PL220721B1 - Związki będące pochodnymi N-(indolilo-2-etylo) benzyloaminy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie - Google Patents

Związki będące pochodnymi N-(indolilo-2-etylo) benzyloaminy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL220721B1
PL220721B1 PL364458A PL36445802A PL220721B1 PL 220721 B1 PL220721 B1 PL 220721B1 PL 364458 A PL364458 A PL 364458A PL 36445802 A PL36445802 A PL 36445802A PL 220721 B1 PL220721 B1 PL 220721B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
found
calcd
mmol
anal
formula
Prior art date
Application number
PL364458A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364458A1 (pl
Inventor
Zhaogen Chen
Michael Philip Cohen
Matthew Joseph Fisher
Bruno Giethlen
James Ronald Gillig
Jefferson Ray Mccowan
Shawn Christopher Miller
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL364458A1 publication Critical patent/PL364458A1/pl
Publication of PL220721B1 publication Critical patent/PL220721B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki będące pochodnymi N-(indolilo-2-etylo)benzyloaminy, będące antagonistami receptora 5-HT6, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie.
5-HT6 jest członkiem nadrodziny sprzężonych z białkiem G receptorów serotoniny, i jak recepto1 ry 5-HT4 i 5-HT7, jest dodatnio sprzężony z cyklazą adenylanową1. Receptor 5-HT6 szczura sklonowa2,3 no najpierw w 19932,3 i klonowanie ludzkiego homologu, który na 89% identycznej sekwencji, opisano w 19964. Lokalizację receptorów 5-HT6 w mózgu szczura zbadano stosując ilościową ocenę mRNA metodą analizy Northern i RT-PCR, immunohistochemię i autoradiografię2,3,5,6,7,8. Te sposoby wykrywały spójnie wysokie poziomy receptora w guzkach węchowych, hipokampie, prążkowiu, jądrze półleżącym i regionach korowych. Receptory 5-HT6 nie występują lub występują w bardzo niskich poziomach w tkankach obwodowych2,3.
Jak dotąd nie poznano selektywnych agonistów na receptorze 5-HT6. Sama serotonina ma tylko umiarkowane powinowactwo do receptora 5-HT6 (Ki = 65 nM) i najbardziej selektywny opisany agonista, N,N-dimetylo-2-etylo-5-metoksytryptamina, ma Ki = 81 nM i tylko 3,5-krotną selektywność względem receptora 5-HT2A9.
Większość dzisiejszego zainteresowania receptorem 5-HT6 jest spowodowana obserwacją, że kilka środków psychotropowych jest antagonistami o wysokim powinowactwie na ludzkim receptorze 5-HT64,10. Te związki obejmują amitriptylinę (Ki = 65 nM) i atypową antypsychotyczną klozapinę (Ki =
9,5 nM), olanzapinę (Ki = 10 nM), i kwetiapinę (33 nM). Żaden z tych związków nie jest jednakże selektywny. Pierwszymi opisanymi selektywnymi antagonistami receptora 5-HT6 są Ro 04-6790 i Ro 63-0563. Ich przydatność jest ograniczona ich ograniczonym powinowactwem (Ki = 50 nM i 12 nM, odpowiednio) i słabą farmakokinetyką11. Opisano serię antagonistów receptora 5-HT6, kulminującą 12 w SB-27104612. Ten związek ma wysokie powinowactwo (Ki = 1,2 nM) i selektywność (>200-krotną wobec >55 receptorów, enzymów i kanałów jonowych) i jest 80% biodostępny. Selektywny radioligand
Ί O£\ ή O ή Λ
[ I]-SB-258585 zastosowano do wiązania radioligandów i studiów autoradiograficznych , .Te związki są przydatnymi narzędziami do studiów przedklinicznych na receptorze 5-HT6.
Uzasadnienie stosowania selektywnych antagonistów receptora 5-HT6 do leczenia zaburzeń pojmowania opiera się na trzech liniach rozumowania: zdolności selektywnych antagonistów receptora 5-HT6 do modulowania cholinergicznej i glutamatergicznej funkcji neuronowej, klinicznych studiów atypowej antypsychotycznej klozapiny i olanzapiny na funkcję pojmowania, aktywność selektywnych antagonistów receptora 5-HT6 w modelach zwierzęcych funkcji pojmowania.
Selektywne związki antagonistyczne receptora 5-HT6 modulują cholinergiczne i glutamatergiczne funkcje neuronowe. Cholinergiczne i glutamatergiczne systemy neuronowe grają ważne role w funkcji pojmowania. Cholinergiczne neuronowe szlaki są znane jako ważne dla tworzenia i konsolidacji pamięci. Centralnie działające środki antycholinergiczne zakłócają funkcję pojmowania w studiach na zwierzętach i klinicznych i utrata cholinergicznych neuronów jest jednym z cech charakterystycznych choroby Alzheimera. Odwrotnie, stwierdzono, że stymulacja cholinergicznej funkcji polepsza funkcję pojmowania i jedyne dwa środki obecnie zatwierdzone do leczenia niedoboru pojmowania w chorobie Alzheimera, takryna i donepezil, są inhibitorami acetylocholinesterazy. System glutamatergiczny w przedczołowej korze jest również znany z zaangażowania w funkcję pojmowania26,27.
Okazało się, że blokowanie funkcji receptora 5-HT6 wywołuje efekty procholinergiczne in vivo. Podawanie (do komory mózgu) szczurom antysensownych oligonukleotydów nakierowanych na sekwencję receptora 5-HT6 indukowało zachowanie ziewania i przeciągania się, blokowane przez choli15 nergicznego antagonistę atropinę15. Selektywny antagonista receptora 5-HT6, Ro 04-6790, indukował zachowanie przeciągania się w sposób zależny od dawki. Takie zachowanie było blokowane przez centralnie działające środki antycholinergiczne, skopolaminę i atropinę, lecz nie metyloskopolaminę w dawkach znanych jako selektywne obwodowo16. Wykazano również, że Ro 04-6790 blokuje zachowanie obrotowe indukowane przez podawanie skopolaminy szczurom z jednostronnymi uszkodzeniami nigrostriatalnego 6-OH-DA. Nie blokuje zachowania obrotowego indukowanego przez
L-DOPA lub amfetaminę17. Ro 04-6790 odwracała indukowane skopolaminą niedobory działania w teście rozpoznawania obiektów, modelu funkcji pojmowania. Inny selektywny antagonista receptora 5-HT6, SB-271046, wzmacniał zachowanie ziewania indukowane przez inhibitor cholinesterazy, fizostygminę18. Te badania sugerują, że blokowanie receptora 5-HT6 ułatwia transmisję cholinergiczną.
PL 220 721 B1
W badaniach mikrodializy in vivo, SB-271046 (10 mg/kg, podskórnie) zwiększa uwalniania glutami25 nianu w przedczołowej korze przez mechanizm neuronowy25.
Badania kliniczne atypowej antypsychotycznej klozapiny i olanzapiny na funkcję pojmowania. Atypowa antypsychotyczna klozapina i olanzapina mają wysokie powinowactwo, aczkolwiek nieselektywne, do antagonistów receptora 5-HT64. Z drugiej strony, risperidon i typowy antypsychotyczny haloperidol nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptora 5-HT6. Kliniczne różnice pomiędzy tym zestawami leków można przypisać blokadzie receptora 5-HT6. Goldberg i in. opisali brak korzystnego wpływu na pojmowanie terapii klozapiną w małych (N = 15) próbach w łączeniu opornych schizofreników19. W przeciwieństwie do tego Meltzer i in.20 w większym studium opornych na leczenie schizofreników (N = 36), obserwowali polepszenie w kilku domenach neuropsychologicznej funkcji w sześć tygodni i sześć miesięcy po rozpoczęciu terapii klozapiną. U nieopornych na leczenie schizofreników, klozapina była bardziej skuteczna niż placebo w polepszaniu funkcji pojmowania zgodnie z kilkoma miarami21. Ten efekt był widoczny po sześciu miesiącach i trwał przez całe 12 miesięcy badania. Wpływ olanzapiny, risperidonu i haloperidolu na funkcję pojmowania porównano w prowa22 dzonym w wielu centrach, podwójnie ślepym badaniu schizofreników22. Grupa olanzapiny wykazała statystycznie znaczące polepszenie funkcji pojmowania w porównaniu z terapią haloperidolem lub risperidonem. Ten efekt był widoczny po 6 tygodniach terapii i trwał przez 54 tygodnie badania. Badania na zwierzętach sugerują, że te efekty mogą być mediowane przez uwalnianie acetylocholiny w przedczołowej korze.
Aktywność selektywnych antagonistów receptora 5-HT6 w modelach zwierzęcych funkcji pojmowania. Po opracowaniu ostatnio selektywnych antagonistów receptora 5-HT6 Ro-046790 i SB271046, przedstawiono kilka raportów aktywności tych związków w modelach funkcji pojmowania. Selektywny antagonista receptora 5-HT6, SB-271046, polepszał funkcjonowanie w labiryncie wodnym Morrisa24. Te wyniki są zgodne z odkryciem, że przewlekłe podawanie do komory mózgu antysensownych oligonukleotydów skierowanych na sekwencję receptora 5-HT6 prowadziło do polepszenia w pewnej mierze funkcjonowania w labiryncie wodnym Morrisa16. Terapia SB-271046 również prowadziła do polepszenia w teście zachowania instrumentalnego wyboru przestrzennego u starych szczurów24.
Związki według niniejszego wynalazku są selektywnymi, o wysokim powinowactwie antagonistami 5-HT6, a więc zapewniają cenną terapię zaburzeń mediowanych przez receptor 5-HT6.
Odnośniki literaturowe
1. Branchek, T. A., i in. (2000). Annu Rev Pharmacol Toxicol 40: 319-34.
2. Monsma, F. J., Jr., i in. (1993). Mol Pharmacol 43 (3): 320-7.
3. Ruat, M., i in. (1993). Biochem Biophys Res Commun 193 (1): 268-76.
4. Kohen, R., i in. (1996). J Neurochem 66 (1): 47-56.
5. Ward, R. P., i in. (1996). J Comp Neurol 370 (3): 405-14.
6. Ward, R. P., i in. (1995). Neuroscience 64 (4): 1105-11.
7. Gerard, C., i in. (1997). Brain Res 746 (1-2): 207-19.
8. Gerard, C., i in. (1996). Synapse 23 (3): 164-73.
9. Glennon, R. A., i in. (2000). J Med Chem 43 (5): 1011-8.
10. Roth, B. L., i in. (1994). J Pharmacol Exp Ther 268 (3): 1403-10.
11. Sleight, A. J., i in. (1998). Br J Pharmacol 124 (3): 556-62.
12. Routledge, C., i in. (2000). Br. J. Pharmacol. 130 (7): 1606.
13. Hirst, W. D., i in. (1999). Br. J. Pharmacol. Suppl. (w druku).
14. Hirst, W. D., i in. (2000). Br. J. Pharmacol. 130: 1597.
15. Bourson, A., i in. (1995). J Pharmacol Exp Ther 274 (1): 173-80.
16. Bentley, J. C., i in. (1999). Br J Pharmacol 126 (7): 1537-42.
17. Bourson, A., i in. (1998). Br J Pharmacol 125 (7): 1562-6.
18. Routledge, C., i in. (1999). Br. J. Pharmacol. 127 (Suppl.): 21P.
19. Goldberg, T. E., i in. (1993). Br J Psychiatry 162: 43-8.
20. Hagger, C., i in. (1993). Biol Psychiatry 34 (10): 702-12.
21. Lee, M. A., i in. (1994). J Clin Psychiatry 55 Suppl B: 82-7.
22. Purdon, S. E., i in. (2000). Arch Gen Psychiatry 57 (3): 249-58.
23. Parada, M. A., i in. (1997). J Pharmacol Exp Ther 281 (1): 582-8.
24. Rogers, D. C., i in. (1999). Br J Pharamcol 127 (suppl.): 22P.
PL 220 721 B1
25. Dawson, L. A., i in. (2000). Br J Pharmacol 130 (1): 23-6.
26. Dudkin, K. N., i in. (1996). Neurosci Behav Physiol 26 (6): 545-51.
27. Koechlin, E., i in. (1999). Nature 399 (6732): 148-51.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
(wzór I) w którym
X oznacza -O-;
gdzie R1 oznacza indolil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjano i trifluorometyl;
gdzie R2 oznacza atom wodoru;
gdzie R3 oznacza atom wodoru;
gdzie R4 oznacza fluorowany C2-C4-alkil i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il.
Korzystnie, R4 jest wybrany z grupy obejmującej 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 3-fluoropropyl, 3,3-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl i 2,2,3,3-tetrafluoropropyl.
Korzystnie, związkiem jest N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, korzystniej chlorowodorek N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze l taki jak N-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól i chlorowodorek N-(2-(6-fluoro-1 H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku o wzorze I takiego jak N-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól i chlorowodorek N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia wybranego z grupy obejmującej zaburzenia poznawcze, i chorobę Alzheimera.
Korzystnie, zaburzenia poznawcze są wybrane z grupy obejmującej zaburzenia funkcji poznawczych związane z wiekiem, łagodne upośledzenie funkcji poznawczych i demencję.
Korzystnie, związek według wynalazku jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera.
W niniejszym wynalazku, następujące terminy mają wskazane znaczenia:
Termin „C1-C3-alkil” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od jednego do trzech atomów węgla, i obejmuje metyl, etyl, propyl i izopropyl.
Termin „ewentualnie podstawiony fenyl” odnosi się do rodnika o wzorze
R, ‘a w którym Ra oznacza od 1 do 3 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, halogen, benzyloksyl, karboksyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, amido, N-(C1-C4-alkilo)amido, sulfonyloamido, cyjano, trifluorometyl, trifluorometoksyl, nitro i fenyl ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, halogenem, cyjano i trifluorometylem.
PL 220 721 B1
Termin „ewentualnie podstawiony naftyl” odnosi się do rodnika o wzorze
w którym Rc oznacza od 1 do 2 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, halogen, cyjano, trifluorometyl i nitro.
Termin „ewentualnie podstawiony 5 do 6-czlonowy monocykliczny aromatyczny heterocykl mający jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki i który to 5 do
6-członowy monocykliczny aromatyczny heterocykl jest ewentualnie skondensowany z benzenem” odnosi się do rodników o wzorze
w którym Q1 wybiera się z grupy obejmującej -O-, -S-, i -NRg- w którym Rg wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C4-alkil; i Q2 oznacza -N=, Rd, każdą Re i Rf wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, halogen, cyjano i trifluorometyl, lub Rd i Re (lub jedna z Re) wzięte razem z atomami, z którymi są połączone, tworzą pierścień benzenowy, który to pierścień benzenowy jest ewentualnie podstawiony 1 do 4 podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, hydroksyl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, trifluorometyl, halogen, karboksyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, amido, N(C1-C4-alkilo)amido, amino, (C1-C4-alkilo)amino, acyloamino w którym grupę acylową wybiera się z grupy obejmującej C1-C4-alkil i fenyl; cyjano, nitro, sulfonyloamido, fenyl ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, halogenem, cyjano i trifluorometylem; fenoksyl, benzyloksyl, -NHS(O)2Rh, gdzie Rh wybiera się z grupy obejmującej C1-C4-alkil i fenyl; i -S(O)pRi, gdzie p wynosi 1 lub 2 i Ri wybiera się z grupy obejmującej C1-C4-alkil i fenyl ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilem, C1-C4-alkoksylem, halogenem, cyjano i trifluorometylem; i Rf wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, trifluorometyl i halogen. Termin konkretnie obejmuje furyl, tienyl, pirolil, pirydyl, benzofuryl, benzotienyl, indolil i chinolinyl; każdy ewentualnie podstawiony jak opisano wyżej.
Termin „fluorowany C2-C4-alkil” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od dwu do czterech atomów węgla podstawionego jednym lub większą liczbą atomów fluoru. Termin obejmuje 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 3-fluoropropyl, 3,3-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 3,3,4,-4,4-pentafluorobutyl, i tym podobne.
Termin „ewentualnie podstawiony fenylosulfonyl” odnosi się do rodnika o wzorze
w którym Rj oznacza od 1 do 3 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, halogen, cyjano, trifluorometyl, nitro i fenyl.
Termin „ewentualnie podstawiony benzyl” odnosi się do rodnika o wzorze
w którym Rk oznacza od 1 do 3 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, cyjano, nitro, trifluorometyl i halogen.
PL 220 721 B1
Termin „ewentualnie podstawiony 5 do 6-członowy monocykliczny aromatyczny heterocykl mający jeden lub dwa heteroatomy wybrany z grupy obejmującej atom azotu, tlenu i siarki” odnosi się do rodników o wzorze
w którym Q3 wybiera się z grupy obejmującej -O-, -S- i -NRg'-, gdzie Rg' wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru i C1-C4-alkil; i Q4 i Q5 oznaczają -CRm, gdzie każdą Rm wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, halogen i trifluorometyl albo jedna lub obie z Q4 i Q5 oznaczają -N=; i gdzie jedna lub dwie z Q6 oznaczają -N=, podczas gdy inne oznaczają -CRn; gdzie każdą Rn wybiera się niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, halogen, cyjano, nitro i trifluorometyl. Termin konkretnie obejmuje furyl, tienyl, tiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, tioizoksazolil, pirydyl, pirymidyl, pirydazynyl, i pirazydynyl; każdy ewentualnie podstawiony jak opisano wyżej.
Termin „C1-C4-alkil” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mając od jednego do czterech atomów węgla i obejmuje metyl, etyl, propyl, izo-propyl, butyl, s-butyl, izo-butyl i t-butyl.
Termin „C2-C4-alkil” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od dwu do czterech atomów węgla, i obejmuje etyl, propyl, izo-propyl, butyl, s-butyl, izobutyl i t-butyl.
Termin „C1-C4-alkoksyl” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego mającego od jednego do czterech atomów węgla związanego z atomem tlenu, i obejmuje metoksyl, etoksyl, propoksyl, izo-propoksyl, butoksyl, izo-butoksyl, s-butoksyl i t-butoksyl.
Termin „halogen” odnosi się do atomu chloru, fluoru, bromu lub jodu.
Termin „farmaceutycznie-dopuszczalna sól addycyjna” odnosi się do soli addycyjnej kwasu.
Związek o wzorze I i związki pośrednie opisane w wynalazku tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów z licznymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami i obejmują one fizjologicznie dopuszczalne sole, które są często stosowane w chemii farmaceutycznej. Takie sole są również częścią niniejszego wynalazku. Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tworzy się z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, jak dobrze wiadomo w dziedzinie. Takie sole obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), które są znane fachowcowi. Typowe kwasy nieorganiczne stosowane do wytwarzania takich soli obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, podfosforowy, metafosforowy, pirofosforowy, i tym podobne. Można również stosować sole pochodzące od organicznych kwasów, takie jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, podstawione fenylem kwasy alkanowe, kwasy hydroksyalkanowe i hydroksyalkanodiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Takie farmaceutycznie do puszczalne sole obejmują więc chlorek, bromek, jodek, azotan, octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, izomaślan, fenylomaślan, α-hydroksymaślan, butyno-1,4-dikarboksylan, heksyno-1,4-dikarboksylan, kaprynian, kaprylan, cynamonian, cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, heptanian, hipuran, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, szczawian, ftalan, teraftalan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, sukcynian, suberynian, benzenosulfonian, p-bromobenzenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etylosulfonian, 2-hydroksyetylosulfonian, metylosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, naftaleno-1,5-sulfonian, p-toluenosulfonian, ksylenosulfonian, winian i tym podobne.
Związki o wzorze I wytwarza się jak opisano na schematach A i B poniżej. Na schematach poniżej wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano inaczej, są takie, jak zdefiniowano poprzednio, i wszystkie substraty i reagenty są dobrze znane i doceniane w dziedzinie i łatwo dostępne lub wytwarzane sposobami opisanymi w wynalazku. Na schematach poniżej, należy rozumieć, że można stosować grupy zabezpieczające, gdzie to właściwe, aby pozwolić na przetworzenie części związków o wzorze I. Dobór, zastosowanie i usuwanie odpowiednich grup zabezpieczających jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (WileyInterscience)).
PL 220 721 B1
Schemat A
Schemat A przedstawia alternatywne sposoby wytwarzania związków o wzorze I przez redukcyjne aminowanie.
W jednej alternatywie schematu A, etap a, odpowiedni związek o wzorze (1) kontaktuje się z odpowiednim związkiem o wzorze (2) w reakcji redukcyjnego aminowania z wytworzeniem związku o wzorze I. Odpowiednim związkiem o wzorze (1) jest związek, w którym R1 i R2 są takie, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I lub z jakich powstają grupy potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I. Odpowiednim związkiem o wzorze (2) jest związek, w którym X, R3 i R4 są takie, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I lub z jakich powstają grupy potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I.
W drugiej alternatywie schematu A, w etapie a, odpowiedni związek o wzorze (3) kontaktuje się z odpowiednim związkiem o wzorze (4) w reakcji redukcyjnego aminowania z wytworzeniem związku o wzorze I. Odpowiednim związkiem o wzorze (3) jest związek, w którym R1 i R2 są takie, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I lub z jakich powstają grupy potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I. Odpowiednim związkiem o wzorze (4) jest związek, w którym X, R3 i R4 są takie, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I lub z jakich powstają grupy potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I.
Redukcyjne aminowanie przedstawione na schemacie A, etap a, można prowadzić w różnych warunkach, tak jak przez uwodornienie z użyciem odpowiedniego katalizatora lub stosując odpowiedni środek redukujący.
Np., odpowiednią aminę o wzorze (1) kontaktuje się z odpowiednim aldehydem o wzorze (2) (lub alternatywnie odpowiednią aminę o wzorze (4) i odpowiedni aldehyd o wzorze (3)) i odpowiednim środkiem redukującym z wytworzeniem związku o wzorze I. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, lub mieszaniny metanolu lub etanolu i tetrahydrofuranu, dichlorometanu i 1,2-dichloroetanu. Reakcję można prowadzić w obecności środka suszącego, takiego jak siarczan sodu, siarczan miedzi, lub sita molekularne. Reakcję prowadzi się w obecności od około 1 do 20 molowych równoważników odpowiedniego środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, i triacetoksyborowodorek sodu. Może być korzystne dopuszczenie do utworzenia zasady Schiffa przed dodaniem odpowiedniego środka redukującego. Gdy stosuje się cyjanoborowodorek sodu, może być korzystne monitorowanie i ustawienie pH podczas reakcji, jak wiadomo w dziedzinie. Reakcję ogólnie prowadzi w temperaturach od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólnie, reakcje wymagają 1 do 72 godzin. Produkt można wydzielać i oczyszczać technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
W schemacie A, ewentualnym etapie b, nie pokazanym, tworzy się sól addycyjną kwasu związku o wzorze I stosując farmaceutycznie dopuszczalny kwas. Tworzenie soli addycyjnych kwasów jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie.
PL 220 721 B1
Schemat B
Schemat B przedstawia alternatywne sposoby wytwarzania związków o wzorze I przez tworzenie i redukcję amidów.
W jednej alternatywie, schemat B, etap a, przedstawia zetknięcie odpowiedniego związku o wzorze (1) z odpowiednim związkiem o wzorze (5) w reakcji tworzenia amidu z wytworzeniem związku o wzorze (6). Odpowiednim związkiem o wzorze (1) jest opisany na schemacie A. Odpowiednim związkiem o wzorze (5) jest związek, w którym A oznacza grupę aktywującą, przyjmującą postać halogenku kwasu, aktywowanego estru, aktywowanego amidu, lub bezwodnika, i X, R3 i R4 są takie, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I lub z jakich powstają grupy potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I.
W drugiej alternatywie, schemat B, etap a, przedstawia zetknięcie odpowiedniego związku o wzorze (7) z odpowiednim związkiem o wzorze (4) w reakcji tworzenia amidu z wytworzeniem związku o wzorze (8). Odpowiednim związkiem o wzorze (7) jest związek, w którym A oznacza grupę aktywującą jak opisano wyżej i R1 są taka, jaka jest potrzebna w końcowym produkcie o wzorze I. Odpowiedni związek o wzorze (4) jest opisany na schemacie A. Odpowiednie związki o wzorach (4) i (7) są ogólnie dostępne z handlowych źródeł i mogą również być wytwarzane sposobami opisanymi w wynalazku i sposobami opisanymi w dziedzinie.
Reakcję tworzenia amidu przedstawioną na schemacie B, etap a, łatwo prowadzi się wieloma sposobami łatwo dostępnymi specjaliście, w tym tymi, które są zwyczajowo stosowane do syntezy peptydów. Takie procesy można prowadzić z kwasem, halogenkiem kwasu, aktywowanymi estrami, aktywowanymi amidami i bezwodnikami.
Np., dobrze znane reagenty sprzęgające, takie jak karbodiimidy z użyciem lub bez użycia dobrze znanych dodatków, takich jak N-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol, itp. można stosować do ułatwiania tworzenia amidu. Takie reakcje sprzęgania typowo wykorzystują około 1 do
1,5 molowych części kwasu, aminy i reagentu sprzęgającego i są zwyczajowo prowadzone w obojętnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, dimetyloformamid, dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, acetonitryl, tetrahydrofuran i tym podobne. Może być korzystne stosowanie odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w takich reakcjach sprzęgania. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 60°C do zakończenia reakcji, która typowo trwa 1 do około 48 godzin. Po zakończeniu reakcji, produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie, np., można stosować w reakcji halogenek kwasu. Może być korzystne stosowanie odpowiedniej zasady do neutralizacji kwasu generowanego podczas reakcji, odpowiednie zasady
PL 220 721 B1 obejmują, przykładowo, trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, N-metylomorfolinę, pirydynę, i tym podobne. Typowo, stosuje się około 1 do 1,5 części molowych halogenku kwasu i aminy. Reakcję można prowadzić w wielu obojętnych aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak pirydyna, dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan, tetrahydrofuran, i tym podobne. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 60°C do zakończenia reakcji, która typowo zachodzi w czasie 1 do około 12 godzin. Po zakończeniu reakcji, produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie, np., halogenek kwasu można stosować w reakcji w warunkach SchottenBaumanna. Typowo, w takich warunkach stosuje się 1 do 10 molowych równoważników aminy. Takie procesy sprzęgania ogólnie wykorzystują odpowiednią zasadę do neutralizacji kwasu wytwarzanego podczas reakcji, taką jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, i tym podobne. Reakcję można prowadzić w wielu systemach mieszanych rozpuszczalników, takich jak dichlorometan, chloroform, octan etylu, tetrahydrofuran i tym podobne, oraz wodzie. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 80°C do zakończenia reakcji, która typowo zachodzi w czasie 1 do około 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia, i rekrystalizacja.
Alternatywnie, np., bezwodnik (symetryczny lub mieszany) można stosować w reakcji. Takie bezwodniki są tworzone wieloma sposobami znanymi w dziedzinie. Typowo, stosuje się około 1 do
1,5 molowych równoważników bezwodnika i aminy. Może być korzystne stosowanie odpowiedniej zasady do neutralizacji kwasu generowanego podczas reakcji. Odpowiednie zasady obejmują, przykładowo, trietyloaminę, N,N-diizopropyloetyloaminę, N-metylomorfolinę, pirydynę, węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, i tym podobne. Reakcję można prowadzić w wielu rozpuszczalnikach. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 60°C do zakończenia reakcji, które typowo zachodzi w czasie 1 do około 12 godzin. Po zakończeniu produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Schemat B, etap b, przedstawia redukcję związku o wzorze (6) lub (8) z wytworzeniem związku o wzorze I.
Np., związek o wzorze (6) lub (8) kontaktuje się z odpowiednim środkiem redukującym z wytworzeniem związku o wzorze I. Odpowiednimi środkami redukującymi są te, które są zdolne do redukowania amidu do aminy i obejmują reagenty boranowe, takie jak kompleks boran-siarczek dimetylu, reagenty przenoszenia wodorku, takie jak wodorek glinu i wodorek glinowo-litowy, i tym podobne. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, typowo stosując 1 do 10 równoważników środka redukującego. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika i typowo zachodzi ona w czasie 1 do około 48 godzin. Produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak szybkie chłodzenie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia, i rekrystalizacja.
Na schemacie B, w ewentualnym etapie, nie pokazanym, powstaje sól addycyjna kwasu związku o wzorze I z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Tworzenie soli addycyjnych kwasów jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie.
Na schematach A i B, w ewentualnym etapie, nie pokazanym, jak zauważy specjalista, związek o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, można alkilować z wytworzeniem związku, w którym R2 nie oznacza atomu wodoru. Sposoby alkilowania takich drugorzędowych amin są dobrze znane w dziedzinie i omawiane na schemacie C, etap c, poniżej.
Substrat dla schematów A i B wytwarza się na schematach poniżej. Na schematach poniżej wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano inaczej, są takie, jak zdefiniowano poprzednio, i wszystkie substraty i reagenty są dobrze znane i doceniane w dziedzinie.
Schemat C opisuje sposoby wytwarzania związków o wzorze (1).
PL 220 721 B1
Schemat C, etap a, przedstawia reakcję odpowiedniego aldehydu o wzorze (24) i nitrometanu z wytworzeniem związku o wzorze (25). Odpowiednim aldehydem o wzorze (24) jest związek, w którym R1 jest taka, jaka jest potrzebna w końcowym produkcie o wzorze I. Reakcję anionu nitrometanu z aldehydami z wytworzeniem nitroolefin jest dobrze znana i doceniana w dziedzinie. Modern Synthetic Reactions, H. O. House (wyd. 2 The Benjamin/Cummings Publishing Company 1972).
Np., odpowiedni aldehyd o wzorze (24) kondensuje się z nitrometanem z wytworzeniem związku o wzorze (25). Typowo reakcję prowadzi się w obecności nadmiaru nitrometanu. Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, nitrometan i dimetylosulfotlenek. Reakcję przeprowadza się stosując od około 1,1 do około 3 molowych równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak bis(trimetylosililo)amidek sodu, t-butanolan potasu, wodorek sodu, octan sodu, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, sole amonu, takie jak octan amonu. Reakcję prowadzi się w temperaturach od około -20°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika i ogólnie wymaga to od 6 godzin do 48 godzin. Produkt reakcji sprzęgania można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie, w tym ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Schemat C, etap b, przedstawia redukcję związku o wzorze (25) z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym R2 oznacza atom wodoru.
Np., odpowiedni związek o wzorze (25) uwodornia się nad odpowiednim katalizatorem, takim ® jak nikiel Raneya® lub katalizator palladowy. Gdy stosuje się nikiel Raneya, reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, woda i ich mieszaniny. Może być korzystnie prowadzić uwodornienie w warunkach kwasowych, np., stosując kwas chlorowodorowy lub siarkowy. Gdy stosuje się katalizator palladowy, korzystny jest pallad na węglu i reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol, tetrahydrofuran, woda i ich mieszaniny. Może być korzystnie prowadzić uwodornienie w warunkach kwasowych, np., stosując kwas chlorowodorowy, trifluorooctowy, lub siarkowy. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturach od temperatury otoczenia do 70°C. Reakcję prowadzi się z wodorem pod ciśnieniami od 15 psi do 120 psi w aparacie zaprojek® towanym do prowadzenia reakcji pod ciśnieniem, takim jak aparat do uwodornienia Parra®. Produkt można wydzielać ostrożnie usuwając katalizator przez filtrację i odparowanie. Produkt można oczyszczać przez ekstrakcję, odparowanie, ucieranie, chromatografię i rekrystalizację.
Alternatywnie, np., odpowiedni związek o wzorze (25) kontaktuje się z odpowiednim środkiem redukującym. Odpowiednie środki redukujące obejmują reagenty przeniesienia wodorku, takie jak wodorek glinu i wodorek litowo-glinowy, i tym podobne. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, typowo stosując 1 do 10 równoważników środka redukującego. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika i typowo zachodzi ona w czasie 1 do około 48 godzin. Produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak oziębianie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Dodatkowo, odpowiedni związek o wzorze (25) można zredukować w dwu etapach do związku o wzorze (1). Np., grupę winylową związku o wzorze (25) można zredukować stosując reagenty takie jak borowodorek sodu. Reakcję typowo prowadzi się stosując nadmiar borowodorku w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, woda i tym podobne. Pośredni związek 2-nitroetylowy
PL 220 721 B1 można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak oziębianie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia, i rekrystalizacja. Pośredni związek 2-nitroetylowy można następnie zredukować stosując wiele sposobów, takich jak uwodornienie i stosując reagenty przeniesienia wodorku jak omówiono wyżej. Również, pośredni związek 2-nitroetylowy można zredukować stosując metale, takie jak cynk, z wytworzeniem żądanej aminy o wzorze (1), w której R2 oznacza atom wodoru.
Schemat C, etap c, przedstawia ewentualne alkilowanie związku o wzorze (1), w którym R2 oznacza atom wodoru, z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym R2 nie oznacza atomu wodoru.
Np., związek o wzorze (1), w którym R2 oznacza atom wodoru, kontaktuje się z odpowiednim środkiem alkilującym. Odpowiednim środkiem alkilującym jest środek, który przenosi grupę R2, jak to jest pożądane w końcowym produkcie o wzorze I. Odpowiednie środki alkilujące obejmują halogenki C1-C3-alkilu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dioksan, tetrahydrofuran, mieszaniny tetrahydrofuran/woda, lub acetonitryl. Reakcję prowadzi się w obecności od 1,0 do 6,0 molowych równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturach od -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Ogólnie, reakcje wymagają 1 do 72 godzin. Produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie, np., związek o wzorze (1), w którym R2 oznacza atom wodoru, poddaje się redukcyjnemu aminowaniu aldehydem lub ketonem, który daje związek o wzorze (1), w którym R2 nie oznacza atomu wodoru. Odpowiednie aldehydy obejmują formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd i aceton. Reakcję prowadzi się jak opisano na schemacie A, etap a.
W innej alternatywie, np., związek o wzorze (1), w którym R2 oznacza atom wodoru, podlega tworzeniu amidu lub karbaminianu, a następnie redukcji z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym R2 nie oznacza atomu wodoru. Odpowiednie aldehydy obejmują formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd i aceton. Reakcję prowadzi się jak opisano na schemacie A, etap a.
Schemat C, etapy d i e, opisują alternatywne podejście do wytwarzania związków o wzorze (1) przez tworzenie amidu stosując odpowiedni związek o wzorze (7) i odpowiednią aminę o wzorze (26) z wytworzeniem amidu o wzorze (27), a następnie redukcję z wytworzeniem związku o wzorze (1). Odpowiedni związek o wzorze (7) jest opisany na schemacie B. Odpowiednią aminą o wzorze (26) jest amina dająca pożądane R2 w końcowym związku o wzorze I. Specjalista zauważy, że wiele amidów o wzorze (27) jest dostępnych w handlu i dostępnych w dziedzinie.
Tworzenie i redukcję amidu na schemacie C prowadzi się jak opisano na schemacie B.
Schemat D opisuje sposoby wytwarzania związków o wzorze (1), w którym R1 jest ewentualnie podstawionym indol-3-ilem.
Schemat D
PL 220 721 B1
Schemat D, etap a, przedstawia dwuetapową reakcję odpowiedniego indolu o wzorze (28) z chlorkiem oksalilu, a następnie odpowiedniej aminy o wzorze (26), R2NH2, z wytworzeniem związku o wzorze (29). Odpowiednim indolem o wzorze (28) jest związek, w którym Z' oznacza ewentualne podstawniki na pozycjach 2 i 4 do 7 indolu, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I. Odpowiednia amina o wzorze (26) jest opisany na schemacie C powyżej.
Np., odpowiedni indol o wzorze (28) kontaktuje się z około 1 do 2 molowych równoważników chlorku oksalilu z wytworzeniem pośredniego chlorku keto-kwasu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturach od 0°C do 40°C i ogólnie wymaga od 6 godzin do 48 godzin. Pośredni chlorek ketokwasu można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie, w tym ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację. Ogólnie, pośredni chlorek keto-kwasu stosuje się bezpośrednio po wydzieleniu. Pośredni chlorek keto-kwasu kontaktuje się z odpowiednią aminą, R2NH2, jak zdefiniowano powyżej i stosując procedury opisane powyżej.
Schemat D, etap b, przedstawia redukcję związku o wzorze (29) z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il.
Np., związek o wzorze (29) redukuje się stosując odpowiedni redukujący reagent, taki jak wodorek litowo-glinowy z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, typowo stosując 1 do 12 molowych równoważników środka redukującego. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika i typowo zachodzi w czasie 12 do około 48 godzin. Produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak oziębianie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Na schemacie D, etap c, odpowiedni indol o wzorze (28) formyluje się z wytworzeniem związku o wzorze (30). Odpowiedni indol o wzorze (28) jest jak opisano w etapie a, powyżej.
Np., odpowiedni indol o wzorze (28) poddaje się reakcji z odpowiednim reagentem przeniesienia formylu, takim jak reagent Vilsmeiera tworzony z dimetyloformamidu. Ogólnie, stosuje się około 1 molowy równoważnik reagentu przeniesienia formylu. Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, lub eter dietylowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -70°C do około 20°C i ogólnie wymaga czasu od 1 godziny do 6 godzin. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Na schemacie D, etap d, odpowiedni indol o wzorze (28) kontaktuje się z (CH3)2N-CH=CH-NO2 z wytworzeniem związku o wzorze (30). Odpowiedni indol o wzorze (28) jest taki, jak opisano w etapie a, powyżej.
Np., odpowiedni indol o wzorze (28) poddaje się reakcji z 1-dimetyloamino-2-nitroetylenem. Ogólnie, stosuje się około równomolowe ilości reagentów. Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas trifluorooctowy lub dichlorometan zawierający około 2 do 15 równoważników kwasu trifluorooctowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -70°C do około 20°C i ogólnie wymaga czasu od 1 godziny do 24 godzin. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Schemat D, etapy e i f, ilustrują reakcję aldehydu o wzorze (30) z wytworzeniem nitroolefiny o wzorze (31) i redukcji nitroolefiny z wytworzeniem związku o wzorze (1), w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il. Te etapy można prowadzić stosując sposoby opisane na schemacie C.
Jak zauważy specjalista, w etapach nie pokazanych, indolowy azot związku o wzorze (1) może być podstawiony w pożądany sposób, z użyciem odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową z wytworzeniem związków, w których R1 oznacza 1-podstawiony indol-3-il. Również, jak zauważy specjalista, w etapach opisanych na schemacie C, grupy R2, które nie oznaczają atomów wodoru, można wprowadzać różnymi sposobami.
Schemat G opisuje sposoby wytwarzania związków o wzorze (5).
PL 220 721 B1
Schemat G
Schemat G, etap a, bromowy związek o wzorze (15) karboksyluje się z wytworzeniem związku o wzorze (5), w którym A oznacza -OH.
Np., związek o wzorze (15) się formyluje się i formylowane związki traktuje się następnie dwutlenkiem węgla z wytworzeniem związku o wzorze (5), w którym A oznacza -OH. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Schemat G, etap b, bromowy związek o wzorze (15) alkoksyformyluje się stosując odpowiedni chloromrówczan lub węglan z wytworzeniem związku o wzorze (32). Odpowiedni chloromrówczan lub węglan jest takim, który przenosi grupę RO(O)C-, w której R oznacza metyl, etyl, lub benzyl.
Np., związek o wzorze (15) formyluje się i formylowane związki traktuje się następnie około 1 do 3 molowych równoważników odpowiedniego chloromrówczanu lub węglanu. Reakcję typowo prowadzi się w takim samym rozpuszczalniku jak użyty do metalacji i w temperaturach około -78°C do około 50°C. Reakcja typowo wymaga czasu od 1 do 24 godzin. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Na schemacie G, etap c, odpowiedni związek o wzorze (33) poddaje się reakcji z grupą R4, w pożądany sposób, z wytworzeniem związku o wzorze (32). Odpowiednim związkiem o wzorze (33) jest związek, w którym X i R3 są takie, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I. Reagenty przenoszące R4 obejmują halogenopirydyny, N-tlenki halogenopirydyn, halogenki allilu, C2-C4-alkanole, halogenki i sulfoniany C2-C4-alkilu, fluorowane C2-C4-alkanole, fluorowane halogenki i sulfoniany C2-C4-alkilu, ewentualnie podstawiony fenyl mający co najmniej jeden atom fluoru lub chloru, ewentualnie podstawione halogenki lub bezwodniki fenylosulfonylowe i ewentualnie podstawione halogenki benzylu.
Np., gdy odpowiednim reagentem przeniesienia grupy R4 jest halogenek lub bezwodnik, odpowiedni związek o wzorze (34) sprzęga się w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze (33). Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran, lub pirydynę. Reakcję typowo prowadzi się w obecności od około 1 do około 3 molowych równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, N,N-diizopropyloetyloamina, trietyloamina i tym podobne. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -30°C do około 100°C i ogólnie wymaga od 6 godzin do 48 godzin. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Alternatywnie, np., gdy odpowiednim reagentem przeniesienia grupy R4 jest alkanol, sprzęganie można prowadzić w warunkach Mitsunobu, które są dobrze znane w dziedzinie i opisane na schemacie E.
PL 220 721 B1
Na schemacie G, etap d, ester o wzorze (32) odbezpiecza się z wytworzeniem związku o wzorze (5), w którym A oznacza -OH. Takie odbezpieczenia łatwo prowadzi się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley Interscience)).
Na schemacie G, etap e, związek o wzorze (5), w którym A oznacza -OH, przekształca się w związek o wzorze (5), w którym A oznacza grupę aktywującą, taką jak halogenek kwasu, aktywowany ester, aktywowany amid lub bezwodnik. Tworzenie takich aktywowanych związków pośrednich jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie.
Np., halogenek kwasu można wytwarzać z wielu reagentów, takich jak chlorek oksalilu, bromek oksalilu, chlorek tionylu, bromek tionylu, tlenochlorek fosforu, trichlorek fosforu, i pentachlorek fosforu; mieszany bezwodnik podstawionego kwasu fosforowego, taki jak kwas dialkilofosforowy, kwas difenylofosforowy, kwas halogenofosforowy; alifatyczny kwas karboksylowy, taki jak kwas m rówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas izomasłowy, kwas piwalowy, kwas 2-etylomasłowy; aktywowany ester, taki jak ester fenolowy, ester p-nitrofenolu, ester N-hydroksysukcynimidowy, ester N-hydroksyftalimidowy, ester 1-hydroksybenzotriazolowy; lub aktywowany amid, taki jak imidazol, dimetylopirazol, triazol; i wytwarza się sposobami, które są dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Takie aktywowane związki pośrednie mogą być wytwarzane i stosowane bezpośrednio lub wytwarza się je i wydziela przed użyciem na schematach powyżej.
Schemat H opisuje sposoby wytwarzania związków o wzorze (4).
Schemat H
Schemat H, etap a, bromowy związek o wzorze (15) przekształca się w nitryl o wzorze (35).
Np., związek o wzorze (15) traktuje się cyjankiem miedzi (I) z wytworzeniem związku o wzorze (35).
Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. Reakcję typowo prowadzi się w obecności od około 1 do około 3 molowych równoważników cyjanku miedzi (1). Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury bliskiej temperaturze otoczenia do około 100°C
PL 220 721 B1 i ogólnie wymaga czasu od 6 godzin do 48 godzin. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Schemat H, etap b, związek nitrylowy o wzorze (35) redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze (4), w którym R2 oznacza atom wodoru.
Np., związek nitrylowy o wzorze (35) kontaktuje się z borowodorkiem sodu w obecności chlorku kobaltu. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, lub etanol. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturach od 0°C do 50°C. Ogólnie, reakcje wymagają czasu 1 do 72 godzin. Produkt można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak ekstrakcja wodnym roztworem kwasu, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Alternatywnie, np., związek nitrylowy o wzorze (35) uwodornia się nad odpowiednim katalizato® rem, takim jak nikiel Raneya®. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, gdy nikiel Ra® neya® stosuje się jako katalizator, odpowiednie rozpuszczalniki będą ogólnie zawierać amoniak, jak etanol/wodorotlenek amonu. Reakcję ogólnie prowadzi się w temperaturach od temperatury otoczenia do 50°C. Reakcję prowadzi się pod ciśnieniami od 15 psi (103 kPa) do 120 psi (827 kPa) w aparacie zaprojektowanym do prowadzenia reakcji pod ciśnieniem, takim jak aparat Parra do uwodornienia. Produkt można wydzielić ostrożnie usuwając katalizator przez filtrację i odparowanie. Produkt można oczyszczać przez ekstrakcję, odparowanie, ucieranie, chromatografię i rekrystalizację.
Na schemacie H, etap c, związek nitrylowy o wzorze (35) przekształca się w amid o wzorze (36).
Np., związek o wzorze (35) traktuje się kwasem lub zasadą w warunkach hydrolizy z wytworzeniem związku o wzorze (36). Reakcję przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, izopropanol, dimetylosulfotlenek, każdy zawierający wodę. Hydroliza aromatycznego nitrylu do amidu, jest dobrze znana i doceniana w dziedzinie. Produkt reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Schemat H, etap d, przedstawia tworzenie amidu o wzorze w reakcji związku o wzorze (5) i odpowiedniej aminy o wzorze H2NR2 w reakcji tworzenia amidu. Odpowiednia amina o wzorze H2NR2 jest aminą, która daje R2, jakie są potrzebne w końcowym produkcie o wzorze I. Odpowiednie sposoby tworzenia amidów są dobrze znane w dziedzinie i są opisane na schemacie B, powyżej.
Na schemacie H, etap e, amidowy związek o wzorze (36) lub (37) redukuje się do związku o wzorze (4). Taką redukcję amidów łatwo prowadzi się jak opisano na schemacie B, powyżej, i jak wiadomo w dziedzinie.
Na schemacie H, etap f, związek o wzorze (2) i odpowiednia amina o wzorze H2NR2 podlegają redukcyjnemu aminowaniu z wytworzeniem związku o wzorze (4). Takie redukcyjne aminowanie łatwo prowadzi się jak opisano na schemacie B, powyżej, i innymi sposobami znanymi w dziedzinie.
Niniejszy wynalazek zilustrowano poniżej następującymi przykładami i przykładami wytwarzania. Przykłady według wynalazku oznaczono gwiazdką (*). Te przykłady i przykłady wytwarzania są tylko ilustracjami i nie mają ograniczać wynalazku w żaden sposób.
Terminy użyte w przykładach i przykładach wytwarzania mają swoje normalne znaczenia, jeśli nie podano inaczej. Np., „°C” odnosi się do stopni Celsjusza; „N” odnosi się do normalnego lub normalności; „M” odnosi się do molowego lub molowości; „mmol” odnosi się do milimola lub milimoli;
„g” odnosi się do grama lub gramów; „ml” określa mililitr lub mililitry; „mp” odnosi się do temperatury 1 topnienia; „solanka” odnosi się do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu; itp. W 1H NMR, wszystkie przesunięcia chemiczne podano w δ, jeśli nie wskazano inaczej.
P r z y k ł a d 1
2-(3-(4-fluorofenoksy)fenylo)-(1,3)dioksolan
Połączyć 4-fluorofenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2-(3-bromofenylo)-1,3-dioksolan (5,0 ml, 33,3 mmol), węglan potasu (bezwodny, 8,0 g, 55,6 mmol), i suchą pirydynę (50 ml). Ogrzewać do 90°C i dodać tlenek miedzi (5,5 g, 69,5 mmol). Ogrzewać w temperaturze wrzenia. Po 24 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć dichlorometanem i przesączyć. Zatężyć przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego oleju. Chromatografować olej na żelu krzemionkowym eluując 95:5 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 1 wytworzono następujące związki:
a) 2-(3-(2-fluorofenoksy)fenylo)-(1,3)dioksolan;
b) 2-(3-(3-fluorofenoksy)fenylo)-(1,3)dioksolan;
PL 220 721 B1
c) 2-(3-(naft-2-yloksy)fenylo)-(1,3)dioksolan;
d) 2-(3-(naft-1-yloksy)fenylo)-(1,3)dioksolan;
e) 2-(3-(piryd-3-yloksy)fenylo)-(1 ,3)dioksolan;
f) 3-(pirydyn-3-yloksy)benzaldehyd;
g) 3-(pirymidyn-5-yloksy)benzaldehyd; i
h) 3-(pirydyn-4-yloksy)benzaldehyd.
P r z y k ł a d 2 (3-[1 ,3]dioksolan-2-ylofenylo)fenyloamina
Połączyć 2-(3-bromofenylo)-1,3-dioksolan (0,7 ml, 4,3 mmol), anilinę (0,4 ml, 4,7 mmol), t-butanolan sodu (0,6 g, 6,0 mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,01 mmol) i toluen (20 ml). Ogrzewać w temperaturze 80°C. Po 18 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć eterem (40 ml), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 2 wytworzono następujące związki:
a) benzylo(3-[1,3]dioksolan-2-ylofenylo)-aminę;
b) (3-[1,3]dioksolan-2-ylofenylo)-pirydyn-3-yloaminę;
c) (3-[1,3]dioksolan-2-ylofenylo)-pirydyn-4-yloaminę; i
d) (3-[1,3]dioksolan-2-ylofenylo)-pirydyn-2-yloaminę.
P r z y k ł a d 3
2-(3-fenylosulfanylofenylo)-[1,3]-dioksolan
Połączyć 2-(3-bromofenylo)-1,3-dioksolan (3,0 ml, 20,0 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml).
Ochłodzić do około -78°C. Dodać kroplami roztwór n-butylolitu, 1,6 M roztwór w heksanie (13,4 ml, 21,0 mmol). Po 10 minutach, dodać disiarczek fenylu (4,3 g, 20,0 mmol) jako roztwór w tetrahydrofuranie (50 ml). Po 1 godzinie, ogrzać do temperatury pokojowej nad 1 godziny, następnie zalać wodą (150 ml) i ekstrahować eterem. Ekstrahować połączone warstwy organiczne po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 3 wytworzono następujące związki:
a) 2-(3-p-tolilosulfanylofenylo)-[1,3]-dioksolan.
P r z y k ł a d 4
2-(3-benzenosulfonylofenylo)-[1,3]-dioksolan
Połączyć 2-(3-fenylosulfanylofenylo)-[1,3]-dioksolan (1,0 g, 3,6 mmol) i dichlorometan (15 ml). Ochłodzić do około -78°C. Dodać rzadką zawiesinę kwasu m-chloronadbenzoesowego (2,3 g,
7,2 mmol) w dichlorometanie (10 ml). Po 30 minutach, ogrzać do temperatury pokojowej, następnie dodać roztwór 1N tiosiarczanu sodu (20 ml). Po 15 minutach, dodać roztwór nasyconego wodorowęglanu sodu. Oddzielić warstwę organiczną i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując EtOAc, otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 4 wytworzono następujące związki:
a) 2-(3-(tolueno-4-sulfonylo)-fenylo)-[1,3]-dioksolan.
P r z y k ł a d 5 (3-[1 ,3]dioksolan-2-ylofenylo)fenylometanol
Połączyć 2-(3-bromofenylo)-1,3-dioksolan (10,0 ml, 66,0 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) i ochłodzić do około -78°C. Dodać kroplami roztwór n-butylolitu, 1,6 M roztwór w heksanie (44,0 ml, 66,0 mmol). Po 10 minutach dodać roztwór benzaldehydu (7,6 ml, 66,0 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) przez rurkę. Po 1 godzinie, ogrzać do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach, wylać do wody i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 7:3 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 6 (3-[1 ,3]dioksolan-2-ylofenylo)fenylometanon
Połączyć (3-[1,3]dioksolan-2-ylofenylo)-fenylo-metanol (5,0 g, 18,5 mmol) i eter 18-korona-6 (160 mg, 0,6 mmol) w dichlorometanie. Dodać nadmanganian potasu (8,8 g, 55,5 mmol). Ogrzać do około 40°C. Po 4 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, dodać wodę i wodorosiarczyn sodu
PL 220 721 B1 (6,0 g). Zalkalizować roztworem 1N wodorotlenku sodu (około 60 ml) i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką, a następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując EtOAc, otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 7
3-benzylobenzaldehyd
Połączyć (3-[1,3]dioksolan-2-ylofenylo)-fenylo-metanol (2,3 g, 8,7 mmol) i jodek sodu (5,3 g, 35,0 mmol) w acetonitrylu (25 ml). Dodać dichlorometylosilan (2,1 ml, 17,4 mmol) strzykawką. Po 10 minutach, rozcieńczyć EtOAc i przemyć wodą, nasyconym wodorowęglanem sodu, 10% tiosiarczanem sodu, a następnie solanką. Osuszyć warstwy organiczne (Na2SO4), przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 8
2- (3-(a-fluorobenzylo)fenylo)-[1,3]-dioksolan
Połączyć (3-[1,3]-dioksolan-2-ylofenylo)fenylometanol (2,3 g, 8,9 mmol) i dichlorometan (50 ml). Ochłodzić do około -78°C. Dodać kroplami roztwór trifluorku (dietyloamino)siarki (1,7 ml, 12,9 mmol). Po 10 minutach, zalać wodą i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 7:3 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 9
3- nitrodibenzofuran
Połączyć dibenzofuran (20,0 g, 0,11 mol) i kwas octowy (80 ml). Ogrzewać aby 65°C. Dodać 98% kwas azotowy (20,0 g, 11,8 mol). Po 3 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć wodą, i osuszyć otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 10
N-dibenzofuran-3-yloamina
Połączyć 3-nitrodibenzofuran (22,0 g, 0,1 mol) i nikiel Raneya (2,75 g), i etanol (365 ml) i uwodorniać w temperaturze pokojowej i 40 psi (276 kPa). Po 18 godzinach, przesączyć i zatężyć przesącz do pozostałości. Chromatografować pozostałość eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 11
3-bromodibenzofuran
Połączyć N-dibenzofuran-3-yloaminę (2,0 g, 10,8 mmol), wodę (20 ml), i stężony kwas bromowodorowy (6 ml). Ochłodzić do 0°C. Dodać roztwór azotynu sodu (0,7 g, 10,8 mmol) w wodzie (16 ml). Po 15 minutach dodać powyższą mieszaninę do mieszaniny bromku miedzi (1,7 g, 12,3 mmol) w wodzie (9,2 ml) i kwasie bromowodorowym (4 ml). Ogrzać do temperatury otoczenia. Po 18 godzinach dodać wodę i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 8:2 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 12
Dibenzofurano-3-karbaldehyd
Połączyć 3-bromodibenzofuran (0,5 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Ochłodzić do około -78°C. Dodać roztwór t-butylolitu, 1,6M roztwór w heksanie (2,2 ml, 3,0 mmol), następnie ogrzać do około 0°C przez 10 minut. Ochłodzić do około -78°C i dodać dimetyloformamid (0,5 ml, 5,9 mmol). Ogrzać do temperatury pokojowej, zalać wodą i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 8:2 heksanem:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 13
3-(tiazol-2-iloksy)benzaldehyd
W szczelnie zamkniętej probówce, połączyć 2-bromo-tiazol (2,0 ml, 22,2 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (1,8 g, 15,0 mmol) i węglan potasu (2,1 g, 15,0 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml). Ogrzewać do 100°C. Po 48 godzinach ochłodzić, wylać do wody (150 ml) i ekstrahować eterem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 14
6-bromo-1H-indol
Połączyć 4-bromo-2-nitrotoluen (5,0 g, 23,1 mmol), dimetyloformamid (50 ml), DMF-dimetyloacetal (9,0 ml, 69,4 mmol), i pirolidynę (2,0 ml, 23,1 mmol). Ogrzewać do 110°C. Po 3 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć eterem i przemyć wodą. Połączyć warstwy organiczne i zatężyć otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i 80% wodny roztwór kwasu octowego (120 ml) i ogrzewać w temperaturze 75°C. Dodać porcjami pył cynkowy (13,1 g, 200,5 mmol). Ogrzewać do 85°C. Po 2 godzinach, ochłodzić i przesączyć. Rozcieńczyć przesącz eterem, przemyć wodą, osuszyć (Na2SO4), i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 14 wytworzono następujące związki:
4-bromo-1H-indol.
P r z y k ł a d 15
1H-indolo-6-karbaldehyd
Połączyć przemyty heksanem wodorek potasu (1,3 g, 10,7 mmol) i eter (20 ml). Ochłodzić do około 0°C i dodać roztwór 6-bromo-1H-indolu (2,1 g, 10,7 mmol) w eterze (5 ml). Po 15 minutach, ochłodzić do około -78°C i dodać roztwór t-butylolitu, 1,4M roztwór w heksanie (14,0 ml, 10,7 mmol). Po 10 minutach, dodać dimetyloformamid (1,7 ml, 20,0 mmol) w eterze (5 ml). Powoli ogrzać do temperatury pokojowej i następnie wylać do lodowatego roztworu 1M kwasu fosforowego i ekstrahować EtOAc. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 9:1 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 15 wytworzono następujące związki:
1H-indolo-4-karbaldehyd.
P r z y k ł a d 16
1-fenylo-1H-indolo-6-karbaldehyd
Połączyć w szczelnie zamkniętej probówce 1H-indolo-6-karbaldehyd (0,9 g, 6,2 mmol), kompleks trifluorometanosiarczanu miedzi (I) (0,2 g, 0,3 mmol), fenantrolinę (1,3 g, 6,2 mmol), transdibenzylidenoaceton (0,1 g, 0,3 mmol), węglan cezu (2,6 g, 7,9 mmol) i jodobenzen (1,6 ml, 14,3 mmol) w ksylenie (40 ml). Ogrzewać w temperaturze około 110°C. Po 24 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć dichlorometanem i nasyconym chlorkiem amonu. Oddzielić warstwę i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą i solanką i następnie osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość eluując 8:2 heksan:EtOAc otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 16 wytworzono następujące związki:
1-fenylo-1H-indolo-4-karbaldehyd.
P r z y k ł a d 17
3-fenylosulfanylobenzaldehyd
Połączyć 2-(3-fenylosulfanylofenylo)-[1,3]-dioksolan (0,3 g, 1,1 mmol) i acetonitryl (8,0 ml), dodać roztwór kwasu chlorowodorowego (1N, 2,0 ml). Po 18 godzinach, zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia większości acetonitrylu, rozcieńczyć wodą i ekstrahować eterem. Połączyć organiczne ekstrakty i przemyć raz nasyconym wodorowęglanem sodu, następnie solanką. Osuszyć (Na2SO4) części organiczne, przesączyć i zatężyć otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 17 wytworzono następujące związki:
a) 3-benzenosulfonylobenzaldehyd;
b) 3-p-tolilosulfanylobenzaldehyd;
c) 3-(p-tosylo)benzaldehyd;
d) 3-benzyloaminobenzaldehyd;
e) 3-fenyloaminobenzaldehyd;
f) 3-benzoilobenzaldehyd;
g) 3-(a-fluorobenzylo)benzaldehyd;
h) 3-(4-fluorofenoksy)benzaldehyd;
i) 3-(2-fluorofenoksy)benzaldehyd;
j) 3-(3-fluorofenoksy)benzaldehyd;
k) 3-(naft-2-yloksy)benzaldehyd;
PL 220 721 B1
l) 3-(naft-1-yloksy)benzaldehyd;
m) 3-(pirydyn-3-yloamino)benzaldehyd;
n) 3-(pirydyn-4-yloamino)benzaldehyd;
o) 3-(pirydyn-2-yloamino)benzaldehyd; i
p) 3-(pirydyn-2-yloksy)benzaldehyd.
P r z y k ł a d 18
2-naft-2-yloetyloamina
Połączyć naft-2-yloacetonitryl (1,0 g, 6,0 mmol) i heksahydrat chlorku niklu (II) (0,7 g, 3,0 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Dodać kroplami kompleks boran-tetrahydrofuran, 1M roztwór w tetrahydrofuranie (24,0 ml, 24,0 mmol). Po 1 godzinie, odparować otrzymując pozostałość. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 8:2 EtOAc:MeOH + 2% NH4OH otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 18 wytworzono następujące związki:
2-naft-1-yloetyloaminę.
P r z y k ł a d 19
5-metanosulfonylotryptamina
Połączyć 2-(3-chloropropylo)-(1,3)-dioksolan (6,69 g, 44,5 mmol), chlorowodorek (4-metanosulfonylofenylo)hydrazyny (9,92 g, 44,5 mmol), i Na2HPO4 (1,58 g, 11,1 mmol) w 300 ml metanolu/wody (1:1). Ogrzewać do refluksu. Po 4,5 godziny, ochłodzić do temperatury otoczenia, następnie odparować do pozostałości. Rozpuścić pozostałość w 1N NaOH i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), przesączyć, następnie zatężyć do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/2N
NH3 (metanol) (84/16) otrzymując tytułowy związek jako jasnobrunatną substancję stałą: temperatura topnienia 134-138°C, MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1). Analiza dla C11H14N2O2S: Obliczone: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; znalezione: C, 55,33; H, 5,97; N, 11,48.
P r z y k ł a d 20
N-t-butoksykarbonylo-2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Połączyć diwęglan di-t-butylu (1,2 g, 5,34 mmol), 6-chlorotryptaminę (866,4 mg, 4,45 mmol) i NaHCO3, (598,2 mg) w dioksanie (50 ml). Mieszać w temperaturze otoczenia. Po 15 godzinach, odparować do pozostałości, podzielić pozostałość pomiędzy wodę i dichlorometan. Oddzielić warstwę i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, prze m yć solanką, osuszyć (Na2SO4), przesączyć i następnie odparować otrzymując tytułowy związek jako jasno-żółty olej.
P r z y k ł a d 21A
N-metylo-2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Połączyć N-t-butoksykarbonylo-2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (1,3 g, 4,41 mmol) i suchy THF (20 ml) i dodać kroplami do łaźni lodowej ochłodzoną zawiesinę LiAlH4 (1,0 g, 26,5 mmol) w suchym THF (30 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 2 godzinach, ochłodzić do temperatury otoczenia i mieszać. Po 15 godzinach, zalać nasyconym roztworem Na2SO4 (100 ml/mol), mieszać przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, następnie przesączyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Przemyć osad THF i odparować przesącz i popłuczyny do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanen/2N NH3 (metanol) (84/16) otrzymując tytułowy związek: MS (ACPI): m/e 209,0 (M+1).
P r z y k ł a d 21B
5-(4-fluorofenylo)-1H-indol
Połączyć 5-bromoindol (5,00 g, 25,50 mmol) i Pd(Ph3P)4 (1,47 g, 1,28 mmol) w toluenie (510 ml). Po 30 minutach dodać roztwór kwasu 4-fluorobenzenoborowego (5,35 g, 38,26 mmol) w etanolu (153 ml) następnie dodać nasycony NaHCO3 (255 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 4 godzinach, ochłodzić do temperatury otoczenia, wylać do nasyconego roztworu NaCl (250 ml), i oddzielić warstwę organiczną. Ekstrahować warstwę wodną octanem etylu. Połączyć organiczne ekstrakty, prze m yć solanką, osuszyć, następnie odparować do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/heksanami (10/90) otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 84-89°C. MS (ACPI): m/e 212,0 (M+1). Analiza dla C14H10FN: Obliczone: C, 79,60; H, 4,77; N, 6,63; znalezione: C, 79,33; H, 4,92; N, 6,64.
Sposobem z przykładu 21 wytworzono następujące związki:
(a) 5-fenylo-1H-indol: temperatura topnienia 71-74°C. MS (ACPI): m/e 194,0 (M+1). Analiza dla C14H10F: Obliczone: C, 87,01; H, 5,74; N, 7,25; znalezione: C, 86,67; H, 5,82; N, 7,31.
PL 220 721 B1
b) chlorowodorek 4-fenylofenetyloaminy: (Wyjątek - Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan/2N NH3 (metanol) (90/10) otrzymując końcowy produkt. Chlorowodorek wytworzono w octanie etylu: MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1). Analiza dla C14H16ClN: Obliczone: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99; znalezione: C, 71,66; H, 6,90; N, 5,94.
P r z y k ł a d 22
7-cyjano-1H-indol
Połączyć 7-bromoindol (4,72 g, 24,0 mmol) i cyjanek miedzi (4,30 g, 48,1 mmol) w 1-metylo-2-pirolidynie (40 ml). Ogrzewać do 200°C. Po 2,5 godziny, ochłodzić do temperatury pokojowej, dodać wodę-octan etylu (200 ml, 1/1) otrzymując substancję stałą. Przesączyć przez celit, ekstrahować przesącz octanem etylu, połączyć warstwy organiczne, przemyć solanką, osuszyć nad Na2SO4, przesączyć i odparować pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując heksany:octan etylu (10:1) otrzymując (1,87 g) tytułowego związku jako żółtą substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6,64-6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8,0 H), 12,03 (br, 1H).
P r z y k ł a d 23
3-formylo-5-cyjano-1H-indol
Dodać tlenochlorek fosforu (11,76 g, 76,67 mmol) kroplami do DMF (24,3 ml) utrzymując temperaturę niższą niż 10°C. Ogrzać do temperatury otoczenia i mieszać przez 15 minut w temperaturze otoczenia. Dodać kroplami 5-cyjanoindol (10,00 g, 70,34 mmol) jako roztwór w DMF (30 ml) utrzymując temperaturę poniżej 35°. Po 1 godzinie, wylać mieszaninę reakcyjną do lodu/wody (300 ml) i następnie dodać 5N NaOH (54 ml) z mieszaniem. Dodać powoli dodatkową ilość 5N NaOH (19,7 ml) i następnie ogrzewano do 90° przez 1 minutę i następnie ochłodzić do temperatury otoczenia otrzym ując osad. Przesączyć osad i przemyć wodą i osuszyć otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 248-250°C. MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1). Analiza dla C10H6N2O: Obliczone: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; znalezione: C, 70,41; H, 3,53; N, 16,33.
Sposobem z przykładu 23 wytworzono następujące związki:
a) 3-formylo-5-(4-fluorofenylo)-1H-indol; temperatura topnienia 215-217°C. MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1). Analiza dla C15H10FNO: Obliczone: C, 75,30; H, 4,21; N, 5,85; znalezione: C, 74,94; H, 4,17; N, 5,84;
b) 3-formylo-5-fenylo-1H-indol; temperatura topnienia >250°C. MS (ACPI): m/e 222,1 (M+1). Analiza dla C15H11NO: Obliczone: C, 81,43; H, 5,01; N, 6,33; znalezione: C, 81,04; H, 5,05; N, 6,36;
c) 3-formylo-6-metylo-1H-indol; temperatura topnienia 178-180°C. MS (ACPI): m/e 159,9 (M+1). Analiza dla C10H9NO: Obliczone: C, 75,45; H, 5,70; N, 8,80; znalezione: C, 75,60; H, 5,78; N, 8,97;
d) 3-formylo-6-cyjano-1H-indol; temperatura topnienia 246°C. MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1). Analiza dla C10H6N2O: Obliczone: C, 70,58; H, 3,55; N, 16,46; znalezione: C, 70,51; H, 3,59; N, 16,40; i
e) 3-formylo-6-trifluorometoksy-1H-indol; temperatura topnienia 189-192°C. MS (ACPI): m/e 230,0 (M+1). Analiza dla C10H6F3NO2: Obliczone: C, 52,41; H, 2,64; N, 6,11; znalezione: C, 52,31; H, 2,61; N, 6,09.
f) 3-formylo-7-cyjano-1H-indol; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,807,82 (m, 1H), 8,42-8,50 (m, 2H), 10,02 (s, 1H), 13,06 (br, 1H).
g) 3-formylo-6-bromo-1H-indol; temperatura topnienia 197-200°C. Analiza dla C9H6BrNO: Obliczone: C, 48,25; H, 2,70; N, 6,25; znalezione: C, 47,87; H, 2,68; N, 6,17.
h) 3-formylo-7-fluoro-1H-indol; temperatura topnienia 211-214°C. MS (ACPI): m/e 163,9 (M+1). Analiza dla C9H6FNO: Obliczone: C, 66,26; H, 3,71; N, 8,59; znalezione: C, 66,12; H, 3,67; N, 8,56.
P r z y k ł a d 25
3-(2-nitrowinylo)-5-cyjano-1H-indol
Połączyć 3-formylo-5-cyjano-1H-indol (10,60 g, 63,32 mmol) i roztwór octanu amonu (10,60 g) w nitrometanie (660 ml). Ogrzewać do 90°C. Po 2 godzinach, ochłodzić do temperatury otoczenia otrzymując osad. Zebrać osad przez odsączenie, przemyć 1:1 MeOH/woda (500 ml), i osuszyć otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 247-251°C. MS (ACPI): m/e 214,0 (M+1).
Sposobem z przykładu 25 wytworzono następujące związki:
a) 3-(2-nitrowinylo)-5-(4-fluorofenylo)-1H-indol; temperatura topnienia 217-220°C. MS (ACPI): m/e 282,2 (M+1). Analiza dla C15H10FN2O2: Obliczone: C, 68,08; H, 3,93; N, 9,92; znalezione: C, 67,73; H, 3,92; N, 9,73;
b) 3-(2-nitrowinylo)-5-fenylo-1H-indol; MS (ACPI): m/e 265,1 (M+1);
PL 220 721 B1
c) 3-(2-nitrowinylo)-6-metylo-1H-indol; MS (ACPI): m/e 203,1 (M+1);
d) 3-(2-nitrowinylo)-6-cyjano-1H-indol; temperatura topnienia >250°C. MS (ACPI): m/e 212,0 (M-1). Analiza dla C11H7N3O2: Obliczone: C, 61,97; H, 3,31; N, 19,71; znalezione: C, 62,09; H, 3,34; N, 20,06; i
e) 3-(2-nitrowinylo)-6-trifluorometoksy-1H-indol; temperatura topnienia 139-143°C. MS (ACPI):
m/e 273,0 (M+1).
f) 3-(2-nitrowinylo)-6-fenoksy-1H-indol: 1H NMR (DMSO-d6) 12,1 (s, 1H), 8,38-8,34 (d, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,956,92 (m, 1H).
g) 3-(2-nitro-winylo)-5-(pirydyn-3-yloksy)-1H-indol: ISMS 282 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 9,5 (bs, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,79-7,78 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H).
h) 3-(2-nitro-winylo)-7-cyjano-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
7,76 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8,46 (m, 3H); MS (elektrorozpylanie), m/e: 212,1 (M-1).
i) 3-(2-nitrowinylo)-6-bromo-1H-indol; temperatura topnienia 210°C, rozkład. Analiza dla
C10H7BrN2O2: Obliczone: C, 44,97; H, 2,64; N, 10,49; znalezione: C, 44,62; H, 2,70; N, 10,49.
j) 3-(2-nitrowinylo)-7-fluoro-1H-indol; temperatura topnienia 176-180°C. MS (ACPI): m/e 207,1 (M+1). Analiza dla C10H7FN2O2: Obliczone: C, 58,26; H, 3,42; N, 13,59; znalezione: C, 58,01; H, 3,31; N, 13,26.
P r z y k ł a d 26
3-(2-nitroetylo)-5-cyjano-1H-indol
Dodać borowodorek sodu (25,65 g, 678 mmol) do ochłodzonego na łaźni lodowej roztworu 3-(2-nitrowinylo)-5-cyjano-1H-indolu (12,68 g, 59,5 mmol) w 1:1 MeOH/DMF (600 ml). Po 1,5 godziny, dodać solankę (600 ml) następnie ustawić pH na w przybliżeniu 7 5N HCl. Odparować pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia metanolu i następnie ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), następnie odparować do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek jako bezbarwne graniastosłupy: temperatura topnienia 132-136°C. MS (ACPI): m/e 215,0 (M+1). Analiza dla C11H9N3O2: Obliczone: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; znalezione: C, 61,09; H, 4,10; N, 19,16.
Sposobem z przykładu 26 wytworzono następujące związki:
a) 3-(2-nitro-etylo)-7-cyjano-1H-indol; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz),
4,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,96 (br, 1H). MS (elektrorozpylanie), m/e: 214,1 (M-1).
P r z y k ł a d 27
5-cyjanotryptamina
Dodać proszek cynku (16,22 g, 248,1 mmol) w czterech porcjach do 2N HCl (300,0 ml). Dodać kroplami 3-(2-nitroetylo)-5-cyjano-1H-indol (2,25 g, 10,5 mmol) jako roztwór w metanolu (300,0 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 2,5 godziny, ochłodzić do temperatury otoczenia i ustawić pH na 11 stosując 5N NaOH, przesączyć przez celit, przemyć wodą, następnie ekstrahować przesącz dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), następnie odparowano otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 102-105°C, MS (ACPI): m/e 186,1 (M+1). Analiza dla C11H11N3: Obliczone: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; znalezione: C, 71,03; H, 5,91; N, 22,64.
Sposobem z przykładu 27 wytworzono następujące związki:
a) 3-(2-aminoetylo)-7-cyjano-1H-indol; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,76-2,82 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 186,1 (M+1), 184,1 (m-1).
Sposobem z przykładu 27 wytworzono następujący związek:
a) 6-bromotryptamina; temperatura topnienia 114-116°C. Analiza dla C10H11BrN2: Obliczone:
C, 50,23; H, 4,64; N, 11,72; znalezione: C, 49,96; H, 4,49; N, 11,47.
P r z y k ł a d 28
N-t-butoksykarbonylo-2-(5-cyjano-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Połączyć diwęglan di-t-butylu i roztwór 5-cyjanotryptaminy (1,33 g, 7,15 mmol) i 2N NaOH (4,2 ml) w THF (60 ml). Po 3 godzinach w temperaturze otoczenia, odparować do pozostałości. Rozpuścić pozostałość w wodzie i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4) i odparować do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu
PL 220 721 B1 krzemionkowym eluując dichlorometanem/2N NH3 (metanol) (97/3) otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 129-132°C. MS (ACPI): m/e 286,2 (M+1). Analiza dla C16H19N3O2: Obliczone: C, 67,35; H, 6,71; N, 14,73; znalezione: C, 67,16; H, 6,68; N, 14,46.
Sposobem z przykładu 28 wytworzono następujące związki:
a) N-t-butoksykarbonylo-2-(6-cyjano-1H-indol-3-ilo)etyloamina.
P r z y k ł a d 29
N-t-butoksykarbonylo-2-(5-amido-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Połączyć wodę (64,0 ml) i NaOH (8,53 g) i ochłodzić do około 5°C w łaźni lodowej. Dodać roztwór N-t-butoksykarbonylo-2-(5-cyjano-1H-indol-3-ilo)etyloaminy (1,85 g, 6,50 mmol) w etanolu (128,0 ml) do oziębionego roztworu. Dodać kroplami 30% nadtlenek (6,4 ml) utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po 30 minutach ogrzać do temperatury otoczenia. Po 22 godzinach rozłożyć nadmiar nadtlenku dodając 20% roztwór wodorosiarczynu sodu (45,0 ml) z mieszaniem. Po 30 minutach odparować pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia etanolu i ekstrahować powstały roztwór wodny octanem etylu. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), następnie odparować do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/2N NH3 (metanol) (96/4) otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek: temperatura topnienia 65-68°C. MS (ACPI): m/e 304,2 (M+1). Analiza dla C16H21N3O3: Obliczone: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85; znalezione: C, 63,26; H, 6,99; N, 13,71.
Sposobem z przykładu 28 wytworzono następujące związki:
a) N-t-butoksykarbonylo-2-(6-amido-1H-indol-3-ilo)etyloamina: MS (ACPI): m/e 302,3 (M-1).
P r z y k ł a d 30
5-amidotryptamina
Rozpuścić N-t-butoksykarbonylo-2-(5-amido-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (1,83 g, 6,04 mmol) w dioksanie (25,0 ml). Dodać kroplami 4M HCl w dioksanie (7,5 ml). Po 18 godzinach, zebrać substancję stałą przez odsączenie i przemyć eterem dietylowym otrzymując, po osuszeniu, tytułowy związek jako chlorowodorek: temperatura topnienia 192-195°C. MS (ACPI): m/e 202,0 (M+1).
Sposobem z przykładu 30 wytworzono następujące związki:
a) 6-amidotryptaminę: temperatura topnienia 169-173°C. MS (ACPI): m/e 204,1 (M+1).
P r z y k ł a d 32
5- (4-fluorofenylo)tryptamina
Połączyć LiAlH4 (2,66 g, 70,17 mmol) i suchy THF (70,0 ml) i ochłodzić zawiesinę na łaźni lodowej. Dodać kroplami roztwór 5-(4-fluorofenylo)-3-(2-nitrowinylo)-1H-indolu (3,30 g, 11,69 mmol) w suchym THF (30,0 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 1 godzinie ochłodzić do temperatury otoczenia i mieszać. Po 15 godzinach, zalać nasyconym Na2SO4 (100 ml/mol) i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 1 godzinie, przesączyć, przemyć osad THF i odparować przesącz do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/2N NH3 (metanol) (80/20) otrzymując tytułowy związek. Wytworzyć sól HCl w eterze dietylowym: temperatura topnienia >250°C. MS (ACPI): m/e 255,0 (M+1). Analiza dla C16H16CIFN2: Obliczone: C, 66,09; H, 5,55; N, 9,63; znalezione: C, 65,78; H, 5,48; N, 9,58.
Sposobem z przykładu 32 wytworzono następujące związki:
a) 5-fenylotryptamina; temperatura topnienia 244-246°C. MS (ACPI): m/e 237,1 (M+1). Analiza dla C16H17CIN2: Obliczone: C, 70,45; H, 6,28; N, 10,27; Znalezione: C, 70,75; H, 6,33; N, 10,27. (wydzielony jako chlorowodorek);
b) 6-metylotryptamina; temperatura topnienia 139-141°C. MS (ACPI): m/e 175,0 (M+1). Analiza dla C11H14N2: Obliczone: C, 75,82; H, 8,10; N, 16,08; Znalezione: C, 76,05; H, 8,26; N, 16,12.
c) 6-trifluorometoksytryptamina; MS (ACPI): m/e 245,0 (M+1). Analiza dla C11H11F3N2O: Obliczone: C, 54,10; H, 4,54; N, 11,47; Znalezione: C, 53,92; H, 4,50; N, 11,06.
d) 7-fluorotryptamina; MS (ACPI): m/e 179,0 (M+1). Analiza dla C10H11FN2: Obliczone: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72; Znalezione: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
P r z y k ł a d 33
6- etoksykarbonylo-1H-indol
Połączyć 6-karboksy-1H-indol i etanol (110 ml) i ochłodzić do 5°C. Dodać kroplami stężony H2SO4 (96%, 11,08 ml) utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Ogrzewać do refluksu. Po 4 godzinach, ochłodzić i wylać na lód/wodę, ustawić pH na około pH 9 i ekstrahować octanem etylu. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), następnie zatężyć do pozostałości. ChromatoPL 220 721 B1 grafować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując chloroform z wytworzeniem, po odparowaniu, tytułowego związku: temperatura topnienia 72-75°C. MS (ACPI): m/e 189,9 (M+1).
P r z y k ł a d 34
3-(2-nitrowinylo)-6-etoksykarbonylo-1H-indol
Połączyć 1-dimetyloamino-2-nitroetylen (1,93 g, 16,58 mmol) i TFA (10,0 ml) i mieszać do rozpuszczenia. Dodać 6-etoksykarbonylo-1H-indol (3,14 g, 16,58 mmol) i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 1 godzinie, wylać mieszaninę reakcyjną do lodu/wody, ekstrahować octanem etylu, następnie odparować do pozostałości. Mieszać pozostałość w ogrzanym etanolu, ochłodzić do temperatury otoczenia, następnie przesączyć i osuszyć otrzymując tytułowy związek jako ciemnożółty proszek: temperatura topnienia 241°C. MS (ACPI): m/e 261,1 (M+1). Analiza dla C13H12N2O4: Obliczone: C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76; znalezione: C, 59,99; H, 4,63; N, 10,59.
P r z y k ł a d 35
3-(2-nitroetylo)-6-etoksykarbonylo-1H-indol
Połączyć 3-(2-nitrowinylo)-6-etoksykarbonylo-1H-indol (4,0 g, 15,37 mmol) i NaBH4 (726,7 mg, 19,21 mmol) w 100 ml THF/metanolu (9:1) i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 1,5 godziny, zatężyć do pozostałości. Podzielić pozostałość pomiędzy solankę i octan etylu, przemyć solanką, połączyć warstwy organiczne, osuszyć (Na2SO4), następnie odparować otrzymując tytułowy związek jako żółty proszek: temperatura topnienia 124-127°C. MS (ACPI): m/e 263,0 (M+1). Analiza dla C13H14N2O4: Obliczone: C, 59,54; H, 5,38; N, 10,68; znalezione: C, 59,40; H, 5,36; N, 10,53.
Sposobem z przykładu 35 wytworzono następujące związki:
a) 3-(2-nitroetylo)-6-cyjano-1H-indol: m/e 214,1 (M-1). Analiza dla C11H9N3O2: Obliczone: C, 61,39; H, 4,22; N, 19,52; znalezione: C, 61,05; H, 4,09; N, 19,19.
b) 3-(2-nitroetylo)-6-bromo-1H-indol;
c) 3-(2-nitroetylo)-6-metanosulfonylo-1H-indol; temperatura topnienia 162-164°C. MS (ACPI): m/e 269,1 (M+1).
d) 3-(2-nitroetylo)-6-benzenosulfonylo-1H-indol (wyjątek: użyto 75 ml THF).
P r z y k ł a d 36
6-etoksykarbonylotryptamina
Połączyć Pt2O (440 mg) i roztwór 3-(2-nitroetylo)-6-etoksykarbonylo-1H-indolu (3,55 g, 13,54 mmol) w octanie etylu (100 ml). Uwodorniać przy 60 psi (410 kPa) i temperaturze otoczenia. Po 4 godzinach przesączyć przez celit i zatężyć przesącz do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/2N NH3 (metanol) (85/15) otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek jako białawy proszek: temperatura topnienia 127-131°C. MS (ACPI): m/e 233,0 (M+1). Analiza dla C13H16N2O2: Obliczone: C, 67,22; 6,94; N, 12,06; znalezione: C, 66,87; H, 6,86; N, 11,86.
Sposobem z przykładu 36 wytworzono następujące związki:
a) 6-cyjanotryptaminę: temperatura topnienia 144-147°C. MS (ACPI): m/e 186,0 (M+1). Analiza dla C11H11N3: Obliczone: C, 71,33; H, 5,99; N, 22,69; znalezione: C, 71,10; H, 5,89; N, 22,38.
b) 6-metanosulfonylotryptamina: temperatura topnienia 149-153°C. MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1). Analiza dla C11H14N2O2S: Obliczone: C, 55,44; H, 5,92; N, 11,76; znalezione: C, 55,12; H, 5,82; N, 11,97.
c) 6-benzenoosulfonylotryptamina: temperatura topnienia 169-172°C. MS (ACPI): m/e 301,0 (M+1).
P r z y k ł a d 38
6-trifluorometoksy-1H-indol
Połączyć 1-metylo-4-trifluorometoksybenzen (5,44 g, 30,87 mmol) i H2SO4 (96%, 30,9 ml). Ochłodzić do około 0°C. Dodać kroplami dymiący HNO3 (2,06 g, 32,72 mmol) utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania, ogrzać do temperatury otoczenia. Po 2,5 godziny, wylać mieszaninę na lód/wodę, ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), następnie zatężyć do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując heksanami/octanem etylu (75/25) otrzymując, po odparowaniu, 1-metylo-2-nitro-4-trifluorometoksybenzen: MS (ACPI): m/e 220,1 (M-1).
Połączyć 1-metylo-2-nitro-4-trifluorometoksybenzen (3,73 g, 16,86 mmol), pirolidynę (1,32 g, 18,55 mmol), dimetyloacetal N,N-dimetyloformamidu (6,03 g, 50,58 mmol), i suchy DMF (35 ml). Ogrzać do około 105°. Po 19 godzinach usunąć DMF pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ole24
PL 220 721 B1 istą pozostałość. Połączyć pozostałość i octan etylu, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), następnie zatężyć otrzymując N,N-dimetylo-2-(2-nitro-4-trifluorometoksyfenylo)winyloaminę.
Połączyć N,N-dimetylo-2-(2-nitro-4-trifluorometoksyfenylo)winyloaminę (4,64 g, 16,8 mmol) i ni® kiel Raneya® (900 mg) w etanolu (100 ml). Uwodorniać przy 60 psi (410 kPa) i temperaturze otoczenia. Po 18 godzinach, przesączyć przez celit, zatężyć przesącz do pozostałości, i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując heksanami/octanem etylu (30/70) otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek jako białawy proszek: temperatura topnienia 59°C. MS (ACPI): m/e 200,0 (M-1).
P r z y k ł a d 39
2-fenylofenetyloamina
Połączyć 2-fenylofenyloacetonitryl (4,69 g, 24,26 mmol) i eter dietylowy (10 ml) i dodać kroplami do ochłodzonego (-10°) roztworu LiAlH4 (2,76 g, 72,81 mmol) w eterze dietylowym (100 ml). Ogrzać do temperatury otoczenia. Po 2 godzinach, zalać nasyconym siarczanem sodu (100 ml/mol). Przesączyć dla usunięcia osadu, osuszyć (Na2SO4) przesącz, przesączyć, i zatężyć do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/2N NH3 (metanol) (95/5) otrzymując tytułowy związek jako żółty olej. Wytworzyć chlorowodorek w eterze dietylowym: temperatura topnienia 197-199°C. MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1). Analiza dla C14H16CIN: Obliczone: C, 71,94;
H, 6,90; N, 5,99; znalezione: C, 72,15; H, 6,84; N, 6,09.
P r z y k ł a d 40
7-chloro-1H-indol
Sposobem z J. Med. Chem. 1990, 33, 2777, dodać kroplami 2-chloroanilinę (5,8 g, 45,45 mmol) w bezwodnym toluenie (80 ml) do zimnego 1M roztworu BCl3 (50 ml) w dichlorometanie. Po dodaniu, mieszać reakcję w temperaturze 0°C przez 10 minut. Po 10 minutach w temperaturze 0°C dodać chloroacetonitryl (13,72 g, 11,53 ml, 181,8 mmol, 4 równoważniki) i trichlorek glinu (6,67 g, 50 mmol,
I, 1 równoważnika) w 5 równych porcjach w czasie 45 minut i następnie ogrzewać do refluksu (~65°C). Po 6 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach ochłodzić reakcję na łaźni lodowej i dodać 2N HCl (61,4 ml) i następnie ogrzewać reakcję do refluksu. Po 45 minutach ochłodzić na łaźni lodowej, zobojętnić kwas 2N NaOH utrzymując temperaturę reakcji poniżej 15°C, aż pH wyniesie około 5. Przenieść reakcję do rozdzielacza i usunąć warstwę organiczną. Ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem (2x200 ml). Połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1-(2-amino-3-chlorofenylo)-2-chloroetanon, który można stosować bez dalszego oczyszczania.
Rozpuścić 1-(2-amino-3-chlorofenylo)-2-chloroetanon (7,0 g, 34,30 mmol) w 10% wodny roztworze 1,4-dioksanu (75 ml). Ostrożnie dodać NaBH4 (2,6 g, 68,6 mmol, 2 równoważniki) jako substancję stałą. Ogrzewać do refluksu. Po 4 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć wodą (300 ml) i ekstrahować dichlorometanem (2x200 ml). Połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając jasnobrunatny olej w kolbie. Oczyścić olej metodą HPLC (żel krzemionkowy, ruchoma faza: 100% heksan do 50% EtOAc w heksanach w czasie 50 minut), otrzymując tytułowy związek jako brunatny olej: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 (bs, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,09 (m, 2H); MS (ES+): m/z 154,152 (M+H)+.
Sposobem z przykładu 40 wytworzono następujące związki:
a) 5-bromo-7-etylo-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 1,25 (t, 3H), 2,85 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 7,02 (M, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 224,226 (M+H)+; Analiza dla C10H10BrN: Obliczone; C, 53,60; H, 4,50; N, 6,25; znalezione; C, 53,50; H, 4,34; N, 6,22.
P r z y k ł a d 42
6-trifluorometylo-1H-indol
Połączyć 2-bromo-5-trifluorometylofenyloaminę (27,06 g, 112,74 mmol) i 200 ml pirydyny. Ochłodzić na łaźni lodowej i dodać chloromrówczan etylu (18,35 g, 169,11 ml, 1,5 równoważnika). Po zakończeniu dodawania, pozostawić reakcję do stopniowego ogrzania do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach, odparować pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w Et2O/wodzie i przenieść do rozdzielacza. Oddzielić warstwę i ekstrahować warstwę wodną Et2O (2x300 ml), połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, i odparować pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ester etylowy kwasu N-(2-bromo-5-trifluorometylofenylo)karbaminowego, który można stosować bez dalszego oczyszczania.
Zgodnie z procedurą opisaną w J. Org. Chem. 1997, 62, 6507, połączyć ester etylowy kwasu N-(2-bromo-5-trifluorometylofenylo)karbaminowego (34,33 g, 110 mmol), trietyloaminę (300 ml), diPL 220 721 B1 chlorobis(trifenylofosfino)pallad (II) (5,4 g, mmol), i jodek miedzi (I) (1,47 g, 7,7 mmol). Obniżyć ciśnienie nad ciemnym roztworem i napełnić dwukrotnie N2, a następnie szybko dodać (trimetylosililo)acetylen (16,21 g, 165 mmol, 23,32 ml) z energicznym mieszaniem. Ogrzewać do 80°C. Gdy TLC wskazuje na nieobecność substratu, dodać wodę i Et2O i przesączyć przez celit, i odparować przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Rozcieńczyć pozostałość wodą i ekstrahować Et2O, połączyć warstwy organiczne i usunąć pary otrzymując ciemnobrunatny olej. Absorbować olej na żelu krzemionkowym i wprowadzić na krótką kolumnę z żelem krzemionkowym zrównoważoną 100% heksanami. Przemyć 100% heksanami (2 l) i eluować produkt 1% EtOAc w heksanach.
Zebrać frakcje zawierające produkt i usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik otrzymując
5- trifluorometylo-2-trimetylosilanyloetynylofenyloaminę jako czerwony/brunatny olej; MS (IS): m/z 330 (M+H)+.
Ostrożnie dodać NaH (10,83 g, 60% w oleju, 270,8 mmol, 4 równoważniki) do EtOH (200 ml). Po ochłodzeniu dodać roztwór 5-trifluorometylo-2-trimetylosilanyloetynylofenyloaminy (22,3 g,
67,7 mmol) w EtOH (400 ml) z energicznym mieszaniem. Po 2 godzinach ogrzewać do refluksu. Po 4 godzinach, odparować pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia EtOH i rozcieńczyć otrzymaną pozostałość wodą i ekstrahować Et2O. Połączyć warstwy organiczne i przemyć solanką, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, i odparować otrzymując ciemny olej. Absorbować olej na żelu krzemionkowym i wprowadzić na krótką kolumnę z żelem krzemionkowym. Eluować 20% EtOAc w heksanach. Zebrać frakcje zawierające produkt i usunąć rozpuszczalnik pozostawiając ciemnobrunatny olej. Dalej oczyszczać olej metodą HPLC (kolumna z krzemionką) stosując gradient 1% Et2O w heksanach do
15% Et2O w heksanach. Zebrać frakcje zawierające produkt i usunąć rozpuszczalnik otrzymując tytu•1 łowy związek jako pomarańczową substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (bs, 1H); MS (EI+): m/z 185 (M+).
Sposobem z przykładu 42 wytworzono następujące związki:
a) 5-izopropylo-1H-indol: MS (ES+): m/z 160 (M+H)+; (ES)-: m/z 158 (M-H)-.
P r z y k ł a d 44
6- fluoro-5-metoksy-1H-indol
Rozpuścić dymiący kwas azotowy (24 ml) w stężonym H2SO4 w kolbie okrągłodennej. Dodać 3,4-difluorobromobenzen (20 g, 104 mmol) kroplami przez pipetę z energicznym mieszaniem. Po dodaniu, mieszać reakcję w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, wylać do wody z lodem i ekstrahować Et2O (2x250 ml). Zebrać i połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, i usunąć rozpuszczalnik otrzymując 1-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzen jako jasnożółty olej.
Dodać 1-bromo-4,5-difluoro-2-nitrobenzen (24 g, 100 mmol) do roztworu metanolanu sodu (1,2 równoważnika) w MeOH. Po dodaniu, mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez
2,5 godziny. Usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczyć pozostałość wodą i ekstrahować Et2O (2x250 ml). Połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1-bromo-4-fluoro-5-metoksy-2-nitrobenzen jako żółtą substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3,99 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,83 (d, 1H); MS (FD+): m/z 249,251 (M+); Analiza dla C7H5BrFNO3: Obliczone: C, 33,63; H, 2,02; N, 5,60; znalezione: C, 33,79; H, 1,98; N, 5,62.
Połączyć 1-bromo-4-fluoro-5-metoksy-2-nitrobenzen (20,5 g, 82 mmol) i Pt na węglu (siarczkowaną) w THF (600 ml) i uwodorniać przy 60 psi (414 kPa) w czasie 4 godzin. Przesączyć mieszaninę przez celit dla usunięcia katalizatora i usunąć rozpuszczalnik otrzymując 2-bromo-5-fluoro-4-metoksyanilinę jako brunatną substancję stałą, którą można wykorzystać bez dalszego oczyszczania.
Stosując 2-bromo-5-fluoro-4-metoksyanilinę, sposób z przykładu 42 daje ester etylowy kwasu 1
N-(2-bromo-5-fluoro-4-metoksyfenylo)karbaminowego jako brunatną substancję stałą: 1H NMR (300
MHz, CDCI3): 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (bd, 1H); MS (FD+): m/z 291,293 (M+); ester etylowy kwasu N-(5-fluoro-4-metoksy-2-trimetylosilanyloetynylofenylo)karbaminowego jako żółtą substancję stałą: MS (ES+): m/z 310 (M+H)+; (ES-): m/z 308 (M-H)-; i tytułowy związek jako substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,93 (s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,11 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 166 (M+H)+; (ES-): m/z 164 (M-H)-; Analiza dla C9H8FNO: Obliczone: C, 65,45; H, 4,88; N, 8,48; znalezione: C, 65,17; H, 4,97; N, 8,70.
P r z y k ł a d 45
5,6-difluoro-1H-indol
Sposób z przykładu 42 daje 2-bromo-4,5-difluoroanilinę; którą daje ester etylowy kwasu N-(2-bromo-4,5-difluorofenylo)karbaminowego; która daje ester etylowy kwasu N-(4,5-difluoro-2-trime26
PL 220 721 B1 tylosilanyloetynylofenylo)karbaminowego; który daje tytułowy związek jako pomarańczową substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 11,25 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 152 (M-H)-; Analiza dla C8H5F2N: Obliczone: C, 62,75; H, 3,29; N, 9,15; znalezione: C, 62,41; H, 3,12; N, 8,98.
P r z y k ł a d 46
5-trifluorometoksy-1H-indol
Sposób z przykładu 42 i 2-bromo-4-(trifluorometoksy)anilina daje ester etylowy kwasu N-(2-bromo-4-trifluorometoksyfenylo)karbaminowego: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 1,34 (t, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,20 (d, 1H); MS (ES-): m/z 326,328 (M-H)-; Analiza dla C10H9BrF3NO3: Obliczone: C, 36,6096; H, 2,7650; N, 4,2692; znalezione: C, 36,50; H, 2,67; N, 3,97; który daje ester etylowy kwasu N-(4-trifluorometoksy-2-trimetylosilanyloetynylofenylo)karbaminowego; który daje tytułowy związek jako żółty olej: MS (ES-): m/z 200 (M-H).
P r z y k ł a d 47
4- fenylo-1H-indol
Stosując sposób Carrery i Shepparda z Synlett. 1994, 93-94, 4-bromoindol daje tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,56 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 11,27 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 194 (M+H)+; (ES-): m/z 192 (M-H).
P r z y k ł a d 48 (2-nitro-5-trifluorometylofenylo)-acetonitryl
Sposób z Lieblgs Ann. Chem. 1988, 203-208, z użyciem 4-nitrobenzotrifluorku (15 g, 78,49 mmol) daje tytułowy związek: MS (ES-): m/z 229 (M-H)-.
P r z y k ł a d 49
5- trifluorometylo-1H-indol
Sposób z Liebigs Ann. Chem. 1988, 203-208 z użyciem (2-nitro-5-trifluorometylofenylo)acetonitrylu daje tytułowy związek jako białą substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 11,51 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 184 (M-H)-.
P r z y k ł a d 50
3-formylo-4-metoksy-1H-indol
Dodać tlenochlorek fosforu (1,1 równoważnika) z energicznym mieszaniem do DMF (ochłodzono na łaźni lodowej). Po zakończeniu dodawania, mieszać na łaźni lodowej przez ~10 minut, następnie dodać roztwór 4-metoksy-1H-indolu (5 g) w bezwodnym DMF z energicznym mieszaniem. Mieszać w temperaturze 0°C. Po 1 godzinie, ogrzać do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach ostrożnie dodać 4 równoważniki 2N NaOH z energicznym mieszaniem. Ogrzać do około 80°C i następnie ochłodzić. Wylać mieszaninę reakcyjną do zimnej wody z energicznym mieszaniem otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć w piecu próżniowym w temperaturze pokojowej otrzymując tytułowy związek. Zakwasić przesącz i ekstrahować EtOAc. Połączyć warstwy organiczne i przemyć 50% solanką. Zebrać warstwę organiczną, osuszyć (MgSO4), przesączyć i usunąć rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek jako jasnopurpurową substancję stałą. Całkowita wydajność tytułowego związku wynosi 5,44 g: MS (ES+): m/z 175 (M+H)+, 160 (M-CH3)+; (ES-): m/z 174 (M-H)-.
Sposobem z przykładu 50 wytworzono następujące związki:
a) 3-formylo-6-metoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,79 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 11,92 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 176 (M+H)+; (ES-): m/z 174 (M-H)-;
b) 3-formylo-7-metoksy-1H-indol;
c) 3-formylo-4-chloro-1H-indol;
d) 3-formylo-6-chloro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 7,24 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,21 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 182,180 (M+H)+; (ES-): m/z 180,178 (M-H)-;
e) 3-formylo-7-chloro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 182,180 (M+H)+; (ES-): m/z 180,178 (M-H)-;
f) 3-formylo-4-fluoro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,03 (d, 1H), 12,48 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 164 (M+H)+; (ES-): m/z 162 (M-H)-;
PL 220 721 B1
g) 3-formylo-5-metoksy-6-trifluorometylo-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,91 (s, 3H),
7.77 (dd, 1H), 7,95 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 244 (M+H)+; (ES-): m/z 242 (M-H)-;
h) 3-formylo-6-chloro-5-metoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,08 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 210,212 (M+H)+; (ES-): m/z 208, 210 (M-H)-;
i) 3-formylo-4-chloro-5-metoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13m (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 210,212 (M+H)+ (ES-): m/z 208,210 (M-H)-;
j) 3-formylo-6-trifluorometylo-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,52 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,47 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 214 (M+H)+; (ES-): m/z 212 (M-H)-;
k) 3-formylo-5-metoksy-2-metylo-1H-indol, 1H (300 MHz, d6-DMSO): 2,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H),
6.78 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 190 (M+H)+; (ES-): m/z 188 (M-H)-;
l) 3-formylo-6-fluoro-5-metoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,03 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 194 (M+H)+; (ES-): m/z 192 (M-H)-;
m) 3-formylo-5,6-difluoro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,56 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 12,25 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 182 (M+H)+ (ES-): m/z 180 (M-H)-;
n) 3-formylo-6-chloro-5-fluoro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,72 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 198 (M+H)+; (ES-): m/z 196 (M-H)-;
o) 3-formylo-5-trifluorometoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 230 (M+H)+; (ES-): m/z 228 (M-H)-; Analiza dla C10H6F3NO2: Obliczone: C, 52,4138; H, 2,6391; N, 6,1122; znalezione; C, 52,70; H, 2,73; N, 6,13;
p) 3-formylo-4,6-difluoro-5-metoksy-1H-indol, MS (ES+): 212 (M+H)+; (ES-): 210 (M-H)-;
q) 3-formylo-4-fenylo-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 8,20 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,40 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 222 (M+H)+; (ES-): m/z 220 (M-H)-;
r) 3-formylo-6-fenylo-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,35 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,20 (bs, 1H). MS (EI+): m/z 221 (M)+;
s) 3-formylo-5-izopropylo-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,24 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,02 (bs, 1H); MS (ES+): 188 (M+H)+; (ES-): m/z 186 (M-H)-;
t) 3-formylo-4,6-difluoro-5-metoksy-1-metylo-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,81 (s, 3H),
4,02 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 10,14 (d, 1H); MS (ES+): m/z 226 (M+H)+; i
u) 3-formylo-4,6-difluoro-1-metylo-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,93 (d, 1H); MS (ES+): 196 (M+H)+.
P r z y k ł a d 51
3-(2-nitrowinylo)-4-metoksy-1H-indol
Połączyć octan amonu (osuszony po potraktowaniu toluenem i usuwaniu toluenu pod zmniejszonym ciśnieniem) jako substancję stałą (0,75 równoważnika), nitrometan (20 równoważnika), i 4-metoksy-1H-indolo-3-karbaldehyd (5,4 g; 30,82 mmol). Ogrzać do około 65°C. Po zbliżeniu się reakcji do zakończenia (TLC), dodać żel krzemionkowy i odparować pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia nitrometanu. Wprowadzić żel krzemionkowy z mieszaniną reakcyjną na szczyt krótkiej kolumny z żelem krzemionkowym i eluować 25% acetonu w heksanach otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek, który można stosować w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Sposobem z przykładu 51 wytworzono następujące związki:
a) 3-(2-nitrowinylo)-6-metoksy-1H-indol;
b) 3-(2-nitrowinylo)-7-metoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 219 (M+H)+; (ES-): m/z 217 (M-H)-;
c) 3-(2-nitrowinylo)-4-chloro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 221,223 (M-H)-;
d) 3-(2-nitrowinylo)-6-chloro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5,03 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 223,221 (M-H)-;
PL 220 721 B1
e) 3-(2-nitrowinylo)-7-chloro-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H), 12,58 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 225,223 (M+H)+; (ES-): m/z 223,221 (M-H)-;
f) 3-(2-nitrowinylo)-4-fluoro-1H-indol;
g) 3-(2-nitrowinylo)-5-metoksy-6-trifluorometylo-1H-indol, MS (ES+): m/z 286 (M+); (ES-): m/z 285 (M-H)-;
h) 3-(2-nitrowinylo)-6-chloro-5-metoksy-1H-indol;
i) 3-(2-nitrowinylo)-4-chloro-5-metoksy-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 5,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,42 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 151,153 (M-H)-;
j) 3-(2-nitrowinylo)-6-trifluorometylo-1H-indol, MS (ES+): m/z 257 (M+H)+; (ES): m/z 255 (M-H)-;
k) 3-(2-nitrowinylo)-5-metoksy-2-metylo-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,58 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 12,14 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 233 (M+H)+; (ES-): m/z 231 (M-H)-;
l) 3-(2-nitrowinylo)-6-fluoro-5-metoksy-1H-indol;
m) 3-(2-nitrowinylo)-5,6-difluoro-1H-indol;
n) 3-(2-nitrowinylo)-6-chloro-5-fluoro-1H-indol;
o) 3-(2-nitrowinylo)-5-trifluorometoksy-1H-indol;
p) 3-(2-nitrowinylo)-4,6-difluoro-5-metoksy-1H-indol;
q) 3-(2-nitrowinylo)-4-fenylo-1H-indol;
r) 3-(2-nitrowinylo)-6-fenylo-1H-indol;
s) 3-(2-nitrowinylo)-5-izopropylo-1H-indol;
t) 3-(2-nitrowinylo)-4,6-difluoro-5-metoksy-1-metylo-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):
3,82 (t, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,30 (m, 2H); MS (ES+): m/z 269 (M+H)+; i
u) 3-(2-nitrowinylo)-4,6-difluoro-1-metylo-1H-indol.
P r z y k ł a d 52
4-metoksytryptamina
Połączyć LiAlH4 (6,78 g; 178,74 mmol; 6 równoważników) i bezwodny THF. Rozpuścić 3-(2-nitrowinylo)-4-metoksy-1H-indol (6,5 g; 29,79 mmol) w bezwodnym THF i dodać kroplami do roztworu LiAlH4 z energicznym mieszaniem. Po zakończeniu dodawania, ogrzewać do refluksu. Po 1 godzinie ochłodzić do temperatury otoczenia i mieszać. Po 16 godzinach zalać nadmiar LiAlH4 jak opisano w J. Med. Chem. 1995, 38, 2050. Przesączyć szarą zawiesinę przez celit i przemyć celit octanem etylu. Odparować przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 1 l CHCl3/MeOH/NH4OH (95:10:1) i następnie 1 l CHCl3//MeOH/NH4OH (90:10:1) jako fazą ruchomą. Zebrać frakcje zawierające produkt i odparować otrzymując tytułowy związek jako brązową substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,42 (dd, 1H); 6,93 (m, 3H); 10,7 (s, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; 159 (M-OCH3)+; (ES-): m/z 189 (M-H)-.
Sposobem z przykładu 52 wytworzono następujące związki:
a) 6-metoksytryptamina, 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO): 2,86 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,62 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,97 (bs, 1H); 7,37 (m, 1H); 10,55 (s, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 174 (M-NH2)+; (ES-): m/z 189 (M-H)-;
b) 7-Metoksytryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H)+, 174 (M-NH2)+; (ES-): m/z 189 (M-H)-;
c) 4-chlorotryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 11,19 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 178,180 (M+H)+; (ES-): m/z 193 (M-H)-;
d) 6-chlorotryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 197,195 (M+H)+, 180,178 (M-NH2)+; (ES-): m/z 195,193 (M-H)-;
e) 7-chlorotryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 197,195 (M+H)+, 180,178 (M-NH2)+; (ES-): m/z 195,193 (M-H)-;
f) 4-fluorotryptamina,
g) 5-metoksy-6-trifluorometylotryptamina,
PL 220 721 B1
h) 6-chloro-5-metoksytryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 225,227 (M+H)+, 208,210 (M-NH2)+; (ES-): m/z 223,225 (M-H)-;
i) 4-chloro-5-metoksytryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,10 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3, 81 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 208,210 (M-NH2)+; (ES-): m/z 223,225 (M-H)-;
j) 6-trifluorometylotryptamina,
k) 5-metoksy-2-metylotryptamina, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,28 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,31 (bt, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H); MS (ES+): m/z 188 (M-NH2)+; (ES-): m/z 203 (M-H)-;
l) 6-fluoro-5-metoksytryptamina;
m) 5,6-difluorotryptamina;
n) 6-chloro-5-fluorotryptamina;
o) 5-trifluorometoksytryptamina;
p) 4,6-difluoro-5-metoksytryptamina;
q) 4-fenylotryptamina;
r) 6-fenylotryptamina;
s) 5-izopropylotryptamina;
t) 4,6-difluoro-5-metoksy-1-metylotryptamina: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,0 (m, 4H), 3,67 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 6,58 (m, 2H); i
u) 4,6-difluoro-5-metoksy-1-metylotryptamina: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,92 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 2H); MS (ES+): m/z 211; (M+H)+; 194 (M-NH2)+.
P r z y k ł a d 53
Chlorowodorek 4-metoksytryptaminy
Rozpuścić 4-metoksytryptaminę (1 g, 5,26 mmol) w MeOH i dodać NH4CI (0,97 równoważnika, 0,27 g, 5,10 mmol). Po 30 minutach, odparować pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia MeOH pozostawiając gęsty pomarańczowy olej. Rozpuścić olej w MeOH i dodać kroplami do Et2O (200 ml) z energicznym mieszaniem otrzymując gumowaty biały osad. Mieszać z ogrzewaniem otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 3,06 (bs, 4H); 3,86 (s, 3H); 6,46 (dd, 1H); 7,06-6,9 (m, 3H); 7,93 (bs, 1H); 10,9 (s, 1H); MS (ES+): m/z 191 (M+H)+; 175 (M-CH3)+; 174 (M-NH2)+; (ES-): 189 (M-H)-; Analiza dla C11H15ClN2O: Obliczone: C, 58,2788; H, 6,6692; N, 12,3566; znalezione C, 58,18; H, 6,73; N, 12,15.
P r z y k ł a d 54
Chlorowodorek 5,6-difluorotryptaminy 1
Wytworzyć sposobem z przykładu 53 otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,97 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 11,20 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 197 (M+H)+, 180 (M-NH2)+; (ES-): m/z 195 (M-H)-.
P r z y k ł a d 55
Chlorowodorek 4-fenylotryptaminy
Dodać roztwór HCl (4,6 ml 4M HCl w 1,4-dioksanie) kroplami do roztworu 4-fenylotryptaminy (3,33 g, 14,09 mmol) w EtOAc/Et2O otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć przez noc w piecu próżniowym w temperaturze pokojowej otrzymując tytułowy związek jako białawą substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,54 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,68 (bs, 2H), 11,28 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (ES-): m/z 235 (M-H)-; Analiza dla C16H17ClN2; Obliczone: C, 70,4517; H, 6,2818; N, 10,2696; znalezione; C, 70,26; H, 6,16; N, 10,20.
P r z y k ł a d 56
Chlorowodorek 5-chloro-6-fluorotryptaminy 1
Wytworzyć sposobem z przykładu 55 otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,00 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,28 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 213 (M+H)+, 196,198 (M-NH2)+; (ES-): m/z 211,213 (M-H)-.
P r z y k ł a d 57
Szczawian 4-chlorotryptaminy
Dodać kroplami kwas szczawiowy (1,32 g, 1,3 równoważnika) w MeOH do roztworu 4-chlorotryptaminy w EtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) z energicznym mieszaniem. Po zakończeniu dodawania, dodać Et2O do punktu zmętnienia i umieścić kolbą w zamrażalniku otrzymując substancję stałą. Ze30
PL 220 721 B1 brać substancję stałą przez odsączenie i przemyć eterem. Osuszyć w piecu próżniowym w temperat u 1 rze pokojowej otrzymując tytułowy związek jako białawą substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 11,44 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 195 (M+H)+, 178 (M-NH2)+; (ES-): m/z 193 (M-H)-; Analiza dla C12H13CIN2O4: Obliczone: C, 50,6263; 4,6026; N, 9,8396; znalezione: C, 50,56; H, 4,57; N, 9,66.
Sposób z przykładu 57 daje następujące związki:
a) szczawian 6-fenylotryptaminy: 3,05 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (m, 4H), 11,10 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+; (ES-): m/z 235 (M-H)-;
b) szczawian 4,6-difluoro-5-metoksytryptaminy: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H),
3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 227 (M+H)+; (ES-): m/z 225 (M-H)-; Analiza dla C13H14F2N2O5: Obliczone: C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; znalezione; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60; i
c) szczawian 5-izopropylotryptaminy: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,01 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (bs, 1H), 10,85 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 203 (M+H)+,
186 (M-NH2)+; (ES-): m/z 201 (M-H)-.
P r z y k ł a d 58
Szczawian 5-trifluorometoksytryptaminy
Dodać kwas szczawiowy (1,3 równoważnika) w acetonie do roztworu 5-trifluorometoksytryptaminy w acetonie. Ogrzać i dodać Et2O do punktu zmętnienia i następnie umieścić w lodówce na 1 noc otrzymując tytułowy związek jako białą krystaliczną substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,02 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,30 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 245 (M+H)+, 228 (M-NH2)+; (ES-): m/z 243 (M-H)-; Analiza dla C11H11F3N2O: Obliczone: C, 46,7144; H, 3,9203; N, 8,3809; znalezione; C, 46,55; H, 3,62; N, 8,27.
Sposób z przykładu 58 daje następujące związki:
a) szczawian 4,6-difluoro-5-metoksytryptaminy: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H),
3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 227 (M+H)+; (ES-): m/z 225 (M-H)-; Analiza dla C13H14F2N2O5: Obliczone: C, 49,3718; H, 4,4620; N, 8,8576; znalezione; C, 49,68; H, 4,57; N, 8,60.
P r z y k ł a d 60
Szczawian 4-fluorotryptaminy
Dodać kroplami kwas szczawiowy (1,44 g, 1,2 równoważnika) w acetonitrylu do acetonitrylowego roztworu 4-fluorotryptaminy z energicznym mieszaniem. Dodać ogrzany MeOH tworząc roztwór. Dodać Et2O do punktu zmętnienia i ochłodzić roztwór w lodówce otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć w piecu próżniowym przez noc w temperaturze 45°C •1 otrzymując tytułowy związek jako brązową substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,07 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 11,30 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 179 (M+H)+; (ES-):
m/z 177 (M-H)-.
P r z y k ł a d 61
Szczawian 6-fluoro-5-metoksytryptaminy
Dodać kwas szczawiowy (3,91 g, 1,2 równoważnika) w MeOH kroplami do roztworu w EtOAc//MeOH 6-fluoro-5-metoksytryptaminy z energicznym mieszaniem. Dodać Et2O otrzymując substancję stałą, zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć przez noc w piecu próżniowym w temperaturze 60°C otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (m, 3H), 10,89 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 209 (M+H)+; Analiza dla C13H15FN2O5: Obliczone: C, 52,3496; H, 5,0690; N, 9,3919; Znalezione: C, 52,06; H, 4,91; N, 9,20.
P r z y k ł a d 62
2-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć chlorowodorek 2-fluorohydrazyny (3,25 g, 20 mmol) i 2-(4,4-dietoksybutylo)-izoindolo-1,3-dion (6,99 g, 24 mmol) i rozpuścić w 4% wodnym roztworze H2SO4. Ogrzać reakcję do refluksu. Po 2 godzinach ochłodzić do temperatury otoczenia. Zalkalizować mieszaninę reakcyjną 30% wodnym roztworem NH4OH do pH około 11. Ekstrahować dichlorometanem (2x100 ml). Połączyć fazy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik otrzymując pomarańczowy olej.
Absorbować olej na żelu krzemionkowym i wprowadzić na szczyt krótkiej kolumny z żelem krzemionkowym zrównoważonej 15% EtOAc w heksanach. Eluować 15% EtOAc w heksanach (1500 ml) i następnie 30% EtOAc w heksanach (2000 ml) otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek jako żółtą
PL 220 721 B1 substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,03 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,83 (m, 4H), 11,32 (bs, 1H); MS (FD): m/z 308 (M+).
P r z y k ł a d 63
Szczawian 7-fluorotryptaminy
Rozpuścić 2-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-3-dion w 25 ml THF. Dodać etanoloaminę (63,4 g, 62,65 ml, 1038 mmol, 100 równoważników) z energicznym mieszaniem i ogrzewać do 70°C. Po 1,5 godziny, ochłodzić do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach wylać mieszaninę reakcyjną do wody (250 ml) zawierającej 5N NaOH (3 ml) i ekstrahować Et2O (2x200 ml). Połączyć warstwy organiczne i przemyć 0,1N NaOH. Zebrać warstwę organiczną, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako żółty olej. Dodać kwas szczawiowy (0,62 g, 1,2 równoważnika) w MeOH kroplami do roztworu EtOAc zasady (1,02 g, 5,72 mmol) z energicznym mieszaniem. Ogrzać mętną zawiesinę do refluksu przez 30 minut i następnie ochłodzić otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć przez noc w piecu próżniowym w temperaturze 60°C otrzymując tytułowy związek jako białawą substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 11,51 (bs, 1H); MS (ES+): m/z 179 (M+H)+, 162 (M-NH2)+; (ES-): m/z 177 (M-H)-; Analiza dla C12H13FN2O4: Obliczone: C, 53,7318; H, 4,8849; N, 10,4431; znalezione: C, 53,50; H, 4,86; N, 10,32.
P r z y k ł a d 64
Szczawian 6-trifluorometylotryptaminy
Dodać 6-trifluorometylotryptaminę do mieszaniny 1:1 aceton/Et2O. Dodać kroplami kwas szczawiowy (1,2 równoważnika) w acetonie otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć przez noc w piecu próżniowym otrzymując tytułowy związek: MS (ES+): m/z 212 (M-NH2)+; (ES-): m/z 227 (M-H)-.
P r z y k ł a d 65
4.6- difluoro-5-metoksy-1H-indol
Rozpuścić 2,6-difluoro-4-nitrofenol (J. Heterocyclic. Chem. 1976, 13, 1253; 10 g, 57,11 mmol) w 300 ml benzenu. Dodać kroplami roztwór 1-metylo-3-p-tolilotriazenu (9,37 g, 62,82 mmol, 1,1 równoważnika) w benzenie (150 ml). Po wskazaniu przez TLC nieobecności substratu, przenieść mieszaniną reakcyjną do rozdzielacza i przemyć 1N HCl, następnie nasyconym NaHCO3 i następnie wodą. Osuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik otrzymując pozostałość. Krystalizować pozostałość z MeOH/wody otrzymując 1,3-difluoro-2-metoksy-5-nitrobenzen jako białe igły: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
Połączyć 1,3-difluoro-2-metoksy-5-nitrobenzen (10,12 g, 53,51 mmol) i 4-chlorofenoksyacetonitryl (11,21 g, 66,89 mmol, 1,25 równoważnika) w DMSO (150 ml). Dodać kroplami do zawiesiny stałego NaOH (sproszkowany, 10,70 g, 267,55 mmol, 5 równoważników) w czasie 5 godzin. Po 18 godzinach wylać mieszaninę reakcyjną do zimnego wodnego roztworu HCl i ekstrahować Et2O (2x150 ml). Połączyć warstwy organiczne, przemyć solanką i odparować otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym i eluować 20% EtOAc w heksanach otrzymując, po odparowaniu, (2,4-difluoro-3-metoksy-6-nitrofenylo)acetonitryl jako żółty olej: MS (ES-): m/z 227 (M-H)-.
Stosując (2,4-difluoro-3-metoksy-6-nitrofenylo)acetonitryl cyklizacji jak opisano w Israel J. Chem. 1966, 4, 155-159 daje olej. Chromatografować olej na żelu krzemionkowym eluując 20% EtOAc w heksanach otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek jako purpurową substancję stałą; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,85 (bs, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 11,35 (bs, 1H); MS (ES-): m/z 182 (M-H)-.
Sposób z przykładu 65 daje następujące związki:
a) 4,6-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4,68 (d, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,57 (bs, 2H); MS (ES+): m/z 205,207 (M+H)+ który daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 66
4.6- difluoro-5-metoksy-1-metylo-1H-indol
Połączyć 4,6-difluoro-5-metoksy-1H-indol (7,5 g, 40,95 mmol) i zimny DMF (100 ml) i traktować NaH (1,8 g, 45,05 mmol, 1,1 równoważnika) z energicznym mieszaniem. Po około 10 minutach dodać kroplami jodometan (11,62 g, 81,90 mmol, 2 równoważniki). Po zakończeniu dodawania, mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez kilka godzin, aż TLC wskaże na nieobecność substratu. Rozcieńczyć mieszaninę wodą i ekstrahować Et2O (2x150 ml). Połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik pozostawiając olej. Chromatografować olej na żelu
PL 220 721 B1 krzemionkowym eluując 10% EtOAc w heksanach otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek jako jasnożółty olej: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H); MS (ES+): m/z 198 (M+H)+; Analiza dla C10H9F2NO: Obliczone: C, 60,91; H, 4,60; N, 7,10; znalezione: C, 60,93; H, 4,63; N, 7,25.
Sposób z przykładu 66 daje następujące związki: a) 4,6-difluoro-1-metylo-1H-indol.
P r z y k ł a d 67
N-(2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Połączyć 3-fenoksybenzaldehyd (5,6 ml, 26,7 mmol), 5-metoksytryptaminę (5,0 g, 26,7 mmol) i sita molekularne 3A (1,0 g) w metanolu (50 ml) i pod argonem i ogrzewać w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Usunąć sita molekularne przez odsączenie i następnie powoli dodać porcjami borowodorek sodu (3,0 g, 60,0 mmol). Mieszać w temperaturze pokojowej przez godzinę i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuścić zatężoną mieszaninę reakcyjną w 1N wodorotlenku sodu (100 ml) i ekstrahować dichlorometanem (3x50 ml). Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei destylowaną wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszyć (Na2SO4) warstwę organiczną, i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 9:1 EtOAc:MeOH z 2% NH4OH otrzymując tytułowy związek.
Tworzenie soli szczawianowej: Dodać roztwór wolnej zasady (8,7 g, 23,5 mmol) w EtOAc (50 ml) do roztworu kwasu szczawiowego (2,1 g, 23,5 mmol) w EtOAc (5 ml) otrzymując osad. Zebrać osad i rekrystalizować z metanolu/eteru dietylowego otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć eterem dietylowym i osuszyć w piecu próżniowym w temperaturze 50°C przez noc otrzymując tytułowy związek jako szczawian, temperatura topnienia 188-190°C, RMN spójne, masa: m/z 373,2 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O6: C, 67,52; H, 5,67; N, 6,06. Znalezione: C, 67,38; H, 5,46; N, 6,04.
Sposobem z przykładu 67 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
Nr Z' X R4 Dane
1 2 3 4 5
68 H -O- fenyl temperatura topnienia 203-205°C, Masa: m/z 343,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H24N2O5: C, 69,43; H, 5,59; N, 6,48 Znalezione: C, 69,25; H, 5,42; N, 6,37
69 H -S- fenyl temperatura topnienia 106-108°C, Masa: m/z 359,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H24N2O4S: C, 66,95; H, 5,39; N, 6,25 Znalezione: C, 66,19; H, 5,49; N, 6,13
70 H -SO2- fenyl temperatura topnienia 203-205°C, Masa: m/z 391,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H24N2O6S: C, 62,49; H, 5,03; N, 5,83 Znalezione: C, 62,05; H, 5,21; N, 5,82.
71 5-me- toksy -S- fenyl temperatura topnienia 198-200°C, masa: m/z 389,3 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O5S: C, 65,25; H, 5,48; N, 5,85 Znalezione: C, 64,50; H, 5,63; N, 5,73.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
72 5-me- toksy -SO2- fenyl temperatura topnienia 142-144°C, masa: m/z 421,1 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O7S: C, 61,16; H, 5,13; N, 5,49 Znalezione: C, 61,14; H, 5,38; N, 5,25.
73 H -S- 4-metylo- fenyl temperatura topnienia 190-192°C, masa: m/z 373,2 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O4S: C, 67,51; H, 5,67; N, 6,06 Znalezione: C, 67, 44; H, 5,69; N, 6,13.
74 H -SO2- 4-metylo- fenyl temperatura topnienia 212-214°C, masa: m/z 405,4 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O6S: C, 63,14; H, 5,30; N, 5,66 Znalezione: C, 62,59; H, 5,70; N, 5,29.
75 5-me- toksy -CH(F)- fenyl temperatura topnienia 214-216°C, masa: m/z 389,3 (M+), Anal. obliczone dla C27H27FN2O5: C, 67,77; H, 5,69; N, 5,85 Znalezione: C, 67,52; H, 5,77; N, 5,66.
76 H -CH(F)- fenyl temperatura topnienia 216-218°C, masa: m/z 359,2 (M+), Anal. obliczone dla C26H25FN2O4: C, 69,63; H, 5,62; N, 6,25 Znalezione: C, 69,55; H, 5,36; N, 5,95.
77 5-me- toksy -CH2- fenyl temperatura topnienia 199-202°C, masa: m/z 371,1 (M+), Anal. obliczone dla C27H28N2O5: C, 70,42; H, 6,13; N, 6,08 Znalezione: C, 69,73; H, 6,25; N, 6,05.
78 H -CH2- fenyl temperatura topnienia 222-224°C, masa: m/z 341,2 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O4: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51 Znalezione: C, 72,23; H, 6,08; N, 6,37.
79 5-me- toksy -CH(OH)- fenyl temperatura topnienia 146-148, masa: m/z 387,2, Anal. obliczone dla C27H28N2O5: C, 68,05; H, 5,92; N, 5,88 Znalezione: C, 67,29; H, 6,03; N, 5,51.
80 H -CH(OH)- fenyl temperatura topnienia 167-169°C, masa: m/z 357,3 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O5: C, 69,94; H, 5,87; N, 6,27 Znalezione: C, 68,11; H, 6,07; N, 6,06.
81 5-me- toksy -NH- fenyl temperatura topnienia 170-172°C, masa: m/z 372,3 (M+), Anal. obliczone dla C26H27N3O5: C, 67,67; H, 5,90; N, 9,10 Znalezione: C, 67,24; H, 6,08; N, 8,54.
82 H -NH- fenyl temperatura topnienia 196-198°C, masa: m/z 342,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H25N3O4: C, 69,59; H, 5,84; N, 9,74 Znalezione: C, 67,57; H, 6,06; N, 8,84.
83 5-me- toksy -NH- benzyl temperatura topnienia 203-205°C, masa: m/z 386,2 (M+), Anal. obliczone dla C27H29N3O5: C, 68,20; H, 6,15; N, 8,84 Znalezione: C, 67,46; H, 6,14; N, 8,79.
84 H -NH- benzyl temperatura topnienia 204-206°C, masa: m/z 356,3 (M+), Anal. obliczone dla C26H27N3O4: C, 70,10; H, 6,11; N, 9,43. Znalezione: C, 68,48; H, 5,95; N, 9,26.
85 5-me- toksy -O- H temperatura topnienia 126-128°C, masa: m/z 297,5 (M+), Anal. obliczone dla C18H20N2O2: C, 72,94; H, 6,80; N, 9,45. Znalezione: C, 71,78; H, 6,71; N, 9,20 (wydzielony jako zasada).
86 H -O- H temperatura topnienia 143-145°C, masa: m/z 267,3 (M+), Anal. obliczone dla C17H28N2O: C, 76,66; H, 6,81; N, 10,51. Znalezione: C, 75,11; H, 6,61; N, 10,22 (wydzielony jako zasada).
87 5-fluoro -O- fenyl temperatura topnienia 204-206°C, masa: m/z 361,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Znalezione: C, 66,83; H, 5,17; N, 6,30.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
88 5-me- toksy -O- naft-1-yl temperatura topnienia 196-198°C, masa: m/z 423,1 (M+), Anal. obliczone dla C30H26N2O6: C, 70,30; H, 5,51; N, 5,47. Znalezione: C, 68,11; H, 5,56; N, 5,52.
89 H -O- naft-1-yl temperatura topnienia 210-212°C, masa: m/z 393,2 (M+), Anal. obliczone dla C29H24N2O5: C, 72,19; H, 5,43; N, 5,81. Znalezione: C, 72,10; H, 5,40; N, 6,66.
90 5-me- toksy -O- 3-fluoro- fenyl temperatura topnienia 186-188°C, masa: m/z 391,2 fenyl (M+), Anal. obliczone dla C26H25FN2O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Znalezione: C, 63,10; H, 5,11; N, 5,67
91 H -O- 3-fluoro- fenyl temperatura topnienia 217-219°C z wydajnością 75%, RMN spójne, masa: m/z 361,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Znalezione: C, 66,12; H, 5,22; N, 6,34.
92 5-me- toksy -O- 2-fluoro- fenyl temperatura topnienia 184-186°C, masa: m/z 391,2 (M+), Anal. obliczone dla C26H25FN2O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Znalezione: C, 65,06; H, 5,23; N, 5,85.
93 H -O- 2-fluoro- fenyl temperatura topnienia 206-208°C, masa: m/z 361,1 fenyl (M+), Anal. obliczone dla C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Znalezione: C, 66,30; H, 4,97; N, 6,21.
94 5-me- toksy -O- 4-fluoro- fenyl temperatura topnienia 184-186°C, masa: m/z 391,2 (M+), Anal. obliczone dla C26H25FN2O6: C, 64,99; H, 5,24; N, 5,83. Znalezione: C, 63,99; H, 4,95; N, 5,75.
95 H -O- 4-fluoro- fenyl temperatura topnienia 222-224°C, masa: m/z 361,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H23FN2O5: C, 66,66; H, 5,15; N, 6,22. Znalezione: C, 65,74; H, 4,81; N, 6,13.
96 5-me- toksy -O- naft-2-yl temperatura topnienia 198-200°C, masa: m/z 423,1 (M+), Anal. obliczone dla C30H26N2O6: C, 70,30; H, 5,51; N, 5,47. Znalezione: C, 68,97; H, 5,43; N, 5,44.
97 H -O- naft-2-yl temperatura topnienia 219-221°C, masa: m/z 393,2 (M+), Anal. obliczone dla C29H24N2O5: C, 72,19; H, 5,43; N, 5,81. Znalezione: C, 71,65; H, 5,32; N, 5,91.
98 5-me- toksy -O- benzyl temperatura topnienia 204-206°C, masa: m/z 387,2 (M+), Anal. obliczone dla C27H28N2O6: C, 68,05; H, 5,92; N, 5,87. Znalezione: C, 67,26; H, 5,80; N, 5,86.
99 H -O- benzyl temperatura topnienia 211-213°C, masa: m/z 357,3 (M+), Anal. obliczone dla C26H26N2O5: C, 69,94; H, 5,86; N, 6,27. Znalezione: C, 69,46; H, 5,75; N, 6,16.
100 5-hy- droksy -O- fenyl temperatura topnienia 188-190°C, masa: m/z 359,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H24N2O6: C, 66,95; H, 5,39; N, 6,24. Znalezione: C, 63,56; H, 5,01; N, 5,86.
101 5-me- toksy -O- pirymid- -5-yl temperatura topnienia 191-193°C, masa: m/z 375,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H24N4O6: C, 62,06; H, 5,20; N, 12,06. Znalezione: C, 61,66; H, 5,41; N, 10,87.
102 H -O- pirymid- -5-yl temperatura topnienia 188-190°C, masa: m/z 345,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H22N4O5: C, 63,58; H, 5,10; N, 12,89. Znalezione: C, 62,52; H, 5,28; N, 11,58.
103 5-me- toksy -O- piryd-4-yl temperatura topnienia 124-126°C, masa: m/z 374,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H25CI2N3O2: C, 61,88; H, 5,64; N, 9,41. Znalezione: C, 61,26; H, 5,70; N, 9,14 (wydzielony jako chlorowodorek).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
104 H -O- piryd-4-yl temperatura topnienia 147-149°C, masa: m/z 344,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H23CI2N3O: C, 63,4 6; H, 5,56; N, 10,09. Znalezione: C, 61,47; H, 5,33; N, 9,43 (wydzielony jako chlorowodorek).
105 6-chloro -O- piryd-4-yl temperatura topnienia 150-152°C, masa: m/z 378,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H22CI3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Znalezione: C, 57,28; H, 4,61; N, 8,85.
106 5-me- toksy -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 178-180°C, masa: m/z 374,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H25N3O6: C, 64,78; H, 5,43; N, 9,06. Znalezione: C, 63,02; H, 5,30; N, 8,87.
107 H -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 190-192°C, masa: m/z 344,1 (M+), Anal. obliczone dla C24H23N3O5: C, 66,50; H, 5,34; N, 9,69. Znalezione: C, 65,69; H, 5,21; N, 9,20.
108 5-fluoro -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 135-137°C, masa: m/z 362,3 (M+), Anal. obliczone dla C22H22CI2FN3O: C, 60,83; H, 5,10; N, 9,67. Znalezione: C, 61,49; H, 5,31; N, 9,70 (wydzielony jako chlorowodorek).
109 6-chloro -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 160-162°C, masa: m/z 378,1 (M+), Anal. obliczone dla C22H22CI3N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Znalezione: C, 58,18; H, 4,89; N, 9,01 (wydzielony jako chlorowodorek).
110 5-me- toksy -O- piryd-2-yl temperatura topnienia 202-204°C, masa: m/z 374,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H25CI2N3O2: C, 61,88; H, 5,64; N, 9,41. Znalezione: C, 60,57; H, 6,35; N, 10,89 (wydzielony jako chlorowodorek).
111 H -O- piryd-2-yl temperatura topnienia 196-198°C, masa: m/z 344,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H23CI2N3O: C, 63,46; H, 5,56; N, 10,09. Znalezione: C, 63,69; H, 6,09; N, 11,62 (wydzielony jako chlorowodorek).
112 6-chloro -O- piryd-2-yl temperatura topnienia 149-151°C, masa: m/z 378,1 (M+), Anal. obliczone dla C22H22C13N3O: C, 58,61; H, 4,91; N, 9,32. Znalezione: C, 61,96; H, 4,91; N, 9,73 (wydzielony jako chlorowodorek).
113 5-me- toksy -O- tiazol-2 -il temperatura topnienia 180-182°C, masa: m/z 380,3 (M+), Anal. obliczone dla C23H23N3O6S: C, 58,83; H, 4,93; N, 8,94. Znalezione: C, 58,11; H, 4,79; N, 8,84.
114 H -O- tiazol-2-il temperatura topnienia 203-205°C, masa: m/z 350,3 (M+), Anal. obliczone dla C22H21N3O5S: C, 60,12; H, 4,81; N, 9,56. Znalezione: C, 59,73; H, 4,83; N, 9,36.
115 5-me- toksy -O- 2,6-difluoro- fenylo- sulfonyl temperatura topnienia 137-139°C, masa: m/z 473,1 (M+), Anal. obliczone dla C26H24F2N2O8S: C, 55,51; H, 4,30; N, 4,97. Znalezione: C, 55,90; H, 4,47; N, 5,12.
116 H -O- 2,6-difluoro- fenylo- sulfonyl temperatura topnienia 185-187°C, masa: m/z 443,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H22F2N2O7S: C, 56,38; H, 4,16; N, 5,26. Znalezione: C, 56,96; H, 4,39; N, 5,31.
117 5-me- toksy -NH- piryd-2 -yl temperatura topnienia 174-176°C, masa: m/z 373,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H26Cl2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Znalezione: C, 61,45; H, 5,91; N, 12,22 (wydzielony jako chlorowodorek).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
118 H -NH- piryd-2-yl temperatura topnienia 168-170°C, masa: m/z 343,1 (M+), Anal. obliczone dla C22H24CI2N4: C, 63,61; H, 5,82; N, 13,48. Znalezione: C, 62,18; H, 6,12; N, 12,11 (wydzielony jako chlorowodorek).
119 6-chloro -NH- piryd-2-yl temperatura topnienia 164-166°C, masa: m/z 377,1 (M+), Anal. obliczone dla C22H23CI3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Znalezione: C, 57,75; H, 5,07; N, 11,94 (wydzielony jako chlorowodorek).
120 5-me- toksy -NH- piryd-3-yl temperatura topnienia 150-154°C, masa: m/z 373,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H26CI2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Znalezione: C, 61,30; H, 6,58; N, 10,87 (wydzielony jako chlorowodorek).
121 H -NH- piryd-3-yl temperatura topnienia 140-142°C, masa: m/z 343,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H22N4: C, 77,16; H, 6,47; N, 16,36. Znalezione: C, 75,73; H, 6,54; N, 15,58 (wydzielony jako zasada).
122 6-chloro -NH- piryd-3-yl temperatura topnienia 172-174°C, masa: m/z 377,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H23CI3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Znalezione: C, 57,05; H, 5,16; N, 11,84 (wydzielony jako chlorowodorek).
123 5-me- toksy -NH- piryd-4-yl temperatura topnienia 170-172°C, masa: m/z 373,3 (M+), Anal. obliczone dla C23H26CI2N4O6: C, 62,02; H, 5,88; N, 12,57. Znalezione: C, 61,05; H, 6,08; N, 11,97 (wydzielony jako chlorowodorek).
124 H -NH- piryd-4-yl temperatura topnienia 174-176°C, masa: m/z 343,4 (M+), Anal. obliczone dla C22H24CI2N4: C, 63,61; H, 5,82; N, 13,48. Znalezione: C, 62,32; H, 6,20; N, 12,44 (wydzielony jako chlorowodorek).
125 6-chloro -NH- piryd-4-yl temperatura topnienia 158-160°C, masa: m/z 377,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H23CI3N4: C, 58,74; H, 5,15; N, 12,45. Znalezione: C, 57,17; H, 5,19; N, 11,69 (wydzielony jako chlorowodorek).
126 5-meto- ksy-6- -fluoro -NH- 2,2,2-tri fluoroetyl temperatura topnienia 151-153°C, masa: m/z 397,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H24F4N2O6: C, 56,25; H, 4,72; N, 5,46. Znalezione: C, 56,38; H, 4,76; N, 5,53 (wydzielono jako maleinian).
127 5-meto- ksy-6- -fluoro -NH- 2,2,3,3,3- -pentaflu- oropropyl temperatura topnienia 145-147°C, masa: m/z 447,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H24F6N2O6: C, 53,38; H, 4,30; N, 4,98. Znalezione: C, 53,36; H, 4,29; N, 5,00 (wydzielono jako maleinian).
128* 5-meto- ksy-6- -fluoro -O- 2,2,3,3- -tetraflu- oropropyl temperatura topnienia 143-145°C, masa: m/z 429,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H25F5N2O6: C, 55,14; H, 4,62; N, 5,14. Znalezione: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,18 (wydzielono jako maleinian).
129 5-me- toksy -C(O)- fenyl temperatura topnienia 163-166°C, masa: m/z 385,2 (M+), Anal. obliczone dla C27H26N2O6: C, 68,34; H, 5,52; N, 5,90. Znalezione: C, 66,64; H, 5,56; N, 5,90.
130 H -C(O)- fenyl temperatura topnienia 168-170°C, masa: m/z 355,3 (M+), Anal. obliczone dla C26H24N2O5: C, 70,26; H, 5,44; N, 6,30. Znalezione: C, 69,51; H, 5,52; N, 6,22.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
130A 6-fluoro -O- piryd-4-yl temperatura topnienia: 123,4-124,9°C, masa (ES+): m/z 363,0 (M+1). Anal. obliczone dla C22H20FN3O: C, 73,11; H, 5,58; N, 11,63. Znalezione: C, 73,36; H, 5,41; N, 11,57 (wydzielono jako wolną zasadę).
130B 6-fluoro -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 169,0-170,8°C, masa (APCI): m/z 362,1 (M+1). Anal. obliczone dla C22H20F1N3O-1,0°C4H4O4: C, 65,40; H, 5,07; N, 8,80. Znalezione: C, 65,45; H, 5,12; N, 8,70 (wydzielono jako maleinian).
130C* 5-meto- ksy-6- -fluoro -O- 2,2,2- trifluoroetyl temperatura topnienia 151-153°C masa: m/z 397,2°C (M+), Anal. obliczone dla C24H24F4N2O6: C, 56,25; H, 4,72; N, 5,46. Znalezione: C, 56,38; H, 4,76; N, 5,53 (wydzielono jako maleinian).
Sposobem z przykładu 67 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
Nr Z' X R4 Dane
1 2 3 4 5
131 3-chloro -O- fenyl temperatura topnienia 222-224°C, masa: m/z 338,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H22CINO5: C, 64,56; H, 5,18; N, 3,27. Znalezione: C, 64,24; H, 5,02; N, 3,89.
132 3-trifluoro- metyl -O- fenyl temperatura topnienia 220-222°C, masa: m/z 372,2 metyl (M+), Anal. obliczone dla C24H22F3NO5: C, 62,47; H, 4,81; N, 3,04. Znalezione: C, 62, 69; H, 4,78; N, 3,10.
133 4-metoksy -O- fenyl temperatura topnienia 221-223°C, masa: m/z 334,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H25NO6: C, 68,07; H, 5,95; N, 3,31. Znalezione: C, 67,98; H, 5,92; N, 3,29.
134 3,4-dime- toksy -O- fenyl temperatura topnienia 209-211°C, masa: m/z 364,2 (M+), Anal. obliczone dla C25H27NO7: C, 66,21; H, 6,00; N, 3,09. Znalezione: C, 66,28; H, 6,07; N, 3,27.
135 3-metoksy -O- fenyl temperatura topnienia 210-212°C, masa: m/z 334,1 (M+), Anal. obliczone dla C24H25NO6: C, 68,07; H, 5,95; N, 3,31. Znalezione: C, 68,31; H, 5,78; N, 3,36.
136 3,4-dichloro -O- fenyl temperatura topnienia 219-221°C, masa: m/z 372,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H21CI2NO5: C, 59,75; H, 4,58; N, 3,03. Znalezione: C, 58,98; H, 4,63; N, 3,66.
137 3-chloro -O- 3-triflu- oromety- lofenyl temperatura topnienia 214-216°C, masa: m/z 406,4 (M+), Anal. obliczone dla C24H21CIF3NO5: C, 58,13; H, 4,27; N, 2,82. Znalezione: C, 58,28; H, 4,53; N, 2,86.
138 3-chloro -O- 4-t-buty- lofenyl temperatura topnienia 221-223°C, masa: m/z 394,2 (M+), Anal. obliczone dla C27H30ClNO5: C, 67,00; H, 6,25; N, 2,89. Znalezione: C, 66,36; H, 5,83; N, 2,94.
139 3-chloro -O- 4-chloro- fenyl temperatura topnienia 212-214°C, masa: m/z 372,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H21CI2NO5: C, 59,75; H, 4,58; N, 3,03. Znalezione: C, 61,50; H, 4,77; N, 3,20.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
140 3-chloro -O- 4-meto- ksyfenyl temperatura topnienia 207-209°C, masa: m/z 368,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H24CINO6: C, 62,95; H, 5,28; N, 3,06. Znalezione: C, 63,17; H, 5,32; N, 3,19.
141 3-chloro -O- 4-mety- lofenyl temperatura topnienia 206-208°C, masa: m/z 352,4 (M+), Anal. obliczone dla C24H24CINO5: C, 65,23; H, 5,47; N, 3,17. Znalezione: C, 67,52; H, 5,68; N, 3,30.
142 3-chloro -O- 3,5-di- chloro- fenyl temperatura topnienia 223-225°C, masa: m/z 406,3 (M+), Anal. obliczone dla C23H20CI3NO5: C, 55,61; H, 4,06; N, 2,82. Znalezione: C, 56,08; H, 3,83; N, 2,26.
143 3-chloro -O- 3,4-di- chloro- fenyl temperatura topnienia 217-219°C, masa: m/z 406,4 (M+), Anal. obliczone dla C23H20CI3NO5: C, 55,61; H, 4,06; N, 2,82. Znalezione: C, 55,73; H, 4,38; N, 3,02.
144 H -O- fenyl temperatura topnienia 162-164°C, masa: m/z 304,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H23NO5: C, 70,22; H, 5,89; N, 3,56. Znalezione: C, 70,70; H, 5,38; N, 3,78.
145 4-chloro -O- fenyl temperatura topnienia 222-224°C, masa: m/z 338,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H22CINO5: C, 64,56; H, 5,18; N, 3,27. Znalezione: C, 63,65; H, 5,18; N, 3,25.
146 3-chloro -S- fenyl temperatura topnienia 122-124°C, masa: m/z 354,3 (M+), Anal. obliczone dla C23H22CINO4S: C, 62,23; H, 4,99; N, 3,15. Znalezione: C, 63,08; H, 5,09; N, 3,15.
147 3-chloro -SO2- fenyl temperatura topnienia 110-112°C, masa: m/z 386,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H22CINO6S: C, 58,04; H, 4,66; N, 2,94. Znalezione: C, 58,91; H, 4,78; N, 3,05.
148 H -S- fenyl temperatura topnienia 111-113°C, masa: m/z 320,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H23NO4S: C, 67,46; H, 5,66; N, 3,42. Znalezione: C, 67,66; H, 5,77; N, 3,41.
149 H -SO2- fenyl temperatura topnienia 127-129°C, masa: m/z 352,4 (M+), Anal. obliczone dla C23H23NO6S: C, 62,57; H, 5,25; N, 3,17. Znalezione: C, 62,75; H, 5,16; N, 3,26.
150 3-chloro -S- 4-mety- lofenyl temperatura topnienia 222-224°C, masa: m/z 368,1 fenyl (M+), Anal. obliczone dla C24H24CINO4S: C, 62,94; H, 5,28; N, 3,06. Znalezione: C, 63,11; H, 5,35; N, 3,11.
151 3-chloro -SO2- 4-mety- lofenyl temperatura topnienia 226-228°C, masa: m/z 400,1 (M+), Anal. obliczone dla C24H24CINO6S: C, 58,83; H, 4,94; N, 2,86. Znalezione: C, 58, 79; H, 4,94; N, 2,93.
152 3-chloro -NH- benzyl temperatura topnienia 206-208°C, masa: m/z 351,5 (M+), Anal. obliczone dla C24H25CIN2O4: C, 65,38; H, 5,72; N, 6,35. Znalezione: C, 65,23; H, 5,86; N, 6,29.
153 3-chloro -NH- fenyl temperatura topnienia 196-198°C, masa: m/z 337,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H23CIN2O4: C, 64,71; H, 5,43; N, 6,56. Znalezione: C, 56,60; H, 4,90; N, 5,64.
154 3-chloro -CH(OH)- fenyl temperatura topnienia 193-195°C, masa: m/z 352,4 (M+), Anal. obliczone dla C24H24CIN2O5: C, 65,23; H, 5,47; N, 3,17. Znalezione: C, 64,96; H, 5,60; N, 3,32.
155 3-chloro -CH2- fenyl temperatura topnienia 220-222°C, masa: m/z 336,1 (M+), Anal. obliczone dla C24H24CINO4: C, 67,68; H, 5,68; N, 3,29. Znalezione: C, 67,65; H, 5,83; N, 3,42.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
156 3-chloro -CH(F)- fenyl temperatura topnienia 182-184°C, masa: m/z 354,3 (M+), Anal. obliczone dla C24H23CIFNO4: C, 64,94; H, 5,22; N, 3,16. Znalezione: C, 65,21; H, 5,26; N, 3,09.
157 3-chloro -O- 4-fluoro- fenyl temperatura topnienia 218-220°C, masa: m/z 356,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H21CIFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Znalezione: C, 60,56; H, 4,67; N, 3,17.
158 3-trifluoro- metyl -O- 4-fluoro- fenyl temperatura topnienia 221-223°C, masa: m/z 390,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Znalezione: C, 59,18; H, 4,30; N, 2,91.
159 3-chloro -O- 2-fluoro- fenyl temperatura topnienia 214-216°C, masa: m/z 356,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H21CIFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Znalezione: C, 61,42; H, 4,68; N, 3,21.
160 3-triflu- orometyl -O- 2-fluoro- fenyl temperatura topnienia 218-220°C, masa: m/z 390,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Znalezione: C, 59,83; H, 4,34; N, 2,96.
161 3-chloro -O- 3-fluoro- fenyl temperatura topnienia 219-221°C, masa: m/z 356,2 (M+), Anal. obliczone dla C23H21CIFNO5: C, 61,96; H, 4,75; N, 3,14. Znalezione: C, 61,26; H, 4,74; N, 3,11.
162 3-triflu- orometyl -O- 3-fluoro- fenyl temperatura topnienia 221-223°C, masa: m/z 390,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H21F4NO5: C, 60,13; H, 4,42; N, 2,92. Znalezione: C, 58,79; H, 4,28; N, 2,88.
163 3-chloro -O- naft-2 -yl temperatura topnienia 229-231°C, masa: m/z 388,1 (M+), Anal. obliczone dla C27H24CINO5: C, 67,85; H, 5,06; N, 2,93. Znalezione: C, 67,71; H, 5,02; N, 3,03.
164 3-triflu- orometyl -O- naft-2 -yl temperatura topnienia 225-227°C, masa: m/z 422,0 (M+), Anal. obliczone dla C28H24F3NO5: C, 65,75; H, 4,73; N, 2,74. Znalezione: C, 65,72; H, 4,84; N, 2,88.
165 3-chloro -O- naft-1-yl temperatura topnienia 208-210°C, masa: m/z 388,1 (M), Anal. obliczone dla C27H24CINO5: C, 67,85; H, 5,06; N, 2,93. Znalezione: C, 66,71; H, 5,11; N, 3,26.
166 3-triflu- orometyl -O- naft-1-yl temperatura topnienia 211-213°C, masa: m/z 422,0 (M+), Anal. obliczone dla C28H24F3NO5: C, 65,75; H, 4,73; N, 2,74. Znalezione: C, 64,30; H, 4,76; N, 2,90.
167 3-chloro -O- H temperatura topnienia 96-98°C, masa: m/z 262,0 (M+), Anal. obliczone dla C15H15CINO: C, 68,83; H, 6,16; N, 5,35. Znalezione: C, 68,59; H, 5,99; N, 5,37 (wydzielony jako zasada)
168 3-triflu- orometyl -O- H temperatura topnienia 101-103°C, masa: m/z 296,3 (M+), Anal. obliczone dla C16H16F3NO: C, 65,07; H, 5,46; N, 4,74. Znalezione: C, 65,06; H, 5,42; N, 4,80 (wydzielony jako zasada)
169 3-triflu- orometyl -O- benzyl temperatura topnienia 223-225°C, masa: m/z 386,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H24F3NO5: C, 63,15; H, 5,08; N, 2,94. Znalezione: C, 63,22; H, 4,97; N, 3,02.
170 3-chloro -O- 2,4-diflu- orofenylo- sulfonyl temperatura topnienia 201-203°C, masa: m/z 438,0 (M+), Anal. obliczone dla C23H20CIF2NO7S: C, 52,32; H, 3,81; N, 2,65. Znalezione: C, 52,26; H, 3,80; N, 2,71.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
171 3-triflu- orometyl -O- 2,4-diflu- orofenylo- sulfonyl temperatura topnienia 202-204°C, masa: m/z 472,2 (M+), Anal. obliczone dla C24H20F5NO7S: C, 51,34; H, 3,59; N, 2,49. Znalezione: C, 51,61; H, 3,65; N, 2,54.
172 3-chloro -O- tiazol-2 -il temperatura topnienia 216-218°C, masa: m/z 345,0 (M+), Anal. obliczone dla C20H19ClN2O5S: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Znalezione: C, 55,15; H, 4,16; N, 6,43.
173 3-triflu- orometyl -O- tiazol-2 -il temperatura topnienia 222-224°C, masa: m/z 379,4 (M+), Anal. obliczone dla C21H19F3N2O5S: C, 53,84; H, 4,08; N, 5,98. Znalezione: C, 53,71; H, 3,95; N, 5,96.
174 3-chloro -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 213-215°C, masa: m/z 339,1 (M+), Anal. obliczone dla C22H21CIN2O5: C, 61,61; H, 4,93; N, 6,53. Znalezione: C, 60,40; H, 4,89; N, 6,74.
175 3-triflu- orometyl -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 221-223°C, masa: m/z 373,1 (M+), Anal. obliczone dla C23H21F3N2O5: C, 59,74; H, 4,57; N, 6,05. Znalezione: C, 59,17; H, 4,47; N, 6,93.
176 3-metoksy -O- piryd-3-yl temperatura topnienia 101-103°C, masa: m/z 335,2 (M+), Anal. obliczone dla C21H24CI2N2O2: C, 61,92; H, 5,93; N, 6,87. Znalezione: C, 61,43; H, 6,07; N, 6,25 (wydzielony jako chlorowodorek)
177 3-chloro -O- piryd-4-yl temperatura topnienia 154-156°C, masa: m/z 339,1 (M+), Anal. obliczone dla C20H21CI3N2O: C, 58,34; H, 5,14; N, 6,80. Znalezione: C, 58,35; H, 5,18; N, 6,69 (wydzielony jako chlorowodorek)
178 3-triflu- orometyl -O- piryd-4-yl temperatura topnienia 208-210°C, masa: m/z 373,1 (M+), Anal. obliczone dla C21H21CI2F3N2O: C, 56,64; H, 4,75; N, 6,29. Znalezione: C, 56,57; H, 4,68; N, 6,20 (wydzielony jako chlorowodorek)
179 3-chloro -O- piramid- -5-yl temperatura topnienia 205-207°C, masa: m/z 340,1 (M+), Anal. obliczone dla C21H20CIN3O5: C, 58,67; H, 4,68; N, 9,77. Znalezione: C, 57,66; H, 4,70; N, 8,17.
180 3-triflu- orometyl -O- pirymid- -5-yl temperatura topnienia 218-220°C, masa: m/z 374,1 (M+), Anal. obliczone dla C22H20F3N3O5: C, 57,02; H, 4,35; N, 9,06. Znalezione: C, 56,55; H, 4,44; N, 8,89.
181 3-chloro -O- piryd-2 -yl temperatura topnienia 93-95°C, masa: m/z 339,1 (M+), Anal. obliczone dla C20H21CI3N2O: C, 58,34; H, 5,14; N, 6,80. Znalezione: C, 62,31; H, 5,30; N, 7,36 (wydzielony jako chlorowodorek)
182 3-triflu- orometyl -O- piryd-2 -yl temperatura topnienia 86-88°C, masa: m/z 373,1 (M+), Anal. obliczone dla C21H21CI2F3N2O: C, 56,64; H, 4,75; N, 6,29. Znalezione: C, 60,00; H, 4,92; N, 6,76 (wydzielony jako chlorowodorek)
183 3-chloro -NH- piryd-3-yl temperatura topnienia 158-160°C, masa: m/z 338,3 (M+), Anal. obliczone dla C22H22CIN3O4: C, 61,75; H, 5,18; N, 9,82. Znalezione: C, 58,90; H, 4,64; N, 8,87.
185 3-chloro -NH- piryd-4-yl temperatura topnienia 156-158°C, masa: m/z 338,3 (M+), Anal. obliczone dla C20H22CI3N3: C, 58,48; H, 5,39; N, 10,22. Znalezione: C, 57,13; H, 5,49; N, 9,80 (wydzielony jako chlorowodorek)
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
186 3-triflu- orometyl -NH- piryd-4-yl temperatura topnienia 142-144°C, masa: m/z 372,3 (M+), Anal. obliczone dla C21H22CI2F3N3: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Znalezione: C, 55,05; H, 4,88; N, 9,33 (wydzielony jako chlorowodorek)
187 3-chloro -NH- piryd-2 -yl temperatura topnienia 142-144°C, masa: m/z 338,0 (M+), Anal. obliczone dla C20H22CI3N3: C, 58,48; H, 5,39; N, 10,22. Znalezione: C, 58,12; H, 5,39; N, 10,08 (wydzielony jako chlorowodorek)
188 3-triflu- orometyl -NH- piryd-2-yl temperatura topnienia 144-146°C, masa: m/z 372,1 (M+), Anal. obliczone dla C21H22CI2F3N3: C, 56,76; H, 4,99; N, 9,45. Znalezione: C, 56,60; H, 5,04; N, 9,32 (wydzielony jako chlorowodorek)
189 3-chloro -O- benzyl MS m/e 351,9 (m+1)
190 3-triflu- orometyl -NH- fenyl temperatura topnienia = 205-207°C; ms: m+1 = 371,1
Sposobem z przykładu 67 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
Nr R1 Dane
191 piryd-4-yl temperatura topnienia 176-178°C, masa: m/z 305,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H22N2O5: C, 66,99; H, 5,62; N, 7,10. Znalezione: C, 67,55; H, 5,70; N, 7,24.
192 piryd-3-yl temperatura topnienia 198-200°C, masa: m/z 305,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H22N2O5: C, 66,99; H, 5,62; N, 7,10. Znalezione: C, 64,98; H, 5,43; N, 6,86.
193 tien-2-yl temperatura topnienia 234-236°C, masa: m/z 310,2 (M+), Anal. obliczone dla C21H21NO5S: C, 63,14; H, 5,29; N, 3,50. Znalezione: C, 62,25; H, 5,18; N, 3,53.
194 imidazol-4-il temperatura topnienia 194-196°C, masa: m/z 294,2 (M+), Anal. obliczone dla C20H20N3O5: C, 62,65; H, 5,52; N, 10,95. Znalezione: C, 59,94; H, 5,30; N, 10,12.
195 naft-2-yl temperatura topnienia 223-225°C, masa: m/z 354,4 (M+), Anal. obliczone dla C27H25NO5: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Znalezione: C, 73,38; H, 5,94; N, 3,40.
196 naft-1-yl temperatura topnienia 223-225°C, masa: m/z 354,4 (M+), Anal. obliczone dla C27H25NO5: C, 73,12; H, 5,68; N, 3,16. Znalezione: C, 73,18; H, 5,52; N, 3,23.
Sposobem z przykładu 67 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr R1 Dane
197 3-chlorofenyl temperatura topnienia 240-242°C, masa: m/z 336,0 (M+), Anal. obliczone dla C23H20CINO5: C, 55,23; H, 4,40; N, 6,44. Znalezione: C, 55,15; H, 4,16; N, 6,43.
198 3-trifluorome- tylofenyl temperatura topnienia 255-257°C, masa: m/z 370,0 (M+), Anal. obliczone dla C24H20F3NO5: C, 62,74; H, 4,38; N, 3,04. Znalezione: C, 62,95; H, 4,27; N, 3,08.
199 5-metoksy-1H- -indol-3-il temperatura topnienia 232-234°C, masa: m/z 371,1 (M+), Anal. obliczone dla C26H24N2O6: C, 67,81; H, 5,25; N, 6,08. Znalezione: C, 67,46; H, 4,44; N, 5,44.
200 1H-indol-3-il temperatura topnienia 221-223°C, masa: m/z 341,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H22N2O5: C, 69,75; H, 5,15; N, 6,50. Znalezione: C, 71,99; H, 4,48; N, 6,40.
Sposobem z przykładu 67 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
Nr R1 Rg Dane
201 3-chlorofenyl fenyl temperatura topnienia 225-227°C, masa: m/z 361,1 (M+), Anal. obliczone dla C25H23CIN2O4: C, 66,59; H, 5,14; N, 6,21. Znalezione: C, 66,21; H, 5,02; N, 6,14.
202 3-trifluoro- metylofenyl fenyl temperatura topnienia 216-218°C, masa: m/z 395,1 (M+), Anal. Obliczone dla C25H25F3N2O4: C, 64,45; H, 4,78; N, 5,78. Znalezione: C, 63,98; H, 4,67; N, 5,76.
203 5-metoksy-1H- -indol-3-il fenyl temperatura topnienia 208-210°C, masa: m/z 394,2 (M+), Anal. obliczone dla C28H27N3O5: C, 69,26; H, 5,60; N, 8,62. Znalezione: C, 67,78; H, 5,29; N, 8,42.
204 1H-indol-3-il fenyl temperatura topnienia 227-229°C, masa: m/z 364,3 (M+), Anal. obliczone dla C27H25N3O4: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22. Znalezione: C, 70,02; H, 5,33; N, 8,95.
205 5-metoksy-1H- -indol-3-il H temperatura topnienia 170-172°C, masa: m/z 318,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H23N3O5: C, 64,53; H, 5,62; N, 10,26. Znalezione: C, 56,16; H, 4,98; N, 8,75.
Sposobem z przykładu 67 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr R1 R9 Dane
206 3-chlorofenyl fenyl temperatura topnienia 237-239°C, masa: m/z 361,1 (M), Anal. obliczone dla C25H23CIN2O4: C, 66,59; H, 5,14; N, 6,21. Znalezione: C, 66,55; H, 5,16; N, 6,20.
207 3-trifluoro- metylofenyl fenyl temperatura topnienia 239-241°C, masa: m/z 395,1 (M+), Anal. Obliczone dla C25H25F3N2O4: C, 64,45; H, 4,78; N, 5,78. Znalezione: C, 64,59; H, 4,83; N, 5,83.
208 5-metoksy-1H- -indol-3-il fenyl temperatura topnienia 194-196°C, masa: m/z 396,2 (M+), Anal. obliczone dla C28H27N3O5: C, 69,26; H, 5,60; N, 8,62. Znalezione: C, 68,33; H, 5,37; N, 8,52.
209 1H-indol-3-il fenyl temperatura topnienia 206-208°C, masa: m/z 366,2 (M+), Anal. obliczone dla C27H25N3O4: C, 71,19; H, 5,53; N, 9,22. Znalezione: C, 69,23; H, 5,42; N, 8,86.
210 5-metoksy-1H- -indol-3-il H temperatura topnienia 186-188°C, masa: m/z 318,2 (M+), Anal. obliczone dla C22H23N3O5: C, 64,53; H, 5,66; N, 10,26. Znalezione: C, 62,88; H, 4,61; N, 9,27.
P r z y k ł a d 220
N-(2-(3-chlorofenylo)etylo-3-benzoilobenzyloamina
Połączyć 3-benzoilobenzaldehyd (0,45 g, 2,1 mmol), i (3-chlorofenylo)etyloaminę (0,3 ml, 2,1 mmol) i sita molekularne 3A (1,0 g) w MeOH (30 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 3 godzinach, ochłodzić, przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w dichloroetanie (20 ml), dodać kwas octowy (0,12 ml, 2,1 mmol) i triacetoksyborowodorek sodu (0,6 g, 2,94 mmol) i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 2 godzinach, zatężyć mieszaninę reakcyjną i dodać dichlorometan (90 ml) i ekstrahować po kolei destylowaną wodą (50 ml) i następnie solanką (50 ml). Osuszyć warstwę organiczną nad Na2SO4 otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując EtOAc otrzymując tytułowy związek jako zasadę.
Szczawian wytworzyć stosując sposób z przykładu 67 otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 196-198°C, masa: m/z 350,4 (M+), Anal. obliczone dla C24H22CINO5: C, 65,53; H, 5,04; N, 3,18. Znalezione: C, 65,27; H, 5,20; N, 3,13.
P r z y k ł a d 221
N-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-3-etoksybenzyloamina
Połączyć 3-etoksybenzaldehyd (3,38 g, 22,5 mmol), 2-(3-chlorofenylo)etyloaminę (2,33 g, 15,0 mol), i sita molekularne 3A (2,88 g) w etanolu (230 ml). Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Przesączyć dla usunięcia sit molekularnych i następnie powoli dodać borowodorek sodu (1,70 g, 45,0 mmol) do przesączu i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 15 godzinach, zatężyć mieszaninę reakcyjną do pozostałości, rozpuścić pozostałość w 1N NaOH, i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć nad Na2SO4, i zatężyć do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu, otrzymując tytułowy związek. Sól HCl wytworzono w octanie etylu otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 178-180°C; MS (ACPI): m/e 290,1 (M+1); Analiza dla C17H21CI2NO: Obliczone: C, 62,58; H, 6,49; N, 4,29; Znalezione: C, 62,65; H, 6,53; N, 4,32.
PL 220 721 B1
Sposobem z przykładu 221 wytworzono następujące związki, wydzielone jako maleiniany, chyba że podano inaczej:
Nr Z'' R4 Dane
222 3-chloro propyl temperatura topnienia 138-140°C, MS (ACPI): m/e 304,1 (M+1). Analiza dla C18H23CI2NO: Obliczone: C, 63,53; H, 6,81; N, 4,12; znalezione: C, 63,74; H, 6,81; N,4,22 (wydzielony jako chlorowodorek)
223 3-trifluorometyl propyl temperatura topnienia 145-147°C. MS (ACPI): m/e 338,1 (M+1). Analiza dla C23H26F3NO5: Obliczone: C, 60,92; H, 5,78; N, 3,09; znalezione: C, 60,77; H, 5,60; N 3,12.
224 3-trifluorometyl etyl temperatura topnienia 164-166°C. MS (ACPI): m/e 324,2 (M+1). Analiza dla C18H21ClF3NO: Obliczone: C, 60,09; H, 5,88; N, 3,89; znalezione: C, 60,42; H, 5,80; N 3,93 (wydzielony jako chlorowodorek)
225 2-fenyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 181-183°C, MS (ACPI): m/e 386,2 (M+1). Analiza dla C27H26F3NO5: Obliczone: C, 64,67; H, 5,23; N, 2,79; znalezione: C, 64,52; H, 5,01; N, 2,85.
226 4-fenyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 39°C, MS (ACPI): m/e 386,2 (M+1) (Wyjątek - jeden równoważnik trietyloaminy w reakcji) (wydzielono jako wolną zasadę)
Sposobem z przykładu 221 wytworzono następujące związki, wydzielone jako maleiniany, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
227 5-chloro etyl temperatura topnienia 153-156°C, MS (ACPI): m/e 329,1 (M+1). Analiza dla C23H25CIN2O5: Obliczone: C, 62,09; H, 5,66; N, 6,30; znalezione: C, 62,27; H, 5,38; N, 6,19
228 5-chloro propyl temperatura topnienia 163-166°C. MS (ACPI): m/e 343,1 (M+1). Analiza dla C24H27CIN2O5: Obliczone: C, 62,81; H, 5,93; N, 6,10; znalezione: C, 63,07; H, 5,80; N, 6,07.
229* 5-chloro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 178-181°C, MS (ACPI): m/e 383,1 (M+1). Analiza dla C23H22CIF3N2O5: Obliczone: C, 55,37; H, 4,44; N, 5,62; znalezione: C, 55,71; H, 4,39; N, 5,66.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
230* 5-chloro 3-fluoropropyl temperatura topnienia 167-170°C, MS (ACPI): m/e 361,1 (M+1). Analiza dla C24H26CIFN2O5: Obliczone: C, 60,44; H, 5,49; N, 5,87; znalezione: C, 60,30; H, 5,25; N, 5,78.
231* 5-chloro 2,2,3,3,3-penta- -fluoropropyl temperatura topnienia 170-173°C MS (ACPI): m/e 433,1 (M+1). Analiza dla C24H22CIF5N2O5: Obliczone: C, 52,52; H, 4,04; N, 5,10; znalezione: C, 52,49; H, 4,06; N, 5,16.
232* 5-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 163-167°C, MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1). Analiza dla C24H23CIF4N2O5: Obliczone: C, 54,30; H, 4,37; N, 5,28; znalezione: C, 54,47; H, 4,36; N, 5,33.
233* 5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 179-182°C, MS (ACPI): m/e 379,1 (M+1). Analiza dla C24H25F3N2O6: Obliczone: C, 58,30; H, 5,10; N, 5,67; znalezione: C, 58,26; H, 5,09; N, 5,69.
234* 6-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 156-160°C, MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1). Analiza dla C24H23CIF4N2O5: Obliczone: C, 54,30; H, 4,37; N, 5,28; znalezione: C, 54,31; H, 4,34; N, 5,31.
235* 5-cyjano 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 176-178°C. MS (ACPI): m/e 374,0 (M+1). Analiza dla C20H19CIF3N3O: Obliczone: C, 58,61; H, 4,67; N, 10,25; znalezione: C, 58,52; H, 4,61; N, 10,17 (wydzielony jako chlorowodorek)
236 5-metylo- sulfonyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 193-195°C. MS (ACPI): m/e 429,9 (M+1). Analiza dla C24H25F3N2O7S: Obliczone: C, 53,13; H, 4,64; N, 5,16; znalezione: C, 53,12; H, 4,58; N, 5,20.
237* 5-cyjano 3,3,3-triflu- oropropyl temperatura topnienia 150-154°C. MS (ACPI): m/e 387,9 (M+1). Analiza dla C25H24F3N3O5: Obliczone: C, 59,64; H, 4,80; N, 8,35; znalezione: C, 59,55; H, 4,77; N, 8,38.
238 5-metylo- sulfonyl 3,3,3-triflu- oropropyl temperatura topnienia 178-181°C. MS (ACPI): m/e 440,9 (M+1). Analiza dla C25H27F3N2O7S: Obliczone: C, 53,95; H, 4,89; N, 5,03; znalezione: C, 53,87; H, 4,86; N, 5,04.
239* 4-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 199-202°C. MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1). Analiza dla C19H19ClF4N2O: obliczone: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; znalezione: C, 56,82; H, 4,65; N, 6,84 (wydzielony jako chlorowodorek)
240* 4-fluoro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia 118-121°C. MS (ACPI): m/e 417,2 (M+1). Analiza dla C24H22F6N2O5: Obliczone: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; znalezione: C, 54,39; H, 4,25; N, 5,30.
241* 4-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 188-191°C. MS (ACPI): m/e 399,0 (M+1). Analiza dla C20H20CIF5N2O: Obliczone: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44; znalezione: C, 55,03; H, 4,53; N, 6,34 (wydzielony jako chlorowodorek)
242* 7-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 157-160°C. MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1). Analiza dla C23H22F4N2O5: Obliczone: C, 57,26; H, 4,60; N, 5,81; znalezione: C, 57,34; H, 4,39; N, 6,11.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
243* 7-fluoro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia 166-168°C. MS (ACPI): m/e 417,2 (M+1). Analiza dla C24H22F6N2O5: Obliczone: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; znalezione: C, 53,99; H, 3,98; N, 5,61.
244* 7-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 170-173°C. MS (ACPI): m/e 399,2 (M+1). Analiza dla C24H24F5N2O5: Obliczone: C, 56,03; H, 4,51; N, 5,45; znalezione: C, 55,73; H, 4,30; N, 5,66.
245 5-amido 3,3,3-trifluoro- propyl temperatura topnienia 143-147°C. MS (ACPI): m/e 406,1 (M+1). Analiza dla C21H22F3N3O2: Obliczone: C, 62,22; H, 5,47; N, 10,36; znalezione: C, 61,96; H, 5,42; N, 10,13 (wydzielony jako zasada)
246 5-amido 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 125-130°C. MS (ACPI): m/e 392,1 (M+1). Analiza dla C20H21CIF3N3O2: Obliczone: C, 56,15; H, 4,95; N, 9,82; znalezione: C, 55,80; H, 4,93; N, 9,71 (wydzielony jako chlorowodorek)
247 6-fenyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 117-120°C. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1). Analiza dla C26H23F3N2O: Obliczone: C, 70,74; H, 5,46; N, 6,60; znalezione: C, 70,75; H, 5,42; N, 6,66 (wydzielony jako zasada)
248* 6-metyl 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia 168-170°C. MS (ACPI): m/e 413,2 (M+1). Analiza dla C21H22F5N2O: Obliczone: C, 56,82; H, 4,77; N, 5,30; znalezione: C, 57,21; H, 4,46; N, 5,33
249 6-fenyl 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia 110,5-113,5°C. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analiza dla C26H23F5N2O: Obliczone: C, 65,82; H, 4,89; N, 5,90; znalezione: C, 65,70; H, 4,84; N, 5,93 (wydzielony jako zasada)
250 6-fenyl 2,2,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia 94-98°C MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analiza dla C26H24F4N2O: Obliczone: C, 68,41; H, 5,30; N, 6,14; znalezione: C, 68,18; H, 5,28; N, 6,06 (wydzielony jako zasada)
251* 6-metyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 176-178°C. MS (ACPI): m/e 363,1 (M+1). Analiza dla C20H22CIF3N2O: Obliczone: C, 60,23; H, 5,56; N, 7,02; znalezione: C, 60,16; H, 5,43; N, 6,98 (wydzielony jako chlorowodorek)
252* 6-metyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 156-158°C. MS (ACPI): m/e 395,1 (M+1). Analiza dla C21H23CIF4N2O: Obliczone: C, 58,54; H, 5,38; N, 6,50; znalezione: C, 58,60; H, 5,32; N, 6,55 (wydzielony jako chlorowodorek)
253 6-etoksy- karbonyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 166-168°C. MS (ACPI): m/e 453,1 (M+1). Analiza dla C23H25CIF4N2O3: Obliczone: C, 56,50; H, 5,15; N, 5,73; znalezione: C, 56,18; H, 5,00; N, 5,66. (wydzielony jako chlorowodorek)
254 6-etoksy- karbonyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 169,5-171,5°C. MS (ACPI): m/e 421,2 (M+1). Analiza dla C26H27F3N2O7: Obliczone: C, 58,21; H, 5,07; N, 5,22; znalezione: C, 58,43; H, 4,85; N, 5,27.
255* 6-cyjano 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 175-177°C. MS (ACPI): m/e 374,1 (M+1). Analiza dla C24H22F3N3O5: Obliczone: C, 58,90; H, 4,53; N, 8,59; znalezione: C, 58,62; H, 4,48; N, 8,50.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
256* 6-cyjano 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 167-169°C. MS (ACPI): m/e 406,1 (M+1). Analiza dla C25H23F4N3O5: Obliczone: C, 57,58; H, 4,45; N, 8,06; znalezione: C, 57,31; H, 4,35; N, 8,08.
257 6-amido 2,2,2-tetra- fluoroetyl temperatura topnienia 102°C. MS (ACPI): m/e 392,2 (M+1). Analiza dla C20H20F3N3O2: Obliczone: C, 61,38; H, 5,15; N, 10,74; znalezione: C, 61,68; H, 5,11; N, 10,65 (wydzielony jako zasada)
258 6-amido 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 120°C. MS (ACPI): m/e 424,3 (M+1). Analiza dla C21H21F4N3O2: Obliczone: C, 59,57; H, 5,00; N, 9,92; znalezione: C, 59,33; H, 4,82; N, 9,79 (wydzielony jako zasada)
259 6-trifluoro- metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 132-134°C. MS (ACPI): m/e 465,1 (M+1). Analiza dla C21H20CIF7N2O2: Obliczone: C, 50,36; H, 4,03; N, 5,59; znalezione: C, 50,25; H, 3,96; N, 5,58 (wydzielony jako chlorowodorek)
260 6-trifluoro- metoksy 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 160-164°C. MS (ACPI): m/e 433,1 (M+1). Analiza dla C20H19ClF6N2O2: Obliczone: C, 51,24; H, 4,08; N, 5,98; znalezione: C, 51,26; H, 3,99; N, 5,96 (wydzielony jako chlorowodorek)
260A* 7-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 153,6-154,4°C. MS (APCI): m/e 415,1 (M+1). Anal. obliczone dla C20H1gClF4N2O-1,0HCl: C, 53,23; H, 4,47; N, 6,21. Znalezione: C, 52,89; H, 4,40; N, 6,18 (wydzielony jako chlorowodorek)
260B* 7-chloro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 193,4-194,9°C. Masa (ES+): m/z 383,17 (M+1). Anal. obliczone dla C19H1sClF3N2O-1,0HCl: C, 54,43; H, 4,57; N, 6,68. Znalezione: C, 54,66; H, 4,39; N, 6,66 (wydzielony jako chlorowodorek)
P r z y k ł a d 261*
Chlorowodorek N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy
Dodać chlorek acetylu (2,4 ml, 33,8 mmol) kroplami do bezwodnego etanolu (50 ml) i mieszać roztwór przez 10 minut w temperaturze otoczenia i dodać do roztworu N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminę (12,0 g, 30,1 mmol) w octanie etylu. Zatężyć powstały roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą. Rekrystalizować żółtą substancję stałą z octanu etylu/etanolu/eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 142-143°C. MS (m/e): 399 (M+1), 397 (M-1). Obliczone dla C20H19F5N2O-HCl: Obliczone: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44. Znalezione: C, 55,44; H, 4,66; N, 6,46.
P r z y k ł a d 262*
L-(+)-winian chlorowodorku (N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy
Dodać kwas L-(+)-winowy (49 mg, 0,33 mmol) i metanol do roztworu (N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy (130 mg, 0,33 mmol) w octanie etylu. Odparować rozpuszczalnik otrzymując gumę. Krystalizować gumę z eteru dietylowego/octanu etylu otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 192-194°C.
P r z y k ł a d 263*
Chlorowodorek N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloaminy
Dodać kroplami chlorek acetylu (2,3 ml, 32,4 mmol) do bezwodnego etanolu (50 ml) i mieszać roztwór przez 10 minut w temperaturze otoczenia i dodać do roztworu N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloaminę (10,7 g, 29,2 mmol) w eterze dietylowym. Zatężyć powstały roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą. Rekrystalizować żółtą substancję stałą z octanu etylu/metanolu otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia
PL 220 721 B1
163-164°C; MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1); Obliczone dla C19H1sF4N2O-HCl: Obliczone: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95. Znalezione: C, 56,45; H, 4,54; N, 6,90.
P r z y k ł a d 264*
L-(+)-winian N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloaminy
Dodać kwas L-(+)-winowy (295 mg, 1,96 mmol) w metanolu do roztworu N-(2-(7-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloaminy (720 1,96 mmol) w octanie etylu. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem powstały roztwór otrzymując przejrzysty bezbarwny olej. Krystalizować olej z eteru dietylowego otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 118-119°C. MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Obliczone dla C19H18F4N2OO4H6O6: Obliczone: C, 53,49; H, 4,68; N, 5,42. Znalezione: C, 53,21; H, 4,55; N, 5,41.
P r z y k ł a d 270
Chlorowodorek N-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-propoksybenzyloaminy
Połączyć 3-propoksybenzaldehyd (2,96 g, 18,0 mmol), chlorowodorek 5-fluorotryptaminy (2,58 g, 12,0 mol), trietyloaminę (1,15 g), i sita molekularne 3A (2,27 g) w etanolu (200 ml). Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Przesączyć dla usunięcia sit molekularnych i następnie powoli dodać borowodorek sodu (1,36 g, 36,0 mmol) do przesączu i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 15 godzinach, zatężyć mieszaninę reakcyjną do pozostałości, rozpuścić pozostałość w 1N NaOH, i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu otrzymując 3,31 g oleju. Chlorowodorek wytworzono w eterze dietylowym: temperatura topnienia 197-199°C; MS (ACPI): m/e 327,2 (M+1); Analiza dla C20H24CIFN2O: Obliczone: C, 66,20; H, 6,67; N, 7,72; znalezione: C, 66,06; H, 6,63; N, 7,76.
Sposobem z przykładu 270 wytworzono następujące związki, wydzielone jako maleiniany, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
271 5-fluoro etyl temperatura topnienia 196-198°C, MS (ACPI): m/e 313,1 (M+1). Analiza dla C19H22ClFN2O: Obliczone: C, 65,42; H, 6,36; N, 8,03; znalezione: C, 65,48; H, 6,30; N, 8,04 (wydzielony jako chlorowodorek).
272 5-trifluorometyl etyl temperatura topnienia 156-160°C, MS (ACPI): m/e 363,1 (M+1). Analiza dla C24H25F3N2O5: Obliczone: C, 60,25; H, 5,27; N, 5,85; znalezione: C, 60,47; H, 5,26; N, 5,79.
273 5-trifluorometyl propyl temperatura topnienia 169-172°C, MS (ACPI): m/e 377,1 (M+1). Analiza dla C25H27F3N2O5: Obliczone: C, 60,97; H, 5,53; N, 5,69; znalezione: C, 60,95; H, 5,54; N, 5,70.
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
274* 5-trifluorometyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 180-184°C, MS (ACPI): m/e 417,1 (M+1). Analiza dla C24H22F6N2O5: Obliczone: C, 54,14; H, 4,16; N, 5,26; znalezione: C, 53,99; H, 4,07; N, 5,61.
275* 5-trifluorometyl 3,3,3-trifluoro- propyl temperatura topnienia 158-161°C, MS (ACPI): m/e 431,1 (M+1). Analiza dla C25H24F6N2O5: Obliczone: C, 54,95; H, 4,43; N, 5,13; znalezione: C, 54,84; H, 4,46; N, 5,03.
276* 4-metoksy 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia 144-147°C, MS (ACPI): m/e 411,1 (M+1). Analiza dla C25H26F4N2O6: Obliczone: C, 57,03; H, 4,98; N, 5,32; znalezione: C, 56,84; H, 4,94; N, 5,34.
277* 5-cyjano 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia 172-174°C, MS (ACPI): m/e 406,2 (M+1). Analiza dla C25H23F4N3O5: Obliczone: C, 57,58; H, 4,45; N, 8,06; znalezione: C, 57,91; H, 4,13; N, 8,34.
278* 5-cyjano 2,2,3,3,3-penta- fluoropropoksy temperatura topnienia 168-170°C, MS (ACPI): m/e 424,1 (M+1). Analiza dla C25H22F5N3O5: Obliczone: C, 55,66; H, 4,11; N, 7,79; znalezione: C, 55,54; H, 4,16; N, 7,71.
279 5-(4-fluorofenyl) 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia 161-165°C, MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analiza dla C26H24ClF5N2O: Obliczone: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; znalezione: C, 61,18; H, 4,64; N, 5,50 (wydzielony jako chlorowodorek).
280 5-(4-fluorofenyl) 2,2,3,3,3-penta- fluoropropoksy temperatura topnienia 168-171°C, MS (ACPI): m/e 493,1 (M+1). Analiza dla C26H23ClF6N2O: Obliczone: C, 59,04; H, 4,38; N, 5,30; znalezione: C, 59,15; H, 4,28; N, 5,30 (wydzielony jako chlorowodorek).
281 5-fenyl 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia 148-151°C, MS (ACPI): m/e 547,1 (M+1). Analiza dla C26H25ClF4N2O: Obliczone: C, 63,35; H, 5,11; N, 5,68; znalezione: C, 63,16; H, 4,99; N, 5,67 (wydzielony jako chlorowodorek).
282 5-fenyl 2,2,3,3,3-pentaflu- oropropyl temperatura topnienia 65-70°C, rozkład, MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analiza dla C26H24CIF5N2O: Obliczone: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; znalezione: C, 60,98; H, 4,66; N, 5,41 (wydzielony jako chlorowodorek).
283 5-(4-fluorofenyl) 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 214-216°C. MS (ACPI): m/e 443,1 (M+1). Analiza dla C25H23CIF4N2O: Obliczone: C, 62,70; H, 4,84; N, 5,85; znalezione: C, 62,47; H, 4,71; N, 5,79 (wydzielony jako chlorowodorek).
284 5-fenyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 171-174°C, rozkład. MS (ACPI) m/e 425,1 (M+1). Analiza dla C25H24CIF3N2O: Obliczone: C, 65,15; H, 5,25; N, 6,08; znalezione: C, 65,46; H, 5,17; N, 6,10 (wydzielony jako chlorowodorek).
285 4-fenyl 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia 55°C, rozkład. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analiza dla C26H24CIF5N2O: Obliczone: C, 61,12; H, 4,73; N, 5,48; znalezione: C, 61,11; H, 4,83; N, 5,40 (wydzielony jako chlorowodorek).
286 4-fenyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 60°C, rozkład. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1). Analiza dla C25H24CIF3N2O: Obliczone: C, 65,15; H, 5,25; N, 6,08; znalezione: C, 65,08; H, 5,42; N, 5,93 (wydzielony jako chlorowodorek).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
287 4-fenyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 56°C, rozkład, MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analiza dla C26H25CIF4N2O: Obliczone: C, 63,35; H, 5,11; N, 5,68; znalezione: C, 63,60; H, 5,35; N, 5,48 (wydzielony jako chlorowodorek).
288 7-fluoro piryd-4-yl temperatura topnienia 212-214°C. MS (ACPI): m/e 362,2 (M+1) (wydzielono jako szczawian).
289 7-fluoro piryd-3-yl temperatura topnienia 167-169°C. MS (ACPI): m/e 362,3 (M+1) (wydzielono jako szczawian).
299 7-fenyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 116-120°C. MS (ACPI): m/e 425,3 (M+1). Analiza dla C29H27F3N2O5: Obliczone: C, 64,44; H, 5,03; N, 5,18; znalezione: C, 64,47; H, 4,96; N, 5,24.
300 7-fenyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 108-111°C. MS (ACPI): m/e 457,3 (M+1). Analiza dla C30H28F4N2O5: Obliczone: C, 62,93; H, 4,93; N, 4,89; znalezione: C, 63,02; H, 4,91; N, 4,96.
P r z y k ł a d 301
Maleinian N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-metylo-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy
Dodać 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzaldehyd (232,6 mg, 0,98 mmol) do roztworu N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-metyloaminy (205,6 mg, 0,98 mmol) i triacetoksyborowodorku sodu (305,3 mg, 1,37 mmol) w dichloroetanie (50 ml). Mieszać w temperaturze otoczenia. Po 24 godzinach, odparować do pozostałości i rozpuścić pozostałość w 1N NaOH, następnie ekstrahować dichlorometanem. Połączyć organiczne ekstrakty, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), przesączyć, i odparować do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując octan etylu, otrzymując tytułowy związek. Maleinian wytworzono w eterze dietylowym: temperatura topnienia 125-128°C. MS (ACPI): m/e 429,3 (M+1). Analiza dla C25H25CIF4N2O5: Obliczone: C, 55,10; H, 4,62; N, 5,14; znalezione: C, 55,13; H, 4,59; N, 5,09.
Sposobem z przykładu 301 wytworzono następujące związki:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
302 5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 144-147°C. MS (ACPI): m/e 393,1 (M+1). Analiza dla C23H25F3N2O6: Obliczone: C, 57,26; H, 5,22; N, 5,81; znalezione: C, 56,89; H, 5,16; N, 5,82 (wydzielono jako szczawian).
303 4-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 104-109°C. MS (ACPI): m/e 425,2 (M+1). Analiza dla C24H26F4N2O6: Obliczone: C, 56,03; H, 5,09; N, 5,45; znalezione: C, 55,85; H, 5,05; N, 5,43 (wydzielono jako szczawian).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
304 4-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 199-202°C. MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1). Analiza dla C19H19CIF4N2O: Obliczone: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; znalezione: C, 56,82; H, 4,65; N, 6,84 (wydzielony jako chlorowodorek).
305 6-fenyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 94-98°C. MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analiza dla C26H24F4N2O: Obliczone: C, 68,41; H, 5,30; N, 6,14; znalezione: C, 68,18; H, 5,28; N, 6,06 (wydzielony jako zasada).
P r z y k ł a d 306
N-(2-(6-karboksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina
Połączyć N-(2-(6-etoksykarbonylo-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksybenzylo)aminę (1,09 g, 2,4 mmol) i 2N NaOH (4,8 ml) w etanolu (4,8 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 2 godzinach, ochłodzić do temperatury otoczenia, odparować pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia etanolu, a następnie zobojętnić 5N HCl (1,92 ml) otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako biały proszek: temperatura topnienia 186°C, rozkład, MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1).
P r z y k ł a d 307
N-(2-(6-karboksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloamina
Sposób z przykładu 306 daje tytułowy związek: temperatura topnienia 232-235°C. MS (ACPI):
m/e 393,2 (M+1).
P r z y k ł a d 310
5-fenoksy-1H-indol
Połączyć wodorotlenek potasu (3 g, 0,054 mol) i fenol (15 g, 0,16 mol), i ogrzewać do 110°C do rozpuszczenia wodorotlenku potasu. Ochłodzić mieszaninę do temperatury pokojowej i dodać 5-fluoro-2-nitrotoluen (7,75 g, 0,05 mol) w jednej porcji. Ogrzać mieszaninę reakcyjną do 130°C przez 30 minut, ochłodzić do temperatury pokojowej, a następnie wylać do 10% NaOH (200 ml). Ekstrahować roztwór wodny eterem (2x100 ml), połączyć warstwy organiczne i przemyć 10% NaOH (2x100 ml), wodą (2x100 ml), osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując heksanami/octanem etylu otrzymując 2-nitro-5-fenoksytoluen jako substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,03-8,06 (m, 1H).
Połączyć 2-nitro-5-fenoksytoluen (1,15 g, 5,0 mmol) i tris(dimetyloamino)metan (0,87 g, 6,0 mmol) w 10 ml suchego toluenu i ogrzewać do refluksu pod azotem. Po 2 godzinach, ochłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i odparować toluen pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w 15 ml EtOAc, zmieszać z Pd/C (10%, 100 mg), mieszać w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 1,5 dnia. Odsączyć katalizator i zatężyć przesącz. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując heksanami/EtOAc otrzymując •1 tytułowy związek jako substancję stałą: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,49-6,50 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,22-7,27 (m, 5H), 8,15 (br, 1H).
PL 220 721 B1
Sposobem z przykładu 310 wytworzono następujące związki:
a) 4-(p-toliloksy)-2-metylonitrobenzen: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H);
b) 5-p-toliloksy-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,31 (s, 3H), 6,48-6,49 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 8,15 (br, 1H);
c) 4-(o-toliloksy)-2-metylonitrobenzen: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 2,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H);
d) 5-o-toliloksy-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 2,31 (s, 3H), 6,45-6,46 (m, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,90-6,00 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 1H), 8,11 (br, 1H);
e) 4-(m-toliloksy)-2-metylonitrobenzen: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H);
f) 5-m-toliloksy-1H-indol: otrzymano 6,0 g (54%) (czerwony olej). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,25 (s, 3H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,76-6,98 (m, 4H), 7,14-7,39 (m, 4H), 8,17 (br, 1H);
g) 4-(4-fluorofenoksy)-2-metylonitrobenzen: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,60 (s, 3H), 6,80-6,82 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 4H), 8,03-8,06 (m, 1H); i
h) 5-(4-fluorofenoksy)-1H-indol: otrzymano 2,68 g (26%) (czerwony olej). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,50-6,52 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 5H), 7,24-7,38 (m, 3H), 8,18 (br, 1H). a) 5-p-toliloksy-1H-indol.
P r z y k ł a d 311
Chlorek 2-okso-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)acetylu
Połączyć 5-fenoksy-indol (1,57 g, 7,5 mmol) i bezwodny eter (35 ml) i dodać chlorek oksalilu (1,07 g, 8,25 mmol) w 8 ml eteru. Powstaje osad. Mieszać reakcję przez noc. Zebrać osad, osuszyć 1 pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6,99-7,15 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 12,49, (br, 1H).
Sposobem z przykładu 311 wytworzono następujące związki:
a) chlorek 2-okso-(5-p-toliloksy-1H-indol-3-ilo)acetylu;
b) chlorek 2-okso-(5-o-toliloksy-1H-indol-3-ilo)acetylu: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,83 (s, 3H), 6,86-6,89 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 5H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8,90 (br, 1H);
c) chlorek 2-okso-(5-m-toliloksy-1H-indol-3-ilo)acetylu; i
d) chlorek 2-okso-((4-fluorofenoksy)-1H-indol-3-ilo)acetylu.
P r z y k ł a d 312
2-okso-2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)acetamid
Połączyć chlorek 2-okso-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)acetylu (2,15 g, 7,18 mmol), i wodorotlenek amonu (28-30%, 32 ml, 680 mmol) i mieszać przez 2 godziny. Wylać mieszaninę reakcyjną do 10% (wodnego roztworu) HCl, ekstrahować dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne i osuszyć nad Na2SO4, odparować rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,94 g (96%) tytułowego związku: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 4,87 (s, 2H), 7,51-7,91 (m, 7H), 8,13-8,24 (m, 3H).
Sposobem z przykładu 312 wytworzono następujące związki:
a) 2-okso-2-(5-p-toliloksy-1H-indol-3-ilo)acetamid;
b) 2-okso-2-(5-o-toliloksy-1H-indol-3-ilo)acetamid; i
c) 2-okso-2-(5-m-toliloksy-1H-indol-3-ilo) acetamid.
P r z y k ł a d 314
Szczawian 5-fenoksytryptaminy
Dodać kroplami 2-okso-2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)acetamid (1,9 g, 6,86 mmol) w THF (60 ml) do roztworu LiAlH4-THF (1,0 M, 41 ml, 41,0 mmol) w THF w temperaturze pokojowej. Ogrzać mieszaninę reakcyjną do refluksu przez 4 godziny i ochłodzić do temperatury pokojowej. Zalać mieszaninę reakcyjną wodą (6 ml), a następnie NaOH (2N, 3 ml). Zebrać osad przez odsączenie i przemyć eterem (3x50 ml). Osuszyć przesącz nad Na2SO4, zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej (dichlorometan/MeOH/NH4OH) otrzymując 1,0 g (59%) wolnej aminy, tytułowego związku. Szczawiowa sól tytułowego związku daje: temperatura topnienia 156157°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,94 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 5,00 (br, 2H), 6,83-7,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie), m/e: 341,1 (M-1); Anal. obliczone C18H18N2O5: C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Znalezione: C, 62,97; H, 5,25; N, 8,20.
Sposobem z przykładu 314 wytworzono następujące związki i wydzielono jako szczawiany, jeśli nie podano inaczej:
PL 220 721 B1
a) 5-p-toliloksytryptamina: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,02 (br, 1H) (wydzielony jako zasada);
b) 5-o-toliloksytryptamina: temperatura topnienia 187-188°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,76-6,79 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,66 (br, 2H), 11,05 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 265,1 (M-1-C2H2O4); Anal. obliczone C19H22N2O5: C, 64,04; H, 5,66; N, 7,86. Znalezione: C, 63,90; H, 5,72; N, 7,83; i
c) 5-m-toliloksytryptamina: temperatura topnienia 164-165°C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,89-3,07 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 4H), 11,06 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 265,1 (M-1-C2H2O4).
P r z y k ł a d 315
6-chloro-7-fluoro-1H-indol
Połączyć trichlorek boru 36,0 ml, 1,0 M roztwór w heptanie, (36 mmol) i 1,2-dichloroetan (40 ml) i ochłodzić do 5°C. Dodać kroplami roztwór 2-fluoro-3-chloroaniliny (4,36 g, 30,0 mmol) w 20 ml 1,2-dichloroetanu. Ogrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i mieszać przez 30 minut. Dodać do mieszaniny reakcyjnej chloroacetonitryl (2,71 g, 36,0 mmol), a następnie TiCl4 (6,83 g, 3,84 ml, 36,0 mmol). Ogrzać mieszaninę reakcyjną do refluksu przez noc. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, dodać 55,0 ml 2,5N HCl, ogrzać do 85°C przez 30 minut. Ochłodzić do temperatury pokojowej, ekstrahować dichlorometanem (3x25 ml), połączyć warstwy organiczne, prze m yć solanką, osuszyć nad Na2SO4, zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,1 g 1-(2-amino-2-fluoro-3-chlorofenylo)-2-chloroetanonu: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 4,63 (s, 2H), 6,49 (br, 2H), 6,626,69 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H).
Rozpuścić 1-(2-amino-2-fluoro-3-chlorofenylo)-2-chloroetanon w 50 ml (10% woda w 1,4-dioksanie, objętościowo) i ostrożnie dodać NaBH4 (0,86 g, 22,8 mmol) w temperaturze pokojowej. Ogrzewać pod refluksem mieszaninę reakcyjną przez około 4 godziny, ochłodzić do temperatury pokojowej. Dodać 35 ml 1N HCl i mieszać w temperaturze pokojowej przez pół godziny, ekstrahować dichlorometanem (20 ml x 3), połączyć warstwy organiczne i prze m yć H2O i solanką, osuszyć nad Na2SO4, i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując EtOAc/heksanami otrzymując tytułowy związek, 0,94 g (24%): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,55-6,58 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 8,38 (br, 1H).
Sposobem z przykładu 315 wytworzono następujące związki:
a) 5,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,55-6,56 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 8,34 (br, 1H);
b) 6,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,53-6,56 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 8,39 (br, 1H);
c) 5,6,7-trifluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,52-6,55 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 8,35 (br, 1H); i
d) 4,5,7-trifluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6,68-6,71 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 12,07 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 170,0 (M-1).
e) 4,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,91 (br s, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 6,84-6,90 (m, 1H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,54-6,56 (m, 1H); MS (ES-): m/e 152,0 (M-1).
P r z y k ł a d 316
3-formylo-6-chloro-7-fluoro-1H-indol
Dodać tlenochlorek fosforu (0,94 g, 6,16 mmol) do DMF (12 ml, ochłodzonego na łaźni lodowej) z energicznym mieszaniem. Po około 10 minutach dodać 6-chloro-7-fluoroindol (0,93 g, 5,6 mmol) w bezwodnym DMF (4 ml), mieszać w temperaturze 0°C przez godzinę, ogrzać do temperatury pokojowej i mieszać przez noc w temperaturze pokojowej (~16 godzin). Potraktować 14,0 ml 2N NaOH (4 równoważniki) z energicznym mieszaniem. Ogrzać mieszaninę do 80°C przez pół godziny, nastę pnie ochłodzić. Wylać mieszaninę do zimnej wody z energicznym mieszaniem otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie i osuszać przez noc w piecu próżniowym w temperaturze pokojowej, otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3/CDCI3) 7,09 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,83-7,86 (m, 2H), 9,89 (s, 1H).
Sposobem z przykładu 316 wytworzono następujące związki:
a) 3-formylo-5,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) 6,98-7,06 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H);
PL 220 721 B1
b) 3-formylo-6,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 7,10-7,19 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,06 (s, 1H);
c) 3-formylo-5,6,7-trifluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) 7,87-7,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); i
d) 3-formylo-4,5,7-trifluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,46-7,55 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 13,19 (br, 1H).
e) 3-formylo-4,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,03 (br s, 1H), 10,00 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H); MS (APCI): m/e 182,0 (M+1).
f) 3-formylo-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,33 (br s, 1H), 9,94 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,49 (s, 1H); MS (ES-): m/e 216,0 (M-1).
P r z y k ł a d 317
3-(2-nitrowinylo)-6-chloro-7-fluoro-1H-indol
Połączyć 3-formylo-6-chloro-7-fluoro-1H-indol (1,00 g, 5,06 mmol), octan amonu (292 mg, 3,8 mmol, 0,75 równoważnika) (osuszyć traktując toluenem i usunąć toluen pod zmniejszonym ciśnieniem), i nitrometan (6,17 g, 101,2 mmol, 20 równoważników). Ogrzać do 65°C. Gdy reakcja zakończy się (według TLC), dodać żel krzemionkowy i usunąć nitrometan pod zmniejszonym ciśnieniem. Wprowadzić żel krzemionkowy na szczyt krótkiej kolumny z żelem krzemionkowym i eluować 25% acetonem w heksanach otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 317 wytworzono następujące związki:
a) 3-(2-nitrowinylo)-5,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,68-6,81 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 10,95 (br, 1H);
b) 3-(2-nitrowinylo)-6,7-difluoro-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6,93-7,00 (m, 1H), 7,307,35 (m, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 11,18 (br, 1H): MS (elektrorozpylanie) m/e: 225 (M+1), 223 (M-1);
c) 3-(2-nitrowinylo)-5,6,7-trifluoro-1H-indol.
d) 3-(2-nitrowinylo)-4,5,7-trifluoro-1H-indol.
e) 3-(2-nitrowinylo)-4,7-difluoro-1H-indol: MS (ES-): m/e 223,0 (M-1).
f) 3-(2-nitrowinylo)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol: MS (ES-): m/e 259,0 (M-1).
P r z y k ł a d 318
6-chloro-7-fluorotryptamina
Dodać kroplami 3-(2-nitrowinylo)-6-chloro-7-fluoro-1H-indol (1,20 g, 5,06 mmol) w bezwodnym THF do roztworu wodorku litowo-glinowego (30,0 ml, 30,0 mmol, 1,0 M roztwór w THF). Ogrzewać do refluksu przez 2 godziny i następnie ochłodzić do temperatury pokojowej. Zalać ostrożnie dodając 1N NaOH, otrzymując zawiesinę. Przesączyć zawiesinę przez celit i przemyć wielokrotnie eterem. Odparować przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem, metanolem i wodorotlenkiem amonu (10:1:0,1) otrzymując, po odparowaniu, tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 8,51 (br, 1H).
Sposobem z przykładu 318 wytworzono następujące związki:
a) 5,7-difluorotryptamina: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,46 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,69-6,77 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 8,29 (br, 1H);
b) 6,7-difluorotryptamina: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 8,64 (br, 1H);
c) 5,6,7-trifluorotryptamina: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,83 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 7,08-7,14 (m, 2H), 8,71 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie), m/e: 215,0 (M+1); i
d) 4,5,7-trifluorotryptamina: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 6,73-6,82 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,58 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie), m/e: 215,0 (M+1), 213,0 (M-1).
f) 4,7-difluorotryptamina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,57 (br s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,806,85 (m, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 2,79 (s, 4H). MS (ES+): m/e 197,0 (M+1), 180,0 (M-NH2).
g) 4,5,6,7-tetrafluorotryptamina: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (s, 1H), 2,78 (s, 4H); MS (ES+): m/e 233,0 (M+1), 216,0 (M-16).
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 319
N-(2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Połączyć 5-fenoksytryptaminę (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (0,377 g, 1,90 mmol) i sita molekularne 4A (0,40 g) w metanolu (15 ml) i mieszać przez 4 godziny. Przesączyć i przemyć sita molekularne kilka razy MeOH. Dodać NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) w porcjach do przesączu i mieszać w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Usunąć MeOH pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, rozcieńczyć pozostałość dichlorometanem/wodą, oddzielić warstwy, ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne, i osuszyć nad Na2SO4. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując dichlorometanem/MeOH tytułowy związek. Utworzyć szczawian tytułowego związku: temperatura topnienia 196198°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 435,3 (M+1); HRMS (ES+) obliczone dla C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 znalezione 435,2073.
Sposobem z przykładu 319 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
320 5-p-toliloksy fenyl temperatura topnienia 204-206°C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,25 (s, 3H), 2,97-3,12 (m, 4H), 4,01 (br, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,78-6,84 (m, 3H), 7,00-7,10 (m, 10H), 7,13-7,43 (m, 4H), 11,05 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4); Analiza, obliczone: C32H30H2O6: C, 71,36; H, 5,61; N, 5,20. Znalezione: C, 71,22; H, 5,59; N, 5,28
321 5-o-toliloksy fenyl temperatura topnienia 191-192°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,28 (s, 3H), 2,99-3,15 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 6,63-6,66 (m, 1H), 6,75-6,79 (m, 1H), 6,92-7,42 (m, 15H), 9,50 (br, 2H), 11,05 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4); Anal. obliczone C32C30C2O6. C, 71,36; H, 5,61; N, 5,20. Znalezione C, 71,11; H, 5,59; N, 5,18
322 5-m-toliloksy fenyl temperatura topnienia 174-175°C. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,51 (s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (br, 1H): MS (elektrorozpylanie) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4)
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
323* 6-chloroflu- oro-7-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 186-187°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 4H), 9,44 (br, 1H), 11,72 (br, 1H): ms (elektrorozpylanie) m/e: 401,2 (M+1-HCl), 399,2 (M-1-HCl): Anal. obliczone CigH^C^^O-HCl: C, 52,19; H, 4,15; N, 6,41. Znalezione: C, 52,15; H, 4,14; N, 6,38 (wydzielony jako chlorowodorek)
324* 6-chloroflu- oro-7-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 155-156°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,21-7,45 (m, 4H), 9,41 (br, 1H), 11,72 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 433,2 (M+1-HCl), 431,2 (M-1-HCl); Anal. obliczone C20H18ClF5N2O-HCl: C, 51,19; H, 4,08; N, 5,97. Znalezione: C, 51,27; H, 4,10; N, 6,07 (wydzielony jako chlorowodorek)
325* 5,7-difluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia: 179-180°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,11 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,00-7,14 (m, 1H), 7,21-7,43 (m, 5H), 9,41 (br, 1H), 11,61 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 385,2 (M+1-HCl), 383,0 (M-1-HCl); Anal. Obliczone C19H17F5N2O-HCl-0,1H2O: C, 54,00; H, 4,34; N, 6,63. Znalezione: C, 53,71; H, 4,24; N, 6,70 (wydzielony jako chlorowodorek)
326* 5,7-difluoro 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia 109-110°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,71-2,84 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,53 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,67 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 6,87-7,02 (m, 4H), 7,12-7,28 (m, 3H), 11,40 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 417,0 (M+1), 415,0 (M-1); Anal. obliczone C20H1sF6N2O-0,1H2O: C, 57,45; H, 4,39; N, 6,70. Znalezione: C, 57,24; H, 4,08; N, 6,68
327* 6,7-difluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia: 164-165°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H, J = 9,1 Hz), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 4H), 9,36 (br, 1H), 11,57 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 385,2 (M+1-HCl), 383,3 (M-1-HCl); Anal. obliczone CigH^Fs^O-HCl: C, 54,23; H, 4,31; N, 6,66. Znalezione: C, 53,86; H, 4,28; N, 6,58 (wydzielony jako chlorowodorek)
328* 6,7-difluoro 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia: 214-215°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,02-3,17 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,59 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,68 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,007,17 (m, 5H), 7,21-7,42 (m, 4H), 11,65 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 417,0 (M+1-C4H4O4), 415,0 (M-1C4H4O4); Anal. obliczone C20H18F6N2O-C4H4O4-0,9H2O: C, 52,54; H, 4,37; N, 5,11. Znalezione: C, 52,14; H, 3,95; N, 5,49 (wydzielono jako maleinian)
329* 5,6,7-trifluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia: 111-112°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,72-2,81 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87-7,00 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 3H), 11,58 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 403,1 (M+1), 401,2 (M-1). Anal. obliczone C19H16F6N2O: C, 56,72; H, 4,01; N, 6,96. Znalezione: C, 56,61; H, 3,92; N, 6,96 (wydzielony jako zasada)
PL 220 721 B1 cd. przykładów
330* 5,6,7-trifluoro 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia: 223-224°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,11 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, 1H), 9,50 (br, 1H), 11,78 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 435,1 (M+1-HCl), 433,1 (M-1-HCl); Anal. obliczone C20H18F6N2O-HCl-0,1H2O: C, 50,83; H, 3,88; N, 5,93. Znalezione: C, 50,60; H, 3,74; N, 6,07 (wydzielony jako chlorowodorek)
331* 4,5,7-trifluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia: 243-244°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,16-3,21 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,75 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 3H), 9,37 (br, 1H), 11,90 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 403,1 (M+1-HCl), 401,0 (M-1-HCl); Anal. obliczone C19H16F6N2O-HCl: C, 52,00; H, 3,91; N, 6,38. Znalezione: C, 51,83; H, 3,62; N, 6,55 (wydzielony jako chlorowodorek)
332* 4,5,7-trifluoro 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl temperatura topnienia: 261-262°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,18 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,5 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 9,37 (br, 1H), 11,92 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 435,1 (M+1-HCl), 433,1 (M-1-HCl); Anal. obliczone C20H1yFyN2O-HCl: C, 51,02; H, 3,85; N, 5,95. Znalezione: C, 50,62; H, 3,79; N, 6,00 (wydzielony jako chlorowodorek)
333* 7-cyjano 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia: 241-242°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,15 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,78 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,607,62 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 9,29 (br, 2H), 11,90 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 374,2 (M+1-HCl), 372,0 (M-1-HCl); Anal. obliczone C20H1sF3N3O-HCl-0,2H2O: C, 58,10; H, 4,73; N, 10,16. Znalezione: C, 57,91; H, 4,56; N, 10,08.
334* 7-cyjano 2,2,3,3-tetraflu- oroetyl temperatura topnienia 212-213°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,16 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,097,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,967,98 (m, 1H), 9,34 (br, 2H), 11,92 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 406,2 (M+1-HCl), 404,0 (M-1-HCl); Anal. obliczone C21H19F4NaO-HCl: C, 57,08; H, 4,56; N, 9,51. Znalezione: C, 57,12; H, 4,61; N, 9,53.
P r z y k ł a d 335
2-fluoro-3-fenoksybenzaldehyd
Ochłodzić roztwór 2,2,6,6-tetrametylopiperydyny (5,1 ml, 30,0 mmol) w THF (40 ml) do -78°C. Dodać kroplami n-butylolit (18,7 ml, 30,0 mmol, 1,6M w heksanach) i mieszać przez 10 minut w temperaturze -78°C. Dodać kroplami eter 2-fluorofenylofenylowy (4,7 g, 25,0 mmol), mieszać 2 godziny w temperaturze -78°C. Dodać N,N-dimetyloformamid (2,3 ml, 30,0 mmol) kroplami w czasie 15 minut. Mieszać powstałą mieszaninę przez 3 godziny w temperaturze -78°C i pozostawić do ogrzania do temperatury otoczenia w czasie 16 godzin. Zalać mieszaninę reakcyjną wodą (50 ml), ekstrahować octanem etylu, osuszyć nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Krystalizować olej z heksanów otrzymując substancję stałą, zebrać i rekrystalizować z heksanów/octanu etylu/chlorku metylenu otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 75-77°C; MS (m/e): 216 (M+); Obliczone dla C13H9FO2: Obliczone: C, 72,22; H, 4,20. Znalezione: C, 72,41; 4,23. Oczyszczanie cieczy macierzystych metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (2-3% octan etylu/heksany) daje dodatkową ilość tytułowego związku: MS (m/e): 216 (M+).
PL 220 721 B1
Sposobem z przykładu 335 wytworzono następujący związek:
a) 6-fluoro-3-fenoksybenzaldehyd: MS (m/e): 216 (M+).
P r z y k ł a d 336
3-etoksybenzaldehyd
Połączyć 3-hydroksybenzaldehyd (5,6 g, 46 mmol) i 1-jodoetan (10,7 g, 69 mmol) w DMSO (25 ml) i ogrzać do 80°C. Potraktować węglanem cezu (22,4 g, 69 mmol) w porcjach. Podczas dodawania temperatura zaczyna się podnosić, więc łaźnię usuwa się. Mieszać mieszaninę w temperaturze 80°C przez godzinę, wylać do 200 ml solanki i ekstrahować dwukrotnie 150 ml eteru dietylowego. Przemyć połączyć ekstrakty dwukrotnie 200 ml solanki, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii (SiO2; 2,5% EtOAc w heksanach) daje 5,73 g (38 mmol; 83%) tytułowego związku jako oleju: 1H NMR (CDCl3) 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
Sposobem z przykładu 336 wytworzono następujące związki:
a) 3-propoksybenzaldehyd: 1H NMR (CDCI3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
P r z y k ł a d 337 p-tolueno-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)tosylan
Dodać pirydynę (1,9 l) (osuszoną nad sitami molekularnymi 4 A) do okrągłodennej kolby (5 l), wyposażonej w mechaniczne mieszadło, w atmosferze obojętnej i dodać 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol (604,5 g, 4,58 mol). Ochłodzić mieszaninę do 0°C na łaźni lodowej. Dodać chlorek p-toluenosulfonylu (960 g, 5,04 mol) w czasie 20 minut w 4 porcjach do mieszaniny reakcyjnej i mieszać. Po 20 minutach i ochłodzeniu na łaźni lodowej, powstaje osad. Mieszać mieszaninę reakcyjną przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i 2 godziny w temperaturze 20°C. Wylać mieszaninę reakcyjną, z mieszaniem, na mieszaninę lodu z wodą (1,44 l) i pozostawić na noc (18 godzin) w temperaturze 20°C. Surowa pochodna tosylanowa oddziela się od wodnej mieszaniny jako oleista substancja (1,34 kg) zawierająca 14% wagowych pirydyny, co odpowiada 1,15 kg tosylanu (87,8%). Surową substancję 1 przenosi się do następnego etapu reakcji bez dalszego oczyszczania: 1H-RMN jest spójne.
P r z y k ł a d 338
3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)benzaldehyd
Połączyć 3-hydroksybenzaldehyd (137,6 g, 1,127 mol), p-tolueno-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)tosylan (243 g, 0,799 mol), węglan potasu (220 g, 1,597 mol) i dimetyloformamid (2451 ml) w 4 l reaktorze o podwójnych ściankach wyposażonym w skraplacz i mechaniczne mieszadło, i ogrzewać w temperaturze 110°C przez 46,5 godzin w atmosferze argonu. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej i przesączyć przez złoże 400 g z żelem krzemionkowym. Eluować złoże żelu krzemionkowego 2,451 ml octanu etylu. Wylać połączone warstwy organiczne na 7,3 l lodu z wodą. Dodać 10N wodorotlenek sodu (500 ml) do tej mieszaniny i mieszać przez 1 godzinę. Oddzielić fazę wodną i ekstrahować octanem etylu (1000 ml). Zebrać fazę organiczną, przemyć wodą (1000 ml) i solanką (750 ml). Odparowanie organicznych rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem daje 159,79 g brunatnej oleistej substancji zawierającej surowy tytułowy związek. Oczyszczanie przez destylację frakcyjną (dwa kolejne cykle) pod zmniejszonym ciśnieniem (2 mmHg) stosując aparat destylacyjny wyposażony w adiabatyczną kolumnę o długości 30 cm daje frakcję 52,4 g spodziewanego produktu (96,2% mocznika metodą HPLC).
P r z y k ł a d 339
3-(3,3,3-trifluoropropoksy)benzaldehyd
Połączyć 3-hydroksybenzaldehyd (130,2 g, 1,066 mol), 3,3,3-trifluoropropoksytosylan (143 g,
0,533 mol), węglan potasu (147,35 g, 1,066 mol) i absolutny etanol (1430 ml) w trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w skraplacz i magnetyczne mieszadło i ogrzewać pod refluksem przez 4 godziny w atmosferze argonu. Zatężyć mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem. Wylać stężoną mieszaninę do 1N wodorotlenku sodu (2145 ml), mieszać przez 30 minut i ekstrahować dichlorometanem (2145 ml). Zdekantować warstwę organiczną, przemyć 1N wodorotlenkiem sodu (2145 ml). Po oddzieleniu, przemyć warstwę organiczną kolejno dwukrotnie 1 l wody (pH fazy wodnej = 7), osuszyć nad 30 g siarczanu magnezu, odparować dichlorometanową warstwę organiczną do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 55,4 g tytułowego związku (0,254 mol, wydajność 47,6%) jako nieco żółtą oleistą substancję.
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 340
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-2-fluoro-3-fenoksy-benzyloamina
Połączyć 6-fluorotryptaminę (419 mg, 2,35 mmol) i 2-fluoro-3-fenoksybenzaldehyd (610 mg, 2,82 mmol) w absolutnym etanolu (6 ml). Ogrzać mieszaninę do 65°C otrzymując jednorodny roztwór. Dodać sita molekularne 3 A (400 mg) do mieszaniny i ogrzewać do refluksu przez 5 godzin. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i dodać borowodorek sodu (267 mg, 7,1 mmol). Mieszać mieszaninę przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną na łaźni wodnej, zalać acetonem, rozcieńczyć etanolem i acetonem, i przesączyć sita molekularne. Zatężyć przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczyć 1N NaOH, ekstrahować octanem etylu, przemyć solanką, osuszyć (Na2SO4), przesączyć zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,0 g oleju. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1%, 4% 2N amoniaku w metanolu/chlorku metylenu otrzymując przejrzysty bezbarwny olej. Tworzenie chlorowodorku w octanie etylu/metanolu daje chlorowodorek tytułowego związku: temperatura topnienia 173-174,5°C; MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Obliczone dla C23H20F2N2O-HCl: Obliczone: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Znalezione: C, 66,50; H, 5,09; N, 6,73.
P r z y k ł a d 341
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-6-fluoro-3-fenoksy-benzyloamina
Sposób z przykładu 340 daje chlorowodorek tytułowego związku: temperatura topnienia 183,5185,5°C; MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Obliczone dla C23H20F2N2O-HCI: Obliczone: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Znalezione: C, 66,54; H, 5,11; N, 6,68.
Sposobem z przykładu 340 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
342 5-metoksy etyl ISMS 325 (M+1); Analiza dla C20H25Cl6N2O2-0,2EtOH-0,1H2O: obliczone: C, 65,88; H, 7,16; N, 9,53; znalezione: C, 65,90; H, 6,97; N, 7,16; 1H NMR (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (bs, 2H), 7,427,22 (m, 4H), 7,18-71,0 (m, 2H), 7,05-7,0 (m, 1H), 6,326,15 (m, 1H), 4,3-4,15 (m, 2H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H)
343 5-metoksy propyl ISMS 339 (M+1); Analiza dla C21H27ClN2O2: obliczone: C, 67,28; H, 7,23; N, 7,47; znalezione: C, 67,28; H, 7,30; N, 7,13; 1H NMR (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (bs, 2H), 7,35-7,15 (m, 4H), 7,1-7,05 (m, 2H), 7,0-6,92 (m, 1H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,3-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H)
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
344* 5-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 367 (M+1); Analiza dla C19H19ClFN2O2: obliczone: C, 56,65; H, 4,75; N, 6,95; znalezione: C, 56,37; H, 4,83; N, 6,81 (zasada)
345* 5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C20H22CIF3N2O2: obliczone: C, 57,91; H, 5,34; N, 6,75; znalezione: C, 57,72; H, 5,17; N, 6,61; ISMS 379 (M+1)
346* 5-fluoro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl ISMS 417 (M+1); Analiza dla C20H18F6N2OO2H2O4: obliczone: C, 51,18; H, 3,98; N, 5,53; znalezione: C, 51,18; H, 3,91; N, 5,51 (wydzielono jako szczawian)
347* 5-metoksy 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl ISMS 429 (M+1); Analiza dla C21H21F5N2O2-1,2C2H2O4-0,8H2O: obliczone: C, 51,02; H, 4,57; N, 5,09; znalezione: C, 50,64; H, 4,23; N, 5,15 (wydzielono jako szczawian)
348* 5-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 411 (M+1) Analiza dla C21H22F4N2O2-C2H2O4'0,1H2O: obliczone: C, 55,0; H, 4,86; N, 5,58; znalezione: C, 54,74; H, 4,74; N, 5,58 (wydzielono jako szczawian)
349* 5-metoksy 3,3,3-trifluoro- propyl Analiza dla C21H23FaN2O2-HCl: obliczone: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; znalezione: C, 58,42; H, 5,44; N, 6,51; ISMS 393 (M+1)
350* 5-fluoro 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl Analiza dla C20H20F4N2O-HCl: obliczone: C, 57,63; H, 5,08; N, 6,72; znalezione: C, 57,49; H, 5,04; N, 6,76; ISMS 381 (M+1)
351* 4-chloro- -5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C20H20CIF3N2O2-HCI: obliczone: C, 53,47; H, 4,71; N, 6,24; znalezione: C, 53,33; H, 4,65; N, 6,21; ISMS 413 (M+1)
352* 4-chloro- -5-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C21H21ClF4N2O2-HCl: obliczone: C, 52,40; H, 4,61; N, 5,82; znalezione: C, 52,25; H, 4,50; N, 5,80; ISMS 445 (M+1)
353* 4-chloro- -5-metoksy 3,3,3-trifluoro- propyl Analiza dla C21H22CIF3N2O2-HCI: obliczone: C, 54,4; H, 5,00; N, 6,05; znalezione: C, 54,18; H, 4,86; N, 6,06; ISMS 427 (M+1)
Sposobem z przykładu 340 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
360 3-chloro 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 344 (M+1); Analiza dla C17H18CIF3NO obliczone: C, 53,70; H, 4,77; N, 3,68; znalezione: C, 53,61; H, 4,96; N, 3,66
361 3-trifluorometyl 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 378 (M+1); Analiza dla C20H19F6NO5: obliczone: C, 51,40; H, 4,10; N, 3,0; znalezione: C, 51,26; H, 4,06; N, 3,07 (wydzielono jako szczawian)
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
362 3-chloro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl ISMS 394 (M+1); Analiza dla C18H18C12F5NO: obliczone: C, 50,25; H, 4,22; N, 3,26; znalezione: C, 50,38; H, 4,03; N, 3,45
363 3-trifluorometyl 2,2,3,3,3- pentafluoropropyl ISMS 428 (M+1); Analiza dla C19H17F8NOO2H2O4: obliczone: C, 48,75; H, 3,70; N, 2,70; znalezione: C, 48,76; H, 3,67; N, 2,79 (wydzielono jako szczawian)
364 3-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C18H18ClF4NO-C2H2O4: obliczone: C, 51,57; H, 4,33; N, 3,01; znalezione: C, 51,92; H, 4,29; N, 3,08; ISMS 376 (M+1)
365 3-trifluorometyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C19H18F7NOO2H2O4: obliczone: C, 50,51; H, 4,04; N, 2,81; znalezione: C, 50,48; H, 4,02; N, 2,85; ISMS 410 (M+1) (wydzielono jako szczawian)
366 3-trifluorometyl 3,3,3-trifluoro- propyl Analiza dla C19H19F6NO-HCl: obliczone: C, 53,34; H, 4,71; N, 3,27; znalezione: C, 53,23; H, 4,73; N, 3,28; ISMS 392 (M+1)
367 3-chloro 3,3,3-trifluoro- propyl Analiza dla C^H^ClFsNO-HCl: obliczone: C, 54,84; H, 5,11; N, 3,55; znalezione: C, 54,74; H, 5,02; N, 3,11; ISMS 358 (M+1)
P r z y k ł a d 370*
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-tnfluoroetoksy)benzyloamina
Połączyć szczawian 6-fluorotryptaminy (350 mg, 1,3 mmol), N,N-diizopropyloetyloaminę (506 mg, 3,9 mmol), 3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzaldehyd (266 mg, 1,3 mmol), i sita molekularne 4A (4 g) w EtOH (30 ml) i ogrzewać pod refluksem przez 7 godzin. Zdekantować ciecz do oddzielnej kolby i potraktować NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol). Mieszać 1 godzinę, zatężyć mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Podzielić pozostałość pomiędzy 25 ml 5N NaOH i 25 ml dichlorometanu. Ekstrahować warstwę wodną 25 ml dichlorometanu, połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, i zatężyć do objętości w przybliżeniu 20 ml. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3 zmieszanym ze stężonym NH4OH otrzymując tytułowy związek. Połączyć roztwór EtOAc tytułowego związku z roztworem EtOAc jednego równoważnika kwasu szczawiowego otrzymując substancję stałą, przesączyć, i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując szczawian tytułowego związku: ISMS 367 (M+1); Analiza dla C19H19ClF4N2O: obliczone: C, 55,27; H, 4,42; N, 6,14; znalezione: C, 55,17; H, 4,38; N, 6,09.
Sposobem z przykładu 370 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr Z' R4 Dane
372* 5-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 399 (M+1); Analiza dla C1gH1yF8NO-C2H2O4-H2O: obliczone: C, 53,51; H, 4,41; N, 5,67; znalezione: C, 53,12; H, 4,21; N, 5,63 (wydzielono jako szczawian)
373* 6-fluoro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Analiza dla C20H1sF6N2O-HCl: obliczone: C, 53,05; H, 4,23; N, 6,19; znalezione: C, 52,88; H, 4,05; N, 6,12; ISMS 417 (M+1)
374* 6-chloro- -5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C20H20ClF3N2O2-HCl: obliczone: C, 53,47; H, 4,71; N, 6,24; znalezione: C, 53,65; H, 4,85; N, 6,45; ISMS 413 (M+1) (wytworzyć sól w 50 ml 50/50 THF/EtOH stosując chlorowodorek poliwinylopirydyny)
375* 6-chloro- -5-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C21H21ClF4N2O2-HCl: obliczone: C, 52,40; H, 4,61; N, 5,82; znalezione: C, 52,15; H, 4,51; N, 5,69; ISMS 445 (M+1)
376* 6-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C20H19FsN2O-HCl: obliczone: C, 55,24; H, 4,64; N, 6,44; znalezione: C, 55,06; H, 4,63; N, 6,44; ISMS 399 (M+1)
377* 6-fluoro 3,3,3-trifluoro- propyl Analiza dla C20H20F4N2O-HCI: obliczone: C, 54,83; H, 5,11; N, 3,55; znalezione: C, 54,74; H, 5,02; N, 3,11; ISMS 381 (M+1)
378 5-trifluoro- metoksy 2,2,3,3,3- pentafluoropropyl Analiza dla C21H18F8N2O2-HCl: obliczone: C, 48,62; H, 3,69; N, 5,40; znalezione: C, 48,55; H, 3,48; N, 5,33; ISMS 483 (M+1)
379 5-trifluoro- metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C21H1gFyN2O2-HCl: obliczone: C, 50,36; H, 4,02; N, 5,59; znalezione: C, 50,27; H, 3,92; N, 5,63; ISMS 465 (M+1)
380 5-trifluoro- metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C20H18F6N2O2-HCl: obliczone: C, 51,24; H, 4,08; N, 5,98; znalezione: C, 51,33; H, 4,09; N, 6,26; ISMS 433 (M+1)
P r z y k ł a d 381
N-t-butoksykarbonylo-2-(5-m-toliloksy-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Sposób z przykładu 20 daje tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,41 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,35 (m, 4H), 8,05 (br, 1H).
P r z y k ł a d 382
N-metylo-2-(5-m-tolilo)tryptamina
Sposób z przykładu 21 daje tytułowy związek, a tworzenie szczawianu daje: temperatura topnienia 182-183°C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,98-3,18 (m, 4H), 6,686,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 11,06 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 281,2 (M+1-C2H2O4); Anal. obliczone C20H22N2O5: C, 64,85; H, 5,99; N, 7,56. Znalezione: C, 65,01; H, 5,74; N, 7,71.
P r z y k ł a d 383
N-metylo-N-(2-(5-m-toliloksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
PL 220 721 B1
Sposób z przykładu 301 daje tytułowy związek, a tworzenie szczawianu daje: temperatura topnienia 142-144°C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,24 (s, 3H), 2,634 (s, 3H), 3,01-3,12 (m, 4H), 3,92 (br, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,65-6,70 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,99-7,03 (m, 3H), 7,12-7,26 (m, 6H), 7,34-7,43 (m, 4H), 11,00 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 463,4 (M+1-C2H2O4); Anal. obliczone C33H32N2O6: C, 71,72; H, 5,84; N, 5,07. Znalezione: C, 71,44; H, 5,89; N, 4,99.
P r z y k ł a d 384
5- nitrotryptamina
Ogrzać mieszaninę 5-nitroindolu (10 g, 62 mmol) i 200 ml lodowatego kwasu octowego do 70°C i potraktować solą Eschenmosera (12 g, 65 mmol). Zatężyć po 1 godzinie pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy. Zmieszać pozostałość z 200 ml toluenu, znów zatężyć do suchej masy, następnie podzielić pomiędzy 200 ml stężonego wodorotlenku amonu i 200 ml EtOAc. Gdy wszystkie substancje stałe rozpuszczą się, oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną 200 ml EtOAc. Osuszyć połączone warstwę organiczną nad MgSO4 i zatężyć otrzymując N,N-dimetylo-5-nitrotryptaminę jako substancję stałą.
Rozpuścić N,N-dimetylo-5-nitrotryptaminę otrzymaną powyżej w 200 ml suchego DMSO, potraktować jodometanem (7,7 ml, 17,5 g, 124 mmol), i mieszać przez godzinę w temperaturze otoczenia. Dodać KCN (40 g, 621 mmol) i eter 18-korona-6 (0,5 g). Ogrzać reakcję do 110°C przez 45 minut, ochłodzić, wylać na lód, następnie nasycić NaCl. Ekstrahować zalaną mieszaninę reakcyjną EtOAc, połączyć ekstrakty i przemyć 3 razy solanką. Osuszyć nad MgSO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3 otrzymując (5-nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitryl jako substancję stałą: FDMS 201 (M+); Analiza dla C10H7N2O2: obliczone: C, 59,70; H, 3,51; N, 20,89; znalezione: C, 59,32; H, 3,52; N, 20,56.
Rozpuścić (5-nitro-1H-indol-3-ilo)-acetonitryl (9 g, 44,7 mmol) w 250 ml suchego THF i potraktować 90 ml 1M BH3 w THF w temperaturze otoczenia. Mieszać przez noc i zalać mieszaninę ostrożnie kroplami 10 ml wody. Zatężyć do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielić pozostałość pomiędzy 5N HCl i EtOAc. Ekstrahować warstwę wodną EtOAc i połączyć z początkową warstwą EtOAc. Potraktować warstwę wodną 5N NaOH i ekstrahować 3 razy 10% MeOH w EtOAc. Oczyścić przepuszczając ekstrakty przez warstwę 100 g żywicy jonowymiennej SCX, płucząc 2 l MeOH, który odrzucono, a następnie eluując 2M NH3 w MeOH i zatężając, otrzymując tytułowy związek jako ciemną substancję stałą: ISMS 206 (M+1); Analiza dla C20H1SF6N2O2·0,3H2O·0,1C7Hs: obliczone: C, 57,34; H, 5,74; N, 19,29; znalezione: C, 57,30; H, 5,38; N, 19,08; 1H NMR (DMSO-d6) 11,9-11,2 (bs, 1H), 8,50-8,49 (d, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H) , 2,2-1,3 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 385
6- nitrotryptamina
Sposób z przykładu 384 daje (6-nitro-1H-indol-3-ilo)acetonitryl: ISMS 200 (M-1); Analiza dla C10H7N3O2OJH2O: obliczone: C, 59,17; H, 3,58; N, 20,70; znalezione: C, 59,04; 3,28; N, 20,39, który daje tytułowy związek: ISMS 206 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 11,5 (bs, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,80-74 (m, 4H) (indolowe N-H nie zauważalne).
P r z y k ł a d 390
N-(2-(5-nitro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Sposób z przykładu 340 daje tytułowy związek. Tworzenie soli w 10 ml EtOH z 0,25 ml 5N HCl i 40 ml toluenu, następnie zatężenie do substancji stałej daje chlorowodorek tytułowego związku: Analiza dla C23H21N3O2-HCl-0,2 EtOH: obliczone: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; znalezione: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; ISMS 388 (M+1).
Sposobem z przykładu 390 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr Z' R4 Dane
391 5-nitro 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 444 (M+1); Analiza dla C2OH2OClF4N3O3-0,1H2O: obliczone: C, 52,87; H, 4,48; N, 9,74; znalezione: C, 52,63; H, 4,34; N, 9,67
392 5-nitro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 444 (M+1); Analiza dla C20H20ClF4N3O3: obliczone: C, 52,01; H, 4,36; N, 9,10; znalezione: C, 51,94; H, 4,19; N, 8,93
393 6-nitro 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 394 (M+1); 1H NMR CDCl3-wolna zasada) 8,47 (bs, 1H), 8,31-8,30 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,00-2,93 (m, 4H), 1,54 (s, 1H)
394 6-nitro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 426 (M+1); Analiza dla C20H19F4N3O3: obliczone: C, 52,01; H, 4,36; N, 9,10; znalezione: C, 51,96; H, 4,16; N, 8,76
395 6-nitro 2,2,3,3-penta- fluoropropyl ISMS 444 (M+1); Analiza dla C20H18F5N3O3: obliczone: C, 50,06; H, 3,99; N, 8,76; znalezione: C, 49,76; H, 3,86; N, 8,67
P r z y k ł a d 396
N-(2-(5-amino-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Połączyć chlorowodorek N-(2-(5-nitro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloaminy (250 mg,
0,64 mmol) i NiCl2-6H2O (460 mg, 1,9 mmol) w 30 ml MeOH i potraktować NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol). Po 1 godzinie zatężyć do suchej masy, podzielić pomiędzy EtOAc i stężony NH4OH. Ekstrahować warstwę wodną EtOAc, połączyć warstwę organiczną, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć do suchej masy. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując krokowym gradientem 20/75/5 THF/heksany/Et3N, następnie 40/55/5 THF/heksany/Et3N, otrzymując tytułowy związek jako olej. Dodatkowo chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3 zmieszanym ze stężonym NH4OH otrzymując tytułowy związek jako olej. Traktowanie 10 ml EtOH z 0,25 ml 5N HCl i 40 ml toluenu, następnie zatężenie, daje tytułowy związek jako chlorowodorek: Analiza dla C23H23N3O-2,6HCl-0,6 EtOH: obliczone: C, 59,66; H, 5,83; N, 9,07; znalezione: C, 59,30; H, 5,48; N, 8,82; ISMS 358 (M+1).
Sposobem z przykładu 396 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr Z' R4 Dane
397 5-amino 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C1gH20F3N3O-2HCl-0,2°CHCl3-0,3 CH3OH: obliczone: C, 49,85; H, 5,02; N, 8,94; znalezione: C, 50,05; H, 4,99; N, 8,73; ISMS 364 (M+1)
398 5-amino 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl 1H NMR (DMSO-d6) 11,3 (bs, 1H), 10,25 (bs, 3H), 9,6 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 4H), 7,3-7,2 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 2H), 6,9-6,5 (d, 1H), 4,65-4,5 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3 (s, 4H); Analiza dla C20H21F4N3O-2HCI: obliczone C, 51,29; H, 4,95; N, 8,97 znalezione: C, 51,26; H, 4,98; N, 8,26
399 6-amino 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 363 (M+) C19H22Cl2F3NaO-0,4 H2O obliczone: C, 51,45; H, 5,18 N, 9,48; znalezione: C, 51,45; H, 5,10; N, 9,63
400 6-amino 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 393 (M+) C20H23Cl2F4NaO-0,2H2O obliczone: C, 50,90; H, 5,00; N, 8,90; znalezione: C, 50,73; H, 4,82; N, 8,65
P r z y k ł a d 401
6-fluorotryptamina
Połączyć 6-fluoroindol (108 g, 0,8 mol) i dichlorometan (324 ml). Ochłodzić na łaźni lodowej. Dodać kwas trifluorooctowy (308 ml) w czasie kilku minut (egzoterma). Dodać roztwór Z-1-dimetyloamino-2-nitroetylenu (94,7 g, 0,816 mol) w dichlorometanie (600 ml) w czasie 40 minut utrzymując temperaturę około 0-5°C. Po 45 minutach, ogrzać do około 20°C. Po 2 godzinach, wylać na 1,2 l wody z lodem i mieszać przez noc z zaszczepieniem otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć najpierw 100 ml mieszaniny dichlorometan-cykloheksan 1/1, następnie 750 ml wody i suchego w temperaturze 40°C otrzymując 3-(2-nitrowinylo)-6-fluoroindol.
Połączyć LiAlH4 (48,8 g, 1,286 mol, 5 równoważników) i THF (848 ml) i ochłodzić na łaźni lodowo-wodnej do około 6°C utrzymując temperaturę poniżej 32°C. Dodać roztwór 3-(2-nitrowinylo)-6-fluoroindolu (53 g, 0,257 mol, 1 równoważnik) w THF (694 ml) utrzymując temperaturę poniżej około 31°C. Mieszać w temperaturze otoczenia. Po 2,5 godziny, zalać mieszaniną 49 ml wody i 49 ml THF, następnie 49 ml 15% NaOH i na koniec 49 ml wody. Utrzymywać temperaturę poniżej ~32°C podczas zalewania. Mieszać przez 1,5 godziny, przesączyć przez złoże celitu i przemyć THF. Odparować do pozostałości, rozpuścić w 750 ml eteru dietylowego i ochłodzić na łaźni lodowo-wodnej. Dodać roztwór HCl/eter dietylowy otrzymując substancję stałą. Mieszać przez godzinę, zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć eterem dietylowym i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C otrzymując chlorowodorek tytułowego związku.
P r z y k ł a d 402*
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina
Połączyć chlorowodorek 6-fluorotryptaminy (90 g, 0,419 mol) i wodę (900 ml). Dodać roztwór wodny NaOH (2N, 230 ml) i dichlorometan (900 ml). Po 1 godzinie, oddzielić warstwę organiczną, ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne, przemyć wodą, osuszyć nad MgSO4, i odparować do pozostałości. Połączyć pozostałość i toluen (200 ml) i odparować otrzymując 78,45 g brunatnego oleju. Połączyć powyższe 78,45 g z inną porcją 41,4 g otrzymując 6-fluorotryptaminę. Połączyć 6-fluorotryptaminą (119,85 g) i etanol (3,325 l), dodać 2,2,3,3-tetrafluoropropylobenzaldehyd (176 g, 0,745 mole, 1,2 równoważnika) i 150 g sit molekularnych 3 A. Ogrzewać do refluksu. Po 2 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej i dodać NaBH4 (35,2 g, 0,93 mol, 1,5 równoważnika). Po 1 godzinie przesączyć przez celit i przemyć 500 ml etanolu. Odparować przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oleistą pozostałość. Podzielić pozostałość pomiędzy wodę i dichlorometan. Oddzielić warstwy, ekstrahować wodną warstwę dichlorometanem,
PL 220 721 B1 połączyć warstwy organiczne, przemyć solanką i osuszyć nad MgSO4. Przesączyć i odparować pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
Sól HCl powstaje jak następuje: Połączyć N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminę (387 g, 0,97 mol) i eter dietylowy (3,95 l) w temperaturze pokojowej. Dodać kroplami roztwór HCl/Et2O (298 ml) w czasie 15 minut do pH około 3 otrzymując substancję stałą. Mieszać przez godzinę i zebrać substancję stałą, przemyć eterem i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując tytułowy związek jako chlorowodorek.
P r z y k ł a d 410 (5-bromo-1H-indol-3-ilo)acetonitryl
Sposób z przykładu 384 z użyciem 5-bromoindolu daje tytułowy związek: ISMS 234 (M-1); Analiza dla C10HyBrN2-0,1H2O: obliczone: C, 50,70; H, 3,06; N, 11,83; znalezione: C, 50,69; H, 2,90; N, 11,64; 1H NMR (CDCI3) 8,22 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 3,77 (m, 4H).
P r z y k ł a d 411
5-bromotryptamina
Rozpuścić 5-bromo-1H-indolo-3-karbonitryl (9,5 g, 40,4 mmol) w 200 ml suchego THF i potraktować 80 ml 1M BH3 w THF w temperaturze otoczenia. Mieszać przez noc mieszaninę i ostrożnie zalać kroplami 5 ml wody. Zatężyć do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielić pomiędzy 1N HCl i EtOAc. Ekstrahować warstwę organiczną 1N HCl i połączyć ją z początkową warstwą wodną. Potraktować warstwę wodną 5N NaOH i ekstrahować EtOAc. Nasycić NaCl i ekstrahować ponownie EtOAc. Połączyć ekstrakty, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć do suchej masy otrzymując 4,72 g (19,7 mmol, 49%) oleju, który krystalizuje.
Przekształcić w sól szczawianową traktując roztwór EtOAc związku roztworem jednego równoważnika kwasu szczawiowego. Przesączyć powstałą substancję stałą i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem: Analiza dla C10H11BrN2-C2H2O2-H2O: obliczone: C, 43,08; H, 4,10; N, 8,37; znalezione: C, 43,26; H, 3,91; N, 8,20; ISMS 240 (M+1).
P r z y k ł a d 413
5-metoksykarbonylo-1H-indol
Połączyć 5-karboksyindol (7,2 g, 44,7 mmol) w 400 ml dichlorometanu i 100 ml MeOH i traktować kroplami 35 ml 2M TMS diazometanu w heksanach. Mieszać przez noc w temperaturze otoczenia. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: Analiza dla C10HgNO2-0,1H2O: obliczone: C, 67,86; H, 5,24; N, 7,91; znalezione: C, 68,03; H, 5,15; N, 7,98; 1H NMR (CDCI3) 8,44 (bs, 1H), 8,412-8,409 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H); ISMS 176 (M+1).
P r z y k ł a d 414
3-formylo-5-metoksykarbonylo-1H-indol
Umieścić bezwodny DMF (25 ml) w kolbie w atmosferze azotu, ochłodzić do 10°C i potraktować kroplami POCI3 (8,22 g, 54 mmol) utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Dodać porcjami roztwór 5-metoksykarbonylo-1H-indolu w 30 ml DMF utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Usunąć łaźnię chłodzącą i mieszać mieszaninę w temperaturze otoczenia przez godzinę, następnie wylać na lód.
Dodanie 50 ml 5N NaOH wytrąca substancję stałą, którą przesącza się i przepłukuje wodą i EtOAc otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,7 (s, 1H); ISMS 204 (M+1).
P r z y k ł a d 415
3-(2-nitroetylo)-5-metoksykarbonylo-1H-indol
Sposób z przykładu 317 daje tytułowy związek: 1H NMR (DMSO-d6) 12,5 (bs, 1H), 8,38-8,37 (m, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 3,85 (s, 3H); ISMS 246 (M+1).
P r z y k ł a d 416
3-(2-nitroetylo)-5-metoksykarbonylo-1H-indol
Potraktować roztwór 3-(2-nitrowinylo)-5-metoksykarbonylo-1H-indolu (57 mg, 0,23 mmol) w 9 ml THF i 2 ml MeOH NaBH4 (26 mg, 0,69 mmol). Mieszać w temperaturze otoczenia przez noc, zatężyć do suchej masy i podzielić pomiędzy stężony NH4OH (10 ml) i dichlorometan. Ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem, zakwasić stężonym HCl i ekstrahować dwukrotnie dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne, zatężyć i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3, otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: 1H NMR (CDCI3) 8,35 (bs, 1H), 8,32
PL 220 721 B1 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 4,69-4,65 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51-3,48 (t, 2H); ISMS 248 (M+).
P r z y k ł a d 417
5-metoksykarbonylotryptamina
Połączyć 3-(2-nitroetylo)-5-metoksykarbonylo-1H-indol (280 mg, 1,1 mmol), PtO2 (200 mg) i 15 ml MeOH i uwodorniać pod ciśnieniem atmosferycznym przez noc. Przesączyć mieszaninę reakcyjną przez warstwę celitu, zatężyć przesącz, i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 5% MeOH w CHCI3 zmieszanym ze stężonym NH4OH otrzymując tytułowy związek jako olej: ISMS 219 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 1,22 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 418
2-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć chlorowodorek 5-benzyloksytryptaminy (1 g, 3,3 mmol), bezwodnik ftalowy (0,56 g, 4,0 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,86 g, 6,6 mmol) w 25 ml bezwodnej pirydyny i ogrzewać pod refluksem przez godzinę, ochłodzić do temperatury pokojowej i potraktować 4 g sit molekularnych 3 A. Ogrzewanie pod refluksem kontynuować przez 60 godzin, następnie mieszaninę przesączyć. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą miesza się z 25 ml CHCI3 i przesącza otrzymując substancję stałą. Oczyszczanie przesączu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3, daje dodatkową ilość tytułowego związku: ISMS 397 (M+1); Analiza dla C25H20N2O3-0,3H2O-C7H8: obliczone: C, 75,09; H, 5,25; N, 6,82; znalezione: C, 75,00; H, 5,22; N, 6,96.
Sposobem z przykładu 418 wytworzono następujące związki:
a) 2-(2-(5-hydroksy-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion: (4,5 mmol, 95%); 1H NMR (DMSO-d6) 10,47 (s, 1H), 8,59 (bs, 1 H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,09-7,06 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H), 3,79-3,75 (t, 2H), 2,87 (m, 2H).
P r z y k ł a d 419
2-(2-(5-hydroksy-1-triizopropylosilanylo-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć porcjami mieszaninę olejowej dyspersji KH (40%, 1 g) w 30 ml bezwodnego THF i zawiesinę 2-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ylo)etylo)izoindolo-1,3-dionu (1,2 g, 3 mmol) w 30 ml THF. Mieszać przez godzinę w temperaturze otoczenia, ochłodzić do 0°C, dodać trifluorometanosulfonian triizopropylosililu (1,85 g, 6 mmol) i mieszać jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Wylać mieszaninę do energicznie mieszanego roztworu nasyconego NaHCO3 i ekstrahować 2x50 ml EtOAc. Połączyć warstwę organiczną, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć do suchej masy i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3, otrzymując 2-(2-(5-benzyloksy-1-triizopropylosilanylo-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion jako olej.
Połączyć 2-(2-(5-benzyloksy-1-triizopropylosilanylo-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion i EtOAc (40 ml) i uwodorniać przez noc 1 g 5% Pd/C pod ciśnieniem atmosferycznym. Przesączyć przez celit, zatężyć do suchej masy i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując krokowo gradientem 10% EtOAc w heksanach do 30% EtOAc w heksanach, otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: FDMS 462 (M+1). Analiza dla C27H24N2O3Si-H2O: obliczone: C, 69,55; H, 7,44; N, 6,01; Znalezione: C, 69,44; H, 7,17; N, 6,00.
P r z y k ł a d 420
2-(2-(5-propoksy-1-triizopropylosilanylo-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć 2-(2-(5-hydroksy-1-triizopropylosilanylo-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion (0,7 g,
1,5 mmol), węglan cezu (1 g, 3 mmol) i 1-jodopropan (0,4 g, 2,3 mmol) w DMF (25 ml) i mieszać w temperaturze otoczenia przez noc. Wylać mieszaninę reakcyjną do 50% EtOAc w heksanach i przemyć trzy razy solanką. Osuszyć warstwę organiczną nad MgSO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Chromatografować olej na żelu krzemionkowym eluując 5% EtOAc w heksanach otrzymując tytułowy związek: ISMS 505 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,30-7,27 (d, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,08-1,04 (m, 21H).
P r z y k ł a d 421
5-propoksy-1-triizopropylosilanylotryptamina
Połączyć 2-(2-(5-propoksy-1-triizopropylosilanylo-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion (416 mg, 0,8 mmol) w 20 ml EtOH i 1 ml hydratu hydrazyny. Ogrzewać pod refluksem przez 3 godziny, przesączyć przez celit i zatężyć do pozostałości. Rozpuścić pozostałość w 10 ml MeOH i wprowadzić na 12 g jonowymienny ładunek SCX i przemyć po kolei MeOH, DMF, następnie MeOH. Eluować produkt 2M
PL 220 721 B1
NH3 w MeOH otrzymując tytułowy związek jako olej: ISMS 375 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 7,34-7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00-6,99 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,862,83 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,3 (bs, 2H), 1,14-1,08 (m, 18H), 1,06-1,02 (t, 3H). P r z y k ł a d 422
6-benzyloksytryptamina
Dodać do mieszaniny LAH (6,2 g, 163,1 mmol) i 300 ml suchego roztworu THF 3-(2-nitrowinylo)-6-benzyloksy-1H-indolu (9 g, 30,6 mmol) w 200 ml THF. Ogrzewać mieszaninę pod refluksem przez noc i następnie ochłodzić do 0°C i zalać po kolei 6,2 ml wody, 6,2 ml 15% wodnego roztworu NaOH i 18,6 ml wody. Po wymieszaniu przez 2 godziny, przesączyć przez celit i zatężyć otrzymując 7,9 g (96%) tytułowego związku jako oleju: 1H NMR (CDCI3) 8,06 (bs, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,387,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H),
1,6 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 423
N-t-butoksykarbonylo-2-(6-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Sposób z przykładu 20 daje tytułowy związek: 1H NMR (CDCI3) 7,84 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H).
P r z y k ł a d 425
N-t-butoksykarbonylo-2-(6-hydroksy-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Sposób z przykładu 471 daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 428
2-(2-(5-etoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć 2-(2-(5-hydroksy-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion (900 mg, 2,9 mmol), węglan cezu (960 mg, 2,9 mmol) i 1-jodoetan (920 mg, 5,9 mmol) w N-metylopirolidynonie (5 ml) i mieszać w temperaturze otoczenia przez 4 godziny, wylać do solanki i ekstrahować dwukrotnie EtOAc. Przemyć połączone ekstrakty trzy razy solanką, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Chromatografować olej na żelu krzemionkowym eluując 20% EtOAc w heksanach otrzymując tytułowy związek jako białą substancję stałą: ISMS 335 (M+1); Analiza dla C20H18N2O3: obliczone: C, 71,84; H, 5,43; N, 8,38; znalezione: C, 71,97; H, 5,47; N, 8,36.
Sposobem z przykładu 428 wytworzono następujące związki:
a) 2-(2-(5-izopropoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion: ISMS 348 (M+) 1H NMR (CDCI3) 7,94 (bs, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,21-7,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,04 (d, 1H),
6.82- 6,79 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 1,64-1,33 (d, 6H);
b) 2-(2-(5-(2,2,2-trifluoroetoksy)-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion: ISMS 389 (M+1); Analiza dla C20H15F3N2O3: obliczone: C, 61,86; H, 3,89; N, 7,21; znalezione: C, 61,77; H, 3,83; N, 7,20;
c) 2-(2-(5-butoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion: ISMS 363 (M+1); Analiza dla C22H22N2O3: obliczone: C, 72,91; H, 6,11; N, 7,73; znalezione: C, 72,76; H, 6,09; N, 7,42; 1H NMR (CDCI3) 7,86-7,81 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,4,02-3,98 (m, 4H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H);
d) 2-(2-(5-nitro-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion: ISMS 334 (M-1); Analiza dla C18H13N3O4-0,1H2O: obliczone: C, 64,13; H, 3,95; N, 12,47; znalezione: C, 64,05; H, 3,82; N, 12,27.
Sposobem z przykładu 421 wytworzono następujące związki:
a) 5-etoksytryptamina: ISMS 205 (M+1); Analiza dla C12H16N2O-H2O: obliczone: C, 69,33; H, 7,95; N, 13,48; znalezione: C, 69,62; H, 7,75; N, 13,30;
b) 5-izopropoksytryptamina: ISMS 219 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 8,57 (bs, 1H), 7,20-7,18 (d, 1H), 7,08-7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,38 (bs, 2H), 1,35-1,33 (d, 6H);
c) 5-(2,2,2-trifluoroetoksy)tryptamina: ISMS 258 (M+); 1H NMR (CDCI3) 8,33 (bs, 1H), 7,26-7,24 (d, 1H), 7,09-7,08 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,44 (bs, 2H);
d) 5-butyloksytryptamina: 1H NMR (CDCI3) 8,08 (bs, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H),
1.82- 1,74 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,32 (bs, 2H), 1,00-0,96 (t, 3H);
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 429
5-benzenosulfonylo-1H-indol
Umieścić 35% olejową dyspersję KH (6 g) w kolbie pod azotem, przemyć 50 ml heksanów i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Ochłodzić stałą zawiesinę w 100 ml bezwodnego DMF do 0°C. Dodać kroplami w czasie 10 minut roztwór 5-bromoindolu (10,3 g, 52,5 mmol) w 25 ml DMF. Mieszać mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, następnie potraktować trifluorometanosulfonianem triizopropylosililu (32,2 g, 105,1 mmol). Usunąć łaźnię chłodzącą i mieszać mieszaninę przez 72 godziny, wylać do 500 ml wody i ekstrahować EtOAc. Rozcieńczyć połączone ekstrakty heksanami, przemyć solanką, następnie osuszyć nad MgSO4. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% EtOAc w heksanach, otrzymując 5-bromo-1-triizopropylosilanylo-1H-indol jako bezbarwny olej: 1H NMR (CDCI3) 7,73-7,72 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1H), 7,24-7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 18H).
Ochłodzić roztwór 5-bromo-1-triizopropylosilanylo-1H-indolu (9 g, 25,5 mmol) w 550 ml bezwodnego THF do -75°C pod argonem i potraktować 1,7M t-butylolitem (33 ml, 56,2 mmol) utrzymując temperaturę poniżej -60°C. Po dodaniu, ochłodzić mieszaninę reakcyjną do około -73°C i dodać roztwór fluorku fenylosulfonylu (4,6 g, 28,7 mmol) w 30 ml THF. Mieszać mieszaninę w temperaturze -78°C przez godzinę, następnie zalać nasyconym NaHCO3, a następnie solanką. Oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną EtOAc. Potraktować połączone warstwy organiczne 1M fluorkiem tetrabutyloamoniowym (35 ml) w THF przez godzinę w temperaturze otoczenia, następnie zatężyć do suchej masy. Połączyć pozostałość z EtOAc, przemyć dwukrotnie 1N HCl, osuszyć nad MgSO4, i zatężyć do oleju. Chromatografować olej na żelu krzemionkowym eluując krokowo 50% CHCI3 w heksanach, a następnie 50% CHCI3 w MeOH, otrzymując oleistą substancję stałą. Ucierać oleistą substa n cję stałą z CHCI3 otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: Analiza dla C14H11NO2S-H2O: obliczone: C, 64,89; H, 4,36; N, 5,41; znalezione: C, 64,76; H, 4,45; N, 5,33; ISMS 257 (M+).
P r z y k ł a d 430
2-(2-(5-amino-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć mieszaninę 2-(2-(5-nitro-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion (1,8 g, 5,4 mmol), PtO2 (500 mg), 100 ml i MeOH i 100 ml THF i uwodorniać pod ciśnieniem atmosferycznym przez noc. Przesączyć mieszaninę przez warstwę celitu i zatężyć do suchej masy. Ponownie rozpuścić pozostałość w 50/50 chloroformie/dichlorometanie i przesączyć przez warstwę celitu. Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem daje tytułowy związek jako ciemną substancję stałą: ISMS 306 (M+1); Analiza dla C18H13N3O4-0,1C7H8-0,2 dichlorometan: obliczone: C, 68,70; H, 4,89; N, 12,58; znalezione: C, 69,08; H, 4,75; N, 12,69; 1H NMR (CDCI3) 7,9-7,8 (m, 3H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 1H), 7,05-7,0 (m, 2H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,4 (bs, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H).
P r z y k ł a d 431
2-(2-(5-benzoiloamino-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion
Połączyć 2-(2-(5-amino-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion (0,5 g, 1,64 mmol) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,3 g, 2,5 mmol) i rozpuścić w 30 ml dichlorometanu, i ochłodzić do 0°C. Potraktować mieszaninę reakcyjną chlorkiem benzoilu (276 mg, 1,96 mmol) i mieszać przez noc podczas, pozwalając podnieść się temperaturze do temperatury pokojowej. Zatężyć do pozostałości i chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 0,5% MeOH w CHCI3, otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: ISMS 410 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 7,86-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,4-7,36 (m, 3H), 7,1-37,11 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Sposobem z przykładu 431 wytworzono następujące związki:
a) 2-(2-(5-metanosulfonyloamino-1H-indol-3-ilo)etylo)izoindolo-1,3-dion: ISMS 384 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
Sposobem z przykładu 421 wytworzono następujące związki:
a) 5-benzoiloaminotryptamina: 1H NMR (CD3OD) 7,94-7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 4H); i
b) 5-metanosulfonyloaminotryptamina: ISMS 253 (M+); 1H NMR (CD3OD) 7,46-7,45 (d, 1H), 7,31-7,28 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 4,86 (s, 4H), 2,89-2,83 (m, 7H).
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 432
5-etoksykarbonylo-1H-indol
Połączyć 5-karboksyindol (4,8 g, 29,8 mmol) w 150 ml THF i karbonylodiimidazolu (9,7 g,
59,6 mmol) i mieszać przez noc w temperaturze otoczenia. Potraktować mieszaninę reakcyjną 25 ml EtOH i 1,2 g (29,8 mmol) 60% olejowej dyspersji NaH i mieszać przez 2 godziny. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości. Podzielić pozostałość pomiędzy 150 ml EtOAc i 100 ml solanki. Oddzielić warstwy, osuszyć warstwę organiczną nad MgSO4, przesączyć i zatężyć do oleju. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 1% MeOH w CHCI3 otrzymując 7,2 g oleju. Krystalizować olej z toluenu otrzymując tytułowy związek: Analiza dla C11H11NO2: obliczone: C, 69,83; 5,86; N, 7,40; znalezione: C, 69,82; H, 5,90; N, 7,38; ISMS 190 (M+1).
P r z y k ł a d 433
5-(N-butyloamido)-1H-indol
Rozpuścić mieszaninę 5-karboksyindolu (5 g, 31 mmol) w 150 ml THF i potraktować karbonylodiimidazolem (5 g, 31 mmol) i mieszać przez noc w temperaturze otoczenia. Potraktować mieszaninę reakcyjną n-butyloaminą 4,5 g (62 mmol) i ogrzewać pod refluksem przez godzinę. Zatężać pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozpuszcza się w EtOAc. Przemyć po kolei 5N HCl, 5N NaOH, a następnie solanką. Osuszyć warstwę organiczną nad MgSO4 i zatężyć otrzymując tytułowy związek jako olej: 1H NMR (CDCI3) 8,54 (bs, 1H), 8,07-8,06 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,14 (bs, 1H), 3,5-3,45 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 3H); EIMS 217 (M+1).
P r z y k ł a d 434
5-(N-propyloamido)-1H-indol
Sposób z przykładu 433 daje tytułowy związek: 1H NMR (CDCI3) 8,07 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,59-6,58 (m, 1H), 6,21 (bs, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,00-0,96 (m, 3H); EIMS 203 (M+1).
Sposobem z przykładu 414 wytworzono następujące związki:
a) 3-formylo-5-benzenosulfonylo-1H-indol: ISMS 286 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 1,70 (s, 3H).
b) 3-formylo-5-etoksykarbonylo-1H-indol: Analiza dla C12H11NO3: obliczone: C, 66,35; H, 5,10; N, 6,45; znalezione: C, 65,97; H, 5,17; N, 6,46; ISMS 218 (M+1);
c) 3-formylo-N-butyloamido-1H-indol: Analiza dla C14H16N2O2-0,1H2O: obliczone: C, 68,33;
H, 6,64; N, 11,38; znalezione: C, 68,35; H, 6,24; N, 11,30; ISMS 245 (M+1);
d) 3-formylo-5-(N-propyloamido)-1H-indol: Analiza dla C13H14N2O2: obliczone: C, 67,81; H, 6,13; N, 12,16; znalezione: C, 67,42; H, 6,04; N, 12,10; 1H NMR (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,488,45 (t, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,52-7,50 (d, 1H), 3,32 (bs, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H),
I, 58-1,48 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 3H); EIMS 230 (M+);
e) 3-formylo-6-benzyloksy-1H-indol: 1H NMR (DMSO-d6) 11,93 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 5H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,92-6,89 (m; 1H), 5,11 (s, 2H).
Sposobem z przykładu 415 wytworzono następujące związki:
a) 5-benzenosulfonylo-3-(2-nitrowinylo)-1H-indol: Analiza dla C16H12N2O4S-0,1H2O: obliczone: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; znalezione: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; ISMS 229 (M+1);
b) 3-(2-nitrowinylo)-5-etoksykarbonylo-1H-indol: Analiza dla C16H12N2O4S-0,1H2O: obliczone: C, 58,42; H, 3,83; N, 8,31; znalezione: C, 58,63; H, 3,52; N, 8,02; ISMS 229 (M+1);
c) 3-(2-nitro-winylo)-N-butyloamido-1H-indol: Analiza dla C15H17N3O3: obliczone: C, 62,71; H, 5,96; N, 14,62; znalezione: C, 62,46; H, 5,81; N, 14,38; ISMS 288 (M+1);
d) 3-(2-nitro-winylo)-N-propyloamido-1H-indol: ISMS 273 M(+1); 1H NMR (DMSO-d6) 12,38 (s, 1H), 8,62-8,59 (t, 1H), 8,43-8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,18-8,15 (d, 1H), 7,847,82 (m, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 0,92-0,89 (t, 3H); Analiza dla C14H15N3O3OJH2O: obliczone: C, 61,12; H, 5,57; N, 15,28; znalezione: C, 61,06; H, 5,38; N, 15,05;
e) 3-(2-nitro-winylo)-6-benzyloksy-1H-indol: 1H NMR (DMSO-d6) 11,85 (bs, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H).
Sposobem z przykładu 416 wytworzono następujące związki:
a) 5-benzenosulfonylo-3-(2-nitroetylo)-1H-indol: Analiza dla C16H14N2O4S-0,1H2O: obliczone: C, 57,85; H, 4,31; N, 8,43; znalezione: C, 57,72; H, 4,22; N, 8,25; ISMS 329 (M-1);
PL 220 721 B1
b) 3-(2-nitroetylo)-5-etoksykarbonylo-1H-indol: Analiza dla C13H14N2O4: obliczone: C, 59,54;
H, 5,38; N, 10,68; znalezione: C, 59,23; H, 5,25; N, 10,53; ISMS 263 (M+1);
c) 3-(2-nitroetylo)-N-butyloamido-1H-indol: Analiza dla C15H19N3O3: obliczone: C, 62,27; H, 6,62; N, 14,52; znalezione: C, 61,98; H, 6,39; N, 14,42: ISMS 290 (M+1); i
d) 3-(2-nitroetylo)-N-propyloamido-1H-indol: 1H NMR (CDCI3) 8,52 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,587,55 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,23 (bs, 1H), 4,65-4,61 (t, 2H), 3,48-3,43 (m, 4H),
I, 71-1,62 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H); Analiza dla C14H17N3O3-0,1 H2O: obliczone: C, 60,68; H, 6,26; N, 15,16; znalezione: C, 60,88; H, 6,05; N, 15,07.
Sposobem z przykładu 421 wytworzono następujące związki:
a) 5-benzenosulfonylotryptamina: ISMS 301 (M+1); 1H NMR (HCl-DMSO-d6) (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (bs, 2H), 8,0-8,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,1-7,0 (m, 1H), 3,2-3,0 (s, 4H);
b) 5-etoksykarbonylotryptamina (wydzielono jako szczawian): Analiza dla C13H16N2O2-C2H2O4: obliczone: C, 55,90; H, 5,63; N, 8,69; znalezione: C, 56,07; H, 5,54; N, 8,29; ISMS 233 (M+1); i
c) 5-N-butyloamidotryptamina: Analiza dla C15H21N3O-0,3H2O: obliczone: C, 68,05; H, 8,22;
N, 15,87; znalezione: C, 68,36; H, 8,11; N, 15,49; ISMS 260 (M+1); i
d) 5-N-propyloamidotryptamina: (wydzielono jako szczawian): Analiza dla C14H19N3O-C2H2O4
O, 1 EtOAc: obliczone: C, 57,23; H, 6,38; N, 12,21; znalezione: C, 57,48; H, 6,53; N, 12,12; 1H NMR (DMSO-d6) 11,2 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,6 (bs, 4H), 7,4-7,35 (m, 1H), 7,37,25 (d, 1H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 1,6-1,45 (m, 2H), 0,9-0,8 (t, 3H); ISMS 246 (M+1).
P r z y k ł a d 435
N-t-butoksykarbonylo-2-(6-butoksy-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Połączyć N-t-butoksykarbonylo-2-(6-hydroksy-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (250 mg, 0,9 mmol), węglan cezu (295 mg, 0,9 mmol) i 1-jodobutan (200 mg, 1,1 mmol) i N-metylopirolidynon (10 ml), mieszać w temperaturze otoczenia przez 2 godziny i wylać do 75 ml solanki. Ekstrahować mieszaninę dwukrotnie 25 ml EtOAc. Przemyć połączone ekstrakty solanką 2x50 ml, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Chromatografować olej na żelu krzemionkowym eluując 30% EtOAc w heksanach, otrzymując tytułowy związek jako substancję stałą: ISMS 333 (M+1); Analiza dla C19H28N2O3: obliczone: C, 68,65; H, 8,49; N, 8,43; znalezione: C, 68,83; H, 8,18; N, 8,33.
Sposobem z przykładu 435 wytworzono następujące związki:
a) N-t-butoksykarbonylo-2-(6-etoksy-1H-indol-3-ilo)etyloaminę: ISMS 305 (M+1); Analiza dla C17H24N2O3: obliczone: C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20; znalezione: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
P r z y k ł a d 436
6-butoksytryptamina
Połączyć N-t-butoksykarbonylo-2-(6-butoksy-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (430 mg, 1,3 mmol), 1 ml anizolu i 5 ml kwasu trifluorooctowego i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Zatężyć mieszaninę do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, zmieszać z 10 ml stężonego NH4OH i ekstrahować 20 ml dichlorometanu. Osuszyć ekstrakt nad MgSO4 i zatężyć do 300 mg oleju (1,3 mmol, 100%).
Sposobem z przykładu 436 wytworzono następujące związki:
a) 6-etoksytryptamina: ISMS 305 (M+1); Analiza dla C17H24N2O3: obliczone: C, 67,08; H, 7,95; N, 9,20; znalezione: C, 66,85; H, 7,79; N, 9,14.
P r z y k ł a d 437
N-t-butoksykarbonylo-2-(6-fenylosulfonian-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Połączyć N-t-butoksykarbonylo-2-(6-hydroksy-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (750 mg, 2,7 mmol) i pirydynę (430 mg, 5,4 mmol) w dichlorometanie (30 ml), ochłodzić do 0°C i potraktować chlorkiem benzenosulfonylu (480 mg, 2,7 mmol). Pozwolić reakcji ogrzać się do temperatury pokojowej i mieszać przez noc. Zatężyć mieszaninę do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, zmieszać z dichlorometanem i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 30% EtOAc w heksanach, otrzymując N-t-butoksykarbonylo-2-(6-fenylosulfoniano-1H-indol-3-ilo)etyloaminę jako olej: ISMS 415 (M-1); 1H NMR (CDCI3) 8,14 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 3,40-3,80 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Umieścić N-t-butoksykarbonylo-2-(6-fenylosulfoniano-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (0,5 g, 1,2 mmol) w kolbie w strumieniu N2, ogrzewać do 200°C przez noc i ochłodzić do temperatury pokojowej. Roz72
PL 220 721 B1 puścić pozostałość w dichlorometanie i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 2% MeOH w CHCI3-NH4OH otrzymując tytułowy związek jako olej.
Sposobem z przykładu 425 wytworzono następujące związki i wydzielono jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z R4 Dane
438 5-propoksy fenyl ISMS (M+1); Analiza dla C20H18N2O3-0,1H2O: obliczone: C, 71,17; H, 6,71; N, 6,38; znalezione: C, 71,02; H, 6,54; N, 6,33; 1H NMR (wolna zasada - CDCl3) 7,93 (bs, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 6H), 6,89-6,84 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 4H), 1,89-1,7 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,07-1,04 (t, 3H)
P r z y k ł a d 440*
N-(2-(5-propoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina
Połączyć 2-(5-propoksy-1-triizopropylosilanylotryptaminę (138 mg, 0,37 mmol), 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzaldehyd (87 mg, 1,8 mmol) i 1 g sita molekularne 3 A w 25 ml EtOH i ogrzewać pod refluksem przez noc. Zdekantować ciecz do oddzielnej kolby, ochłodzić do 0°C i potraktować 42 mg (1,1 mmol) NaBH4. Mieszać mieszaninę w temperaturze otoczenia przez godzinę, potraktować 0,74 mmol fluorku tetrabutyloamoniowego i mieszać przez godzinę. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 10% MeOH w CHCI3 otrzymując tytułowy związek. Potraktować tytułowy związek 10 ml EtOH z 0,25 ml 5N HCl i 40 ml toluenu, następnie zatężyć otrzymując chlorowodorek tytułowego związku: ISMS 439 (M+1); 1H NMR (wolna zasada - CDCI3) 7,89 (bs, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,99-6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,18-5,90 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,95 (s, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,06-1,03 (t, 3H).
Sposobem z przykładu 440 wytworzono następujące związki i wydzielono jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
441 5-n-propylo- amido 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 434 (M+1); G23H26F3N3O2-HCl-0,8H2O-0,1C7He: obliczone: C, 57,67; H, 6,00; N, 8,51; znalezione: C, 57,55; H, 5,77; N, 8,43
PL 220 721 B1 cd. przykładów.
1 2 3 4
442 5-etoksy- karbonyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 453 (M+1); C23H27CIF3N3O2: obliczone: C, 56,50; H, 5,15; N, 5,73; znalezione: C, 56,26; H, 5,04; N, 5,76
443 5-etoksy- karbonyl fenyl ISMS 415 (M+1); C26H27ClN2O8-0,1H2O: obliczone: C, 68,97; H, 6,06; N, 6,19; znalezione: C, 68,78; H, 5,87; N, 6,19
445 5-fenoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 473 (M+1); C26H25ClF4N2O2-0,5 H2O: obliczone: C, 60,29; H, 5,06; N, 5,41; znalezione: C, 60,27; H, 4,81; N, 5,33 (wydzielony jako zasada)
456* H 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 349 (M+1); C19H20ClFaN2O-0,2H2O: obliczone: C, 58,75; H, 5,29; N, 7,21; znalezione: C, 58,62; H, 5,04; N, 7,08
457* H 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl ISMS 385 (M+1); C1gH18CIF5N2O-2H2O: obliczone: C, 53,77; H, 4,37; N, 6,60; znalezione: C, 53,81; H, 4,19; N, 6,59
458 5-fenyl fenyl Analiza dla C2gH26N2O-HCl-0,2 H2O: obliczone: C, 75,95; H, 6,02; N, 6,11; znalezione: C, 76,01; H, 5,92; N, 5,97 ISMS 419 (M+1)
459 5-(4-fluoro- fenyl) fenyl Analiza dla C2gH25FN2O·HCl·0,2 H2O: obliczone: C, 73,08; H, 5,58; N, 5,88; znalezione: C, 72,99; H, 5,38; N, 5,83 ISMS 437 (M+1)
460 5-(N-butylo- amid) 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C24H28F3N3O2-HCl-0,7H2O: obliczone: C, 58,05; H, 6,17; N, 8,46; znalezione: C, 57,86; H, 5,98; N, 8,39 ISMS 448 (M+1)
461 5-hydroksy 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 365 (M+1) 1H NMR (DMSO-d6) 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H);
462 5-benzyloksy 2,2,3,3-penta- fluoropropyl Analiza dla C27H2sFsN2O2-HCl: obliczone: C, 58,87; H, 4,95; N, 5,09; znalezione: C, 59,02; H, 4,76; N, 5,1 ISMS 505 (M+1)
463 6-benzyloksy 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 455 (M+1) 1H NMR (CDCla - wolna zasada) 7,88 (bs, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,91-6,90 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,81-6,79 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,96 (s, 4H), 1,65 (bs, 1H)
464 6-benzyloksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 487 (M+1) Analiza dla C27H27F4N2O2-HCl: obliczone: C, 62,01; H, 5,20; N, 5,36; znalezione: C, 61,69; H, 5,07; N, 5,33
465 6-butyloksy 2,2,2-trifluoro 1H NMR (CDCla - wolna zasada) 7,86 (bs, 1H), etyl 7,457,43 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,896,88 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 4H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,993,96 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,94 (s, 4H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 3H); Analiza dla C23H27FaN2O2-HCl: obliczone: C, 60,46; H, 6,18; N, 6,13; znalezione: C, 60,23; H, 5,99; N, 6,01
466 5-butyloksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C24H2eF4N2O2-HCl: obliczone: C, 58,96; H, 5,98; N, 5,73; znalezione: C, 58,62; H, 5,96; N, 5,77 ISMS 543 (M+1)
467* 6-etoksy 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 393 (M+1); Analiza dla C21H23FaN2O2-HCl: obliczone: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; znalezione: C, 58,94; H, 5,58; N, 6,55
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
468 6-fenylo- sulfonian 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 505 (M+1); Analiza dla C2sH23F3N2O4S-HCl: obliczone: C, 55,51; H, 4,47; N, 5,18; znalezione: C, 55,27; H, 4,41; N, 5,15
469 6-fenylo- sulfonian 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 536 (M+1); Analiza dla C2eH24F4N2O4S-HCl: obliczone: C, 54,50; H, 4,40; N, 4,89; znalezione: C, 54,63; H, 4,41; N, 4,86
470 6-fenyl fenyl ISMS 419 (M+1); Analiza dla C2eH24F4N2O4S-HCl-0,3H2O: obliczone: C, 75,65; H, 6,04; N, 6,08; znalezione: C, 75,63; H, 5,89; N, 6,07
470A* 6-butyloksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C23H27F3N2O2.HCl.HCl: obliczone: C, 58,52; H, 6,02; N, 5,69; znalezione: C, 58,15; H, 5,64; N, 5,58.
P r z y k ł a d 471
N-(2-(5-hydroksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloamina
Połączyć chlorowodorek N-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloaminy (295 mg, 0,6 mmol) i 25 ml EtOH i potraktować 0,3 ml 5N HCl i 300 mg 5% Pd/C i uwodorniać pod ciśnieniem atmosferycznym przez noc. Przesączyć mieszaninę przez warstwę celitu i zatężyć do suchej masy, następnie chromatografować na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek: ISMS 365 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
Sposobem z przykładu 471 wytworzono następujące związki i wydzielono jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
472 5-hydroksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 397 (M+1); Analiza dla C20H20F4N2O2.HCl.H2O: obliczone: C, 53,28; H, 5,14; N, 6,21; znalezione: C, 53,31; H, 4,91; N, 6,33
473 6-hydroksy 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 487(M+1); 1H NMR (DMSO-d6) 810, 52 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H)
474 6-hydroksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 397 (M+1); Analiza dla C20H20F4N2O2.HCl.H2O: obliczone: C, 53,28; H, 5,14; N, 6,21; znalezione: C, 53,33; H, 4,76; N, 6,12
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 475
N-(2-(5-karboksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloamina
Połączyć N-(2-(5-metoksykarbonylo-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloaminę (200 mg, 0,5 mmol) w 50 ml THF i 1 ml 3N NaOH. Ogrzewać mieszaninę pod refluksem przez noc, potraktować 0,7 ml 5N HCl i zatężyć do suchej masy. Chromatografować otrzymując tytułowy związek: ISMS 393 (M+1); Analiza dla C20H19F3N2O3·CF3COOH·1,2C7Hs·2,1H2O: obliczone: C, 55,76; H, 5,20; N, 4,28; znalezione: C, 55,51; H, 5,47; N, 4,50.
P r z y k ł a d 480
3-(3-fluoropropoksy)benzaldehyd
Połączyć 1-bromo-3-fluoropropan (10,0 g, 77,1 mmol) i 3-hydroksybenzaldehyd (10,4 g, 92,5 mmol) w dimetyloformamidzie (220 ml) i mieszać w temperaturze pokojowej. Potraktować węglanem potasu w porcjach (21,3 g, 144,2 mmol). Ogrzewać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C przez 36 godzin, następnie wylać do mieszaniny 1:1 wody z lodem i dichlorometanu. Oddzielić fazy i ekstrahować warstwę wodną dodatkowym dichlorometanem. Przemyć połączone organiczne ekstrakty po kolei 1,0N wodorotlenkiem sodu, nasyconym wodorowęglanem sodu, solanką, a następnie osuszyć nad siarczanem sodu. Filtracja i usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 40% octanu etylu w heksanach otrzymując tytułowy związek jako żółty olej: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 9,98 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 4,66 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0Hz), 2,19 (d kwintety, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); MS (APCl): m/e 183,1 (M+1).
P r z y k ł a d 481
2,2-difluoroetylotosylan
Połączyć chlorek p-toluenosulfonylu (12,9 g, 67,4 mmol) w pirydynie (15 ml) w temperaturze pokojowej i potraktować kroplami 2,2-difluoroetanolem (5,0 g, 60,9 mmol) ze strzykawki. Mieszać mieszaninę reakcyjną pod azotem przez 72 godziny, podzielić pomiędzy wodę (20 ml) i dichlorometan (20 ml). Oddzielić fazę wodną i ekstrahować dodatkowym dichlorometanem (2x40 ml). Połączyć organiczne ekstrakty i przemyć po kolei 1N kwasem chlorowodorowym (2x50 ml), wodorowęglanem sodu (2x50 ml) i solanką (2x50 ml). Osuszyć warstwę organiczną nad siarczanem sodu i zatężyć pod 1 zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako żółtawy olej: 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 7,82 (d, 2H, 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,92 (tt, 1H, J = 55,0,0,4 Hz), 4,19 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
P r z y k ł a d 482
3-(2,2-difluoroetoksy)benzaldehyd
Sposób z przykładu 480 daje tytułowy związek jako żółty olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,97 (s, 1H) 7,56-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H, J = 8,0, 2,8, 1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H, J = 55,0, 4,0 Hz), 4,24 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz).
P r z y k ł a d 483*
N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(3-fluoropropoksy)benzyloamina
Połączyć 6-chlorotryptaminę (1,4 g, 7,2 mmol), 3-(3-fluoropropoksy)benzaldehyd (1,3 g, 7,2 mmol), i sita molekularne w etanolu (150 ml), i ogrzewać w temperaturze 78°C przez noc. Przesączyć mieszaninę reakcyjną przez warstwę celitu i potraktować powstały przesącz borowodorkiem sodu
PL 220 721 B1 (817 mg, 21,6 mmol) i mieszać przez noc w temperaturze pokojowej. Odparować rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 dichlorometanu i 1N amoniakiem w metanolu otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na 10 g kolumnie SCX (przemyć kolumnę metanolem, następnie eluować 1N amoniakiem w metanolu) i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując jasnożółty olej. Rozpuścić olej w metanolu i potraktować metanolowym roztworu chlorku amonu (112 mg, 2,1 mmol). Sonifikować powstałą mieszaninę przez 10 minut, usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i ucierać powstałą pozostałość eterem zawierającym kilka kroplami acetonitrylu otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie otrzymując tytułowy związek jako chlorowodorek: temperatura topnienia 177,8-178,9°C; NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,41 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,8,2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,0,2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 47,6, 6,0 Hz), 4,13 (br s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,10 (br s, 4H), 2,11 (d kwintety, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); MS (ES+): m/e 361,3 (M+1); CHN (dla C20H22CIFN2O-HCI) obliczone: C 60,46, H 5,83, N 7,05; znalezione: C 60,48, H 5,86, N 7,16.
Sposobem z przykładu 483 wytworzono następujące związki i wydzielono jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
484* 6-fluoro 3-fluoropropyl temperatura topnienia: 174,8-176,0°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,03 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8, 5,2 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2, Hz), 6,83 (ddd, 1H, J = 9,6, 8,8, 2,4 Hz), 4,58 (dt, 2H, J = 47,2, 5,8 Hz), 4,11 (s, 2H), 4,06 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08 (br s, 4H), 2,08 (d kwintety, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz); MS (ES+): m/e 345,3, (M+1); CHN (dla C20H22F2N2O-HCl) obliczone: C, 63,07; H, 6,09; N, 73,6; znalezione: C, 62,82; H, 6,13; N, 7,57
485* 6-fluoro 2,2-difluoroetyl temperatura topnienia: 165,0-166,5°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,08 (br s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,7, 5,2 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 10,4, 1,7, Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,7, 1,7 Hz), 6,896,81 (m, 1H), 6,42 (tt, 1H, J = 53,9, 3,5 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 11,3, 3,2 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 4H); MS: (ES+): m/e 349,0 (M+1)
486* 6-chloro 2,2-difluoroetyl temperatura topnienia: 131,6-133°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,50 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (br s, 2H), 3,11 (br s, 4H); MS (ES+): m/e 365,3 (M+1); CHN (dla C19H19F2ClN2O-HCl-0,3H2O) obliczone: C, 56,11; H, 5,11; N, 6,89; znalezione: C, 56,03; H, 4,95; N, 7,18
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
487* 6-chloro 2,2,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia: 199,8-201,1°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,85 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,10 (br s, 4H); MS (ES+): m/e 433,0 (M+1); CHN (dla C20H18ClF5N2O-0,97HCl) obliczone: C, 51,31; H, 4,08; N, 5,98; znalezione: C, 51,61; H, 4,07; N, 6,00
488 5-izopropyl 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia: 168,5-171,0°C; MS (ES+): m/e 441,1 (M+1); CHN (dla C28H25F5N2O-HCl-0,3H2O) obliczone: C, 57,28; H, 5,56; N, 5,81; znalezione: C, 57,10; H, 5,21; N, 6,03
489* 5-izopropyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 167,0-168,2°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,72 (br s, 1H), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (br s, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,14 (br s, 1H Hz), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 51,6, 5,6 Hz), 5,86 (s, 1H), 4,70-4,50 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 4H, nakrywające H2O), 3,17-3,05 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,8 Hz); MS (ES+): m/e 422,1 (M+1)
P r z y k ł a d 490
N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-metylo-3-(2,2-difluoroetoksy)benzyloamina
Połączyć N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2-difluoroetoksy)benzyloaminę (276 mg, 0,76 mmol) i formaldehyd (55,5 μl 38% roztworu wodnego, 0,76 mmol) w dichloroetanie (15 ml) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 10 minut; następnie dodać w dwu porcjach w czasie 10 minut triacetoksyborowodorek sodu (321 mg, 1,51 mmol). Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez noc i rozcieńczyć metanolem (10 ml) i zalać jedną kroplą lodowatego kwasu octowego. Usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, ponownie rozpuścić surową pozostałość w metanolu i bezpośrednio wprowadzić na kolumnę z 10 g SCX. Po przemyciu kolumny gruntownie metanolem, eluować 2N amoniakiem w metanolu. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako olej. Rozpuścić olej (239 mg, 0,64 mmol) w metanolu (20 ml) i potraktować roztworem chlorku amonu (36 mg, 0,67 mmol) w metanolu (5 ml). Sonifikować mieszaninę przez 10 minut i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako chlorowodorek. Rozpuścić sól w 10 ml mieszaniny 1:1 acetonitryl-woda i liofilizować przez noc, otrzymując kłaczkowatą białą substancję stałą. Utrzeć substancję stałą z eterem dietylowym (10 ml) i acetonitrylem (2 krople), przesączyć i osuszyć otrzymując tytułowy związek jako chlorowodorek: temperatura topnienia: 63,8-65,8°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H, 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H); MS (ES+): m/e 378,9 (M+1).
Sposobem z przykładu 490 wytworzono następujące związki i wydzielono jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr Z' R4 Dane
491 6-fluoro 2,2-difluoroetyl temperatura topnienia: 70,8-73,0°C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,01 (br s, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,77 (td, 1H, J = 9,2, 2,0 Hz), 6,05 (tt, 1H, J = 54,8, 4,0 Hz), 4,21 (td, 2H, J = 13,0, 4,0 Hz), 4,08 (br s, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,66 (s, 3H); MS (APCI): m/e 363,1 (M+1)
492 6-fluoro 3-fluoropropyl temperatura topnienia: 66,4-69,3°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11,04 (s, 1H), 11,20-10,70 (br s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8, 5,5 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,307,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,12 (ABq, 2H, Jab = 2,4 Hz, AJab = 9,8 Hz), 7,00 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,84 (ddd, 1H, J = 9,9, 8,8, 2,2 Hz), 4,61 (dt, 2H, J = 47,2, 5,9 Hz), 4,44-4,03 (br m, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,17 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H), 2,11 (d kwintety, 2H, J = 25,6, 6,1 Hz); MS (ES+): m/e 358,9 (M+1)
493 6-chloro 3-fluoropropyl temperatura topnienia: 61,4-63,4°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,14 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,13 (br d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 46,8, 5,8 Hz), 4,50-4,15 (br m, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,18 (br s, 4H), 2,72 (br s, 3H), 2,11 (d kwintety, 2H, J = 26,0, 6,4 Hz); MS (APCI): m/e 375,1 (M+1)
494 6-chloro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl temperatura topnienia: 206,6-207,5°C; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,97 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,93-7,85 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,65 (br d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,58 (br d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (br d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,21 (t, 2H, J = 13,0 Hz), 4,60 (br s, 2H), 3,61 (br s, 4H), 3,14 (br s, 3H); MS (ES+): m/e 447,1 (M+1); CHN (dla C21H20ClF5N2O-HCl) obliczone: C, 52,19; H, 4,38; N, 5,80; znalezione: C, 52,16; H 4,29; N, 5,82
P r z y k ł a d 495
N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-izopropylo-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)benzyloamina
Połączyć N-(2-(6-chloro-1 H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)benzyloaminę (254 mg, 0,59 nmol) z 20 ml mieszaniny 95:5 metanol-kwas octowy, potraktować acetonem (441 μ!, 5,9 mmol) a następnie cyjanoborowodorkiem sodu w porcjach (148 mg, 2,3 mmol). Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C przez noc; następnie w temperaturze pokojowej jeszcze przez 2 dni. Usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym eluując 4% metanolu w dichlorometanie, otrzymując tytułowy związek jako bezbarwny olej. Rozpuścić olej (237 mg, 0,49 mmol) w metanolu (15 ml) i potraktować roztworem chlorku amonu (27 mg, 0,49 mmol) w metanolu (5 ml). Sonifikować mieszaninę przez 10 minut i zatężyć do kleistej białej substancji stałej. Rozpuścić kleistą substancję stałą w 10 ml miePL 220 721 B1 szaniny 1:1 acetonitryl-woda i liofilizować otrzymując 241 mg (96%) tytułowego związku jako chlorowodorku: temperatura topnienia: 77,0-80,2°C; 1H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,31 (br t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (br d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 12,8 Hz), 4,12 (br s, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,11 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H), 1,27 (br s, 6H); MS (APCI): m/e 475,1 (M+1).
Sposobem z przykładu 495 wytworzono następujące związki i wydzielono jako maleiniany:
Nr Z' R Dane
496 6-chloro propyl temperatura topnienia: 92,4-94,6°C. Masa (ES+): m/z 475,0 (M+1). Analiza elementarna: obliczone dla C23H24ClF5N2O.1,0C4H4O4.0,5H2O: C, 53,30; H, 4,93; N, 4,57. Znalezione: C, 53,00; H, 4,55; N, 4,86.
497 6-chloro etyl temperatura topnienia: 101,0-1-104,0°C. Masa (ES+): m/z 461,0 (M+1).
P r z y k ł a d 500*
N-(2-(6-chloro-5-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina
Połączyć 5-metoksy-6-chlorotryptaminę (0,2 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i 3-(2,2,3,3-tetrapropylofluoropropoksy)benzaldehyd (0,32 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszać. Po 2 godzinach dodać borowodorek sodu (37,83 mg, 1,0 mmol) jako roztwór w dichlorometanie (1 ml). Po mieszaniu przez noc rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml metanolu i podać powstały roztwór bezpośrednio na kolumnę z 2 g SCX. Gruntownie przemyć kolumnę metanolem, eluować 2M amoniakiemmetanolem i zatężyć do pozostałości. Jeśli TLC eluentu wskazuje, że reakcja nie zakończyła się, rozcieńczyć pozostałość dichlorometanem (1 ml) i dodać drugą porcję roztworu borowodorku sodu (37,83 mg, 1,0 mmol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (1 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml metanolu, i podać powstały roztwór bezpośrednio na kolumnę z 2 g SCX. Gruntownie przemyć kolumnę metanolem, eluować 2M amoniakiem-metanolem i zatężyć do pozostałości. Dalej oczyszczać na kolumnie SI. Eluować czystym octanem etylu. Związek zbadano stosując metodę LC 1 lub 2. Rt 2,749 minuty przy 254 nm, 2,800 minuty przy 220 nm; m/e 445 (M+1).
Ogólne metody LC: Metoda 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 w 4,5 minuty. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
Metoda 2: (Shimadzu) 10-80 w 9 minut. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,08% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 5 μm, 4,6 x 50.
Następujące związki wytworzono w sposób podobny jak w przykładzie 500 i wydzielono jako zasady, jeśli nie wskazano inaczej:
PL 220 721 B1
Nr Z' R4 Dane
501 3-CF3 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 2: LC Rf 3,90 min przy 220 nm, 3,908 minut przy 264 nm.
502 3,5-dimetoksy 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 2: LC Rf 3,620 minut przy 254 nm, 3,62 minut przy 220 nm, m/e 367 (M+1).
503 3-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,800 minut przy 220 nm, m/e 376 (M+1).
504 3-CF3 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,885 minut przy 254 nm, m/e 410 (M+1).
506 3-chloro 2-fluoroetyl Metoda 2: LC Rf 3,420 minut przy 254 nm, 3,42 minut przy 220 nm.
507 3-trifluorometyl 2-fluoroetyl Metoda 2: LC Rf 3,580 minut przy 254 nm, 3,58 minut przy 220 nm.
508 3,5-dimetoksy 2-fluoroetyl Metoda 2: LC Rf 3,212 minut przy 254 nm, 3,22 minut przy 220 nm.
509 3-trifluorometyl propyl Metoda 2: LC Rf 3,892 minut przy 254 nm, 3,89 minut przy 220 nm.
510 2-chloro fenyl Metoda 1: LCMS Rf 2,479 minut przy 2854 nm, m/e 338 (M+1).
511 3-trifluorometyl fenyl Metoda 1: LCMS Rf 2,969 minut przy 254 nm, m/e 372 (M+1).
Nr Z' R4 Dane
512* metoksychloro 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,651 minut przy 220 nm, m/e 413 (M+1).
513* 6-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,618 minut przy 254 nm, 2,700 minut przy 220 nm, m/e 367 (M+1).
514* 4-chloro- -5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,683 minut przy 254 nm, 2,661 minut przy 220 nm, m/e 399 (M+1).
515* 5-metoksy-6- -chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rt 2,749 minut przy 254 nm, 2,800 min 15 220 nm, m/e 445 (M+1).
516* 6-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,683 minut przy 254 nm, 2,661 minut przy 220 nm, m/e 399 (M+1).
517* 4-chloro-6- -metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,682 minut przy 254 nm, 2,663 minut przy 220 nm, m/e 445 (M+1).
522* 5-metoksy 2-fluoroetyl Metoda 2: LC Rf 3,19 minut przy 220 nm.
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 523
N-(2-(6-trifluorometylo-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Połączyć 5-trifluorometylotryptaminę (0,1 mmol) w metanolu (1 ml) i 3-fenoksybenzaldehyd (0,2 mmol) w metanolu (1 ml) i mieszać. Po 3 godzinach dodać borowodorek sodu (18 mg, 0,5 mmol) jako roztwór w 1-metylo-2-pirolidynonie (0,5 ml). Po mieszaniu przez noc rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml metanolu, bezpośrednio podać powstały roztwór na kolumnę z 2 g SCX. Przemyć kolumnę gruntownie metanolem i eluować 2M amoniakiem-metanolem i zatężyć eluent. Dalsze oczyszczanie na kolumnie SI z elucją octanem etylu daje żądany związek. Związek bada się metodą 1. LCMS Rf 2,954 minut przy 254 nm, 2,954 minut przy 220 nm, m/e 411 (M+1).
Metoda LC: Metoda 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 w 4,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 gm, 2,5 x 25.
Następujące związki wytworzono w podobnej procedurze jak w przykładzie 523 i wydzielono jako zasady, jeśli nie wskazano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
524 6-trifluorometyl fenyl Metoda 1: LCMS Rf 2,954 minut przy 254 nm, 2,954 minut przy 220 nm, m/e 411 (M+1).
525 6-fluoro fenyl Metoda 1: LCMS Rf 2,712 minut przy 254 nm, 2,712 minut przy 220 nm, m/e 361 (M+1).
526 5-metoksy-6- -chloro fenyl Metoda 1: LCMS Rf 2,757 minut przy 254 nm, 2,757 minut przy 220 nm, m/e 407 (M+1).
527 4-chloro-5- -metoksy propyl Metoda 1: LCMS Rf 2,578 minut przy 254 nm, 2,577 minut przy 220 nm, m/e 373 (M+1).
528 6-trifluorometyl propyl Metoda 1: LCMS Rf 2,850 minut przy 254 nm, 2,849 minut przy 220 nm, m/e 377 (M+1).
529 6-fluoro propyl Metoda 1: LCMS Rf 2,576 minut przy 254 nm, 2,576 minut przy 220 nm, m/e 327 (M+1).
530 5-metoksy-6- -chloro propyl Metoda 1: LCMS Rf 2,637 minut przy 220 nm, m/e 373 (M+1).
P r z y k ł a d 531
N-(2-(4-sulfonamidofenylo)etylo)-3,2,2,3,3,3-pentafluoropropoksybenzyloamina
PL 220 721 B1
Połączyć 4-sulfonamidofenyloetyloaminę (0,2 mmol) w metanolu (1 ml) i 3-(2,2,3,3,3-pentapropylofluoropropoksy)benzaldehyd (0,32 mmol) w metanolu (1 ml) i mieszać. Po 1 godzinie dodać borowodorek sodu (18 mg, 1,0 mmol) jako roztwór w 1-metylo-2-pirolidynonie (1 ml). Po mieszaniu przez noc, rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml metanolu i bezpośrednio podać powstały roztwór na kolumnę z 2 g SCX. Po gruntownym przemyciu metanolem, eluować kolumnę 2M amoniakiemmetanolem i zatężyć eluent do pozostałości. Dalsze oczyszczanie w systemie preparatywnym Gilson UV daje żądany związek i zbadany metodą 1. LCMS Rf 2, 345 minut przy 254 nm, 2,347 minut przy 220 nm, m/e 439 (M+1) 461 (M+22).
Metoda LC: Metoda 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 w 4,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: CIS Metachem, monochrom 3 ąm, 2,5 x 25.
Następujące związki wytworzono stosując podobną procedurę jak w przykładzie 531 i wydzielono jako zasadę, jeśli nie wskazano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
532 2,5-dimetoksy 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,816 minut przy 254 nm, 2,815 minut przy 220 nm, m/e 420 (M+1).
533 3,4-dimetoksy 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,634 minut przy 254 nm, 2,637 minut przy 220 nm, m/e 420 (M+1).
534 4-sulfonamid 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,155 minut przy 254 nm, 2,156 minut przy 220 nm, m/e 421 (M+1).
535 4-sulfonamid 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 1,816 minut przy 254 nm, 1,818 minut przy 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M+22).
537 4-sulfonamid 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 1,606 minut przy 254 nm, 1,606 minut przy 220 nm, m/e 375 (M+22).
538 3,4-dimetoksy fenyl Metoda 1: LCMS Rf 2,511 minut przy 254 nm, 2,511 minut przy 220 nm, m/e 364 (M+1).
539 4-sulfonamid 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 1,782 minut przy 254 nm, 1,782 minut przy 220 nm, m/e 371 (M+1), 393 (M+22).
540 2,5-dimetoksy 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,359 minut przy 254 nm, m/e 352 (M+1).
541 3,4-dimetoksy 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,085 minut przy 254 nm, 2,070 minut przy 220 nm, m/e 335 (M+1), 352 (M+22).
542 4-sulfonamid 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 1,816 minut przy 254 nm, 1,818 minut przy 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M+22).
543 2,5-dimetoksy 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,387 minut przy 254 nm, 2,381 minut przy 220 nm, m/e 348 (M+1).
P r z y k ł a d 545*
N-(2-(6-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)benzyloamina
PL 220 721 B1
Połączyć aminę (0,2 mmol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (1 ml) i aldehyd (0,32 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszać. Po 1 godzinie dodać borowodorek sodu (18 mg, 1,0 mmol) jako roztwór w 1-metylo-2-pirolidynonie (1 ml). Po mieszaniu przez noc, rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml 10% kwasu octowego/metanolu i bezpośrednio podać powstały roztwór na kolumnę z 2 g SCX. Gruntownie przemyć metanolem, eluować kolumnę 2M amoniakiem-metanolem i zatężyć eluent do pozostałości, którą następnie oczyścić w systemie preparatywnym Gilson UV. Zbadać związek stosując sposób 1. LCMS Rf 3,752 minut przy 254 nm, 3,753 minut przy 220 nm, m/e 429 (M+1).
Metoda LC: Metoda 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 w 4,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
Następujące związki wytworzono zgodnie z podobną procedurą jak w przykładzie 545:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
546* 4-chloro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,873 minut przy 254 nm, 3,877 minut przy 220 nm, m/e 433 (M+1).
547* 4-metoksy 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,828 minut przy 254 nm, 3,833 minut przy 220 nm, m/e 429 (M+1).
548* 5-metoksy-2- -metyl 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,802 minut przy 254 nm, 3,805 minut przy 220 nm, m/e 433 (M+1).
549* 7-metoksy 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,800 minut przy 254 nm, 3,806 minut przy 220 nm, m/e 429 (M+1).
550* 6-chloro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,947 minut przy 254 nm, 3,952 minut przy 220 nm, m/e 433 (M+1).
551* 4-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,695 minut przy 254 nm, 3,695 minut przy 220 nm, m/e 411 (M+1).
552* 5-metoksy-2- -metyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,654 minut przy 254 nm, 3,654 minut przy 220 nm, m/e 425 (M+1).
553* 7-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,659 minut przy 254 nm, 3,661 minut przy 220 nm, m/e 411 (M+1).
554* 6-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,821 minut przy 254 nm, 3,821 minut przy 220 nm, m/e 415 (M+1).
555* 6-metoksy 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,169 minut przy 254 nm, 3,169 minut przy 220 nm, m/e 345 (M+1).
556* 4-chloro 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,411 minut przy 254 nm, 3,412 minut przy 220 nm, m/e 347 (M+1).
557* 4-metoksy 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,303 minut przy 254 nm, 3,304 minut przy 220 nm, m/e 343 (M+1).
558* 5-metoksy-2- -metyl 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,236 minut przy 254 nm, 3,236 minut przy 220 nm, m/e 357 (M+1).
559* 7-metoksy 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,263 minut przy 254 nm, 3,264 minut przy 220 nm, m/e 343 (M+1).
560* 6-chloro 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,465 minut przy 254 nm, 3,466 minut przy 220 nm, m/e 347 (M+1).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
561* 6-metoksy 2,2-difluoretyl Metoda 1: LCMS Rf 3,190 minut przy 254 nm, 3,190 minut przy 220 nm.
562 6-chloro fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,795 minut przy 254 nm, 3,795 minut przy 220 nm, m/e 377 (M+1).
563* 6-fluoro 2-fluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,305 minut przy 254 nm, 3,306 minut przy 220 nm, m/e 331 (M+1).
571 4-chloro propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,668 minut przy 254 nm, 3,668 minut przy 220 nm, m/e 343 (M+1).
572 4-metoksy propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,581 minut przy 254 nm, 3,582 minut przy 220 nm, m/e 339 (M+1).
573 5-metoksy-2- -metyl propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,524 minut przy 254 nm, 3,524 minut przy 220 nm, m/e 353 (M+1).
574 7-metoksy propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,553 minut przy 254 nm, 3,554 minut przy 220 nm, m/e 339 (M+1).
575 6-chloro propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,736 minut przy 254 nm, 3,736 minut przy 220 nm, m/e 343 (M+1).
576 4,6-difluoro-5- -metoksy fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,830 minut przy 254 nm, 3,832 minut przy 220 nm, m/e 423 (M+1).
577 6-metoksy fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,527 minut przy 254 nm, 3,531 minut przy 220 nm, m/e 373 (M+1).
578 4-chloro fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,749 minut przy 254 nm, 3,749 minut przy 220 nm, m/e 377 (M+1).
579 4-metoksy fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,657 minut przy 254 nm, 3,658 minut przy 220 nm, m/e 373 (M+1).
580 5-metoksy-2- -metyl fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,609 minut przy 254 nm, 3,609 minut przy 220 nm, m/e 3387 (M+1).
581 7-metoksy fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,622 minut przy 254 nm, 3,622 minut przy 220 nm, m/e 373 (M+1).
582 6-chloro fenyl Metoda 1: LCMS Rf 3,795 minut przy 254 nm, 3,795 minut przy 220 nm, m/e 377 (M+1).
583* 4,6-difluoro- -5-metoksy 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,514 minut przy 254 nm, 3,519 minut przy 220 nm, m/e 411 (M+1).
585* 4-chloro 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,418 minut przy 254 nm, 3,419 minut przy 220 nm, m/e 365 (M+1).
586* 4-metoksy 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,301 minut przy 254 nm, 3,305 minut przy 220 nm, m/e 361 (M+1).
587* 5-metoksy-2- -metyl 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,269 minut przy 254 nm, 3,269 minut przy 220 nm, m/e 375 (M+1).
588* 7-metoksy 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,265 minut przy 254 nm, 3,271 minut przy 220 mn, m/e 361 (M+1).
589* 6-chloro 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,476 minut przy 254 nm, 3,476 minut przy 220 nm, m/e 365 (M+1).
590* 6-fluoro 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,326 minut przy 254 nm, 3,326 minut przy 220 nm, m/e 349 (M+1).
592* 6-metoksy 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,170 minut przy 254 nm, 3,176 minut przy 220 nm, m/e 357 (M+1).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
593* 4-chloro 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,400 minut przy 254 nm, 3,407 minut przy 220 nm, m/e 361 (M+1).
594* 4-metoksy 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,326 minut przy 254 nm, 3,327 minut przy 220 nm, m/e 357 (M+1).
595* 5-metoksy-2- -metyl 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,277 minut przy 254 nm, 3,277 minut przy 220 nm, m/e 371 (M+1).
596* 7-metoksy 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,290 minut przy 254 nm, 3,291 minut przy 220 nm, m/e 357 (M+1).
597* 6-chloro 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,498 minut przy 254 nm, 3,499 minut przy 220 nm, m/e 361 (M+1).
598* 6-fluoro 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,329 minut przy 254 nm, 3,330 minut przy 220 nm, m/e 345 (N4+1).
600* 6-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,288 minut przy 254 nm, 3,228 minut przy 220 nm, m/e 379 (M+1).
601* 4-chloro 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,518 minut przy 254 nm, 3,518 minut przy 220 nm, m/e 383 (M+1).
602* 4-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,427 minut przy 254 nm, 3,428 minut przy 220 nm, m/e 379 (M+1).
603* 5-metoksy- -2-metyl 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,378 minut przy 254 nm, 3,378 minut przy 220 nm, m/e 393 (M+1).
604* 7-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,234 minut przy 254 nm, 3,255 minut przy 220 nm, m/e 379 (M+1).
605* 6-chloro 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,587 minut przy 254 nm, 3,587 minut przy 220 nm, m/e 383 (M+1).
Następujące związki wytworzono zgodnie z podobną procedurą jak w przykładzie 545:
Nr Z' R4 Dane
606* 6-metoksy 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,190 minut przy 254 nm, 3,190 minut przy 220 nm.
607 4-fluoro-5-meto- ksy-6-fluoro 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,390 minut przy 254 nm, 3,395 minut przy 220 nm, m/e 401 (M+1).
608 4-fluoro-6-flu- oro-5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,442 minut przy 254 nm, 3,453 minut przy 220 nm, m/e 429 (M+1).
P r z y k ł a d 620*
N-(2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoksy)benzyloamina
PL 220 721 B1
Połączyć aminę (0,2 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) i aldehyd (0,4 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszać. Po 1 godzinie, dodać triacetoksyborowodorek sodu (82 mg, 0,8 mmol) jako roztwór w 1-metylo-2-pirolidynonie (1 ml) i mieszać. Po mieszaniu przez noc rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml metanolu i bezpośrednio podać na kolumnę z 2 g SCX. Po gruntownym przemyciu metanolem, eluować kolumnę 2 M amoniak-metanol i zatężyć eluent do pozostałości, którą następnie oczyszczać systemem preparatywnym Gilson UV. Związek zbadać stosując metodę 3. LCMS Rf 4,823 minut przy 254 nm, 4,823 minut przy 220 nm, m/e 443 (M+1).
Metoda LC: Metoda 3: (Shimadzu QP8000) 5-90 w 4,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
Następujące związki wytworzono stosując podobną procedurę jak w przykładzie 620:
Nr R4 Dane
622 2,2,3,3-tetrafluoropropyl Metoda 3: LCMS Rf 4,681 minut przy 254 nm, 4,692 minut przy 220 nm, m/e 425 (M+1).
623 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 3: LCMS Rf 4,639 minut przy 254 nm, 4,643 minut przy 220 nm, m/e 393 (M+1).
P r z y k ł a d 624
N-(2-(6-fluoro-1-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-metylo-3-propoksybenzyloamina
Połączyć N-metylo-N-(2-(6-fluoro-1-metylo-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (0,2 mmol) w 1-metylo-2-pirolidynonie (0,5 ml) i 3-propyloksybenzaldehyd (0,32 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszać. Po mieszaniu przez noc, dodać borowodorek sodu (1,0 mmol) jako roztwór w 1-metylo-2-pirolidynonie (0,5 ml) i mieszać. Po mieszaniu przez 3 godziny, rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną 1 ml 10% kwasu octowego/metanolu, i bezpośrednio podać powstały roztwór na kolumnę z 2 g SCX. Po gruntownym przemyciu metanolem, eluować kolumnę 2M amoniakiem-metanolem i zatężyć eluent do pozostałości, którą następnie oczyszcza się systemem preparatywnym Gilson UV.
Metoda LC: Metoda 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 w 4,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy, Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
Następujące związki wytworzono stosując podobną procedurę jak w przykładzie 624:
PL 220 721 B1
Nr Z' Ra R4 Dane
625 3-triflurometyl 4-CH3 propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,214 min przy 254 nm, 3,213 minut przy 220 nm, m/e 371 (M+1).
626 3-trifluoro- metylo-4-fluoro H 3,3,3-trifluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,042 min przy 254 nm, 3,042 minut przy 220 nm, m/e 410 (1\4+1).
627 3-trifluoro- metylo-4-fluoro H 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,828 min przy 254 nm, 2,828 minut przy 220 nm, m/e 378 (M+1).
628 3-trifluoro- metylo-4-fluoro H 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,196 min przy 254 nm, 3,196 minut przy 220 nm, m/e 446 (M+1).
629 3-trifluoro- metylo-4-fluoro H 2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,984 min przy 254 nm, 2,984 minut przy 220 nm, m/e 396 (M+1).
630 3-trifluoro- metylo-4-fluoro H 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,855 min przy 254 nm, 2,855 minut przy 220 nm, m/e 374 (M+1).
Η
Nr Z' R3 R4 Dane
1 2 3 4 5
632 5-fluoro-6-chloro 4-metyl propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,141 minut przy 254 nm, 3,140 minut przy 220 nm, m/e 375 (M+1).
633* 6-trifluorometyl H 3,3,3-trifluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,065 minut przy 254 nm, 3,066 minut przy 220 nm, m/e 431 (M+1).
634* 5-fluoro-6-chloro H 3,3,3-trifluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,977 minut przy 254 nm, 2,977 minut przy 220 nm, m/e 415 (M+1).
635* 5,6-difluoro H 3,3,3-trifluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,871 minut przy 254 nm, 2,872 minut przy 220 nm, m/e 399 (M+1).
636* 6-trifluorometyl H 3,3,3-trifluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,065 minut przy 254 nm, 3,066 minut przy 220 nm, m/e 431
637* 5-fluoro-6-chloro H 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,782 minut przy 254 nm, 2,782 minut przy 220 nm, m/e 383 (M+1).
638* 5,6-difluoro H 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,655 minut przy 254 nm, 2,655 minut przy 220 nm, m/e 367 (M+1).
639* 6-trifluorometyl H 2,2-difluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,876 minut przy 254 nm, 2,875 minut przy 220 nm, m/e 399 (M+1).
640* 6-trifluorometyl H 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,009 minut przy 254 nm, 3,009 minut przy 220 nm, m/e 417 (M+1).
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4 5
641* 5-fluoro-6-chloro H 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,135 minut przy 254 nm, 3,135 minut przy 220 nm, m/e 451 (M+1).
642* 5,6-difluoro H 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,027 minut przy 254 nm, 3,027 minut przy 220 nm, m/e 435 (M+1).
643* 6-trifluorometyl H 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,202 minut przy 254 nm, 3,202 minut przy 220 nm, m/e 467 (M+1).
645* 5,6-difluoro H 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,982 minut przy 254 nm, 2,982 minut przy 220 nm, m/e 396 (M+1).
646* 6-trifluorometyl H 2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 3,009 minut przy 254 nm, 3,009 minut przy 220 nm, m/e 417 (M+1).
647* 5-fluoro-6- -chloro H 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,796 minut przy 254, 2,796 minut przy 220 nm, m/e 379 (M+1).
648* 5,6-difluoro H 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,644 minut przy 254 nm, 2,646 minut przy 220 nm, m/e 363 (M+1).
649A* 6-trifluorometyl H 3-fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,900 minut przy 254 nm, 2,900 minut przy 220 nm, m/e 395 (M+1).
Nr Z' Ra R4 Dane
631 6-fluoro 4-metyl propyl Metoda 1: LCMS Rf 3,152 minut przy 220 nm, m/e 355 (M+1).
633A* 6-fluoro H 3,3,3-trifluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 2,949 minut przy 254 nm, 2,953 minut przy 220 nm, m/e 395 (M+1).
640A* 6-fluoro H 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Metoda 1: LCMS Rf 3,112 minut przy 254 nm, 3,117 minut przy 220 nm, m/e 431 (M+1).
649 6-fluoro H 2,2,2-trifluoroetyl Metoda 1: LCMS Rf 2,895 minut przy 254 nm, 2,898 minut przy 220 nm, m/e 381 (M+1).
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 650
N-2-(3-chlorofenylo)etylo-3-hydroksybenzyloamina
Połączyć 2-(3-chlorofenylo)etyloaminę (1,866 g; 15,28 mmol) i 3-hydroksybenzaldehyd (1,567 g; 10,07 mmol) w 40 ml metanolu i mieszać w temperaturze pokojowej przez 20 minut, i potraktować borowodorkiem sodu (0,950 g; 25,1 mmol) w jednej porcji. Mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej. Po 15 godzinach, dodać wodę (50 ml) i usunąć metanol przez odparowanie w wyparce obrotowej. Dodać do tej zawiesiny wodę (25 ml) i dichlorometan (50 ml), oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem (50 ml). Przemyć połączone warstwy organiczne nasyconą solanką (3x), osuszyć nad MgSO4 i zatężyć otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 650A
N-t-butoksykarbonylo-N-2-(3-chlorofenylo)etylo-3-hydroksybenzyloamina
Połączyć N-2-(3-chlorofenylo)etylo-3-hydroksybenzyloaminę, dichlorometan (40 ml), i diwęglan di-t-butylu (1,556 g; 7,131 mmol) i trietyloaminę (1,0 ml; 7,2 mmol). Po 18 godzinach, wylać do wody (50 ml), oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem. Przemyć połączone warstwy organiczne wodą, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 5% octan etylu w heksanach otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 651
N-t-butoksykarbonylo-N-2-(3-chlorofenylo)etylo-3-propoksybenzyloamina
Dodać 50% roztwór wodorotlenku sodu w wodzie (0,8 ml) do roztworu N-t-butoksykarbonylo-N-2-(3-chlorofenylo)etylo-3-hydroksybenzyloaminy (46,7 mg, 0,129 mmol), jodku n-propylu (0,17 g, 1,00 mmol), i bromku tetrabutyloamoniowego (18 mg, 0,057 mmol) w toluenie (1 ml). Mieszać mieszaninę przy 1200 obrotach na minutę i ogrzewać w temperaturze 50-54°C. Po 64,5 godziny wylać mieszaninę do 5 ml wody, oddzielić fazy i ekstrahować fazę wodną dwukrotnie dichlorometanem. Połączyć fazy organiczne i przemyć nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie nasyconą solanką, osuszyć (MgSO4) i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek: MS (ES+): m/e (M+1) 404. TLC (20% EtOAc w heksanach, Rf 0,54).
P r z y k ł a d 652
N-(2-(3-chlorofenylo)etylo)-3-propoksybenzyloamina
Dodać kwas metanosulfonowy (70 μθ do roztworu N-t-butoksykarbonylo-N-2-(3-chlorofenylo)etylo-3-propoksybenzyloaminy w dichlorometanie (4 ml) i mieszać mieszaninę przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dodać 10% wodny roztwór Na2CO3 (2 ml), oddzielić warstwy, i zatężyć warstwę organiczną w strumieniu azotu otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w 4 ml 5% kwasu octowego w metanolu i przepuścić przez 1 g kolumnę SCX, eluując 1M amoniakiem w metanolu, otrzymując tytułowy związek: MS (ES+): m/e (M+1). HPLC (10-90% woda/acetonitryl w czasie 7,5 minut, Tr = 4,490 min).
Następujące związki wytworzono w podobnej procedurze jak w przykładach 651 i 652:
PL 220 721 B1
Nr R4 Dane
654 etyl Metoda 1: LCMS Rf 4,223 minut przy 254/220 nm; m/e 298,9 (M+1)
655 butyl Metoda 1: LCMS Rf 4,715 minut przy 254/220 nm; m/e 317,9 (M+1)
656 heksyl Metoda 1: LCMS Rf 5,137 minut przy 254/220 nm; m/e 345,9 (M+1)
658 allil Metoda 1: LCMS Rf 4,373 minut przy 254/220 nm; m/e 301,9 (M+1)
660 pirydyn-2-ylometyl Metoda 1: LCMS Rf 3,547 minut przy 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
661 pirydyn-3-ylometyl Metoda 1: LCMS Rf 3,487 minut przy 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
662 pirydyn-4-ylometyl Metoda 1: LCMS Rf 3,455 minut przy 254/220 nm; m/e 352,9 (M+1)
P r z y k ł a d 665
N-(2-(5-metoksy-1-etylo-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-etylo-3-fenoksybenzyloamina
Dodać aldehyd octowy (0,080 ml; 0,77 mmol) do roztworu N-(2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloaminy (wolna zasada, 55,5 mg, 0,149 mmol) w dichlorometanie (1 ml) a następnie zawiesinę triacetoksyborowodorku sodu (64 mg; 0,30 mmol) w dichlorometanie (1 ml). Po 44 godzinach zalać dodając metanol (0,5 ml) i zatężyć w strumieniu azotu otrzymując pozostałość. Rozpuścić pozostałość w 4 ml 5% kwasu octowego w metanolu i częściowo oczyścić przepuszczając przez kolumnę 1 g SCX, eluując 1M amoniaku w metanolu, otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość metodą preparatywnej HPLC (kolumna C-18, natężenie przepływu 20 ml/min, 5-90% woda/acetonitryl w czasie 12 min) otrzymując tytułowy związek: MS (ES+): m/e (M+1); HPLC: (10-90% woda/acetonitryl w czasie 10 minut, Tr = 5,25 minut).
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą jak w przykładzie 665:
Nr R2 Dane
666 metyl LC Metoda 2: Rf 5,12 minut przy 254/220 nm; m/e 351,9 (M+1)
667 etyl LC Metoda 2: Rf 5,25 minut przy 254/220 nm; m/e 365,9 (M+1)
OMe
PL 220 721 B1
Nr R2 Dane
668 etyl LC Metoda 2: Rf 4,98 minut przy 254/220 nm; m/e 401,09 (M+1)
P r z y k ł a d 670
3-propoksybenzaldehyd
Połączyć 3-hydroksybenzaldehyd (7,50 g; 61,4 mmol), jodek n-propylu (17,3, g; 102 mmol) i węglan potasu (16,90 g; 122 mmol) w 2-butanonie (100 ml) i ogrzewać pod refluksem. Po 17 godzinach zostawić mieszaninę do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zdekantować roztwór i zatężyć przez odparowanie w wyparce obrotowej. Podzielić pozostałość pomiędzy eter dietylowy (150 ml) i wodę (150 ml), oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną eterem dietylowym (2x100 ml). Połączyć warstwy organiczne i przemyć wodą, 1N NaOH, a następnie wodą, osuszyć nad MgSO4, i zatężyć otrzymując pozostałość. Destylować pozostałość otrzymując tytułowy związek: temperatura wrzenia: 122-125°C (15 mm); TLC (10% Et2O/heksany; Rf 0,35).
P r z y k ł a d 671
3-(3,3,3-trifluoropropoksy)benzaldehyd
Ochłodzić mieszaninę chlorku toluenosulfonylu (7,43 g; 39,0 mmol) i pirydyny (50 ml) do 0°C, dodać 3,3,3-trifluoropropanol (2,23 g; 19,5 mmol) i trzymać mieszaninę w temperaturze 3°C. Po 48 godzinach wylać mieszaninę reakcyjną do 350 ml wody z lodem i ekstrahować eterem dietylowym (3x 125 ml). Połączyć warstwy organiczne i przemyć 5N HCl, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć otrzymując tosylan 3,3,3-trifluoropropylu. Substancji użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania.
Połączyć tosylan 3,3,3-trifluoropropylu (4,057 g; 15,12 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (1,85 g; 15,12 mmol), i K2CO3 (4,15 g; 30,0 mmol) w DMF (80 ml) i ogrzewać w temperaturze 100°C. Po 18 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć wodą (200 ml) i ekstrahować dichlorometanem (2x200 ml). Połączyć organiczne ekstrakty i przemyć po kolei wodą (100 ml), 0,1M NaOH (2x100 ml), nasyconym wodorowęglanem sodu (100 ml) i nasyconą solanką (100 ml), osuszyć (MgSO4) i zatężyć. Chromatografia na żelu krzemionkowym (0-20% octanu etylu w heksanie) dała tytułowy produkt.
P r z y k ł a d 672
3-(2-fluoroetoksy)benzaldehyd
Połączyć 1-bromo-2-fluoroetan (4,575 g; 36,0 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (4,103 g; 33,60 mmol), i K2CO3 (7,05 g; 51,0 mmol) w 2-butanonie (100 ml) i ogrzewać pod refluksem. Po 18 godzinach ochłodzić mieszaninę do temperatury otoczenia, zatężyć i podzielić pomiędzy 100 ml wody i 100 ml dichlorometanu. Oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem (2x75 ml). Połączyć warstwy organiczne i przemyć po kolei solanką (2x150 ml), 1M NaOH (2x100 ml), NaHCO3 (nasycony, 100 ml), i solanką (150 ml), osuszyć (MgSO4) zatężyć i chromatografować na żelu krzemionkowym (0-25% eter dietylowy w heksanach) otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 673
N-(2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-propoksybenzyloamina
Połączyć 3-propoksybenzaldehyd (29,6 mg; 0,18 mmol) i 5-fluorotryptaminę (14,2 mg; 0,080 mmol) w metanolu (2 ml). Dodać roztwór borowodorku sodu w diglymie (1 ml 0,5M roztworu; 0,50 mmol) i mieszać. Po 63 godzinach w temperaturze pokojowej zatężyć w strumieniu azotu. Rozpuścić pozostałość w metanolu i podać na kolumnę z 1 g SCX poprzednio przepłukaną 5% kwasem octowym w metanolu. Eluować produkt z kolumny SCX 1M amoniaku w metanolu otrzymując tytułowy związek: MS (ES+): m/e (M+1); HPLC (10-90% woda/acetonitryl w czasie 10 min, Tr = 4,08 min).
Ogólne metody LC: Metoda 1: (Shimadzu Class VP HPLC i Micromass Platform LC z systemem LC HP1100) 10-90 w 7,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
PL 220 721 B1
Metoda 2: (Shimadzu Class VP HPLC i Micromass Platform LC z systemem LC HP1100) 10-90 w 10 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
Metoda 3: (Waters Millennium HPLC i Micromass Platform LC z systemem LC HP1100) 10-100 w 10 min. Rozpuszczalnik A: 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,08% kwas trifluorooctowy. Kolumna: YMC, 5 μm, 2,5 x 25.
Metoda 4: (Shimadzu QP8000) 10-90 w 4,5 min. Rozpuszczalnik A: woda, 0,1% kwas trifluorooctowy. Rozpuszczalnik B: acetonitryl, 0,1% kwas trifluorooctowy. Kolumna: C18 Metachem, monochrom 3 μm, 2,5 x 25.
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr Z' Dane
675 2-fluoro LC Metoda 3: Rf 4,18 minut przy 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
676 3-fluoro LC Metoda 3: Rf 4,23 minut przy 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
677 4-chloro LC Metoda 3: Rf 4,48 minut przy 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
678 4-hydroksy LC Metoda 3: Rf 3,62 minut przy 254/220 nm; m/e 320,0 (M+1)
679 2-metoksy LC Metoda 3: Rf 4,30 minut przy 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
680 4-bromo-3-metoksy LC Metoda 3: Rf 4,50 minut przy 254/220 nm; m/e 411,9 (M+1)
681 4-fluoro LC Metoda 3: Rf 4,22 minut przy 254/220 nm; m/e 322,0 (M+1)
682 2-chloro LC Metoda 3: Rf 4,36 minut przy 254/220 nm; m/e 338,0 (M+1)
683 4-bromo LC Metoda 3: Rf 4,55 minut przy 254/220 nm; m/e 383,91 (M+1)
684 4-metyl LC Metoda 3: Rf 4,42 minut przy 254/220 nm; m/e 318,0 (M+1)
685 3-metoksy LC Metoda 3: Rf 4,19 minut przy 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
686 4-metoksy LC Metoda 3: Rf 4,15 minut przy 254/220 nm; m/e 334,0 (M+1)
687 2-etoksy LC Metoda 3: Rf 4,55 minut przy 254/220 nm; m/e 348,0 (M+1)
688 4-etoksy LC Metoda 3: Rf 4,43 minut przy 254/220 nm; m/e 348,0 (M+1)
689 4-fenoksy LC Metoda 3: Rf 5,00 minut przy 254/220 nm; m/e 396,0 (M+1)
690 4-sulfonamid LC Metoda 3: Rf 3,46 minut przy 254/220 nm; m/e 383,0 (M+1)
691 3,4-dichloro LC Metoda 3: Rf 4,74 minut przy 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
692 2,5-dichloro LC Metoda 3: Rf 4,74 minut przy 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
693 2,6-dichloro LC Metoda 3: Rf 4,51 minut przy 254/220 nm; m/e 372,0 (M+1)
694 2,5-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 4,31 minut przy 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
695 2,3-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 4,24 minut przy 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
696 3,5-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 4,26 minut przy 254/220 nm; m/e 364,0 (M+1)
697 3-eto ksy-4-meto ksy LC Metoda 3: Rf 4,14 minut przy 254/220 nm; m/e 378,0 (M+1)
PL 220 721 B1
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr Z' Dane
698 5-metyl LC Metoda 4: Rf 2,852 minut przy 254/220 nm; m/e 357 (M+1)
699 5-chloro LC Metoda 4: Rf 2,893 minut przy 254/220 nm; m/e 377 (M+1)
Nr Z' Dane
700 2-fluoro LC Metoda 3: Rf 3,90 minut przy 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
701 3-fluoro LC Metoda 3: Rf 3,95 minut przy 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
702 4-fluoro LC Metoda 3: Rf 3,96 minut przy 254/220 nm; m/e 288,0 (M+1)
703 2-chloro LC Metoda 3: Rf 4,23 minut przy 254/220 nm; m/e 303,9 (M+1)
704 4-chloro LC Metoda 3: Rf 4,12 minut przy 254/220 nm; m/e 303,9 (M+1)
705 4-bromo LC Metoda 3: Rf 4,33 minut przy 254/220 nm; m/e 347,9 (M+1)
706 4-metyl LC Metoda 3: Rf 4,17 minut przy 254/220 nm; m/e 284,0 (M+1)
707 4-hydroksy LC Metoda 3: Rf 3,26 minut przy 254/220 nm; m/e 286,0 (M+1)
708 2-metoksy LC Metoda 3: Rf 4,03 minut przy 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
709 3-metoksy LC Metoda 3: Rf 3,91 minut przy 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
710 4-metoksy LC Metoda 3: Rf 3,91 minut przy 254/220 nm; m/e 300,0 (M+1)
711 3-etoksy LC Metoda 3: Rf 4,31 minut przy 254/220 nm; m/e 314,0 (M+1)
712 4-etoksy LC Metoda 3: Rf 4,14 minut przy 254/220 nm; m/e 314,0 (M+1)
713 4-fenoksy LC Metoda 3: Rf 4,77 minut przy 254/220 nm; m/e 362,0 (M+1)
714 4-sulfonamid LC Metoda 3: Rf 3,06 minut przy 254/220 nm; m/e 349,0 (M+1)
715 3,4-dichloro LC Metoda 3: Rf 4,52 minut przy 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
716 2,5-dichloro LC Metoda 3: Rf 4,51 minut przy 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
717 2,6-dichloro LC Metoda 3: Rf 4,28 minut przy 254/220 nm; m/e 337,9 (M+1)
718 3,4-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 3,59 minut przy 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
719 2,5-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 4,04 minut przy 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
720 2,3-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 3,96 minut przy 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
721 3,5-dimetoksy LC Metoda 3: Rf 3,99 minut przy 254/220 nm; m/e 330,0 (M+1)
722 3-bromo-4-metoksy LC Metoda 3: Rf 4,22 minut przy 254/220 nm; m/e 379,9 (M+1)
723 4-eto ksy-3-meto ksy LC Metoda 3: Rf 3,88 minut przy 254/220 nm; m/e 344,0 (M+1)
724 3-eto ksy-4-meto ksy LC Metoda 3: Rf 3,84 minut przy 254/220 nm; m/e 344,0 (M+1)
PL 220 721 B1
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr R1 Dane
725 pirydyn-2-yl LC Metoda 3: Rf 2,38 minut przy 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
726 pirydyn-3-yl LC Metoda 3: Rf 2,25 minut przy 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
727 pirydyn-4-yl LC Metoda 3: Rf 2,21 minut przy 254/220 nm; m/e 271,0 (M+1)
729 7-metylo-1 H-indol-3-il LC Metoda 3: Rf 4,19 minut przy 254/220 nm; m/e 323,0 (M+1)
730 6-metoksy-1H- -indol-3-il LC Metoda 3: Rf 3,90 minut przy 254/220 nm; m/e 339,0 (M+1)
731 tiofen-3-yl LC Metoda 3: Rf 3,70 minut przy 254/220 nm; m/e 275,9 (M+1)
732 5-metylo-1H- -indol-3-il LC Metoda 4: Rf 2,680 minut przy 254/220 nm; m/e 323 (M+1)
733 5-chloro-1H-indol-3-il LC Metoda 4: Rf 4,019 minut przy 254/220 nm; m/e 344 (M+1)
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
734* 5-metyl 2-fluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,381 minut przy 254/220 nm; m/e 327 (M+1)
735* 5-fluoro 2-fluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,300 minut przy 254/220 nm; m/e 331 (M+1)
736* 5-metyl 2,2-difluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,520 minut przy 254/220 nm; m/e 345 (M+1)
737* 5-fluoro 2,2-difluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,445 minut przy 254/220 nm; m/e 349 (M+1)
738* 5-chloro 2,2-difluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,598 minut przy 254/220 nm; m/e 365 (M+1)
739* 5-fluoro 4,4,4-trifluorobutyl LC Metoda 4: Rf 3,017 minut przy 254/220 nm; m/e 395 (M+1)
740* 5-fluoro 2,2,2-trifluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,787 minut przy 254/220 nm; m/e 367 (M+1)
741* 5-metoksy 2,2,2-trifluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,681 minut przy 254/220 nm; m/e 379 (M+1)
742* 5-chloro 4,4,4-trifluorobutyl LC Metoda 4: Rf 3,151 minut przy 254/220 nm; m/e 411 (M+1)
743* 5-fluoro 3-fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,475 minut przy 254/220 nm; m/e 345 (M+1)
PL 220 721 B1 cd. przykładów.
1 2 3 4
744* 5-metoksy 3,3,3-trifluoro- propyl LC Metoda 4: Rf 2,889 minut przy 254/220 nm; m/e 393 (M+1)
745* 5-chloro 3-fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,628 minut przy 254/220 nm; m/e 361 (M+1)
746* 5-fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,680 minut przy 254/220 nm; m/e 399 (M+1)
747* 5-metyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,756 minut przy 254/220 nm; m/e 397 (M+1)
748* 5-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,820 minut przy 254/220 nm; m/e 417 (M+1)
750* 5-fluoro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,833 minut przy 254/220 nm; m/e 417 (M+1)
751* 5-metyl 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,908 minut przy 254/220 nm; m/e 415 (M+1)
752* 5-chloro 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,784 minut przy 254/220 nm; m/e 433 (M+1)
754* 5-metyl 3-fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,457 minut przy 254/220 nm; m/e 341 (M+1)
755* 5-metoksy 4,4,4-trifluorobutyl LC Metoda 4: Rf 2,931 minut przy 254/220 nm; m/e 406 (M+1)
756* 5-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,795 minut przy 254/220 nm; m/e 411 (M+1)
757* 5-chloro 2-fluoroetyl LC Metoda 4: Rf 2,477 minut przy 254/220 nm; m/e 347 (M+1)
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr Z' R4 Dane
758 3-trifluorometyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl LC Metoda 4: Rf 2,650 minut przy 254/220 nm; m/e 410 (M+1)
759 3-trifluorometyl 4,4,4-trifluorobutyl LC Metoda 4: Rf 2,761 minut przy 254/220 nm; m/e 406 (M+1)
P r z y k ł a d 760
3-trifluorometoksyfenetyloamina
Połączyć nitrometan (1,8 g, 30 mmol), etanol (4 ml) i 10N NaOH (0,1 ml). Dodać 3-trifluorometoksybenzaldehyd (5,0 g, 28,6 mmol) i mieszać. Po 20 godzinach wylać do octanu etylu, przemyć wodą, osuszyć nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość na żelu krzemionkowym otrzymując 2-nitro-1-(3-trifluoroetoksyfenylo)etanol: MS (M-1) 250; 1H NMR (CDCI3) 7,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (2H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 5,51 (1H, dt, J = 8,8 i 4,0 Hz), 4,62-4,51 (2H, m).
Połączyć 2-nitro-1-(3-trifluoroetoksyfenylo)etanol (6,1 g, 24,2 mmol) i chlorek metanosulfonylu (2,02 ml) w dichlorometanie (50 ml) i ochłodzić na łaźni lodowej. Dodać kroplami trietyloaminę (7,28 ml) utrzymując temperaturę blisko 0°C. Po 2 godzinach, wylać do octanu etylu, przemyć wodą, osuszyć Na2SO4, przesączyć i następnie zatężyć do pozostałości. Chromatografować pozostałość na żelu
PL 220 721 B1 1 krzemionkowym otrzymując 3-(2-nitrowinylo)-1-trifluoroetoksybenzen: MS 234; 1H NMR (CDCI3) 7,97 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,53-7,48 (2H, m), 7,40-7,35 (2H, m).
Połączyć 3-(2-nitrowinylo)-1-trifluoroetoksybenzen (3,0 g, 12,88 mmol) i metanol (50 ml) i stężony HCl (5 ml) i uwodorniać w temperaturze otoczenia i 50 psi (340 kPa) w obecności PtO2 (0,6 g). Po 5 godzinach odsączyć katalizator, rozcieńczyć przesącz 1N HCl (50 ml) i przemyć octanem etylu. Oddzielić warstwę wodną, zobojętnić 2N NaOH (100 ml), ekstrahować eterem, osuszyć Na2SO4, przesączyć i następnie zatężyć otrzymując tytułowy związek, który można stosować bez dalszego oczyszczania. MS (MH+) 206; 1H NMR (CDCI3) 7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,06 (3H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz).
P r z y k ł a d 761
N-(2-(3-trifluorometoksyfenylo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetylo)benzyloamina
Połączyć trifluorometoksyfenetyloaminę (400 mg, 1,95 mmol) i 3-(2-trifluoroetoksy)benzaldehyd (596 mg, 2,92 mmol) i sita molekularne 4 A (4,0 g) w etanolu (30 ml) i ogrzewać pod refluksem. Po 4,5 godziny zdekantować i potraktować NaBH4 (221 mg, 5,85 mmol). Po 1 godzinie, odparować i podzielić pomiędzy 5N NaOH i dichlorometan. Oddzielić warstwę organiczną, osuszyć nad Na2SO4, przesączyć i zatężyć otrzymując pozostałość. Chromatografować pozostałość metodą HPLC otrzymując tytułowy związek. Chlorowodorek tytułowego związku daje białą substancję stałą: MS (MH+) 394; 1H (DMSO-d6) 9,48 (2H, br s), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, s), 7,32-7,21 (4H, m), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 i 2,8 Hz), 4,79 (2H, q, J = 8,8 Hz), 4,15 (2H, s), 3,22-3,12 (2H, m), 3,11-3,04 (2H, m).
P r z y k ł a d 762
N-(2-(3-trifluorometoksyfenylo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)benzyloamina
Sposób z przykładu 761 daje tytułowy związek. Chlorowodorek tytułowego związku daje białą substancję stałą: MS (MH) 426; 1H (DMSO-d6) 9,42 (2H, br s), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32-7,26 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,4 i 2,8 Hz), 6,70 (1H, tt, J = 5,2 i 5,2 Hz), 4,62 (2H, t, J = 13,6 Hz), 4,15 (2H, s), 3,22-3,12 (2H, m), 3,10-3,02 (2H, m).
P r z y k ł a d 763*
N-(2-(4,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloamina
PL 220 721 B1
Połączyć 2-(4,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (483 mg, 2,46 mmol) i etanol (45 mL) i mieszać. Po 10 minutach potraktować 3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzaldehydem (502 mg, 2,46 mmol) bezwodnym siarczanem sodu (3,5 g) i mieszać pod azotem i ogrzewać w temperaturze 70°C. Po godzinach ochłodzić mieszaninę, przesączyć pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia siarczanu sodu i potraktować borowodorkiem sodu (279 mg, 7,38 mmol) w 500 ml kolbie okrągłodennej z mieszadłem magnetycznym. Mieszać roztwór przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie ostrożnie potraktować trzema kroplami lodowatego kwasu octowego dla zneutralizowania nadmiaru wodorku. Usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i znów rozpuścić surową substancję w metanolu. Oczyścić na kolumnie z 10 g SCX przemywając gruntownie metanolem, eluując 2N amoniakiem w metanolu, i zatężając pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek jako słomkowy olej. Wytworzyć chlorowodorek rozpuszczając wolną zasadę (800 mg, 2,08 mmol) w metanolu (15 ml) i traktując roztworem chlorku amonu (111 mg, 2,08 mmol) w metanolu (5 ml). Sonifikować mieszaninę przez 10 minut i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą substancję stałą. Rekrystalizować z octanu etylu otrzymując chlorowodorek tytułowego związku: temperatura topnienia 208,5-210,0°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (br s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H); MS (APCl): m/e 385,1 (M+1); CHN (dla C19H17F5N2O-HCI) obliczone: C 54,23, H 4,31, N 6,66; znalezione: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
P r z y k ł a d 764
N-(2-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzyloamina
Sposobem podobnym jak w przykładzie 763, stosując 2-(4,5,6,7-tetrafluoro-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (484 mg, 2,08 mmol), etanol (45 ml), 3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzaldehyd (425 mg, 2,08 mmol), bezwodny siarczan sodu (3,5 g), borowodorek sodu (236 mg, 6,24 mmol) otrzymać wolną zasadę tytułowego związku jako słomkową substancję stałą. Rekrystalizować z chlorku metylenu otrzymując tytułowy związek: temperatura topnienia 107,2-108,2°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz). MS (ES+): m/e 421,1 (M+1). CHN (dla C19H15F7N2O-1HCl-0,20 H2O) obliczone: C 53,83, H 3,66, N 6,61; znalezione: C 53,75, H 3,33, N 6.
P r z y k ł a d 765
5-trifluorometylotryptamina
Połączyć 4-trifluorometyloanilinę (32,2 g, 199,8 mmol) i dichlorometan (600 ml) w 2 l okrągłodennej kolbie pod azotem i ochłodzić do -70°C. Dodać podchloryn t-butylu (zabezpieczony przed światłem) (22,8 g, 210 mmol) w dichlorometanie (150 ml) i mieszać przez łącznie 45 minut przy około -65 do -70°C. Po 35 minutach dodać roztwór dimetyloacetalu metylotioaldehydu octowego (30 g,
220.2 mmol) w dichlorometanie (150 ml). Po 45 minutach w temperaturze -70°C, dodać roztwór trietyloaminy (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) w dichlorometanie (80 ml). Sprowadzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Przemyć wodą i odparować do suchej masy otrzymując 72 g oleju.
Rozpuścić olej w toluenie (600 ml) i dodać trietyloaminę (60 ml). Ogrzewać do refluksu. Po 24 godzinach odparować rozpuszczalnik i osuszyć pozostałość pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość, eter dietylowy (600 ml) i 2N HCl (500 ml) i mieszać przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Oddzielić warstwę wodną i przemyć warstwę organiczną kolejno wodą i nasyconym NaHCO3, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i odparować otrzymując pozostałość. Chromatografować na żelu krzemionkowym eluując cykloheksanem-octanem etylu (8/2, objętościowo), i zebrać frakcje zawierające spodziewany związek i odparować otrzymując 33,8 g 2-metylotio-5-trifluorometylo-1H-indolu.
Połączyć wilgotny nikiel Raneya (330 g), 2-metylotio-5-trifluorometylo-1H-indol (33,8 g,
146.2 mmol) i absolutny etanol (850 ml) i mieszać. Po 1,5 godziny, przesączyć mieszaninę przez celit
PL 220 721 B1 i przemyć celit etanolem (500 ml). Odparować przesącz do suchej masy, dodać toluen (20 ml), odparować i osuszyć otrzymując 5-trifluorometyloindol: temperatura topnienia 55-60°C.
Rozpuścić 5-trifluorometyloindol (24 g, 130 mmol) w bezwodnym eterze dietylowym (288 ml), ochłodzić do 10°C, dodać kroplami chlorek oksalilu (12 ml) w czasie 10 minut (egzotermiczna reakcja) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodać dodatkową ilość chlorku oksalilu (3 ml) i mieszać przez noc w temperaturze pokojowej otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą, przemyć bezwodnym eterem dietylowym (20 ml), i osuszyć otrzymując chlorek 2-(5-(trifluorometylo-1H-indol-3-ilo)-2-okso-acetylu.
Połączyć chlorek 2-(5-(trifluorometylo-1H-indol-3-ilo)-2-okso-acetylu z 1N NH4OH (700 ml) i mieszać energicznie zawiesinę. Po 3 godzinach zebrać 2-(5-(trifluorometylo)-1H-indol-3-ilo)-2-oksoacetamid.
Dodać LiAlH4 (37,95 g, 1,00 mmol) do THF (650 ml) z chłodzeniem łaźnią lodową. Wytworzyć roztwór AICI3 g, (50 g, 375 mmol) w THF (600 ml) i dodać kroplami do roztworu LiAlH4 w czasie 45 minut w temperaturze 5-10°C. Utrzymując temperaturę około 5°C, dodać roztwór 2-(5-(trifluorometylo)-1H-indol-3-ilo)-2-okso-acetamidu (21,4 g, 83,5 mmol) w THF (600 ml) i mieszać przez noc z ogrzewaniem do temperatury otoczenia. Ochłodzić mieszaninę wodą z lodem i potraktować 30% NaOH (100 ml) utrzymując temperaturę niższą niż około 30°C. Po wymieszaniu przez około 30 minut przesączyć, przemyć THF (2 l) i odparować przesącz otrzymując tytułowy związek. Utworzyć sól HCl rozpuszczając tytułowy związek w eterze dietylowym i dodając roztwór HCl w eterze dietylowym (do zakwaszenia). Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć eterem dietylowym i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek tytułowego związku.
Tytułowy związek można następnie oczyścić metodą zasadowej ekstrakcji chlorowodorku do octanu etylu, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i odparować do suchej masy a następnie utworzyć chlorowodorek w eterze dietylowym.
P r z y k ł a d 766
3-propoksybenzaldehyd
Połączyć 3-hydroksybenzaldehyd (790 g), K2CO3, (1627 g) i DMF (8 l). Dodać 1-jodopropan (1000 g) i ogrzewać do 105°C i mieszać przez 4 godziny. Ochłodzić do około 50°C i dodać wodę (15 l), ochładzać aby temperatury bliskiej pokojowej i dodać toluen (10 l). Oddzielić warstwę organiczną i ekstrahować fazę wodną toluenem (2x10 l), połączyć fazy organiczne i przemyć 1N NaOH (2x5,8 l), zatężyć połączone warstwy organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 777
N-(2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-propoksybenzyloamina
Połączyć 3-propoksybenzaldehyd (14,05 g, 0,0856 mol) i 5-metoksytryptaminę (13,64 g,
0,0717 mol) w 390 ml absolutnego EtOH. Dodać sita molekularne (19,2 g) i ogrzewać zawiesinę do refluksu. Po 4 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej i dodać NaBH4 (37,32 g, 0,2146 mol) w 3 porcjach. Mieszać mieszaninę przez godzinę w temperaturze pokojowej, przesączyć, odparować przesącz do masy około 100 g, dodać wodę i dichlorometan. Po oddzieleniu przemyć fazę wodną dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, odparować rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
Połączyć tytułowy związek i izopropanol (250 ml) i powoli dodać roztwór HCl w EtOH (33 ml, 2,5N). Ogrzewać do refluksu i mieszać przez 30 minut. Ochłodzić do temperatury pokojowej i mieszać przez 2 godziny otrzymując substancję stałą. Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć izopropanolem i osuszyć otrzymując chlorowodorek tytułowego związku.
P r z y k ł a d 778
Tosylan 2,2,3,3,3-pentafluoropropylu
Połączyć 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol (9,7 ml) i pirydynę. Ochłodzić do temperatury pomiędzy 0°C i 10°C i dodać porcjami chlorek p-toluenosulfonylu (6,2 g) i mieszać z ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej, wylać mieszaninę reakcyjną do wody z lodem i mieszać przez 30 minut otrzymując substancję stałą. Przesączyć substancję stałą, przemyć wodą i osuszyć otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 779
Tosylan 3,3,3-trifluoro-propylu
Dodać 3,3,3-trifluoropropan-1-ol (61,8 ml) i pirydynę (224 ml). Ochłodzić do temperatury pomiędzy 0°C i 10°C i dodać porcjami chlorek p-toluenosulfonylu (147 g). Pozostawić do ogrzania do tempePL 220 721 B1 ratury otoczenia i mieszać przez noc. Dodać 0,5N HCl (1,6 l), ekstrahować octanem etylu, połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i odparować otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 780
6-fluorotryptamina
Dodać kroplami 422 ml lodowatego kwasu octowego do 40% wodnego roztworu dimetyloaminy (408 ml) w czasie 40 minut utrzymując temperaturę poniżej około 15°C. Ochłodzić do 0°C. Po wymieszaniu przez 20 minut w temperaturze 0°C, powoli dodać 37% wodny roztwór formaldehydu (289 ml, 1,3 równoważnika) w czasie około 15 minut. Dodać 6-fluoroindol (400 g, 2,96 mol, 1 równoważnik) w czterech porcjach w czasie około 15 minut. Po 30 minutach, podzielić mieszaninę reakcyjną na dwie części. Do jednej części powoli 1149 g (75% łącznej masy) w czasie 30 minut do 3 l 10% NaOH i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach, zebrać powstałą substancję stałą, przemyć trzy razy 200 ml wody, osuszyć przez odessanie otrzymując mokry 3-(N,N-dimetyloaminometylo)-6-fluoroindol.
Rozcieńczyć drugą porcję mieszaniny reakcyjnej (383 g, 25% łącznej masy) wodnym roztworem NaOH do pH 12-13 otrzymując substancję stałą. Po 30 minutach, zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć wodą, osuszyć w temperaturze 50°C przez noc otrzymując 3-(N,N-dimetyloaminometylo)-6-fluoroindol.
Połączyć KCN (50,8 g, 0,78 mol), 3-(N,N-dimetyloaminometylo)-6-fluoroindol (100 g, 0,52 mol), (400 ml) i wodę (200 ml). Ogrzewać do refluksu. Wydzielanie gazu zaczyna się w temperaturze około 70°C. Ogrzewać pod refluksem przez 4 godziny. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, rozcieńczyć wodą i toluenem i mieszać przez 10 minut. Zdekantować warstwę organiczną i przemyć kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i 2M wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Zatężyć do suchej masy warstwę organiczną otrzymując 2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)acetonitryl.
Połączyć 2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)acetonitryl (165 g, 0,925 mol) i THF (1,32 l). Powoli dodać 1M roztwór BH3 (2,042 l, 1,832 kg, 0,131 mol) w THF w czasie około 40 minut. Po zakończeniu dodawania, ogrzewać do refluksu przez 1 godzinę. Po 1 godzinie w temperaturze wrzenia, ochłodzić do temperatury pokojowej i dodać mieszaninę reakcyjną, w czasie około 25 minut, do dobrze mieszanego 15% roztworu wodnego NaOH (1,9 l, 9,5 mol). Po dodaniu, powoli i stopniowo ogrzewać do 50°C. Po 1 godzinie, ogrzać do 60°C. Po 30 minutach, ogrzewać do refluksu przez godzinę. Ochłodzić do temperatury pokojowej i mieszać przez noc, zdekantować zasadową warstwę wodną i zastąpić wodą. Ogrzewać aby 30°C pod ciśnieniem 200 mbar dla oddestylowania THF do usunięcia około 2,5 kg destylatu. Ekstrahować mieszaninę dichlorometanem. Powoli dodać do połączonych warstw organicznych w czasie 25 minut mieszaninę 37% wodnego roztworu HCl (143 g) i wodę (220 g) i mieszać otrzymując substancję stałą. Po 1 godzinie, zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć dichlorometanem i osuszyć przez noc otrzymując chlorowodorek tytułowego związku.
Połączyć chlorowodorek 6-fluorotryptaminy (100 g, 0,437 mol), 2% wagowych NaOH (2,5 kg) i dichlorometan (1,5 l) i mieszać. Po 15 minutach, zdekantować warstwę organiczną, ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne i zatężyć otrzymując pozostałość. Połączyć pozostałość i izopropanol i odparować pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 782*
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropylo)benzyloamina
Połączyć izopropanol (500 g), 2,2,3,3-tetrafluoropropylobenzaldehyd (116,8 g) i 6-fluorotryptaminę (1,15 równoważnika). Ogrzewać do refluksu w czasie około 1,5 godziny. Po 30 minutach ogrzewania pod refluksem, destylować i w czasie 30 minut zebrać około 380 g destylatu. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do 50°C i dodać NaBH4 (19,71 g) w jednej porcji. Po 1 godzinie w temperaturze 50°C, powoli dodać wodę w czasie 15 minut i pozostawić powstały roztwór do ochłodzenia do temperatury pokojowej przez noc. Destylować izopropanol pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość i ekstrahować dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne i potraktować 1N wodnym roz100
PL 220 721 B1 tworem HCl (650 ml) otrzymując substancję stałą. Mieszać ciężką zawiesinę przez 2 godziny w temperaturze 20-25°C. Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć dichlorometanem i osuszyć w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 783A
3-(2,2,2-trifluoroetoksy)benzaldehyd
Połączyć 3-hydroksybenzaldehyd (134,3 g), węglan potasu (304,0 g), p-toluenosulfonian 2,2,2-trifluoroetylu (293,6 g) i dimetyloformamid (2 l). Ogrzewać mieszaninę w temperaturze 90°C. Po 15 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, wylać na lód z wodą i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć warstwy organiczne, przemyć 1N wodorotlenku sodu, i następnie wodą. Osuszyć fazę organiczną nad siarczanem magnezu, przesączyć, i zatężyć do pozostałości. Rozpuścić pozostałość w toluenie (200 ml), chromatografować na żelu krzemionkowym eluując kolejno toluenem i następnie octanem etylu otrzymując pozostałość. Destylować pozostałość pod zmniejszonym ciśnieniem stosując kolbę Claisena wyposażoną w kolumnę Vigreux, otrzymując tytułowy związek: temperatura wrzenia 0,8 mmHg, 84-85°C. Przedestylować pewne frakcje stosując kolbę Claisena wyposażoną w k olumnę Vigreux i z kolei adiabatyczną kolumnę wypełnioną pierścieniami Raschinga otrzymując tytułowy związek: temperatura wrzenia 0,9-1,0 mmHg, 74-76°C.
P r z y k ł a d 783B
3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzaldehyd
Połączyć 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)tosylan (200 g, 0,664 mol), 3-hydroksybenzaldehyd (101,7 g, 0,833 mol), dimetyloformamid (1,5 l) i sproszkowany węglan potasu (192 g). Ogrzewać z mieszaniem w temperaturze 92°C przez około 22 godziny. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do 40°C, wylać na wodę z lodem i ekstrahować octanem etylu. Połączyć fazy organiczne, przemyć 1N wodorotlenkiem sodu (1 l i 0,5 l) i następnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszyć nad siarczanem magnezu, przesączyć, odparować do suchej masy otrzymując oleistą pozostałość. Destylować oleistą pozostałość pod zmniejszonym ciśnieniem w kolbie Claisena otrzymując pierwszą frakcję tytułowego związku: temperatura wrzenia 108-110°C pod ciśnieniem 0,4-0,5 mmHg i drugą frakcję w temperaturze 110-111°C pod ciśnieniem 0,4-0,5 mmHg.
P r z y k ł a d 784
3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzaldehyd
Połączyć 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)tosylan (5,72 g, 17,2 mmol), 3-hydroksybenzaldehyd (2,44 g, 20,0 mmol), dimetyloformamid (36 ml) i sproszkowany węglan potasu (3,03 g) i ogrzewać w temperaturze 110°C przez 10 godzin. Ochłodzić do 20°C. Przepuścić przez złoże tlenku glinu-90 (57,2 g, 70-230 mesh, klasa II-III, Brockmann: Merck nr 1.01097) i eluować toluenem (120 ml). Przemyć eluowaną fazę organiczną 1N HCl (36 ml) i następnie wodą. Odparować warstwę organiczną pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 785
Chlorek 2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)-2-okso-acetylu
Połączyć 5-chloroindol (20 g, 0,13 mol) i eter dibutylowy (230 ml) i ochłodzić do 5°C i powoli dodać chlorek oksalilu (20,08 g, 0,16 mol) w czasie 15 minut utrzymując temperaturę pomiędzy 5°C i 10°C. Ogrzać do temperatury pokojowej i mieszać przez godzinę otrzymując substancję stałą. Ochłodzić do 5°C i mieszać przez 15 minut, zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć eterem dibutylowym, i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 786 (2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)-2-oksoacetamid
Połączyć chlorek 2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)-okso-acetylu (28,9 g, 0,12 mol) i 1N roztwór NH4OH (720 ml) otrzymując zawiesinę. Po 18 godzinach przesączyć, przemyć wodą, i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 787
5-chlorotryptamina
Ochłodzić do 5°C zawiesinę LiAlH4 (40,97 g) w THF (700 ml). Dodać roztwór AICI3 (53,9 g, 0,40 mol) do THF (645 ml) w czasie około 30 minut utrzymując temperaturę około 5°C i 10°C. Dodać (2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)-2-okso-acetamid (20 g, 0,09 mol) w THF (900 ml) utrzymując temperaturę w temperaturze pomiędzy 5°C i 7,5°C. Po zakończeniu dodawania ogrzać do temperatury pokojowej. Mieszać przez noc i następnie ochłodzić do 7°C i powoli dodać roztwór 50% NaOH (342 g, 4,28 mol). Po wymieszaniu przez około 1 godzinę dodać bezwodny Na2SO4 (30 g) i przesączyć zawiesinę na złożu celitu. Odparować przesącz do suchej masy otrzymując olej. Połączyć z Et2O (500 ml) i dodać
PL 220 721 B1
101 roztwór 4,5N Et2O/HCl (15 ml) w temperaturze pokojowej otrzymując substancję stałą. Mieszać zawiesinę w temperaturze pokojowej przez godzinę, przesączyć, i przemyć 50 ml Et2O, osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C otrzymując chlorowodorek tytułowego związku.
Dodać chlorowodorek 5-chlorotrypaminy (15 g, 0,06 mol) wodę (150 ml), 1N NaOH (75 ml) i dichlorometan (350 ml). Mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 30 minut i oddzielić fazy. Przemyć fazę wodną dichlorometanem, połączyć fazy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i odparować do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 789*
N-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksy)benzyloaminę
Połączyć 5-chlorotryptaminę (12,1 g, 0,0621 mol) i 3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzaldehyd (17,6 g, 0,0621 mol) w EtOH (340 ml). Dodać sita molekularne i ogrzewać do refluksu i mieszać przez 4 godziny. Ochłodzić mieszaninę do temperatury pokojowej i dodać NaBH4 (7 g, 0,1876 mol) w 3 porcjach. Mieszać przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Przesączyć substancję stałą i odparować przesącz do masy około 90 g, dodać wodę i ekstrahować dichlorometanem. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
Połączyć tytułowy związek (27,6 g) i izopropanol (300 ml). Dodać roztwór kwasu szczawiowego (6 g) w izopropanolu (60 ml) otrzymując zawiesinę. Ogrzewać zawiesinę do refluksu i mieszać przez 30 minut i następnie ochłodzić do temperatury pokojowej. Mieszać przez godzinę w temperaturze pokojowej. Zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć izopropanolem i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując szczawian tytułowego związku.
P r z y k ł a d 790*
L-winian N-2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksy)benzyloaminy
Połączyć szczawian N-2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-(3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy i dichlorometan (700 ml) i dodać 1N NaOH (150 ml), wodę (450 ml) i MeOH (190 ml). Mieszać mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Oddzielić warstwy. Dodać wodę (200 ml) do fazy wodnej i ekstrahować dichlorometanem, połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i odparować pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 19,4 g N-2-(5-chloro-1 H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminę.
Połączyć N-2-(5-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminę (19,4 g) w izopropanolu (125 ml) i ogrzać do rozpuszczenia. Dodać roztwór kwasu L-winowego (7,02 g) w izopropanolu (70 ml). Dodać szczepiące kryształy i mieszać otrzymując substancję stałą. Po 2,5 godziny zebrać substancję stałą przez odsączenie, przemyć izopropanolem i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C otrzymując tytułowy związek.
Sposobem z przykładu 221 wytworzono następujące związki, wydzielone jako maleiniany, chyba że podano inaczej:
Η
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
791* 6-bromo 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 162-164°C. Analiza dla C24H23BrF4N2O5: Obliczone: C, 50,10; H, 4,03; N, 4,87; znalezione: C, 50,24; H, 4,02; N, 4,87.
102
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
792* 6-bromo 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 168-171°C. Analiza dla C23H22BrF3N2O5: Obliczone: C, 50,84; H, 4,08; N, 5,16; znalezione: C, 51,02; H, 4,13; N, 5,21.
793 6-metano- sulfonyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 233-235°C. MS (ACPI): m/e 459,1 (M+1). Analiza dla C21H23CIF4N2O3S: Obliczone: C, 50,96; H, 4,68; N, 5,66; znalezione: C, 50,87; H, 4,65; N, 5,64. (wydzielony jako chlorowodorek)
794 6-metano- sulfonyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 234-236°C. MS (ACPI): m/e 427,0 (M+1). Analiza dla C20H22CIF3N2O3S: Obliczone: C, 51,89; H, 4,79; N, 6,05; znalezione: C, 51,84; H, 4,79; N, 6,10 (wydzielony jako chlorowodorek)
795 6-benzeno- sulfonyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 213-215°C. MS (ACPI): m/e 521,0 (M+1). Analiza dla C26H25CIF4N2O3S: Obliczone: C, 56,07; H, 4,52; N, 5,03; znalezione: C, 55,81; H, 4,66; N, 4,96. (wydzielony jako chlorowodorek)
796 6-benzeno- sulfonyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 231-233,5°C. MS (ACPI): m/e 489,0 (M+1). Analiza dla C25H24CIF3N2O3S: Obliczone: C, 57,20; H, 4,61; N, 5,34; znalezione: C, 56,98; H, 4,63; N, 5,21 (wydzielony jako chlorowodorek)
P r z y k ł a d 799
6-metanosulfonylo-1H-indol
Rozpuścić 6-metanosulfonylo-indol-1-ol (5,0 g, 23,7 mmol) w fosforynie trietylu (35 ml) i ogrzewać w temperaturze 160° przez 5 godzin. Ochłodzić roztwór do temperatury otoczenia i rozcieńczyć eterem dietylowym. Przemyć eterowy roztwór solanką i wodą, a następnie osuszyć (siarczan sodu) i odparować do pozostałości. Krystalizować pozostałość z ogrzanego octanu etylu otrzymując tytułowy związek jako bezbarwne sześciany: temperatura topnienia 149-152°C. MS (ACPI): m/e 196,0 (M+1). Analiza dla C9H9NO2S: Obliczone: C, 55,37; H, 4,65; N, 7,17; znalezione: C, 55,14; H, 4,71; N, 7,20.
P r z y k ł a d 800
6-benzenosulfonylo-1H-indol
Rozpuścić 6-bromoindol (6,0 g, 30,6 mmol) w THF (100 ml) i ochłodzić mieszaninę do -10°. Powoli dodać 60% NaH w mineralnym oleju (3,67 g). Po 1 godzinie dodać powoli trifluorometanosulfonian triizopropylosililu (9,9 ml, 36,7 mmol), usunąć łaźnię chłodzącą i mieszać przez 24 godziny. Zalać nadmiarem NaH z lodem i usunąć THF pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozcieńczyć pozostałość wodą i ekstrahować dichlorometanem. Połączyć, przemyć (solanką), osuszyć (siarczan sodu), i odparować ekstrakty do pozostałości. Oczyścić pozostałość na żelu krzemionkowym stosując 60% heksany/dichlorometan otrzymując żółty olej.
Ochłodzić roztwór 6-bromo-1-triizopropylosilanylo-1H-indolu (5,5 g, 15,7 mmol) w 100 ml bezwodnego THF do -78°C pod azotem i potraktować 1,7M t-butylolitem (20,5 ml, 34,5 mmol) utrzymując temperaturę -78°C. Po dodaniu powoli dodać fluorek fenylosulfonylu (2,1 ml, 17,3 mmol) i mieszać przez 30 minut w temperaturze -78°C. Ogrzać mieszaninę do temperatury otoczenia i mieszać przez godzinę. Oziębić nadmiar t-butylolitu lodem i rozcieńczyć mieszaninę wodą, a następnie ekstrahować octanem etylu. Połączyć, przemyć (solanką), osuszyć (siarczan sodu), i odparować ekstrakty do pozostałości. Oczyścić pozostałość na żelu krzemionkowym stosując 50% heksany/dichlorometan otrzymując produkt jako białą substancję stałą.
Rozpuścić powstałą białą substancję stałą w THF (50 ml) i potraktować 1M roztworem fluorku tetrabutyloamoniowego (18,1 ml) i 1M kwasem borowym (18,1 ml). Po wymieszaniu przez 1,5 godzin w temperaturze otoczenia rozcieńczyć mieszaninę wodą i ekstrahować octanem etylu. Połączyć, przemyć (solanką), osuszyć (siarczan sodu) i odparować ekstrakty do pozostałości. Oczyścić pozostałość na żelu krzemionkowym stosując 1% metanol/dichlorometan, otrzymując tytułowy związek jako białą substancję stałą: temperatura topnienia 141-144°C. MS (ACPI): m/e 258,0 (M+1). Analiza dla C14H11NO2S: Obliczone: C, 65,35; H, 4,31; N, 5,44; znalezione: C, 64,99; H, 4,31; N, 5,39.
Sposobem z przykładu 440 wytworzono następujące związki i wydzielono jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
103
Nr Z' R4 Dane
802* 7-chloro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 415 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6-sól HCl) 11,3 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,45-7,3 (m, 3H), 7,25-6,95 (m, 4H), 6,9-6,5 (m, 1H), 4,7-4,5 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,25 (bs, 4H)
803* 6-metoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl 1H NMR (CDCla-wolna zasada) 7,99 (bs, 1H), 7,47-7,44 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 6,19-5,90 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,95 (s, 4H), nie zauważono N-H.
Sposobem z przykładu 270 wytworzono następujące związki, wydzielone jako maleiniany, chyba że podano inaczej:
809 5-(4-fluorofenyl) fenyl ISMS 437 (M+1); C29H26FCIN2O-0,2H2O: obliczone: C, 73,08; H, 5,58; N, 5,88; znalezione: C, 72,99; H, 5,38; N, 5,83
P r z y k ł a d 811*
N-(2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-(3-(3,3,3-trifluoropropoksy)benzylo)amina
Połączyć 350 mg (1,8 mmol) 5-metoksytryptaminy, 401 mg 3-trifluoropropoksybenzaldehydu (1,8 mmol) i 4 g sit molekularnych 4 A w 35 ml EtOH i ogrzewać pod refluksem przez noc. Zdekantować ciecz do oddzielnej kolby i potraktować 209 mg (5,5 mmol) NaBH4. Mieszać mieszaninę w temperaturze otoczenia przez godzinę. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielić pomiędzy 50 ml 1N NaOH i 25 ml dichlorometanu. Ekstrahować warstwę wodną 25 ml dichlorometanu, połączyć warstwy organiczne i zatężyć do suchej masy. Oczyścić powstały olej metodą chromatografii krążkowej (SiO2; 1% MeOH w CHCI3 zmieszany ze stężonym NH4OH) otrzymując 705 mg (1,8 mmol; 100%) żądanego związku jako oleju. Przekształcić w sól HCl przez mieszanie roztworu związku w 50 ml 50/50 THF/EtOH z 1 g chlorowodorku poliwinylopirydyny przez noc, przesączenie i zatężenie do substancji stałej. Rekrystalizować produkt z EtOAc: Analiza dla C21H23F3N2O2-HCl: obliczone: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; znalezione: C, 58,42; H, 5,44; N, 6,51; ISMS 393 (M+1).
Sposobem z przykładu 811 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
104
PL 220 721 B1
Nr Z' R4 Dane
812* 5-fluoro 3,3,3-trifluoro- propyl Analiza dla C20H20F4N2O-HCI: obliczone: C, 57, 63; H, 5,08; N, 6,72; znalezione: C, 57,49; H, 5,04; N, 6,76; ISMS 381 (M+1)
814 5-bromo fenyl Analiza dla C23H21BrN2O-HCl-0,5H2O: obliczone: C, 59,18; H, 4,97; N, 6,00; znalezione: C, 59,18; H, 4,80; N, 5,92 ISMS 422 (M+1)
815* 5-bromo 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C20H1gBrF4N2O-HCl: obliczone: C, 48,46; H, 4,07; N, 5,65; znalezione: C, 48,39; H, 3,95; N, 5,55; ISMS 459 (M+1)
816* 5-bromo 2,2,3,3,3-penta- fluoropropyl Analiza dla C20H18BrFsN2O-HCl: obliczone: C, 46,76; H, 3,73; N, 5,45; znalezione: C, 46,47; H, 3,67; N, 5,46; ISMS 478 (M+1)
817 5-SO2CH3 fenyl Analiza dla C20H18BrF5N2O-HCl-0,5 H2O-0,4 CyH8: obliczone: C, 64,01; H, 5,85; N, 5,57; znalezione: C, 64,09; H, 5,64; N, 5,48 ISMS 421 (M+1)
818 5-cyjano fenyl Analiza dla C24H21N3O-HCl-0,3H2O: obliczone: C, 70,42; H, 5,57; N, 10,27; znalezione: C, 70,55; H, 5,41; N, 10,25 ISMS 368 (M+1)
819 ester metylowy kwasu 5-karboksylowego fenyl Analiza dla C2sH24N2O3-HCl-0,3H2O: obliczone: C, 68,04; H, 5,62; N, 6,35; znalezione: C, 68,06; H, 5,64; N, 6,43 ISMS 401 (M+1)
820 ester metylowy kwasu 5-karboksylowego 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C21H21F3N2O3-HCl-0,1H2O: obliczone: C, 56,72; H, 5,03; N, 6,30; znalezione: C, 56,46; H, 4,77; N, 6,04 ISMS 407 (M+1)
821 amid kwasu 5-karbo- ksylowego fenyl ISMS 385 (M+); Analiza dla C24H23N3O2-HCl-0,9H2O-0,1C7H8: obliczone: C, 66,32; H, 5,99; N, 9,39; znalezione: C, 66,07; H, 5,68; N, 9,01; 1H NMR (wolna zasada-CDCla) δ 8,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 4H), 7,10-6,94 (m, 6H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,2 (bs, 1H), 5,8 (bs, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,99-2,94 (m, 4H), 1,7 (bs, 1H)
P r z y k ł a d 825
N-2-(5-nitro-1H-indol-3-ilo)benzyloamina
Połączyć 5-nitrotryptaminę (500 mg, 2,4 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (480 mg, 2,4 mmol) i 4 g sita molekularne 4 A w 30 ml EtOH i ogrzewać pod refluksem przez noc. Zdekantować ciecz do oddzielnej kolby i potraktować NaBH4 (280 mg, 7,2 mmol) w temperaturze otoczenia. Po 1 godzinie zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielić pozostałość pomiędzy 25 ml 1N NaOH i 25 ml dichlorometan. Ekstrahować warstwę wodną 25 ml dichlorometanu i osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć do suchej masy. Oczyścić powstały olej metodą chromatografii krążkowej (SiO2;
PL 220 721 B1
105
2% MeOH w CHCI3) otrzymując pożądany związek jako olej. Przekształcić w chlorowodorek traktując roztworem związku w 10 ml EtOH z 0,25 ml 5N HCl i 40 ml toluenu, następnie zatężając do substancji stałej. Analiza dla C23H21N3O3.HCl.0,2 EtOH: obliczone: C, 64,62; H, 5,17; N, 9,75; znalezione: C, 64,89; H, 5,40; N, 9,75; ISMS 388 (M+1).
Sposobem z przykładu 825 wytworzono następujące związki, wydzielone jako chlorowodorki, chyba że podano inaczej:
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
826 5-butoksy fenyl Analiza dla C27H30N2O2.HCl.0,4H2O: obliczone: C, 70,77; H, 7,00; N, 6,11; znalezione: C, 70,87; H, 6,84; N, 6,14; ISMS 415 (M+1)
827 5-benzamid fenyl Analiza dla C30H27N3O2.HCl.0,2H2O: obliczone: C, 71,83; H, 5,71; N, 8,38; znalezione: C, 71,63; H, 5,35; N, 8,09; ISMS 462 (M+1)
828 5-benzamid 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C26H24F3N3O2.HCl: obliczone: C, 61,97; H, 5,00; N, 8,33; znalezione: C, 61,78; H, 5,16; N, 7,97; ISMS 468 (M+1)
829 5-benzamid 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C27H25F4N3O2.HCl: obliczone: C, 60,51; H, 4,89; N, 7,84; znalezione: C, 60,47; H, 4,95; N, 7,49; ISMS 500 (M+1)
830 5-metano- sulfonamid fenyl Analiza dla C24H2sN3O3S-HCl-0,5H2O-0,5oC7H8: obliczone: C, 63,53; H, 5,86; N, 8,08; znalezione: C, 63,57; H, 5,77; N, 7,81; ISMS 436 (M+1)
831 5-metano- sulfonamid 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C20H22F3N3O3S-HCl-0,1H2O-015oC7Hs: obliczone: C, 53,68; H, 5,21; N, 7,99; znalezione: C, 53,48; H, 5,19; N, 7,72; ISMS 442 (M+1)
832 5-metano- sulfonamid 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C21H23F4N3O3S·HCl·0,1EtOH·0,SC7Hs: obliczone: C, 54,72; H, 5,31; N, 7,14; znalezione: C, 54,63; H, 5,25; N, 6,99; ISMS 474 (M+1)
833 5-izopropoksy fenyl Analiza dla C26H28N2O2.1,1HCl.0,1H2O: obliczone: C, 70,58; H, 6,68; N, 6,33; znalezione: C, 70,37; H, 6,31; N, 6,35; ISMS 401 (M+1)
834* 5-izopropoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C22H25F3N2O2.HCl.0,3H2O: obliczone: C, 58,94; H, 5,98; N, 6,25; znalezione: C, 59,08; H, 5,78; N, 6,25; ISMS 407 (M+1)
835* 5-izopropoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C23H26F4N2O2.HCl.0,3H2O: obliczone: C, 57,51; H, 5,79; N, 5,83; znalezione: C, 57,66; H, 5,55; N, 5,80; ISMS 439 (M+1)
836 5-etoksy fenyl Analiza dla C25H26N2O2.HCl.0,2H2O: obliczone: C, 70,39; H, 6,47; N, 6,57; znalezione: C, 70,40; H, 6,32; N, 6,68; ISMS 387 (M+1)
837* 5-etoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C21H23F3N2O2.HCl: obliczone: C, 58,81; H, 5,64; N, 6,53; znalezione: C, 58,61; H, 5,61; N, 6,52; ISMS 393 (M+1)
106
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
838* 5-etoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C22H24F4N2O2-HCl: obliczone: C, 57,33; H, 5,47; N, 6,08; znalezione: C, 57,01; H, 5,35; N, 6,03; ISMS 425 (M+1)
839 2,2,2-trifluoro- etoksy fenyl Analiza dla C2sH23F3N2O2-HCI: obliczone: C, 62,96; H, 5,07; N, 5,87; znalezione: C, 62,76; H, 4,93; N, 5,88; ISMS 441 (M+1)
840 2,2,2-trifluoro- etoksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C21H20F6N2O2-HCl: obliczone: C, 52,24; H, 4,38; N, 5,80; znalezione: C, 52,21; H, 4,28; N, 6,18; ISMS 447 (M+1)
841 2,2,2-trifluoro- etoksy 2,2,3,3-tetraflu- oropropyl Analiza dla C22H21F7N2O2-HCl-0,2H2O-0,2C7H8: obliczone: C, 52,35; H, 4,51; N, 5,22; znalezione: C, 52,15; H, 4,30; N, 5,58; ISMS 479 (M+1)
842 5-butyloksy pirydyn-2-yl Analiza dla C26H29N3O2-2HCl-0,5EtOH-0,3C7H8: obliczone: C, 64,83; H, 6,81; N, 7,79; znalezione: C, 64,99; H, 6,48; N, 7,47; ISMS 416 (M+1)
843* 5-izopropyl 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C22H2sF3N2O-HCI: obliczone: C, 61,90; H, 6,14; N, 6,56; znalezione: C, 61,72; H, 6,14; N, 6,42; ISMS 391 (M+1)
844 5-izopropyl fenyl Analiza dla C26H28N2O-HCl: obliczone: C, 74,18; H, 6,94; N, 6,65; znalezione: C, 73,82; H, 6,79; N, 6,65; ISMS 385 (M+1)
845 5-benzeno- sulfonyl fenyl Analiza dla C2gH26N2O3S-2HCI: obliczone: C, 67,11; H, 5,24; N, 5,40; znalezione: C, 67,46; H, 5,37; N, 5,09; ISMS 483 (M+1)
846 5-benzeno- sulfonyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C26H24F4N2O3S-HCl-0,3EtOH-0,2C7H8: obliczone: C, 57,07; H, 4,86; N, 4,75; znalezione: C, 56,95; H, 4,68; N, 4,77 ISMS 521 (M+1)
847 5-benzeno- sulfonyl 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C26H2gN3O2-HCl-0,6H2O: obliczone: C, 56,04; H, 4,74; N, 5,23; znalezione: C, 56,05; H, 4,71; N, 5,12; ISMS 489 (M+1)
848 ester etylowy kwasu 5-karboksylowego 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C22H23F3N2O3-HCI: obliczone: C, 57,84; H, 5,30; N, 6,13; znalezione: C, 57,85; H, 5,17; N, 6,09; ISMS 421 (M+1)
849 propyloamid kwasu 5-karboksylowego 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C23H26F3N3O2·HCl·0,6H2O·0,1C7Hs: obliczone: C, 56,84; H, 5,79; N, 8,05; znalezione: C, 56,65; H, 5,63; N, 7,71; ISMS 4 66 (M+1)
850 propyloamid kwasu 5-karboksylowego fenyl Analiza dla C27H2gN3O2·HCl·0,4H2O·0,2C7Hs: obliczone: C, 69, 66; H, 6,67; N, 8,58; znalezione: C, 69,75; H, 6,57; N, 8,38; ISMS 428 (M+1)
851 propyloamid kwasu 5-karboksylowego 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C23H26F3N3O2·HCl·0,8H2O·0,1C7Hs: obliczone: C, 57,67; H, 6,00; N, 8,51; znalezione: C, 57,55; H, 5,77; N, 8,43; ISMS 434 (M+1)
852 butyloamid kwasu 5-karboksylowego fenyl Analiza dla C2sH31N3O2·HCl·0,7H2O: obliczone: C, 68,54; H, 6,86; N, 8,56; znalezione: C, 68,41; H, 6,60; N, 8,37; ISMS 442 (M+1)
853 butyloamid kwasu 5-karboksylowego 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C25H2gF4N3O2·HCl·H2O: obliczone: C, 56,23; H, 6,04; N, 7,87; znalezione: C, 56,23; H, 5,79; N, 7,84; ISMS 480 (M+1)
PL 220 721 B1
107 cd. przykładów
1 2 3 4
854* H 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C20H20F4N2Og-HClO,5H2O: obliczone: C, 56,41; H, 5,21; N, 6,58; znalezione: C, 56,98; H, 4,93; N, 6,53; ISMS 381 (M+1)
855 5-benzyloksy 2,2,2-trifluoroetyl Analiza dla C26H2sF3N2O2-HCl: obliczone: C, 63,61; H, 5,34; N, 5,71; znalezione: C, 63,46; H, 5,53; N, 5,72; ISMS 455 (M+1)
856 5-benzyloksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl Analiza dla C27H26F4N2O2-HCl: obliczone: C, 62,01; H, 5,20; N, 5,36; znalezione: C, 62,04; H, 5,16; N, 5,36; ISMS 487 (M+1)
857 6-fenoksy fenoksy ISMS 435 (M+1); C29H2yClN2O2-0,1H2O: obliczone: C, 73,67; H, 5,80; N, 5,93; znalezione: C, 73,49; H, 5,49; N, 5,82
858 6-fenoksy 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 473 (M+1); C26H25F4CIN2O2: obliczone: C, 61,36; H, 4,95; N, 5,50; znalezione: C, 61,02; H, 4,67; N, 5,42
859 6-fenoksy 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 441 (M+1); C26H25F4ClN2O2-0,2H2O: obliczone: C, 62,49; H, 5,12; N, 5,83; znalezione: C, 62,27; H, 4,78; N, 5,74
860 5-(3-pirydyloksy) 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl ISMS 474 (M+1); C25H25F4Cl2N3O2-0,5H2O: obliczone: C, 54,06; H, 4,72; N, 7,57; znalezione: C, 53,97; H, 4,76; N, 7,29
861 5-(pirydynyl- -3-oksy) 2,2,2-trifluoroetyl ISMS 442 (M+1); 1H NMR (CDCla) 8,37-8,36 (m, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,93-6,91 (m, 2H), 6,9-6,86 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,77 (s, 4H). Wydzielono jako dichlorowodorek
P r z y k ł a d 863
6-fenoksytryptamina
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 422, wytworzono tytułowy związek: ISMS 253 (M+1); 1H NMR (CDCI3) 8,1 (bs, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 4H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 864
2- (5-(pirydyn-3-yloksy)-1 H-indol-3-ilo)-etyloamina
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 422, wytworzono tytułowy związek: ISMS 254 (M+1); C15H15N3O-1,1OC2H2O4-0,2H2O: obliczone: C, 58,04; H, 4,98; N, 11,81; znalezione: C, 58,17; H, 4,62; N, 11,45.
P r z y k ł a d 865
6-fenoksy-1H-indolo-3-karbaldehyd
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 414, wytworzono tytułowy związek: ISMS 238 (M+1); 1H NMR (CDCl3) 10,78 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 3H).
P r z y k ł a d 866
5-(pirydyn-3-yloksy)-1H-indolo-3-karbaldehyd
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 414, wytworzono tytułowy związek: ISMS 239 (M+1); C14H10N2O2-0,3H2O: obliczone: C, 69,01; H, 4,39; N, 11,50; znalezione: C, 68,91; 4,16; N, 11,39.
P r z y k ł a d 867
3- (3-metylo-4-nitrofenoksy)pirydyna
Przemyć 35% olejowej dyspersji KH (12 g, 11 mmol) 100 ml heksanów dwukrotnie i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem przed ochłodzeniem na łaźni lodowej. Dodać 100 ml suchego DMF, następnie kroplami roztwór 3-hydroksypirydyny (10 g, 105 mmol) w 100 ml DMF. Potraktować roztworem 5-fluoro-2-nitrotoluenu (16,3 g, 105 mmol) w 50 ml DMF otrzymując ciemny roztwór. Mieszać
108
PL 220 721 B1 w temperaturze otoczenia przez godzinę, wylać mieszaninę do 1 l solanki i ekstrahować dwukrotnie 200 ml EtOAc. Połączyć ekstrakty i przemyć dwukrotnie 500 ml solanką, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć do 24 g ciemnego oleju. Oczyszczanie metodą chromatografii 20% EtOAc w heksanach daje tytułowy związek jako olej: ISMS 231 (M+1); C12H10N2O3: obliczone: C, 62,61; H, 4,38; N, 12,17; znalezione: C, 62,63; H, 4,58; N, 12,06.
P r z y k ł a d 869
3-etoksybenzaldehyd
Połączyć 5,6 g 3-hydroksybenzaldehydu (46 mmol) i 10,7 g 1-jodoetanu (69 mmol) w DMSO (25 ml), ogrzać do 80°C i potraktować porcjami 22,4 g węglanu cezu (69 mmol) i mieszać. Po 1 godzinie wylać do 200 ml solanki i ekstrahować dwukrotnie 150 ml eteru dietylowego. Połączyć ekstrakty i przemyć dwukrotnie 200 ml solanki, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Oczyszczanie metodą chromatografii (SiO2; 2,5% EtOAc w heksanach) daje 5,73 g (38 mmol; 83%) żądanego związku jako oleju: 1H NMR (CDCI3) 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
P r z y k ł a d 870
3- propoksybenzaldehyd 1
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 869, wytworzono tytułowy związek: 1H NMR (CDCI3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
P r z y k ł a d 872
4- fenoksy-1-metylo-2-nitrobenzen
Połączyć kwas fenyloborowy (7,32 g, 60 mmol), 4-metylo-3-nitrofenol (4,5 g, 30 mmol), i Cu(oAC)2-H2O (6 g, 30 mmol) w 30 ml CH2CI2 i potraktować 6 g proszku sit molekularnych 4 A. Dodać kroplami Et3N (15,18 g, 150 mmol) i mieszać mieszaninę w temperaturze otoczenia przez 8 dni. Rozcieńczyć 100 ml CH2CI2, przesączyć przez celit i zatężyć do suchej masy. Oczyszczanie metodą chromatografii stosując 2% EtOAc w heksanach daje żądany produkt jako żółty olej.
P r z y k ł a d 873
6-fenoksy-1H-indol
Połączyć 4-fenoksy-1-metylo-2-nitro-benzen (6 g, 26,2 mmol) i dimetyloacetal DMF (15,6 g, 131 mmol) w 60 ml suchego DMF i ogrzewać w temperaturze 170°C przez 16 godzin. Ochłodzić do temperatury pokojowej i zatężyć do suchej masy. Rozpuścić pozostałość w 50 ml EtOAc i uwodorniać 2 g 5% Pd/C i wodoru przez 3 godziny pod ciśnieniem atmosferycznym. Przesączyć przez celit i zatężyć do oleju. Oczyścić metodą chromatografii stosując heksany/EtOAC otrzymując brązową substancję stałą: ISMS 210 (M+1) 1H NMR (CDCI3) 8,08 (bs, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18-7,17 (m, 1H), 7,18-7,0 (m, 4H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).
P r z y k ł a d 874
5- pirydyn-3-ylo-1-metylo-2-nitro-benzen
Sposobem podobnym jak w przykładzie 872, wytworzono tytułowy związek.
P r z y k ł a d 875
5-(pirydyn-3-yloksy)-1H-indol
Sposobem podobnym jak w przykładzie 873, wytworzono tytułowy związek: ISMS 211 (M+1);
C1sH10N2O-0,1H2O: obliczone: C, 73,64; H, 4,85; N, 13,21; znalezione: C, 73,76; H, 4,80; N, 13,09.
P r z y k ł a d 877
N-2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-3-fenoksybenzyloamina
PL 220 721 B1
109
Połączyć 2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)etyloaminę (0,400 g, 1,59 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (0,377 g, 1,90 mmol) i sita molekularne 4 A (0,40 g) i mieszać w metanolu (15 ml). Po 4 godzinach odsączyć sita molekularne i przemyć kilka razy MeOH. Do tego roztworu MeOH dodać porcjami NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol), mieszać powstałą mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Usunąć MeOH pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczyć pozostałość CH2Cl2/wodą, ekstrahować CH2CI2, połączyć warstwy organiczne i osuszyć nad Na2SO4. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, oczyścić na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH) otrzymując wolną zasadę tytułowego związku. Przereagować wolną zasadą z kwasem szczawiowym otrzymując sól: temperatura topnienia 196-198°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 435,3 (M+1); HRMS (ES+) obliczone dla C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 znalezione 435,2073.
P r z y k ł a d 878
Ester t-butylowy kwasu (3-fenoksybenzylo)-(2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-karbaminowego
Połączyć (3-fenoksy-benzylo)-(2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-aminę (0,96 g, 2,2 mmol) i NaOH (87,7 mg, 2,2 mmol) i rozpuścić w THF (10 ml), mieszać w temperaturze pokojowej przez minut. Dodać diwęglan di-t-butylu (0,58 g, 2,64 mmol) w THF (10 ml) i mieszać. Po 2 godzinach rozcieńczyć mieszaninę wodą, ekstrahować EtOAc (3x15 ml), osuszyć nad Na2SO4. Zatężyć orga1 niczny rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako olej: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,36 (s, 9H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 6,83-7,13 (m, 10H), 7,21-7,33 (m, 7H), 8,00 (s, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e 534,9 (M+1).
P r z y k ł a d 879
N-metylo-N-2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-3-fenoksyloamina
Dodać powoli 1,0M roztwór LiAlH4-THF (5,5 ml, 5,5 mmol) do roztworu estru t-butylowego kwasu (3-fenoksy-benzylo)-(2-(5-fenoksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-karbaminowego (0,60 g, 1,12 mmol) w 10 ml suchego THF. Po dodaniu, ogrzewać do refluksu mieszaninę reakcyjną. Po 2 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej, zalać mieszaninę dodając ostrożnie 1,5 ml wody, a następnie 2N NaOH (1,0 ml). Przesączyć zawiesinę i przemyć wielokrotnie eterem, osuszyć organiczny roztwór nad Na2SO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym stosując CH2Cl2/MeOH jako eluent daje wolną zasadę tytułowego związku i następnie reakcja z kwasem szczawiowym daje sól: temperatura topnienia 174-175°C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,51 (s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 11H), 11,05 (br, 1H); MS (elektrorozpylanie) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4).
P r z y k ł a d 880*
N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etyl)-(3-(2,2-difluoroetoksy)benzylo)amina
Połączyć chlorowodorek 2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etyloaminy (1,0 g, 4,3 mmol) i etylodiizopropyloaminę (900 ąl, 5,2 mmol) w etanolu (150 ml) i mieszać w temperaturze pokojowej, i potraktować
3-(2,2-difluoroetoksy)benzaldehydem (856 mg, 4,6 mmol) i bezwodnym siarczanem sodu (12 g)
110
PL 220 721 B1 i ogrzewać w temperaturze 78°C przez noc. Ochłodzić do temperatury pokojowej i przesączyć. Potraktować powstały przesącz borowodorkiem sodu (488 mg, 12,9 mmol) i mieszać mleczno-białą mieszaninę w temperaturze pokojowej przez noc. Usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik i oczyścić surowy produkt na żelu krzemionkowym eluując 10% metanolu w dichlorometanie, otrzymując wolną zasadę tytułowego związku jako jasnożółty olej. Rozpuścić część oleju (651 mg, 1,78 mmol) w metanolu (15 ml) i potraktować jednorodny roztwór chlorku amonu (95 mg, 1,78 mmol) w metanolu (3 ml). Sonifikować powstały roztwór przez 10 minut przed usunięciem rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białawą substancję stałą. Ucierać z eterem dietylowym zawierającym kilka kropli acetonitrylu. Filtracja i suszenie osadu dało tytułowy chlorowodorek jako białą substancję stałą: temperatura topnienia 131,6-133°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,50 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H, J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H, J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (br s, 2H), 3,11 (br s, 4H); MS (ES+): m/e 365,3 (M+1); CHN (dla C1gH1gF2ClN2O·HCl·0,3H2O) obliczone: C 56,11; H 5,11; N 6,89; znalezione: C 56,03; H 4,95; N 7,18.
P r z y k ł a d 881
N-metylo-N-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2-difluoroetoksy)benzyloamina
Połączyć (2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-(3-(2,2-difluoroetoksy)benzylo)aminę (276 mg, 0,76 mmol) i formaldehyd (55,5 μl 38% roztworu wodnego, 0,76 mmol) w dichloroetanie (15 ml) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 10 minut; dodać w dwu porcjach triacetoksyborowodorek sodu (321 mg, 1,51 mmol) w czasie 10 minut i mieszać w temperaturze pokojowej przez noc przed rozcieńczeniem metanolem (10 ml) i zalaniem jedną kroplą lodowatego kwasu octowego. Usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, i ponownie rozpuścić surową pozostałość w metanolu i bezpośrednio załadować na kolumnę z 10 g SCX. Po gruntownym przemyciu metanolem, eluować kolumnę 2N amoniakiem w metanolu. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem eluent otrzymując wolną zasadę tytułowego związku jako słomkowy olej. Rozpuścić wolną zasadę (239 mg, 0,64 mmol) w metanolu (20 ml) i potraktować roztworem chlorku amonu (36 mg, 0,67 mmol) w metanolu (5 ml). Sonifikować mieszaninę przez 10 minut przed usunięciem rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek jako kleisty żółty olej. Rozpuścić olej w 10 ml mieszaninie 1:1 acetonitrylwoda i liofilizować przez noc, otrzymując kłaczkowatą białą substancję stałą i ucierać eterem dietylowym (10 ml) i acetonitrylem (2 krople). Filtracji i osuszanie powstałego osadu dała żądany chlorowo1 dorek jako białą bezpostaciową substancję stałą: temperatura topnienia: 63,8-65,8°C; 1H NMR (400 Mz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,6, 1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H, J = 54,4, 3,6, Hz), 4,50-4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H, J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H); MS (ES+): m/e 378,9 (M+1); CHN (dla C20H21ClF2N2O-HCl-0,7H2O) obliczone: C 56,14, H 5,51, N 6,55; znalezione: C 55,72, H 5,32, N 7,07.
Sposobem z przykładu 319 wytworzono następujące związki, wydzielone jako szczawiany, chyba że podano inaczej:
PL 220 721 B1
111
Nr Z' R4 Dane
1 2 3 4
883* 4,7-difluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 208,5-210,0oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (br s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 385,1 (M+1). CHN (dla C1gH17F5N2O-1HCI) obliczone: C 54,23, H 4,31, N 6,66; znalezione: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
884 4,5,6,7-tetra- fluoro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 107,2-108,2oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H, J = 2,4,8,0 Hz) 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz). MS (ES+): m/e 421,1 (M+1). CHN (dla C19H15F7N2O-1HCl-0,20H2O) obliczone: C 53,83, H 3,66, N 6,61; znalezione: C 53,75, H 3,33, N 6,54.
885* 4,7-difluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 171,8-173,0oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,80 (br s, 1H), 9,21 (s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4, 8,0 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,54-6,83 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (dla C20H18F6N2O-1HCl-0,25H2O) obliczone: C 52,53, H 4,30, N 6,13; znalezione: C 52,75, H 4,24, N 5,76.
886 4,5,6,7-tetra- fluoro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 262,5-263,8oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,16 (br s, 1H), 9,43 (s, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,19-7,21 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,08-7,10 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,16 (s, 4H). MS (APCI): m/e 453,1 (M+1). CHN (dla C2oH16FsN2O·1HCl·0,10H2O) obliczone: C 48,96, H 3,53, N 5,71; znalezione: C 48,74, H 3,33, N 5,61.
887* 7-trifluorometyl 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 173,8-175,6oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,36 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,387,42 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (dla C2oH1sF6N2O·1HCl·0,20H2O) obliczone: C 52,63, H 4,28, N 6,14; znalezione: C 52,56, H 4,05, N 5,79.
888* 7-trifluorometyl 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 154,0-155,8oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,35 (br s, 1H), 9,51 (br s, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36-7,45 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 2,2, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,13-3,20 (m, 4H). MS (ES+): m/e 449,0 (M+1). CHN (dla C21H19F7N2O-1HCl-0,10H2O) obliczone: C 51,83, H 4,18, N 5,76; znalezione: C 51,54, H 3,97, N 5,68.
112
PL 220 721 B1 cd. przykładów
1 2 3 4
889 7-nitro 2,2,2-trifluoroetyl temperatura topnienia 133,0-134,8°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (s, 1H), 9,46 (br s, 2H), 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36-7,37 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0 Hz), 4,78 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,24 (m, 4H). MS (APCI): m/e 394,1 (M+1). CHN (dla C19H1aF3N3O3-1HCl-0,80H2O) obliczone: C 51,37, H 4,67, N 9,46; znalezione: C 51,02, H 4,43, N 10,19.
890 7-nitro 2,2,3,3-tetra- fluoropropyl temperatura topnienia 175,0-176,8°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (br s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H, J = 13,2 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,18 (s, 4H). MS (APCI): m/e 426,1 (M+1). CHN (dla C20H19F4N3O3-1HCl-0,90H2O) obliczone: C 50,25, H 4,60, N 8,79; znalezione: C 49,98, H 4,38, N 9,47.
P r z y k ł a d 892
2-(7-trifluorometylo-1H-indol-3-ilo)-etyloamina
Połączyć w 500 ml kolbie okrągłodennej z mieszadłem magnetycznym (2-trifluorometylofenylo)-hydrazynę (5,0 g, 28,4 mmol) i dimetyloacetal aldehydu 4-aminomasłowego (4,54 g,
34.1 mmol) i mieszać. Po 5 minutach powoli dodać 1N HCl (200 ml) i ogrzać reakcję do 85°C przez 2 godziny tworząc pomarańczowy-czerwony roztwór. Zwiększyć temperaturę do 100°C przez 10 minut i ochłodzić do temperatury pokojowej. Wylać mieszaninę reakcyjną na lód i mieszać przez 10 minut, a następnie ustawić na pH ~10 wodorotlenkiem amonu. Ekstrahować mieszaninę chlorkiem metylenu, połączyć fazy organiczne, osuszyć nad siarczanem sodu i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciemnopomarańczowo-brunatny olej. Oczyszczanie na wstępnie upakowanej, potraktowanej HMDS kolumny z krzemionką stosując gradient od 9% do 17% metanolu w chlorku metylenu daje czysty tytułowy związek jako pomarańczowy olej: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,18 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7,6 Hz) 2,76-2,83 (m, 4H). MS (APCI): m/e 229,0 (M+1), 212,0 (M-NH2).
P r z y k ł a d 893 (7-nitro-1H-indol-3-ilo)-acetonitryl
Rozpuścić w 500 ml kolbie okrągłodennej z mieszadłem magnetycznym 7-nitroindol (4,55 g,
28.1 mmol) w 130 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzewać do 70°C. Dodać jodek dimetylometylenoamoniowy (sól Eschenmosera) i mieszać mieszaninę w temperaturze 70°C. Po 45 minutach ochłodzić mieszaninę reakcyjną i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surową żółtą substancję stałą. Potraktować surową substancję 200 ml wodorotlenku amonu i ekstrahować octanem etylu. Zebrać fazy organiczne i osuszyć nad siarczanem magnezu i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując aminowy związek pośredni jako żółtą krystaliczną substancję stałą. Natychmiast rozpuścić związek pośredni w 200 ml dimetylosulfotlenku, potraktować jodek metylu (4,55 ml, 56,2 mmol), i mieszać przez noc w temperaturze pokojowej. Dodać cyjanek potasu (18,30 g, 281 mmol), i eter 18-korona-6 (226 mg) i mieszać mieszaninę w temperaturze 50°C przez 25 minut. Wylać powstałą brunatno-żółtą zawiesinę na lód, mieszać przez 10 minut, nasycić chlorkiem sodu, i ekstrahować octanem etylu. Przemyć zebrane ekstrakty raz wodą, dwukrotnie solanką, osuszyć nad siarczanem sodu, i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako żółto-brunatną substancję stałą. Nie trzeba było dalszego oczyszczania. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,31 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 4,16 (s, 2H), MS (ES-): m/e 200,0 (M-1).
PL 220 721 B1
113
P r z y k ł a d 894
2-(7-nitro-1H-indol-3-ilo)etyloamina
Rozpuścić w 500 ml kolbie okrągłodennej z mieszadłem magnetycznym, i wlotem azotu, (7-nitro-1H-indol-3-ilo)-acetonitryl (5,27 g, 26 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml). Potraktować roztwór 1M BH3:THF (55 ml, 55 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 20 godzinach zalać mieszaninę ostrożnie kroplami wody (9 ml) i mieszać do zakończenia pienienia i wydzielania gazu.
Zatężyć mieszaninę do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuścić w 1N HCl (300 ml) i ekstrahować octanem etylu. Zalkalizować fazę wodną 5N NaOH i ekstrahować octanem etylu. Zebrać ekstrakty octanu etylu i osuszyć nad siarczanem sodu i zatężyć pod zmniejszonym ci1 śnieniem otrzymując tytułowy związek jako pomarańczowo-brunatną substancję stałą: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,66 (br s, 1H), 8,07 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,20 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,79-2,83 (m, 4H), MS (APCI): m/e 189,0 (M-NH2).
P r z y k ł a d 895
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-4-fluoro-3-fenoksy-benzyloamina
Sposób z przykładu 340 daje chlorowodorek tytułowego związku: temperatura topnienia 173-175°C; MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1); Obliczone dla C23H20F2N2O-HCI: Obliczone: C, 66,59; H, 5,10; N, 6,75. Znalezione: C, 66,39; H, 5,05; N, 6,57.
P r z y k ł a d 896
N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Sposób z przykładu 340 daje chlorowodorek tytułowego związku: temperatura topnienia
196-199°C; MS (m/e): 361 (M+1), 359 (M-1); Obliczone dla C23H21FN2O-HCI: Obliczone: C, 69,60; H, 5,59; N, 7,06. Znalezione: C, 69,23; H, 5,58; N, 7,00.
P r z y k ł a d 897
4-fluoro-1-metylo-3-fenoksybenzen
Dodać trietyloaminę (28,6 ml, 205 mmol) kroplami do mieszaniny 2-fluoro-5-metylofenolu (5,18 g,
41,1 mmol), octanu miedzi (II) (7,46 g, 41,1 mmol), kwasu fenyloborowego (10,0 g, 82,1 mmol), sproszkowanych sit 4 A (7 g), i chlorku metylenu (400 ml). Mieszać w temperaturze otoczenia. Po 22 godzinach, przesączyć i zatężyć przesącz. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50% chlorek metylenu/heksany), zatężyć i oczyścić ponownie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (100% heksanów) otrzymując 2,4 g (29%) tytułowego związku: MS (m/e):
202 (M+).
P r z y k ł a d 898
4-fluoro-3-fenoksybenzaldehyd
Połączyć 4-fluoro-1-metylo-3-fenoksybenzen (2,43 g, 12,0 mmol), N-bromosukcynimid (4,92 g,
27,6 mmol), nadtlenek benzoilu (408 mg, 1,68 mmol), i tetrachlorek węgla (55 ml). Ogrzać mieszaninę w temperaturze wrzenia przez 6,5 godziny i ochłodzić do 0°C przez 64 godziny. Przesączyć substancję stałą i zatężyć przesącz. Rozpuścić pozostałość w chloroformie i przemyć lodowatym roztworem węglanu sodu. Osuszyć chloroformowy roztwór nad siarczanem sodu, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuścić pozostałość w acetonitrylu (50 ml) i dodać 4-tlenek 4-metylomorfoliny (4,6 g, 39,1 mmol) i sproszkowane sita 4 A (200 mg). Mieszać w temperaturze otoczenia przez 20 godzin, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (5%, 30% octan etylu/heksany) otrzymując 220 mg (8%) tytułowego związku: MS (m/e): 216 (M+).
114
PL 220 721 B1
P r z y k ł a d 899
7-fluorotryptamina
Połączyć wodorek litowo-glinowy (12,8 g; 336,1 mmol) i bezwodny tetrahydrofuran (160 ml) w temperaturze 0°C. Ochłodzić powstałą egzotermę do 0°C. Dodać 7-fluoro-3-(2-nitrowinylo)-1H-indol (11,55 g, 56,0 mmol) kroplami w bezwodnym THF (200 ml). Po 30 minutach ogrzać do temperatury otoczenia. Po 4 godzinach, ochłodzić do 0°C i dodać nasycony kroplami roztwór siarczanu sodu (35 ml). Przesączyć substancje stałe i przemyć THF i octanem etylu. Zatężyć przesącz i rozpuścić pozostałość w chlorku metylenu. Przesączyć osad otrzymując 1,26 g produktu jako brunatne kryształy. Zatężyć przesącz i chromatografować na żelu krzemionkowym eluując 5%, 7%, 10% 2N amoniak w metanolu/chlorku metylenu otrzymując produkt: MS (m/e): 179 (M+1), 177 (M-1); Obliczone dla C10H11N2: Obliczone: C, 67,40; H, 6,22; N, 15,72. Znalezione: C, 67,06; H, 6,11; N, 15,48.
P r z y k ł a d 900
3-(2-nitrowinylo)-6-metanosulfonylo-1H-indol
Połączyć 1-dimetyloamino-2-nitroetylen (892,1 mg, 7,68 mmol) i TFA (9,0 ml) i mieszać do rozpuszczenia. Dodać 6-metanosulfonylo-1H-indol (1,5 g, 7,68 mmol) i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 24 godzinach, wylać mieszaninę reakcyjną do lodu/wody, ekstrahować octanem etylu, następnie przemyć octan etylu solanką i nasyconym wodorowęglanem sodu. Przesączyć, przemyć, i osuszyć osad otrzymując tytułowy związek jako żółty proszek: temperatura topnienia >250°C. MS (ACPI): m/e 267,0 (M+1). Analiza dla C11H10N2O4S: Obliczone: C, 49,62; H, 3,79; N, 10,52; znalezione: C, 49,86; H, 3,97; N, 10,25.
P r z y k ł a d 901
3-(2-nitrowinylo)-6-benzenosulfonylo-1H-indol
Połączyć 1-dimetyloamino-2-nitroetylen (676,9 mg, 5,83 mmol) i TFA (9,0 ml) i mieszać do rozpuszczenia. Dodać 6-benzenosulfonylo-1H-indol (1,5 g, 5,83 mmol) i mieszać w temperaturze otoczenia. Po 24 godzinach, wylać mieszaninę reakcyjną do lodu/wody i ustawić na pH 8. Po wymieszaniu przesączyć osad, przemyć wodą, i osuszyć otrzymując tytułowy związek jako żółty proszek: temperatura topnienia 110°C, rozkład. MS (ACPI): m/e 329,0 (M+1). Analiza dla C16H12N2O4S: Obliczone: C, 58,53; H, 3,68; N, 8,53; znalezione: C, 58,54; H, 3,83; N, 7,85.
P r z y k ł a d 902
Sól kwasu (3-fenoksybenzylo)-(2-pirydyn-2-ylo-etylo)aminoszczawiowego
Połączyć 2-pirydyn-2-ylo-etyloaminę (Aldrich, 0,36 ml, 3,0 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (Aldrich, 0,58 ml, 3,66 mmol), sita molekularne 3 A (0,5 g) i metanol (30 ml) i ogrzewać do refluksu przez 4 godziny. Usunąć sita molekularne przez odsączenie. Dodać powoli borowodorek sodu (0,35 g, 9,0 mmol) i mieszać reakcję w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie zatężyć mieszaninę i rozpuścić pozostałość w mieszaninie 1N roztworu NaOH i chlorku metylenu i ekstrahować chlorkiem metylenu. Przemyć organiczny ekstrakt wodą, osuszyć (Na2SO4) i zatężyć otrzymując bladożółty olej. Wytworzyć sól z kwasem szczawiowym i krystalizować z octanu etylu otrzymując białą substancję stałą: temperatura topnienia 183-185°C; ms: jon przy 305,2.
P r z y k ł a d 903 (3-[1 ,3]dioksolan-2-ylo-fenylo)-pirydyn-2-yloamina
Połączyć 2-aminopirydynę (8,25 g, 95 mmol), 2-(3-bromofenylo)-[1,3]dioksolan (13,8 ml, 90 mmol), t-butanolan sodu (12,2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0,62 mmol), Pd2(dbu)3 (630 mg, 0,21 mmol) i toluen (100 ml) i ogrzewać do refluksu przez 48 godzin. Ochłodzić mieszaninę do temperatury pokojowej, rozpuścić w eterze i przesączyć i zatężyć powstały roztwór. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (heksany/EtOAc (8,5:1,5) i następnie heksany/EtOAc (7:3)) daje tytułowy związek jako żółty olej.
P r z y k ł a d 904
3-(pirydyn-2-yloamino)-benzaldehyd
Rozpuścić (3-[1,3]dioksolan-2-ylo-fenylo)-pirydyn-2-yloaminę (10,32 g, 42,6 mmol) w THF (150 ml). Dodać stężony roztwór HCl (37,5 ml) i mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez noc. Zatężyć mieszaninę, potraktować wodą i ekstrahować CH2CI2. Przemyć organiczny ekstrakt wodą, osuszyć (Na2SO4) i zatężyć otrzymując surowy produkt. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (heksany/EtOAc (7:3)) daje tytułowy związek jako żółtą substancję stałą.
PL 220 721 B1
115
P r z y k ł a d 905
N-(3-(2-(6-chloro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(piryd-2-yloamino)benzyloamina
Połączyć 6-chlorotryptaminę (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(pirydyn-2-yloamino)benzaldehyd (0,22 g,
1,1 mmol), sita molekularne 3 A (0,5 g) i metanol (25 ml) i ogrzewać do refluksu przez 4 godziny. Usunąć sita molekularne przez odsączenie. Dodać powoli borowodorek sodu (0,16 g, 3,3 mmol) i mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie zatężyć mieszaninę i rozpuścić pozostałość w mieszaninie 1N roztworu NaOH i chlorku metylenu i ekstrahować chlorkiem metylenu. Przemyć organiczny ekstrakt wodą, osuszyć (Na2SO4) i zatężyć otrzymując surowy produkt. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (EtOAc/MeOH (9:1) 2% stężonym roztworem NH4OH) daje żądany produkt jako bezbarwny olej. Wytworzyć dichlorowodorek i krystalizować z EtOAc otrzymując żądany produkt: temperatura topnienia 164-166°C; ms: jon przy 377,1.
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr R1 R4 Dane
906 piryd-2-yl fenyl LC Metoda 3: Rf 2,83 minut przy 54/220 nm; m/e 305,0 (M+1)
907 tien-2-yl fenyl LC Metoda 3: Rf 4,00 minut przy 254/220 nm; m/e 3309,9 (M+1)
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 673:
Nr Z' R4 Dane
908 3-Br propyl LC Metoda 3: Rf 4,48 minut przy 254/220 nm; m/e 349,9 (M+1)
908a 3-COOCH3 fenyl MS = 362 (m+1), IR; 1718,51, 1584,26, 1489,84, 1445,78, 1285,67, 1253,07, 1199,51 cm'1
Następujące związki wytworzono zgodnie z procedurą jak w przykładzie 665:
Nr Z' R2 Dane
909 H izopropyl LC Metoda 3: Rf 5,43 minut przy 254/220 nm; m/e 385,0 (M+1)
910 metoksy metyl LC Metoda 2: Rf 4,86 minut przy 254/220 nm; m/e 385,0 (M+1)
116
PL 220 721 B1
Sposobem z przykładu 221 wytworzono następujące związki, wydzielone jako maleiniany, chyba że podano inaczej:
Nr Z'' R4 Dane
911 3-chloro 2-fluoro-benzyl LC Metoda 3: Rf 4,61 minut przy 254/220 nm; m/e 369,9 (M+1)
912 3-chloro 4-fluoro-benzyl LC Metoda 3: Rf 4,62 minut przy 254/220 nm; m/e 369,9 (M+1)
913 3-chloro 2,3-difluorobenzyl LC Metoda 3: Rf 4,7 6 minut przy 254/220 nm; m/e 387,9 (M+1)
P r z y k ł a d 914
3-propoksybenzonitryl
Połączyć 3-hydroksybenzonitryl (11,052 g; 92,8 mmol), bromek n-propylu (24,4 g; 198 mmol), i węglan potasu (38,65 g; 280 mmol) w 2-butanonie (175 ml) i ogrzewać pod refluksem. Po 17 godzinach ochłodzić mieszaninę do temperatury pokojowej, zdekantować roztwór i zatężyć przez odparowanie w wyparce obrotowej. Podzielić pozostałość pomiędzy eter dietylowy (150 ml) i wodę (150 ml), oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną eterem dietylowym (2x100 ml). Połączyć warstwy organiczne i przemyć wodą, 1N NaOH i wodą, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć. Destylować pozostałość otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 915
Chlorowodorek 3-propoksybenzyloaminy
Połączyć 100 ml wodorku litowo-glinowego (1M w THF) i 50 ml THF i dodać kwas siarkowy (100%) kroplami w temperaturze 10°C. Pozwolić ogrzać się mieszaninie do temperatury pokojowej i mieszać. Po 1 godzinie usunąć substancje stałe przez odsączenie przez ziemię okrzemkową stosując azot pod ciśnieniem i do przejrzystego roztworu dodać kroplami roztwór nitrylu w 50 ml THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszać. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C, pozostawić do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszać w czasie 2,5 godziny. Ochłodzić mieszaninę do 0°C i dodać kroplami 16 ml roztworu 1:1 woda/THF i dodać kroplami 2M NaOH (60 ml). Przesączyć powstałą mieszanina, przemyć substancje stałe THF (2x100 ml), połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad siarczanem sodu i zatężyć. Rozpuścić pozostałość w suchym eterze (250 ml) i zakwasić roztworem HCl/dioksan (20 ml 4M roztworu). Przemyć powstałą substancję stałą eterem otrzymując tytułowy związek jako białą substancję stałą.
P r z y k ł a d 916
2-(3-bromofenylo)-N-(3-propoksybenzylo)acetamid
Połączyć 3-propoksy-benzyloaminę w 50 ml dichlorometanu i dodać kroplami do mieszaniny chlorku 3-bromofenyloacetylu (4,90 g; 21,0 mmol) i trietyloaminy (3,60 g; 35,9 mmol) w 250 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C. Pozostawić reakcję do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszać przez 18 godzin. Wylać mieszaninę do 100 ml nasyconej solanki, oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną 100 ml dichlorometanu. Połączyć warstwy organiczne, przemyć solanką, osuszyć (MgSO4) i zatężyć. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym 40% EtOAc w heksanach daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 917
2-(4'-fluorobifenyl-3-ilo)-N-(3-propoksybenzylo)acetamid
Połączyć bromoamid (0,365 g; 1,008 mmol), kwas 4-fluorofenyloborowy (0,175 g; 1,25 mmol), fluorek cezu (0,360 g; 2,37 mmol), i dichloro(bistrifenylofosfino)pallad (II) (0,062 g; 0,088 mmol) w NMP (3 ml) i ogrzewać w temperaturze 104°C. Po 13,3 godziny ochłodzić do temperatury otoczenia i rozcieńczyć po 40 ml dichlorometanu i wody. Oddzielić warstwy i ekstrahować warstwę wodną dichlorometanem (2x20 ml). Połączyć warstwy organiczne, przemyć cztery razy 10 ml porcjami nasycoPL 220 721 B1
117 nej solanki, osuszyć (MgSO4) i zatężyć. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z 40% EtOAc w heksanach daje tytułowy związek.
P r z y k ł a d 918
N-(3-(4-fluorofenylo)fenylo)etylo)-3-propoksybenzyloamina
Połączyć 2-(4'-fluorobifenylo-3-ylo)-N-(3-propoksybenzyloacetamid w 15 ml THF i dodać roztwór BH3-SMe2 (2M w THF) kroplami w temperaturze 0oC. Pozostawić reakcję do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszać. Po 5 godzinach ostrożnie dodać etanol (1 ml) i zatężyć mieszaninę. Rozpuścić pozostałość w etanolu (2 ml), ogrzewać do refluksu przez 2 godziny i zatężyć. Oczyszczanie daje tytułowy związek jako brązową substancję stałą. Rozpuścić aminę w 10 ml mieszaniny 1:1 dichlorometan/metanol i dodać 600 mg chlorowodorku poliwinylopirydyny. Wytrząsać mieszaninę przez 4 godziny, usunąć przez odsączenie polimer i zatężyć pozostałość i przemyć eterem otrzymując tytułowy związek jako chlorowodorek: MS (ES+): m/e 364 (M+1).
P r z y k ł a d 919
N-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-3-fenoksybenzyloamina
Połączyć 5-benzyloksytryptaminę (1,23 g, 4,6 mmol), 3-fenoksybenzaldehyd (97%, 1,09 g, 5,53 mmol) i sita molekularne 4 A (1,0 g) i mieszać w metanolu (15 ml) przez 4 godziny. Przesączyć sita molekularne i przemyć kilka razy MeOH. Do tego roztworu MeOH dodać porcjami NaBH4 (174 mg, 4,60 mmol), mieszać powstałą mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Usunąć MeOH pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczyć pozostałość CH2Cl2/wodą, ekstrahować CH2CI2, połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH) daje wolną zasadę. Połączyć wolną zasadę z kwasem szczawiowym otrzymując sól: (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (br, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 10,67 (br, 1H); ms (elektrorozpylanie) m/e: 449,2 (M+1).
P r z y k ł a d 921
N-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-N-metylo-3-fenoksybenzyloamina
Połączyć N-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-fenoksy-benzyloaminę (1,61 g, 3,59 mmol) i NaOH (143,6 mg, 3,591,75 mmol) i rozpuścić w THF (25 ml) i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dodać diwęglan di-t-butylu (1,57 g, 7,18 mmol) w THF (20 ml) i ogrzewać do refluksu przez 4 godziny. Usunąć rozpuszczalnik, rozcieńczyć wodą, ekstrahować CH2CI2, (3x15 ml), osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brunatny olej. Surowy produkt zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Połączyć 1,0M roztwór LiAlH4-THF (13,4 ml, 13,4 mmol) i ester t-butylowy kwasu (3-fenoksybenzylo)-(2-(5-benzyloksy-1H-indol-3-ilo)-etylo)-karbaminowego (1,83 g, 3,34 mmol) i powoli dodać
118
PL 220 721 B1 ml suchego THF. Po dodaniu, ogrzewać mieszaninę reakcyjną do refluksu. Po 4,5 godziny, ochłodzić do temperatury pokojowej. Zalać mieszaninę dodając ostrożnie wodę (1,5 ml), a następnie 10% NaOH. Odsączyć zawiesinę i przemyć wielokrotnie eterem. Osuszyć organiczny roztwór nad Na2SO4 i zatężyć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując CH2Cl2/MeOH jako eluent daje wolną zasadę: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 2,35 (s, 3H), 2, 69-2, 74 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,90-7,53 (m, 18H), 7,80 (s, 1H). Ten związek poddano następnie reakcji z kwasem szczawiowym otrzymując sól.
P r z y k ł a d 922
N-(2-(6,7-difluoro-1H-indol-3-ilo)-etylo)-3-(pirydyn-4-yloksy)benzyloamina
Połączyć 6,7-difluorotryptaminę (0,285 g, 1,450 mmol), 3-pirydyn-4-yloksybenzaldehyd (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 równoważnika) i sita molekularne 4 A (0,30 g) i mieszać w metanolu (12 ml). Po 4 godzinach przesączyć sita molekularne i przemyć kilka razy MeOH. Do tego roztworu MeOH dodać porcjami NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Usunąć MeOH pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczyć pozostałość CH2C l2/wodą, ekstrahować CH2CI2, połączyć warstwy organiczne, osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/MeOH) daje wolną zasadę, którą przekształca się w chlorowodorek: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,85-7,55 (m, 10H), 8,47-8,50 (m, 1H), 9,58 (br, 1H), 11,57 (br, 1H): MS (elektrorozpylanie) m/e: 380,2 (M+1-HCl), 378,3 (M-1-HCl).
Chlorowodorek N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy można wytwarzać przez krystalizację w kontrolowanych warunkach otrzymując nowe krystaliczne postaci. Krystalizacja z roztworu i techniki rzadkich zawiesin rozważa się jako wchodzące w zakres niniejszego procesu. W praktyce, wiele czynników może wpływać na postać otrzymanego chlorowodorku (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy, w tym temperatura i skład rozpuszczalnika. Chociaż dokładne warunki, w których powstaje krystaliczny chlorowodorek (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy, można określić empirycznie, można tylko podać kilka sposobów odpowiednich w praktyce. Korzystną polimorficzną postać chlorowodorku (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy można wytwarzać przez krystalizację lub wytwarzanie zawiesiny z eteru dietylowego. Inną korzystną polimorficzną postać chlorowodorku (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy można wytwarzać przez krystalizację z wodnego roztworu dichlorometanu, wodnego roztworu acetonu, octanu etylu, octanu etylu/cykloheksanu, octanu etylu/heksanu, octanu etylu/heptanu, acetonu/cykloheksanu, izopropanolu/heksanów, acetonitrylu, acetonitrylu/toluenu, n-propanolu/octanu izoamylu/heksanu, octanu izopropylu/eteru dietylowego, eteru metylo-t-butylowego//acetonu, wody, wody/acetonu, wody/eteru dietylowego.
Krystaliczną (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminę można wytwarzać przez bezpośrednią krystalizację w kontrolowanych warunkach. Nowe krystaliczne postaci według niniejszego wynalazku można również wytwarzać rozpuszczając (N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminę w rozpuszczalniku i następnie tworząc chlorowodorek przez dodanie roztworu zawierającego kwas chlorowodorowy i następnie dopuszczając do krystalizacji w kontrolowanej temperaturze.
Jest dostępnych wiele sposobów badania krystalicznych postaci organicznych związków. Np. sposoby obejmują różnicową kalorymetrię skaningową, spektrometrię NMR w stanie stałym, spektroskopię w podczerwieni, i proszkową dyfrakcję rentgenowską. Pośród nich proszkowa dyfrakcja rentgenowska i spektroskopia NMR w stanie stałym są bardzo przydatne do identyfikacji i rozróżniania form krystalicznych.
Analizę proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przeprowadza się wieloma sposobami znanymi specjalistom. Te sposoby mogą się zmieniać dla zwiększenia czułości przez techniki wytwarzania próbki i przez stosowanie intensywniejszego promieniowania, mniejszych kroków skanowania i mniejszych szybkości skanowania. Jeden ze sposobów jest następujący. Po lekkim utarciu próbki agatoPL 220 721 B1
119 wym moździerzem i tłuczkiem lub bez niego, próbkę wprowadza się do stojaka na próbki do pomiaru proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej. Wzory proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej mierzy się stosując rentgenowski dyfraktometr proszkowy Siemens D5000 wyposażony w źródło CuKa (λ = 1,54056 A) pracujące przy 50 kV i 40 mA, stosując szczelinę rozpraszającą 1 mm, szczelinę przyjmującą 1 mm, i szczelinę detektora 0,1 mm. Próbki można skanować pomiędzy 4° i 35° (2Θ) z krokiem 0,02 i maksymalną szybkością skanowania 3 s/krok. Dane zbiera się stosując lity krzemowo-litowy detektor Kevex. Optymalnie, krzemowy wzorzec analizuje się rutynowo sprawdzając ustawienie instrumentu.
Dobrze wiadomo w krystalografii, że, dla dowolnej danej postaci krystaliczne, względne natężenia i szerokości pików dyfrakcyjnych mogą się wahać z powodu wielu czynników, w tym efektów korzystnej orientacji i/lub rozmiaru cząstek. Gdy występuje efekt korzystnej orientacji i/lub rozmiaru cząstek, natężenia pików mogą być różne, lecz charakterystyczne pozycje pików polimorfu są niezmienne. Patrz, np., The United States Pharmacopoeia nr 24, National Formulary nr 19, strony 1843-1844, 2000.
Ucieranie można stosować dla zmniejszenia intensywności pików. Jednakże, jeśli ucieranie znacząco zmienia dyfraktogram lub zmienia stan krystaliczny próbki, należy użyć dyfraktogramu nieucieranej próbki. Ucieranie wykonuje się małym agatowym moździerzem i tłuczkiem. Moździerz trzyma się podczas ucierania i lekkie ciśnienie przykłada do tłuczka.
Tak więc, właściwie wytworzoną próbkę krystaliczną związku o wzorze I można scharakteryzować jedną lub większą liczbą wartości 2Θ we wzorze dyfrakcji rentgenowskiej otrzymanym jak opisano wyżej.
Krystaliczne związki o wzorze I można również scharakteryzować spektroskopią NMR w stanie stałym. W stanie stałym przesunięcia chemiczne 13C oddają nie tylko strukturę cząsteczkową, lecz również elektronowe środowisko cząsteczki w krysztale.
Analizę NMR w stanie stałym (13C) można prowadzić stosując polaryzację skrośną/wirowanie pod magicznym kątem (CP/MAS) 13C. Widma NMR (NMR w stanie stałym lub SSNMR) otrzymuje się stosując spektrometr Varian Unity 400 MHz działający przy częstotliwości węgla 100,580 MHz, wyposażonym w kompletne akcesoria dla substancji stałych i sondę Varian 7 mm VT CP/MAS. Parametry zbierania danych łatwo określić i typowo wynoszą: szerokość impulsu 90° protonu r. f. 4,0 μβ, czas kontaktu 1,0 ms, czas powtarzania impulsu 5 s, częstotliwość MAS 7,0 kHz, szerokość spektralna 50 kHz, i czas akwizycji 50 ms. Przesunięcia chemiczne są ogólnie podawane w odniesieniu do grupy metylowej zewnętrznego heksametylobenzenu, to jest zastępowania próbki heksametylobenzenem.
Tak więc, krystaliczne związki o wzorze I można charakteryzować jednym lub większą liczbą rezonansów w stanie stałym w magnetycznym widmie jądrowym 13C otrzymanym jak opisano wyżej.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutyczna, to jest połączone z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub zaróbkami. Związki według niniejszego wynalazku, chociaż skuteczne jako takie, można komponować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, dla celów trwałości, wygody, rozpuszczalności, i tym podobnych. W praktyce, związki o wzorze I są zwykle podawane w postaci kompozycji farmaceutycznych, to jest w mieszance z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
Związki o wzorze I można podawać wieloma drogami. Prowadząc terapię pacjenta dotkniętego zaburzeniami opisanymi w wynalazku, związek o wzorze I można podawać w dowolnej postaci lub drogą, które powodują, że związek jest biologicznie dostępny w skutecznej ilości, w tym drogą doustną i pozajelitową. Np., związki o wzorze I można podawać doustnie, przez inhalację, podskórnie, śródmięśniowo, dożylnie, przezskórnie, donosowo, doodbytniczo, do oczu, miejscowo, podjęzykowo, policzkowo, i tym podobnymi. Doustne podawanie jest ogólnie korzystne do leczenia zaburzeń opisanych w wynalazku.
Specjalista w dziedzinie komponowania preparatów może łatwo wybrać właściwą formę i drogę podawania zależnie od konkretnej charakterystyki wybranego związku, leczonego zaburzenia lub stanu, etapu zaburzenia lub stanu, rozpuszczalności i chemicznych właściwości wybranego związku, wybranej drogi podawania, oraz innych istotnych okoliczności rozważanych w standardowej farmaceutycznej praktyce. (Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publishing Co. (1990)).
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się w sposób dobrze znany w farmacji. Nośnik lub zaróbka może być stałą, półstałą, lub ciekłą substancją, która może służyć jako nośnik lub środowisko dla składnika czynnego. Odpowiednie nośniki lub zaróbki są dobrze znane w dziedzinie. Kompozycja farmaceutyczna może być przystosowana do doustnego, inhalacyjnego, pozajelitowego, lub miejscowego stosowania i mogą być podawane pacjentowi w postaci tabletek, kapsułek, aerozoli, środków do inhalacji, czopków, roztworów, zawiesin lub tym podobnych.
120
PL 220 721 B1
Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, np., z obojętnym rozcieńczalnikiem w kapsułkach lub sprasowane w tabletki. Dla celów doustnego leczniczego podawania, związki można włączać w zaróbki i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, wafli, gum do żucia i tym podobnych. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 4% związku według niniejszego wynalazku, składnika czynnego, lecz mogą zawierać różne ilości zależnie od konkretnej postaci i mogą stanowić od 4% do około 70% wagowych jednostki. Ilość związku obecnego w kompozycjach jest taka, że otrzyma się odpowiednią dawkę. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku może określić specjalista w dziedzinie.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki, i tym podobne mogą również zawierać jeden lub większą liczbę następujących adiuwantów: środki wiążące takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; zaróbki, takie jak skrobia lub laktoza, środki dezintegrujące, takie jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne; środki smarujące, takie jak stearynian magnezu lub Sterotex; środki poślizgowe, takie jak krzemionka koloidalna; i środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna lub środek smakowy taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub pomarańczowy środek smakowy. Gdy dawką jednostkową jest kapsułka, może zawierać, poza materiałami powyższego typu, ciekły nośnik, taki jak glikol polietylenowy lub olej tłuszczowy. Inne postaci dawki jednostkowej mogą zawierać inne różne substancje modyfikujące fizyczną formę dawki jednostkowej, np., jako powłoki. Tak więc, tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem, lub innymi środkami do powlekania. Syrop może zawierać, poza niniejszymi związkami, sacharozę jako środek słodzący i pewne konserwanty, barwniki i pigmenty oraz środki smakowe. Materiały stosowane przy wytwarzaniu tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w użytych ilościach.
Dla celów pozajelitowego leczniczego podawania, związki według niniejszego wynalazku można włączać w roztwór lub zawiesinę. Takie preparaty typowo zawierają co najmniej 0,1% związku według wynalazku, lecz mogą być zawierać różne ilości pomiędzy 0,1 i około 90% swojej masy. Ilość związku o wzorze I obecnego w takich kompozycjach jest taka, że uzyskuje się odpowiednie dawkowanie. Roztwory lub zawiesiny mogą również obejmować jeden lub większą liczbę następujących adiuwantów: sterylne rozcieńczalniki, takie jak woda do iniekcji, roztwór solanki, oleje roślinne, poli(glikole etylenowe), glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminetetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do ustawiania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Pozajelitowy preparat może być zamknięty w ampułki, jednorazowe strzykawki lub wielodawkowe fiolki ze szkła lub tworzywa. Korzystne kompozycje i preparaty może określić specjalista w dziedzinie.
Związki według niniejszego wynalazku można również podawać miejscowo, i w takim wypadku nośnik może dogodnie obejmować roztwór, podstawę maści, lub żelu. Podstawa, np., może obejmować jeden lub większą liczbę spośród: wazeliny, lanoliny, poli(glikoli etylenowych), wosku pszczelego, oleju mineralnego, rozcieńczalników, takich jak woda i alkohol, oraz emulgatorów i stabilizatorów. Miejscowe preparaty mogą zawierać związek o wzorze I lub jego farmaceutyczną sól w stężeniu od około 0,1 do około 10% wagowych (masy na jednostkę objętości).
Związki o wzorze I są antagonistami receptorów 5-HT6. Taki antagonizm można zidentyfikować sposobami jak poniżej.
P r z y k ł a d A
Test wiązania 5HT6.
Buforem testu użytym jest 50 mM Tris-HCl o pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA. Radioligandem użytym jest 3H-LSD z New England Nuclear nr katal. NET 63875,9°Ci/mmol. Użyte błony pochodzą z Receptor Biology, nr katal. RB-HS6. Są to błony z komórek HEK-293 z ekspresją ludzkiego receptora 5HT6.
Testowane związki otrzymuje się jako 10 mM roztwory podstawowe w 100% DMSO. Rozcieńcza się je do 1 mM w 100% DMSO dodając 180 μl DMSO do 20 μl roztworu podstawowego w 96- dołkowych płytkach stosując wkraplacz Multidrop. 1 mM roztwory podstawowe rozcieńcza się następnie dla wytworzenia 11-punktowego zakresu stężeń od 125 μΜ w dół do 1,25 nM w półlogarytmicznych odstępach stosując 10% DMSO jako rozcieńczalnik. Dokonuje się tego stosując robota TECAN. Końcowe stężenie DMSO na tym etapie wynosi 21,25%.
Radioligand rozcieńcza się w buforze testu wytwarzając roztwór 125 nM i każdą fiolkę z błonami rozcieńcza się do 92 ml buforem testu. Końcowa objętość testu wynosi 250 μl złożone z 210 μl rozPL 220 721 B1
121 cieńczonych błon, 20 μl związku lub 21,25% DMSO dla całkowitego związania, i 20 μl rozcieńczonego radioligandu. Związki przenosi się z płytek rozcieńczania leku do 96-dołkowych płytek testowych Corning stosując 96-dołkowe urządzenie pipetujące Multimek. Radioligand i błony dodaje się do płytek testowych stosując wielokroplowe urządzenie pipetujące. Niespecyficzne wiązanie określa się w dołkach zawierających końcowe stężenie serotoniny 10 μΜ. W końcowej objętości testu radioligand stanowi 10 nM i białko błony w przybliżeniu 25 μg/dołek. Końcowe stężenie leku waha się w jednostkach półlogarytmicznych od 10 μΜ do 0,1 nM. Końcowe stężenie DMSO w teście wynosi 1,7%.
Po dodaniu leku, błon i ligandu, płytki inkubuje się przez godzinę w temperaturze pokojowej. Podczas tego czasu 96-dołkowe płytki filtracyjne Millipore (MAFBNOB50) namacza się przez co najmniej 30 minut 200 μl na dołek 0,5% polietylenoiminy.
0,5% PEI usuwa się z dołków płytki filtracyjnej stosując zasysacz TiterTek MAP i 200 μl inkubowanej mieszaniny przenosi się z płytki inkubacyjnej na filtracyjną po zmieszaniu. Przenosi się stosując 96-końcówkowe urządzenie pipetujące Multimek. Po przeniesieniu na płytkę filtracyjną płytkę ekstrahuje się i przemywa dwukrotnie 220 μl na dołek zimnego buforu w aspiratorze MAP. Odrywane dna usuwa się z płytek filtracyjnych i dodaje się 100 μl na dołek płynu scyntylacyjnego microscint 20 na dołek stosując wkraplacz Multidrop. Płytki umieszcza się na odpowiednich stojakach i trzyma w tem3 peraturze pokojowej przez trzy godziny, po czym zlicza 3H w liczniku Wallac Microbeta lub Packard Topcount.
Wynalazek dotyczy leczenia zaburzeń związanych z receptorem 5-HT6, obejmującego podawanie pacjentowi potrzebującemu tego skutecznej ilości związku o wzorze I. Tak więc, niniejszy wynalazek bierze pod uwagę różne opisane zaburzenia do leczenia w wynalazku i inne, które można leczyć takimi antagonistami, jak wiadomo specjalistom w dziedzinie.
W szczególności, ze względu na ich zdolność do antagonizowania receptora 5-HT6, uważa się, że związki według niniejszego wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń pojmowania, to jest zaburzeń obejmujących niedobór pojmowania. Wiele zaburzeń, które można leczyć antagonistami 5-HT6, jest znanych zgodnie z ustalonymi i przyjętymi klasyfikacjami, podczas gdy inne nie są tak znane.
Pewne z zaburzeń leczonych według niniejszego wynalazku nie poddano dobrej kategoryzacji i klasyfikacji, ponieważ pojmowanie jest skomplikowanym i czasami źle zdefiniowanym zjawiskiem. Jednakże przyjmuje się szeroko, że pojmowanie obejmuje różne „domeny”. Te domeny obejmują krótkoterminową pamięć, długoterminową pamięć, roboczą pamięć, funkcję wykonawczą i uwagę.
Chociaż wiele z zaburzeń, które można leczyć według niniejszego wynalazku, nie opisano i zaklasyfikowano jednolicie w dziedzinie, rozumie się, że związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia zaburzeń charakteryzujących się niedoborem w dowolnej z domen pojmowania wymienionej powyżej lub innych aspektach pojmowania.
Tak więc termin „zaburzenia poznawcze” ma obejmować dowolne zaburzenie charakteryzujące się niedoborem w jednej lub większej liczbie domen poznawania, w tym między innymi krótkoterminowej pamięci, długoterminowej pamięci, roboczej pamięci, funkcji wykonawczej i uwagi.
Jednym z zaburzeń poznawczych leczonym w niniejszym wynalazku jest związany z wiekiem spadek zdolności poznawczych. To zaburzenie nie jest dobrze zdefiniowane, lecz obejmuje spadek w domenach poznawczych, szczególnie domenach pamięci i uwagi, towarzyszący starzeniu. Innym jest łagodne upośledzenie poznawania. Ponownie, to zaburzenie nie jest dobrze zdefiniowane w dziedzinie, lecz obejmuje spadek w domenach poznawania, i uważa się, że dotyczy grupy pacjentów, z których większość ma początki choroby Alzheimera. Również wiele urazów, w tym udar, niedokrwienie, niedotlenienie, zapalenie i procesy infekcyjne może spowodować w następstwie niedobory poznawania, które można leczyć według niniejszego wynalazku.
Gdy zaburzenia, które można leczyć antagonistami 5-HT6, są obecnie znane według ustalonych i przyjętych klasyfikacji, te klasyfikacje można znaleźć w różnych źródłach. Np., obecnie czwarte wydanie Diagnostic and Statistical Manuał of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatrie Association, Washington, D. C.), stanowi narzędzie diagnostyczne do identyfikowania wielu zaburzeń opisanych w wynalazku. Również, International Classification of Diseases, wyd. poprawione 10, (ICD-10) dostarcza klasyfikacji dla wielu zaburzeń opisanych w wynalazku.
Specjalista zauważy, że istnieją alternatywne nomenklatury, nozologie i systemy klasyfikacyjne zaburzeń opisanych w wynalazku, w tym niezbyt dobrze definiowane w dziedzinie i te opisane w DMS-IV i ICD-10, i ta terminologia i systemy klasyfikacji zmieniają się z postępem wiedzy medycznej.
Wiadomo, że terminy „terapia” i „leczenie” mają obejmować polepszenie niedoboru pojmowania związanego z każdym z zaburzeń związanych z receptorem 5-HT6 opisanych w wynalazku. Również
122
PL 220 721 B1 wiadomo, że specjalista w dziedzinie może wpływać na zaburzenia przez leczenie pacjenta cierpiącego na zaburzenia lub przez profilaktyczne podawanie pacjentowi uważanego za podatnego na takie zaburzenia skutecznej ilości związku o wzorze I. Tak więc, terminy „terapia” i „leczenie” mają odnosić się do wszystkich procesów, w których może wystąpić spowolnienie, przerwanie, zahamowanie, kontrolowanie, lub zatrzymywanie postępów zaburzeń opisanych w wynalazku, lecz niekoniecznie wskazuje na całkowitą eliminację wszystkich objawów, i mają obejmować profilaktyczne traktowanie takich zaburzeń. Związki o wzorze I są przydatne do leczenia zaburzeń poznawczych w kombinacji z licznymi leczniczymi środkami, w szczególności, w kombinacji ze wzmacniaczami AMPA; z typowymi i atypowymi środkami antypsychotycznymi, w tym olanzapiną; z wieloma środkami, takimi jak związki agonistyczne mGluR, z antagonistami NMDA, z inhibitorami IL 1-6, i tym podobnymi; ze środkami cholinergicznymi, w tym inhibitorami cholinesterazy, takimi jak takryna i donepezil, oraz związkami, które hamują przetwarzanie białka amyloidowego, w tym inhibitorami przetwarzania białka prekursora amyloidu i przeciwciałami skierowanymi przeciwko białkom amyloidowym; ze środkami przeciwdepresyjnymi, w tym SSRI; i ze środkami przeciwlękowymi; itp. Sądzi się, że kombinacje jak powyżej są synergicznie korzystne, zapewniając skuteczność przy dawkach będących małą częścią wymaganych dla zapewnienia tego samego efektu indywidualnymi składnikami.
W niniejszym wynalazku, termin „pacjent” odnosi się do stałocieplnego zwierzęcia, takiego jak ssak, które cierpi na jedno lub większą liczbę zaburzeń związanych z receptorem 5-HT6. Należy rozumieć, że świnki morskie, psy, koty, szczury, myszy, konie, bydło, owce, świnie, i ludzie są przykładami zwierząt w zakresie znaczenia terminu.
W niniejszym wynalazku, termin „skuteczna ilość” związku o wzorze I odnosi się do ilości, która jest dawką skuteczną w leczeniu opisanych tutaj zaburzeń.
Skuteczną ilość może łatwo określić prowadzący lekarz, jako specjalista w dziedzinie, stosując konwencjonalne techniki i obserwując wyniki otrzymane w analogicznych okolicznościach. Przy określaniu skutecznej ilości, dawki związku o wzorze I, prowadzący lekarz rozważa wiele czynników, w tym, między innymi: przewidziany do podawania związek o wzorze I; jednoczesne ewentualne stosowanie innych terapii; rodzaj ssaka; jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia; konkretny zaburzenie; stopień rozwoju lub ostrość zaburzenia; reakcję indywidualnego pacjenta; drogę podawania; charakterystykę biologicznej dostępności podawanego preparatu; wybrany reżim dawkowania; zastosowanie innych jednoczesnych leków; i inne odnośne okoliczności.
Skuteczna ilość związku o wzorze I powinna się wahać od około 0,1 mg na kilogram masy ciała dziennie (mg/kg/dzień) do około 100 mg/kg/dzień. Korzystne ilości może określić specjalista w dziedzinie.
Opisano wiele przedklinicznych modeli zwierząt laboratoryjnych dla zaburzeń opisanych w wynalazku.
P r z y k ł a d B
Paradygmat wzmacnianego strachem zaskoczenia
Samce szczurów Sprague-Dawley ważące 325-400 g zakupiono z Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) i pozostawiono im jeden tydzień na aklimatyzację przed testami. Szczury umieszczono osobno z pokarmem i wodą w dowolnej ilości w pomieszczeniu dla zwierząt w 12-godzinnym cyklu dzień/noc ze światłem pomiędzy godziną 6:00 i 18:00. Związek z przykładu przygotowano jako zawiesinę w 5% etanolu, 0,5% CMC, 0,5% Tween 80 i 99% wody. Kwas 2S-2-amino-2-(1S,2S-2-karboksycyklopropan-1-ylo)-3-(ksant-9-ylo)propionowy przygotowano w sterylnej wodzie. Kontrolne szczury otrzymywały odpowiedni nośnik.
Paradygmat wzmacnianego strachem zaskoczenia przeprowadza się w czasie trzech kolejnych dni. Wszystkie trzy dni rozpoczynają się 5-minutowym okresem adaptacji przed rozpoczęciem prób. W dniu pierwszym (zaskoczenie odniesienia) po okresie adaptacji, zwierzę poddaje się 30 próbom słyszalnego hałasu 120 dB. Średnią amplitudę zaskoczenia (Vmax) stosuje się dla przypisania zwierząt do grup z podobną średnią przed warunkowaniem. Drugi dzień obejmuje warunkowanie zwierząt. Każde zwierzę otrzymuje uderzenie 0,5 mA przez 500 ms poprzedzane 5 s pojawienia się światła, które pozostaje przez czas trwania wstrząsu. Dokonuje się dziesięciu pojawień światła i wstrząsów. Trzeci dzień to próbka testowa, w której podaje się lek przed testem. 24 godziny po warunkowaniu prowadzi się testy zaskoczenia. 10 prób zaskoczenia akustycznego (120 dB), bez światła, wykonuje się na początku sesji. Następnie wykonuje się 20 przypadkowych prób samego dźwięku i 20 dźwięku poprzedzanego światłem. Wykluczając pierwsze 10 prób, amplitudy reakcji zaskoczenia dla każdego typu próby uśrednia się dla każdego zwierzęcia. Dane przedstawia się jako różnicę pomiędzy światłem + hałasem i samym hałasem. Różnice w amplitudach reakcji zaskoczenia zanalizowano statyPL 220 721 B1
123 stycznym oprogramowaniem Jmp stosując jednokierunkową analizę wariancji (analiza wariancji, test t). Różnice grupowe uważano za znaczące przy p < 0,05.
Model labiryntu z promieniowymi ramionami można stosować jako model pojmowania i można go stosować do oceny niniejszych związków.
P r z y k ł a d C
Labirynt z promieniowymi ramionami
Zadania opóźnionego niedopasowania do próbki użyto do badania wpływu leków na zachowanie pamięci (Pussinen, R. i Sirvio, J. J of Psychopharm 13: 171-179 (1999); Staubli, U., i in. Proc Natl Acad Sci 91: 777-781 (1994)) w ośmioramiennym labiryncie.
Wytresowane szczury odzyskiwały nagrody pokarmowe z czterech przypadkowo wybranych ramion labiryntu (faza próbkowania). Pewien czas później, szczury postawiono przed ośmioma otwartymi ramionami i testowano na ich zdolność do pamiętania unikania ramion, które poprzednio odwiedziły otrzymując pokarm. Ponowne wejście w ramię, które zawierało pokarm podczas sesji próbkowania, liczono jako błąd odniesienia, podczas gdy wejście w to samo ramię więcej niż raz podczas sesji zapamiętania liczono jako błąd roboczy. Łączna liczba błędów (odniesienia + roboczych) podczas testu zapamiętania wzrasta ze wzrostem okresów opóźnienia. Np., młode samce szczurów popełniały 0,66 (+ 0,4) błędów przy 1 minucie opóźnienia, 2 (+ 0,5) błędów przy jednej godzinie opóźnienia, i 3,95 (+ 0,2) błędów przy siedmiu godzinach (obserwacje w tym laboratorium).
Samce szczurów Sprague-Dawley trzymano osobno w 12-godzinnym cyklu dzień/noc (światło o 6:00). Szczury otrzymywały wolny dostęp do wody i 85% normalnej porcji pokarmu z dodatkami Purina Lab Chow.
Szczury początkowo tresowano do szukania pokarmu na końcu każdego z ośmiu ramion. Gdy szczury osiągnęły kryteria nie więcej niż dwu błędów (to jest wejścia do tego samego ramienia więcej niż raz podczas sesji) w czasie trzech kolejnych dni, dołożono opóźnienie jednej minuty pomiędzy wyborem czwartego i piątego ramienia. Ta tresura dała pewność, że szczury gruntownie znały proceduralne aspekty zadania przed podawaniem jakichkolwiek leków. Po uzyskaniu trwałego zachowania w zadaniu opóźnienia (to jest nie było więcej niż jednego błędu w trzech kolejnych dniach), rozpoczęto testy z lekiem i nośnikiem stosując 7-godzinne okresy opóźnienia. Nowy zestaw ramion napełniano pokarmem każdego dnia dla każdego szczura i labirynt gruntownie oczyszczano podczas okresu opóźnienia.
Podczas sesji próbkowania, każdy szczur był umieszczany na centralnej platformie z zablokowanym dostępem do wszystkich ośmiu ramion labiryntu. Cztery z ośmiu ramion wybrano przypadkowo i napełniono pokarmem. Bramki napełnionych ramion podniesiono i szczury miały 5 minut na uzyskanie pokarmu z końców każdego z czterech ramion. Gdy szczur otrzymał pokarm, zabierano go, podawano nośnik lub różne dawki związków, i umieszczano ponownie w jego klatce. 7 godzin później (sesja zapamiętania), szczur był znów umieszczany na centralnej platformie z zablokowanym dostępem do wszystkich ośmiu ramion. Cztery ramiona poprzednio napełniane podczas sesji próbkowania napełniono i podniesiono bramki do wszystkich ośmiu ramion. Szczur miał 5 minut na uzyskanie pozostałych czterech kawałków pokarmu. Wejście do nie napełnionego ramienia lub ponowne wejście do już poprzednio odwiedzonego ramienia liczono jako błąd. Istotność (p < 0,05) określano stosując analizę wariancji powtarzalnych pomiarów, a następnie test Dunnetta dla porównania z danymi kontrolnymi.
Dla porównania testowanych związków z wzorcami, skopolaminę i takrynę podawano podskórnie natychmiast po fazie próbkowania. Wpływy skopolaminy, znanego środka amnezyjnego, testowano po trzygodzinnym opóźnieniu, podczas gdy wpływ takryny, inhibitora cholinesterazy stosowanego w leczeniu choroby Alzheimera testowano po sześciogodzinnym opóźnieniu. Skopolamina przerywała zapamiętywanie po trzygodzinnym opóźnieniu w sposób zależny od dawki. Takryna znacząco polepszała zapamiętywanie po sześciogodzinnym opóźnieniu przy 10, lecz nie przy 3 mg/kg.
P r z y k ł a d D
Nabywanie wiedzy w labiryncie z 8 promieniowymi ramionami
Ważną wczesną cechą objawową choroby Alzheimera (AD) jest silny niedobór deklaratywnej pamięci (R. W. Parks, R. F. Zec & R. S. Wilson (red.), Neuropsychology Alzheimer's disease and other dementias. NY: Oxford University Press str. 3-80 (1993).
Z postępem choroby, inne domeny pojmowania ulegają też ostremu naruszeniu. Pośród regionów mózgu dotykanych wcześnie w postępach AD jest hipokamp, który jest krytycznym nerwowym podłożem deklaratywnej pamięci (West M. J., Coleman P. D., Flood D. G. & Ironcoso J. C. Differences
124
PL 220 721 B1 in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease. Lancet, 344: 769-772 (1994). Jednym z behawioralnych testów często stosowanych do oceny funkcji hipokampa w modelach zwierzęcych jest 8-ramienny labirynt promieniowy (Olton D. S. The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior, 40: 793-797 (1986)).
Uszkodzenia lub farmakologiczna blokada hipokampa narusza wykonywanie tego zadania. Ponadto, starsze zwierzęta ogólnie wykazują niedobory w tym zadaniu (Porsolt R. D., Roux S. & Wettstein J. G. Animal models of dementia. Drug Development Research, 35: 214-229 (1995)).
W tym teście przestrzennego uczenia i pamięci, głodny szczur jest umieszczany w centrum labiryntu i może wędrować przez labirynt w poszukiwaniu pokarmu umieszczonego na końcu każdego ramienia. W tej wersji labiryntu, szczur uczy się strategii wygrywania przez przesunięcie, w której wizytowanego ramienia nie uzupełnia się. Tak więc, najwydajniejszą strategią pokarmową jest odwiedzenie każdego ramienia raz. Wersja labiryntu również korzysta z ogólnych procesów uczenia, ponieważ szczur nie zna zupełnie labiryntu w pierwszym dniu czterodniowego eksperymentu.
®
Po przybyciu, samce szczurów Sprague Dawley® otrzymano osobno w regularnym pokoju dla kolonii zwierząt z cyklem światła i aklimatyzowano przez co najmniej 4 dni przed testami. Każdy szczur został odchudzony i utrzymywany na 85% ich docelowej masy ciała przez czas eksperymentu. Prawidłową masę ciała utrzymywano regulując przydział karmy laboratoryjnej w oparciu o kombinację wieku i dzienne odczyty masy ciała szczura.
Sesja zaczęła się od umieszczenia pojedynczego szczura na złączu labiryntu i następnie podniesieniu wszystkich gilotynowych drzwi, dając wolny dostęp do wszystkich obszarów labiryntu. Podajnik pokarmu umieszczono na końcu każdego z 8 ramion i pojedynczą grudkę pokarmu umieszczono w każdym podajniku pokarmu. Każda dzienna sesja kończyła się, gdy szczur odwiedził wszystkie 8 podajników pokarmu lub gdy czas się skończył (15 minut w dniu 1:5 minut w dniach 2-4). Rejestrowano liczbę wejść do ramion. Za błędy liczono powtarzane wejścia do ramienia lub nieodwiedzenie ramienia w okresie sesji. Zwierzę wykluczano z badania, jeśli nie zdołało odwiedzić co najmniej jednego ramienia w dniu 1, 2 ramion w dniu 2, i co najmniej 4 ramion w dniach 3 i 4.
Każdego szczura przypisywano pseudolosowo do grupy nośnika lub leku i otrzymywał on taką samą terapię w okresie eksperymentalnym. Nośnik składał się z 5% gumy arabskiej w sterylnej wodzie. Zastrzyki podawane podskórnie 20-30 minut przed sesją każdego dnia.
W tym zadaniu nabywania wiedzy, potraktowane nośnikiem zwierzęta nie wykazywały spójnie znaczącego nabywania wiedzy o labiryncie w porównaniu z liczbą błędów z dnia 1. Stwierdziliśmy, że dla związków ułatwiających nabywania wiedzy o labiryncie, efekty często obserwowano czwartego dnia tresury. Tak więc wyniki obejmowały łączną liczbę błędów w czwartym dniu w grupach terapii.

Claims (9)

1. Związek o wzorze w którym
X oznacza -O-;
gdzie R1 oznacza indolil ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 grup niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, atom fluorowca, grupę cyjano i trifluorometyl; gdzie R2 oznacza atom wodoru;
gdzie R3 oznacza atom wodoru;
gdzie R4 oznacza fluorowany C2-C4-alkil i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza ewentualnie podstawiony indol-3-il; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 220 721 B1
125
3. Związek według jednego z zastrz. 1-2, znamienny tym, że R4 jest wybrany z grupy obejmującej 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 3-fluoropropyl, 3,3-difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 2,2,-3,3,3-pentafluoropropyl i 2,2,3,3-tetrafluoropropyl; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że związkiem jest N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloamina albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest nim chlorowodorek N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy)benzyloaminy.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze I taki jak określono w jednym z zastrz. 4-5.
7. Zastosowanie związku o wzorze I tak jak określono w jednym z zastrz. 4-5 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia wybranego z grupy obejmującej zaburzenia poznawcze, i chorobę Alzheimera.
8. Zastosowanie według zastrzeżenia 7 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń poznawczych wybranych z grupy obejmującej zaburzenia funkcji poznawczych związane z wiekiem, łagodne upośledzenie funkcji poznawczych i demencję.
9. Zastosowanie według zastrzeżenia 7 do wytwarzania leku do leczenia choroby Alzheimera.
PL364458A 2001-03-29 2002-03-15 Związki będące pochodnymi N-(indolilo-2-etylo) benzyloaminy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie PL220721B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27992801P 2001-03-29 2001-03-29
US32944901P 2001-10-15 2001-10-15
PCT/US2002/005115 WO2002078693A2 (en) 2001-03-29 2002-03-15 N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364458A1 PL364458A1 (pl) 2004-12-13
PL220721B1 true PL220721B1 (pl) 2015-12-31

Family

ID=26959969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364458A PL220721B1 (pl) 2001-03-29 2002-03-15 Związki będące pochodnymi N-(indolilo-2-etylo) benzyloaminy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7157488B2 (pl)
EP (1) EP1379239B1 (pl)
JP (1) JP2004532209A (pl)
KR (1) KR100894189B1 (pl)
CN (1) CN1610547A (pl)
AT (1) ATE372768T1 (pl)
AU (1) AU2002303094B2 (pl)
BR (1) BR0208179A (pl)
CA (1) CA2442114C (pl)
CY (1) CY1110362T1 (pl)
CZ (1) CZ305838B6 (pl)
DE (1) DE60222396T2 (pl)
DK (2) DK1859798T3 (pl)
DZ (1) DZ3493A1 (pl)
EA (1) EA007493B1 (pl)
ES (2) ES2292758T3 (pl)
HR (1) HRP20030771B1 (pl)
HU (1) HU230322B1 (pl)
IL (3) IL157651A0 (pl)
MX (1) MXPA03008726A (pl)
NO (1) NO326160B1 (pl)
NZ (1) NZ527815A (pl)
PL (1) PL220721B1 (pl)
PT (2) PT1379239E (pl)
SI (1) SI1859798T1 (pl)
SK (1) SK287463B6 (pl)
WO (1) WO2002078693A2 (pl)
ZA (1) ZA200306795B (pl)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1859798T3 (en) * 2001-03-29 2016-03-21 Lilly Co Eli N- (2-arylethyl) -BENZYLAMINER as antagonists of 5-HT6 receptor
BR0211561A (pt) * 2001-08-03 2004-11-30 Upjohn Co Compostos e composições de 5-arilsulfonil indóis tendo afinidade para receptor 5-ht6 e seus usos
DK1523486T3 (da) 2002-06-21 2008-03-03 Suven Life Sciences Ltd Tetracykliske arylsulfonylindoler med serotoninreceptor-affinitet
EP1546105A1 (en) * 2002-07-17 2005-06-29 Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
KR101025633B1 (ko) 2002-09-19 2011-03-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르
US7645886B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
CN1756746A (zh) 2003-03-07 2006-04-05 伊莱利利公司 作为阿片样物质受体拮抗剂的6－取代的烟酰胺衍生物
US7396943B2 (en) 2003-03-07 2008-07-08 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
DE10320782A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
CN1894240A (zh) 2003-12-22 2007-01-10 伊莱利利公司 阿片受体拮抗剂
EP1727788B1 (en) 2004-03-12 2010-07-28 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
JP2007529523A (ja) 2004-03-15 2007-10-25 イーライ リリー アンド カンパニー 肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての４−（５−アミノメチル）−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド誘導体および関連化合物
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
LT2502911T (lt) * 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1632491A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
ATE474833T1 (de) 2004-09-22 2010-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
DE102004062542A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Cropscience Ag Substituierte Oxyarene
JP5170742B2 (ja) * 2005-12-28 2013-03-27 積水メディカル株式会社 凝集測定用試薬及び凝集測定方法
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CN101400677A (zh) * 2006-01-06 2009-04-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
US8232298B2 (en) 2006-03-22 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between MDM2 and P53
WO2007107545A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
US8017785B2 (en) 2006-05-09 2011-09-13 Astrazeneca Ab Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine
EP1953153A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Heterocyclyl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders
ES2534899T3 (es) 2007-08-06 2015-04-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fenilendiaminas sustituidas como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53
JO2704B1 (en) 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
EP2209380A4 (en) * 2007-10-09 2011-09-14 Mark T Hamann METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFICACY, MOOD EFFICACY AND OTHER NEUROLOGICAL EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THEREOF
EP2231160B1 (en) 2007-12-04 2013-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
AU2009214724A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Organix Inc. Indole compounds and methods of use thereof
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
TWI476189B (zh) * 2009-02-04 2015-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv 用作抗癌劑之吲哚衍生物
JP5083256B2 (ja) * 2009-03-20 2012-11-28 株式会社デンソー 半導体装置およびその製造方法
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
EP2464227A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-20 Galenea Corp COMPOUNDS AND METHODS OF USE
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
TW201139370A (en) * 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
FR2961095B1 (fr) * 2010-06-09 2012-06-15 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique comprenant au moins un compose 6-alcoxy tryptamine
FR2961097B1 (fr) * 2010-06-09 2012-07-13 Oreal Procede cosmetique de traitement des odeurs corporelles humaines utilisant un compose 6-alkoxy tryptamine
US8293218B2 (en) * 2010-07-29 2012-10-23 Conopco, Inc. Skin care compositions comprising substituted monoamines
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2015512383A (ja) * 2012-03-20 2015-04-27 アダムド エスピー．ゼット オー．オー．Ａｄａｍｅｄ Ｓｐ．Ｚ Ｏ．Ｏ． Ｃｎｓ疾患の処置のためのベンジルアミンのスルホンアミド誘導体
CN102746211B (zh) * 2012-06-27 2015-05-27 上海泰坦化学有限公司 一种取代吲哚-3-甲醛类化合物的制备方法
JO3459B1 (ar) * 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US20160038484A1 (en) * 2013-04-03 2016-02-11 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
CN104725249B (zh) * 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
JO3639B1 (ar) 2014-07-04 2020-08-27 H Lundbeck As صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
ES2570452B1 (es) * 2014-10-15 2017-04-19 Fundación Para La Investigación Biomédida Del Hospital Universitario De La Princesa Compuestos derivados de acrilato de 3-Alquilamino-1H-Indolilo y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
CN105175307A (zh) * 2014-11-18 2015-12-23 苏州晶云药物科技有限公司 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
CN104529865B (zh) * 2014-12-12 2017-02-01 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
TW201630881A (zh) 2014-12-12 2016-09-01 Ｈ 朗德貝克公司 用於生產艾達魯吡啶之方法
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
WO2017067670A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tryptamines and derivatives thereof
WO2017174691A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 H. Lundbeck A/S A process for the manufacture of idalopirdine via hydrogenation of an imine
US10383849B2 (en) * 2016-04-26 2019-08-20 H. Lundbeck A/S Use of an acetylcholinesterase inhibitor and idalopirdine for reducing falls in Parkinson's disease patients
US10864191B2 (en) 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
WO2018013686A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated idalopirdine
EP3333154A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sandoz Ag Crystalline form of a selective 5-ht6 receptor antagonist
CN106632303A (zh) * 2017-01-09 2017-05-10 湖南华腾制药有限公司 一种6‑噻唑基吲哚衍生物的制备方法
WO2018191146A1 (en) * 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
BR112019001145A2 (pt) 2017-05-24 2019-04-30 H. Lundbeck A/S combinação de um antagonista do receptor 5-ht6 e de um inibidor de acetilcolinesterase para uso no tratamento da doença de alzheimer em uma subpopulação de pacientes portadores de alelos de apoe4
EP4417596B1 (en) 2017-11-06 2026-04-29 Acelot, Inc. Small molecule drugs and related methods for treatment of diseases related to a-beta-42 oligomer formation
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
CN109942527A (zh) * 2019-04-26 2019-06-28 新乡市润宇新材料科技有限公司 一种3-溴二苯并呋喃的合成方法
WO2021226416A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Psilera Inc. Novel compositions of matter and pharmaceutical compositions
US12240813B2 (en) 2020-05-19 2025-03-04 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
WO2022047583A1 (en) * 2020-09-02 2022-03-10 Magicmed Industries Inc. Nitrated psilocybin derivatives and use thereof for modulating 5-ht2a receptor and for treating a psychiatric disorder
WO2022060763A2 (en) * 2020-09-17 2022-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified imidazopyridines as glucosylceramide synthase inhibitors
KR20230157342A (ko) 2021-02-12 2023-11-16 인베릭 바이오사이언시스 캐나다 인크. 다중 치환기 실로시빈 유도체 및 사용 방법
AU2022229037A1 (en) * 2021-03-02 2023-09-28 Mindset Pharma Inc. Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto
EP4337220A4 (en) * 2021-05-11 2025-07-02 Saint Josephs Univ SELECTIVE, PARTIAL, AND POLARIZED 5-HT2A AGONISTS WITH UTILITY IN VARIOUS DISORDERS
CA3218110A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Majed Fawaz New n,n-dimethyltryptamine salts and crystalline salt forms
MX2023014630A (es) 2021-06-08 2024-01-30 Atai Therapeutics Inc Activadores de dimetoxifenilalquilamina de receptores de serotonina.
AU2022287974A1 (en) 2021-06-09 2024-01-04 Atai Therapeutics, Inc. Novel prodrugs and conjugates of dimethyltryptamine
WO2023044577A1 (en) * 2021-09-24 2023-03-30 Psygen Inc. Recovery method for tryptamines
EP4457203A4 (en) 2021-12-27 2025-12-17 Atai Therapeutics Inc AMINOTETRALINE ACTIVATORS OF SEROTONIN RECEPTORS
WO2023129956A2 (en) 2021-12-30 2023-07-06 ATAI Life Sciences AG Dimethyltryptamine analogues as nitric oxide delivery drugs
WO2023173196A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Enveric Biosciences Canada Inc. C4-carboxylic acid-substituted tryptamine derivatives and methods of using
US12343319B2 (en) 2023-05-01 2025-07-01 Atai Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treatment of diseases and disorders
US20250243160A1 (en) * 2024-01-24 2025-07-31 Automera PTE. LTD Indole derivatives for targeting autophagy

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597149A (en) * 1969-04-29 1971-08-03 Showa Denko Kk Inhibition of gas-fume fading of dyed cellulose acetate material
FR2181559A1 (en) 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
JPS5764632A (en) 1980-10-09 1982-04-19 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel 2-arylethyl ether derivative and thioether derivative, their production and insecticide and acaricide
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US5202336A (en) * 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DE69411143T2 (de) 1993-09-01 1998-10-22 Allelix Biopharma Tryptamin analoge mit 5-ht1d selektivität
US5504101A (en) 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
AU752008B2 (en) 1997-09-29 2002-09-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives and related compounds
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2353962C (en) * 1998-12-11 2009-09-29 Virginia Commonwealth University Selective 5-ht6 receptor ligands
CZ20012502A3 (cs) * 1999-01-13 2002-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Funkcionalizované heterocykly jako modulátory chemokinových receptorů
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US6187895B1 (en) * 1999-08-09 2001-02-13 General Electric Company Method for preparing polymers by solid state polymerization
DK1859798T3 (en) 2001-03-29 2016-03-21 Lilly Co Eli N- (2-arylethyl) -BENZYLAMINER as antagonists of 5-HT6 receptor

Also Published As

Publication number Publication date
BR0208179A (pt) 2004-03-02
PT1379239E (pt) 2007-12-06
HU230322B1 (hu) 2016-01-28
EA200301073A1 (ru) 2004-02-26
DE60222396T2 (de) 2008-05-15
EP1379239B1 (en) 2007-09-12
HUP0303651A2 (hu) 2004-03-01
HK1061649A1 (en) 2004-09-30
US8044090B2 (en) 2011-10-25
US20090306110A1 (en) 2009-12-10
US20060009511A9 (en) 2006-01-12
DK1379239T3 (da) 2008-01-07
WO2002078693A3 (en) 2002-12-05
EP1379239A2 (en) 2004-01-14
IL157651A0 (en) 2004-03-28
MXPA03008726A (es) 2003-12-12
DZ3493A1 (fr) 2002-10-10
EA007493B1 (ru) 2006-10-27
HRP20030771A2 (en) 2005-08-31
JP2004532209A (ja) 2004-10-21
SI1859798T1 (sl) 2016-07-29
CY1110362T1 (el) 2015-04-29
PL364458A1 (pl) 2004-12-13
KR20030090694A (ko) 2003-11-28
CN1610547A (zh) 2005-04-27
US20070099909A1 (en) 2007-05-03
WO2002078693A2 (en) 2002-10-10
HUP0303651A3 (en) 2004-08-30
CA2442114A1 (en) 2002-10-10
IL185871A0 (en) 2008-01-06
DE60222396D1 (de) 2007-10-25
HRP20030771B1 (hr) 2008-10-31
ZA200306795B (en) 2005-02-23
ES2292758T3 (es) 2008-03-16
US20040132800A1 (en) 2004-07-08
KR100894189B1 (ko) 2009-04-22
NZ527815A (en) 2005-05-27
NO20034289D0 (no) 2003-09-25
CA2442114C (en) 2011-06-21
ATE372768T1 (de) 2007-09-15
NO20034289L (no) 2003-11-28
SK12052003A3 (sk) 2004-09-08
ES2566056T3 (es) 2016-04-08
IL157651A (en) 2010-02-17
SK287463B6 (sk) 2010-10-07
NO326160B1 (no) 2008-10-13
PT1859798E (pt) 2016-03-31
DK1859798T3 (en) 2016-03-21
CZ20032614A3 (en) 2004-03-17
US7157488B2 (en) 2007-01-02
CZ305838B6 (cs) 2016-04-06
AU2002303094B2 (en) 2006-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2442114C (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
AU2002303094A1 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
JP3155008B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
Street et al. Synthesis and serotonergic activity of 5-(oxadiazolyl) tryptamines: potent agonists for 5-HT1D receptors
ES2272667T3 (es) Indol-5-il esteres del acido bencenosulfonico como antagonistas de receptor 5-ht6.
NO320647B1 (no) Anthranilsyreamider og anvendelse derav for fremstilling av medikamenter
JP2007525482A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用
KR20080076962A (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 조절제로서의 니코틴산 유도체
KR20090005354A (ko) 신규 비-아릴 아민
TW201127823A (en) Indole based receptor CRTH2 antagonists
CN116354901B (zh) 一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用
CA2720275A1 (en) Indolinone compound
TW492958B (en) Compounds having NMDA (n-methyl-d-aspartate)-antagonizing activity, preparation process and pharmaceutical compositions thereof
CN103709096B (zh) 一种作为烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的脲类衍生物及其制备方法与应用
EP1859798B1 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
HK1061649B (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
UA76451C2 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of 5-ht6 receptor, pharmaceutical composition