PL220707B1 - Zastosowanie soli fosfoniowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej - Google Patents
Zastosowanie soli fosfoniowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowejInfo
- Publication number
- PL220707B1 PL220707B1 PL395749A PL39574911A PL220707B1 PL 220707 B1 PL220707 B1 PL 220707B1 PL 395749 A PL395749 A PL 395749A PL 39574911 A PL39574911 A PL 39574911A PL 220707 B1 PL220707 B1 PL 220707B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cells
- atom
- compounds
- hela
- Prior art date
Links
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- -1 halide anions Chemical class 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 2
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IGWCFPFGZULDHY-UHFFFAOYSA-N (1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl) 2-hydroxy-2-phenyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CS1 IGWCFPFGZULDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 1-methylimidazole Chemical compound CN1C=C[NH+]=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000590568 Dynamine Species 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- GTGZIOXLEWADMV-UHFFFAOYSA-N [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[PH2+]CCCC Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[PH2+]CCCC GTGZIOXLEWADMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYNYWFRJHNNLJA-UHFFFAOYSA-N bis(trifluoromethylsulfonyl)azanide;trihexyl(tetradecyl)phosphanium Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)[N-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC HYNYWFRJHNNLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N phosphanium;iodide Chemical class [PH4+].[I-] LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- NNENFOSYDBTCBO-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC NNENFOSYDBTCBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydroiodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie soli fosfoniowych do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych i działających selektywnie w zależności od budowy chemicznej, przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K562.
Sole te przedstawione są wzorami 1 oraz 2,
w których:
1
R - oznacza grupę n-butylową, 2
R2 - oznacza grupę alkilową zawierającą od 1-3 atomów węgla, najkorzystniej o nierozgałęzionym łańcuchu węglowym, a we wzorze 2, 3
R3 - są takie same i oznaczają grupy arylowe, najkorzystniej grupę fenylową C6H5,
R4 - oznacza atom H lub grupę n-butylową, a
X - oznacza atom halogenu, najkorzystniej atom jodu.
Stan techniki
Różne działanie biologiczne soli fosfoniowych jest znane i często porównywane do działania soli amoniowych, choć liczba prac naukowych jest niewielka. Zarówno rodzaj jak i siła działania biologicznego soli fosfoniowych zależy od znalezienia właściwej kombinacji długości łańcucha węglowego we fragmencie kationowym oraz przeciwjonu.
3
Kumar i Malhotra3 zbadali cytotoksyczność soli fosfoniowych zawierających w części kationowej łańcuchy 4-14 węglowe oraz aniony; PF6, N(CF3SO2)2, BF4, (C2F5)3PFs, stwierdzając związek pomiędzy aktywnością przeciwnowotworową a długością łańcucha węglowego oraz rodzajem anionu. Autorzy nie badali toksyczności otrzymanych związków w stosunku do komórek nowotworowych HeLa. Nie badano również cytotoksyczności soli fosfoniowych z anionami halogenkowymi w stosunku do innych nowotworowych linii komórkowych.
Badane były również sole bisfosfoniowe z 12 węglowym łącznikiem przez Jolliffe i wsp.4, którzy wykazali, że dibromek 1,12-bis(tributylofosfonio)dodecylowy wykazywał umiarkowaną aktywność przeciwgrzybiczą. Sole te wykazały też mniejszą aktywność hemolityczną niż sole monofosfoniowe, zwłaszcza bromek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy.
5
Delikatny i wsp.5 badali aktywność trzech fenylo i benzylo podstawionych mono i bisfosfoniowych soli z krótkim łańcuchem węglowym względem komórek nowotworowych raka piersi DU4475 i HBL-100.
McCIuskey i wsp.6 odkryli, że bromek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy wykazuje działanie hamujące dynaminę, białko odpowiedzialne za proces endocytozy.
Jedyne badania cytotoksyczności soli heteroniowych w stosunku do komórek HeLa przeprowadzono za pomocą testu MTT dla soli metyloimidazoliowych7,8, pirydyniowych8, (2-hydroksyetylo)amoniowych8, trietyloamoniowych8 i fosfoniowych8 sparowanych 4 anionami Cl-, Br-, [BF4]- i [(CF3SO2)2N]-. Wśród testowanych soli amoniowych i fosfoniowych, bis(trifluorometylsulfonylo)imidek triheksylo(tetradecylo)fosfoniowy [P(C6H13)3C14H29]+ [(CF3SO2)2N]- wykazał największą cytotoksyczność EC50=80 μΜ i jest on dotychczas w literaturze jedyną solą o długim łańcuchu testowaną w stosunku do komórek HeLa.
Zastosowanie według wynalazku, w związkach o wzorze 1, szczególnie korzystnej formy halogenkowej oraz łańcucha węglowego C16, nieoczekiwanie przyniosło prawie 17 krotną poprawę cytotoksyczności; zwykle aniony halogenkowe są postrzegane jako mniej cytoksyczne niż aniony [(CF3SO2)2N]-.
Opisano również inne działania i zastosowania, przykładowo dla bromku tri-n-butyloheksadecylofosfoniowego o wzorze 1: przeciwbakteryjną aktywność w glinkach montmorylonitowych modyfikowanych przez ten kation9,10; katalityczną aktywność w reakcji N,N-dibenzylowania I rz. alifatycznych amin11; opisano właściwości zapobiegające tworzeniu się kamienia na membranach do odwróPL 220 707 B1 conej osmozy12; wykazano działanie katalizujące przeniesienia fazowego i zastosowanie jako składni13 ka materiału złożonego do uwalniania substancji lotnych13, jako składnika ognioodpornego materiału 14 na bazie montmorylonitu14, jako dodatek stabilizujący mikroorganizmy w cyrkulującej wodzie kabiny lakierniczej i zapobiegający przykremu zapachowi15, opisano użycie w badaniach nad gęstością elektrolitów w roztworach16, jako składnik płynów dezynfekujących w medycynie i laboratoriach17, jako składnik dodatków do pasz dla żywego inwentarza przedłużający trwałość18, jako składnik antybakte19 ryjny wodno-olejowych emulsji19, jako składnik konserwujących kompozycji dla soczewek kontakto20 wych zawierających chitosan20, zastosowanie w badaniach oddziaływania z membranami fotosynte21 22 tycznymi21 i jako katalizator reakcji przeniesienia fazowego22.
Żadna z soli typu o wzorze 2, nie była badana w kierunku cytotoksyczności przeciwko komórkom nowotworowym, zwłaszcza HeLa i K562, choć związki te są znane w literaturze22,23.
Jedynie jodek trifenylometylofosfoniowy znalazł się w grupie soli fosfoniowych badanych in vivo przeciwko nowotworowi Ehrlicha powodującego wodobrzusze EAC (Ehrlich ascites carcinoma), prze29 ciwko białaczce limfatycznej 11210 i P388 oraz nowotworowi części nosowej gardła KB29. Jodki 30 o wzorze 2 i inne sole fosfoniowe wykazały aktywność przeciw wirusowi grypy typu A30. Kumar 3 i Malhotra3 wykazali aktywność przeciwwirusową innej grupy soli fosfoniowych zawierających w części kationowej łańcuchy 4-14 węglowe oraz aniony; PF6, N(CF3SO2)2, BF4, (C2F5)3PF3.
Związki o wzorze 1 i wzorze 2 oraz ich synteza są znane1,2,23-28, jednak dotychczas nie odkryto żadnego działania przeciwnowotworowego tych związków, w tym szczególnie działania przeciw komórkom raka szyjki macicy linii HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej
K562.
Zastosowanie soli fosfoniowych przedstawionych wzorem 1,
wzór 1 w którym:
1
R1 - są takie same i oznacza grupę n-butylową, 2
R2 - oznacza grupę alkilową zawierającą od 1-3 atomów węgla, najkorzystniej o nierozgałęzionym łańcuchu węglowym,
X - oznacza atom halogenu, najkorzystniej atom chloru lub bromu do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie, przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa.
Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie związków o wzorze 1, gdzie
R =n-Bu, R =Me lub n-Pr, X=halogen, najkorzystniej chlor lub brom przedstawionych wzorem 1a, 1b lub 1c,
wzór1b
PL 220 707 B1
to znaczy bromek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy, o wzorze sumarycznym n-Bu3 C16H33P+Br (1a), chlorek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy o wzorze sumarycznym n-Bu3C16H33P+Cl-(1b), zawierające 16 węglowy łańcuch oraz bromek n-butylooktadecylofosfoniowy o wzorze sumarycznym n-Bu3C18H37P+Br-(1c), zawierający 18 węglowy łańcuch, o bardzo silnym działaniu przeciwnowotworowym, selektywnym względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa.
W porównaniu ze standardowym związkiem referencyjnym cis-platyną, związki o wzorze 1, okazały się około 12 razy bardziej aktywne, zarówno po 24 i jak 48 godz.
Choć związki o wzorze 1 i ich synteza są znane1,2,23-28, dotychczas nie odkryto żadnego działania przeciwnowotworowego tych związków, w tym również działania przeciw komórkom raka szyjki macicy linii HeLa.
Związki o wzorze 1, właśnie ze względu na swą wysoką cytotoksyczność (IC50=4.7 μM po 24 godz. i 4.8 μΜ po 48 godz.), selektywną względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych podawanych w różnej formie bezpośrednio do tych komórek.
W stosunku do komórek nowotworowych przewlekłej białaczki szpikowej linii K-562, związki o wzorze 1, w odróżnieniu od związków o wzorze 2, okazały się zupełnie nieaktywne.
Zastosowanie soli fosfoniowych przedstawionych wzorem 2
w którym:
3
R - są takie same i oznaczają grupy arylowe, najkorzystniej grupę fenylową C6H5,
R4 - oznacza atom H lub grupę n-butylową,
X - oznacza atom halogenu, najkorzystniej atom jodu, do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie, przeciw komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K562.
Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie w stosunku do komórek linii K-562, soli fosfoniowych w postaci jodków o wzorze 2a i wzorze 2b,
zawierających 3 grupy arylowe, najkorzystniej fenylowe oraz krótsze, alkilowe łańcuchy węglowe, najkorzystniej o nierozgałęzionym łańcuchu.
Związki o wzorze 2 ze względu na swą wysoką cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 (IC50=10 μM dla 2a i IC50=6 μM dla 2b po 48 godz.), mogą znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych dostarczanych w różnej formie i na różnych drogach do tych komórek.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
PL 220 707 B1
P r z y k ł a d I
Związek 1, gdzie R1=n-Bu, R2=Me, X=Br, (wzór 1a) o nazwie bromek tributyloheksadecylofosfoniowy został przebadany pod względem właściwości cytotoksycznych na trzech liniach komórkowych za pomocą testu MTT (żółta sól tetrazolowa przetwarzana przez dehydrogenazy w mitochondriach żywych komórek we fioletowy formazan):
- komórki HeLa (cervix carcinoma, human)
- komórki K562 (chronicmyelogenous leukemia, human)
- komórki HUVEC (komórki prawidłowe izolowane z ludzkiej żyły pępowinowej)
1. W tym celu komórki HeLa, KS62, HUVEC w ilości 7 tys. komórek/dołek (200 μΐ medium) wysiano na płytki 96-dołkowe. Komórki inkubowano przez noc w inkubatorze (37°C, 5% CO2).
2. Związek dodano w ilości 2 μL do podłoża nad komórkami uzyskując następujące stężenia końcowe w hodowli (1 mM, 10 μΜ, 100 nM, 1 nM). Kontrolą w tym przypadku były komórki z DMSO, którego stężenie końcowe w hodowli wynosiło 1%.
3. Wykonanie testu na cytotoksyczność (testu MTT) badanych związków po 24 h i 48 h inkubacji. W tym celu po 24 h i 48 h inkubacji komórek HeLa (lub K562, lub HUVEC) z badanymi związkami dodano MTT (stężenie wyjściowe 5 mg/ml) w ilości 25 μΐ/dołek. MTT, żółta sól tetrazolowa jest redukowana do fioletowego formazanu przez dehydrogenazy mitochondrialne żywych komórek, którego ilość można oznaczyć spektrofotometrycznie . Inkubacja komórek z MTT 2 h w inkubatorze (37°C, 5% CO2). Po 2 h inkubacji dodano bufor lizujący zawierający SDS i DMF (95 μl/dołek). Liza przez noc w 37°C, 5% CO2.
4. Odczytanie wyników testu MTT na czytniku FLUOstar Omega (długości fali; 570 μΐ i 650 nm). Mierzona absorbancja przy 570 nm jest proporcjonalna do liczby żywych komórek. Płytki analizowano odczytując absorbancję przy długości fali 570 nm i 650 nm. Wartości IC50 odczytywano z wykresów poprzez interpolację dla 50% przeżywalności komórek.
5. Otrzymane wyniki wskazujące na silną toksyczność związku 1a wobec komórek adherentnych przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e ΐ a 1
| Związki | HeLa | K562 | HUVEC | |||
| IC50 24 h | IC50 48 h | IC50 24 h | IC50 48 h | IC50 24 h | IC50 48 h | |
| 1a | 4,7 μΜ | 4,8 μΜ | 400 μΜ | 500 μΜ | 3,75 μΜ | 0,33 μΜ |
Już po 24 godzinach od podania związku obserwowana jest silna toksyczność wobec komórek raka szyjki macicy (HeLa). Podobnego efektu nie obserwujemy wobec komórek przewlekłej białaczki, co sugeruje selektywność badanego związku przeciwko nowotworom typu guzów litych.
W ten sam sposób przebadano związek o wzorze 1b, gdzie R1=n-Bu, R2=Me, X=CI oraz o wzo12 rze 1c, gdzie R1=n-Bu, R2=n-Pr, X=Br, uzyskując bardzo zbliżone wyniki.
P r z y k ł a d II
Związek o wzorze 2, (2a i 2b) został przebadany pod względem właściwości cytotoksycznych na dwóch liniach komórkowych za pomocą testu MTT (żółta sól tetrazolowa przetwarzana przez dehydrogenazy w mitochondriach żywych komórek w fioletowy formazan):
- komórki HeLa (cervix carcinoma, human)
- komórki K562 (chronicmyelogenous leukemia, human) (Protokół eksperymentów jak w przykładzie I).
Wyniki zamieszczono w Tabeli 2.
T a b e ΐ a 2
| Związki | HeLa | K562 | ||
| IC50 24 H | IC50 48H | IC50 24 H | IC50 48H | |
| PhaP+Mer | 600 μΜ | 100 μΜ | 900 μΜ | 10 μΜ |
| PhaP+CeHui’ | 90 μΜ | 60 μΜ | 50 μΜ | 6 μΜ |
PL 220 707 B1
Oba badane związki wykazują toksyczność wobec badanych linii komórkowych. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że związki 2a i 2b charakteryzują się silnym działaniem przeciw komórkom białaczki przewlekłej po 48 godzinnej inkubacji.
Literatura
1. Starks, CM., J.Am.Chem.Soc, 1971, 93, 195-199; Org.Synthesis, 1978, Vol. 58, 143.
2. Stolte, S.; Arning, J.; Bottin-Weber, U.; Matzke, M.; Stock, F.; Thiele, K.; Uerdingen, M.; Welz-Biermann, U.; Jastorff B.;Ranke, J. Green Chem., 2006, 8, 621-629.
3. Kumar, V.; Malhotra, S.V.; Bioorg. & Med. Chem.Lett., 2009, 19, 4643-4646.
4. Ng, C.K.L.; Obando, D.; Widmer, F.; Wright, L.C.; Sorrell, T.C.; Jolliffe, K. J.Med.Chem. 2006,49, 811-816.
5. Cooper, W.A.; Bartier, W.A.; Rideout, D.C.; Delikatny, E.J. Magnetic Res. in Medicine, 2001,45,1001-1010.
6. Hill, T.A.; Odell, L.R.; Quan, A.; Abagyan, R.; Ferguson, G.; Robinson, Ph, J.; McCluskey, A. Bioorg. & Med. Lett. 2004, 14, 3275-3278.
7. Stepnowski, P.; Skladanowski, A.C.; Ludwiczak, A.; Laczynska, E.; Hum. Exp. Toxicol., 2004, 23, 513-517.
8. Wang, X.; Ohlin,C.A.; Lu, Q.; Fei, Z.; Hu, J.; Dyson,PJ.;Green Chem., 2007, 9, 1191-1197.
9. Cai, X.; Tan,S.;Liao, M.;Wu,T.; Liu, R.; Yu, B.; J. Cent. South Univ. Technol. 2010, 17, 485-491.
10. Zhang, L.; Tan, S.; Zheng, J.; Chen, Y.; Xie, Y.; Shi, Q.; Ouyang, Y.; Chen, Y. ; GuisuanyanTongbao (2008), 27(4), 681-685.
11. Loris, A.; Perosa, A.; Selva, M.; Tundo, P.; J.Org. Chem. 2004, 69, 3953-3956.
12. Yin, D.; Zhao, X.; Wen, D.; Zhao, Y.; Zhao, X.; Faming Zhuanli Shenqing (2010), CN 101811000 A 20100825.
13. Shaoming, R.; Zhenhui, L.; Yu, R.; Faming Zhuanli Shenqing (2010), CN 101798465 A 20100811.
14. Tan, S.; Yu, B.; Zeng, X.; Cai, X.; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu (2010), CN 101724415 A 20100609.
15. Shibata, T.; Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2007), JP 2007238537 A 20070920.
16. Meisegeier, B.; Siekmann, W.; Eur. Pat. Appl. (2005), EP 1544616 A1 20050622.
17. Polyakov, V:; Ermilov, V.; Kuzmin, V.; Lukashov, O.; PCT Int. Appl. (2005) WO2005044287 A1 20050519.
18. Shelford, J.A.; Kamande, G.; Cheng, K.; Sola.; J.; U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US 20040076659 A1 20040422.
19. Baker, J.R.; Hamouda, T.; Shih, A.; Myc, A.; U.S. Pat. Appl. Publ. (2004), US 20040043041 A1 20040304.
20. Hung, W.M.; Bergbauer, K.L; Su, K.C.; Wang, G.; U.S. Pat. Appl. Publ. (2002), US 20020018732 A1 20020214.
21. Spiegel, S.; Bader, K.P.; Zeitschrift f. Naturforschung, C: Journal of Biosciences 2001, 56,1057-1066.
22. Ringstrand, B.; Oltmanns, M.; Batt, J.A.; Jankowiak, A.; Denicola, R.P.; Kaszynski, P.; Journal of Organic Chemistry 2011, 49, 386-393.
23. Kiddle, J.; Synthetic Communications; 2001, 31, 3377-3383.
24. Tanaka, K.; Sano, Y.; Isogai, K.; Ohtsubo, I; Inaba, Y.; Iijima, T.; Jpn. Kokai Tokkyo Koho; 1998, JP 10273408 A 19981013.
25. Otsubo, L; Inaba, Y.; Shimura, S.; Jpn. Kokai Tokkyo Koho; 1999, JP 11124388 A 19990511.
26. Matsumoto, K.; Jpn. KokaiTokkyoKoho; 2003, JP 2003089736 A 20030328.
27. Wang, Y.; Fu, Jia-jun; Yan, Lian-he; YingyongHuagong; 2005, 34, 478-481
PL 220 707 B1
28. Khaskin, B. A.; Tuturina, N. N.; Mel'nikov, N. N.; Zhurnal Obshchei Khimii 1968, 38,
2652-2658.
29. Sanyal, U.; Chatterjee, R. S.; Das, S. K.; Chakraborti, S. K.; Neoplasma 1984, 31, 149-155.
30. Romanov, G.V.; Pozdeev, O.K.; Gil'manova, G.Kh.; Ryzhikova, T.Ya.; Semkina, E.P.; Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal 1990, 24, 28-30.
Claims (4)
1. Zastosowanie soli fosfoniowych przedstawionych wzorem 1, wzór 1 w którym:
1
R1 - jest takie same i oznacza grupę n-butylową, 2
R2 - oznacza grupę alkilową zawierającą od 1-3 atomów węgla, najkorzystniej o nierozgałęzionym łańcuchu węglowym,
X - oznacza atom halogenu, najkorzystniej atom chloru lub bromu, do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie, przeciw komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K562 i komórkom raka szyjki macicy.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 1a, 1b lub 12
1c, gdzie R1=n-Bu, R2=Me lub n-Pr, a X=halogen, najkorzystniej atom chloru lub bromu, wzór1c to jest bromek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy, o wzorze sumarycznym n-Bu3 C16H33P+Br' (1a), chlorek tri-n-butyloheksadecylofosfoniowy o wzorze sumarycznym n-Bu3C16H33P+Cl-(1b), zawierające 16 węglowy łańcuch oraz bromek n-butylooktadecylofosfoniowy o wzorze sumarycznym n-Bu3C18H37P+Br-(1c) przeciwnowotworowym, selektywnym względem komórek raka szyjki macicy linii
HeLa.
PL 220 707 B1
3. Zastosowanie soli fosfonowych przedstawionych wzorem 2 w którym:
3
R - jest takie same i oznacza grupy arylowe, najkorzystniej grupę fenylową C6H5,
R4 - oznacza atom H lub grupę-butylową,
X - oznacza atom halogenu, najkorzystniej atom jodu, do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie, przeciw komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K562.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze 2, gdzie R3=Ph, R4=H lub n-Bu, X=I, przedstawione wzorem 2a lub wzorem 2b.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395749A PL220707B1 (pl) | 2011-07-25 | 2011-07-25 | Zastosowanie soli fosfoniowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395749A PL220707B1 (pl) | 2011-07-25 | 2011-07-25 | Zastosowanie soli fosfoniowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395749A1 PL395749A1 (pl) | 2013-02-04 |
| PL220707B1 true PL220707B1 (pl) | 2015-12-31 |
Family
ID=47632488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395749A PL220707B1 (pl) | 2011-07-25 | 2011-07-25 | Zastosowanie soli fosfoniowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL220707B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3124027A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-01 | Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | Triphenylphosphonium salts for use in cancer threapy |
-
2011
- 2011-07-25 PL PL395749A patent/PL220707B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3124027A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-01 | Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | Triphenylphosphonium salts for use in cancer threapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395749A1 (pl) | 2013-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kant et al. | Design, synthesis and biological evaluation of ciprofloxacin tethered bis-1, 2, 3-triazole conjugates as potent antibacterial agents | |
| Medici et al. | Silver coordination compounds: A new horizon in medicine | |
| Icsel et al. | New palladium (II) and platinum (II) 5, 5-diethylbarbiturate complexes with 2-phenylpyridine, 2, 2′-bipyridine and 2, 2′-dipyridylamine: synthesis, structures, DNA binding, molecular docking, cellular uptake, antioxidant activity and cytotoxicity | |
| Ali et al. | Curcumin-I Knoevenagel’s condensates and their Schiff’s bases as anticancer agents: synthesis, pharmacological and simulation studies | |
| McCann et al. | Synthesis, structure and biological activity of silver (I) complexes of substituted imidazoles | |
| Gibadullina et al. | New 2, 6-diaminopyridines containing a sterically hindered benzylphosphonate moiety in the aromatic core as potential antioxidant and anti-cancer drugs | |
| Zhang et al. | Synthesis of novel fluconazoliums and their evaluation for antibacterial and antifungal activities | |
| WO2016007966A2 (en) | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase | |
| Costa et al. | Automated evaluation of pharmaceutically active ionic liquids’(eco) toxicity through the inhibition of human carboxylesterase and Vibrio fischeri | |
| Adamska et al. | Anti-mycobacterial activity of thymine derivatives bearing boron clusters | |
| JP2016535785A (ja) | 抗菌剤としてのビスカチオンおよびトリスカチオン両親媒性物質 | |
| CZ2015227A3 (cs) | Trifenylfosfoniové analogy biguanidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| Haque et al. | Binuclear silver (I) complexes of p-xylyl/2, 6-lutidinyl linked bis-N-heterocyclic carbene ligands: Synthesis, crystal structures and biological evaluation | |
| Mishra et al. | Water-soluble copper pyrithione complexes with cytotoxic and antibacterial activity | |
| Yang et al. | Antitumor activity of synthetic three copper (II) complexes with terpyridine ligands | |
| Ng et al. | Synthesis, antifungal and haemolytic activity of a series of bis (pyridinium) alkanes | |
| Raman et al. | Effect of DNA interaction involving antioxidative 4-aminoantipyrine incorporating mixed ligand complexes having alpha-amino acid as co-ligand | |
| PL220707B1 (pl) | Zastosowanie soli fosfoniowych przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej | |
| WO2019122420A1 (en) | Method for metal ion detection in aqueous solutions using nucleolipid compounds | |
| PT1710236E (pt) | Derivados de piridínio e quinolínio | |
| Negm et al. | Pyrazole derived cationic surfactants and their tin and copper complexes: synthesis, surface activity, antibacterial and antifungal efficacy | |
| WO2013156861A2 (en) | Methods and compounds for treating proliferative disorders and viral infections | |
| Ayşen et al. | Benzimidazole-hydrazone derivatives: Synthesis, in vitro anticancer, antimicrobial, antioxidant activities, in silico DFT and ADMET studies | |
| PL229277B1 (pl) | Zastosowanie medyczne soli trifenylofosfoniowych | |
| WO2016077752A2 (en) | Materials and method for inhibiting replication protein a and uses thereof |