71±0,34 | 0,90±0,03 | 2,70tO,54 | 0,73±0,13 |
| lla | Aa 0 =-—' N M v · 2HCI | 3,96±0,51 | l,I5±0,20 | l,43±0,65 | 0,98±0,02 |
| 12a | Αγη ΊΓι *2Hci LA. A AA 0 A N 7 1 N—j | 0,48±0,l 1 | 0,54±0,13 | 0,96±0,01 | 0,36±0,05 |
ID50* - dawka związku powodująca zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych w porównaniu z próbą kontrolną.
Najaktywniejszymi związkami wobec komórek nowotworowych okazały się związki zawierające w pozycji 2 glicynę (6a) i Z-prolinę (7a), a także pochodna dipeptydową 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]-chinoliny (12a). Wykazały one jednak także wysoką cytotoksyczność wobec komórek linii prawidło20
PL 219 085 B1 wej, czyli mysich fibroblastów (Balb/3T3). Jednakże, obie pochodne: 6a i 7a, w odróżnieniu do związku 12a, mają bardzo zróżnicowaną aktywność cytotoksyczną i jest ona aż o rząd wielkości większa wobec komórek nowotworowych (wobec komórek LOVO w obu przypadkach i wobec komórek A549 dla związku (6a), w porównaniu z cytotoksycznością wobec komórek zdrowych.
Związki 5,11-dimetylo-5H-indolo-[2,3-b]chinoliny z podstawnikami dipeptydowymi (9a) i (11a) wykazały podobną cytotoksyczność wobec komórek prawidłowych Balb/3T3 do cytotoksyczności cisplatyny. Jednocześnie, związki te wykazały nieco wyższą aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych.
Spośród badanych linii nowotworowych najmniej wrażliwe na działanie badanych związków okazały się komórki linii MCF-7.
Claims (18)
1. Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny przedstawione wzorem (I):
w którym podstawniki R1 i R2 są różne i gdy jeden z nich oznacza atom wodoru, to drugi oznacza acylowaną grupę -NH-R3, gdzie R3 oznacza resztę jednego lub dwu aminokwasów tworzących grupę dipeptydową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Pochodne określone w zastrzeżeniu 1, w których R3 oznacza glicynę, L-histydynę lub L-prolinę.
3. Pochodne określone w zastrzeżeniu 1 albo 2, w których R3 oznacza glicylo-L-prolinę lub L-prolilo-L-prolinę.
4. Pochodne określone w zastrzeżeniu 1, w których grupa -NH-R3 przyłączona jest w pozycji 2 szkieletu 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny.
5. Pochodne określone w zastrzeżeniu 1, w których grupa -NH-R3 przyłączona jest w pozycji 9 szkieletu 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny.
6. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)glicynoamid w postaci dichlorowodorku.
7. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)-Z-prolinoamid w postaci dichlorowodorku.
8. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)-Z)-prolinoamid w postaci dichlorowodorku.
9. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-2-ylo)glicynoamid w postaci dichlorowodorku.
10. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-2-ylo)-L-prolinoamid w postaci dichlorowodorku.
11. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)glicyloglicynoamid w postaci dichlorowodorku.
12. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)-L-proliloglicynoamid w postaci dichlorowodorku.
13. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)-L-prolilo-L-prolinoamid w postaci dichlorowodorku.
14. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-9-ylo)glicylo-L-prolinoamid w postaci dichlorowodorku.
PL 219 085 B1
15. Pochodna określona w zastrzeżeniu 1, którą stanowi N-(5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]-chinolin-2-ylo)glicyloglicynoamid w postaci dichlorowodorku.
16. Sposób otrzymywania pochodnych 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny przedstawionych wzorem (I), w którym podstawniki R1 i R2 są różne i gdy jeden z nich oznacza atom wodoru, to drugi oznacza acylowaną grupę -NH-R3, gdzie R3 oznacza resztę jednego lub dwu aminokwasów tworzących grupę dipeptydową, znamienny tym, że:
(a) związek o wzorze (II), w którym podstawnik R', stanowiący prekursor grupy -NH-R3 w pozycji 2 lub 9, oznacza grupę aminową, poddaje się acylowaniu N-zabezpieczoną pochodną pierwszego aminokwasu, po czym (b) ewentualnie otrzymaną pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, w której R1 oznacza resztę pierwszego aminokwasu, po usunięciu grupy N-zabezpieczającej, ponownie poddaje się reakcji acylowania N-zabezpieczoną pochodną drugiego aminokwasu, do otrzymania pochodnej o wzorze (I), w którym grupa R3 oznacza grupę dipeptydową, (c) otrzymaną N-zabezpieczoną pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny przedstawioną wzorem (I) ewentualnie poddaje się oczyszczaniu i odbezpiecza się grupy funkcyjne aminokwasu(ów).
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że grupę aminową lub resztę aminokwasu, acyluje się metodą sprzęgania przy użyciu tetrafluoroboranu (2-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3-tetrametylouroniowego jako czynnika sprzęgającego, w obecności N-hydroksybenzotriazolu i N,N-diizopropyloetyloaminy.
18. Środek farmaceutyczny do leczenia i/lub zapobiegania chorobom nowotworowym zawierający substancję aktywną i farmaceutycznie akceptowalne nośniki i/lub rozcieńczalniki, znamienny tym, że substancję aktywną stanowi pochodna 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny przedstawiona wzorem ogólnym (I), w którym podstawniki R1 i R2 są różne i gdy jeden z nich oznacza atom wodoru, to drugi oznacza acylowaną grupę -NH-R3, gdzie R3 oznacza resztę jednego lub dwu aminokwasów tworzących grupę dipeptydową lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL390846A PL219085B1 (pl) | 2010-03-26 | 2010-03-26 | Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL390846A PL219085B1 (pl) | 2010-03-26 | 2010-03-26 | Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL390846A1 PL390846A1 (pl) | 2011-10-10 |
| PL219085B1 true PL219085B1 (pl) | 2015-03-31 |
Family
ID=44838322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL390846A PL219085B1 (pl) | 2010-03-26 | 2010-03-26 | Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL219085B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015147666A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Instytut Farmaceutyczny | N-guanyl derivatives of 9-amino-5.1 1 -dimethyl-5h-indolo[2,3-b]quinoline having cytotoxic activity |
-
2010
- 2010-03-26 PL PL390846A patent/PL219085B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015147666A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Instytut Farmaceutyczny | N-guanyl derivatives of 9-amino-5.1 1 -dimethyl-5h-indolo[2,3-b]quinoline having cytotoxic activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL390846A1 (pl) | 2011-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1948242B1 (en) | Cytotoxic compounds | |
| CA2700903C (en) | Parp inhibitor compounds | |
| ES2287170T3 (es) | Aza- y poliaza-naftalenil-carboxamidas utilies como inhibidores de la vih integrasa. | |
| CN119350242B (zh) | 靶向krasg12d的取代喹啉酮类化合物及其应用 | |
| ES2246073T3 (es) | Piridilalcano-, alqueno- y alquino-carboxamidas sustituidas con arilo, utiles como agentes citostaticos e inmunosupresores. | |
| AU2020356793B2 (en) | PH/glutathione-responsive β-carbolines/cycloketene derivatives and their preparation and application | |
| WO2015106599A1 (en) | Conjugates and compositions for drug delivery | |
| ES2594856T3 (es) | Inhibidores de IAP | |
| AU2010222848A1 (en) | Rho kinase inhibitors | |
| AU2006311433A1 (en) | Alpha-helix mimetics and method relating to the treatment of cancer stem cells | |
| AU2020356484A1 (en) | ERK5 degraders as therapeutics in cancer and inflammatory diseases | |
| NZ588948A (en) | Novel dual targeting antitumoural conjugates | |
| EP3587426B1 (en) | New alkylating agents | |
| CN102241674A (zh) | 1,1-二甲基-β-咔啉-3-甲酰基氨基酸苄酯的合成和抗肿瘤活性评价 | |
| US20020173468A1 (en) | Modified cytostatic agents | |
| JP2005500253A (ja) | トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアミノメチルピロロキナゾリン化合物 | |
| PL219085B1 (pl) | Pochodne 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny, sposób ich otrzymywania i środek farmaceutyczny zawierający pochodną 5,11-dimetylo-5H-indolo[2,3-b]chinoliny | |
| CA2405871A1 (en) | 2-amino-3-hydroxy-4-tert-leucyl-amino-5-phenyl-pentanoic acid amide derivatives | |
| DK2699580T3 (en) | DIAZONAMI DISEASES | |
| WO2015069766A1 (en) | Dupa-indenoisoquinoline conjugates | |
| CN101511816B (zh) | 具有改善的生物利用度的氨基异喹啉凝血酶抑制剂 | |
| CN116554169B (zh) | 具有Aurora激酶抑制活性的均三嗪类化合物及其应用 | |
| JP2019522674A (ja) | 抗腫瘍活性を有するベンゾ−ｎ−ヒドロキシアミド化合物 | |
| CN118580220A (zh) | 一类细胞周期依赖性蛋白激酶12/13的降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| JP2025537882A (ja) | 腫瘍微小環境において切断可能な小分子－薬物コンジュゲート |