PL221240B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych - Google Patents
Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowychInfo
- Publication number
- PL221240B1 PL221240B1 PL403136A PL40313613A PL221240B1 PL 221240 B1 PL221240 B1 PL 221240B1 PL 403136 A PL403136 A PL 403136A PL 40313613 A PL40313613 A PL 40313613A PL 221240 B1 PL221240 B1 PL 221240B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optically active
- organic layer
- general formula
- acids
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 C3-C12 cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N [(4r,5r)-5-[hydroxy(diphenyl)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-diphenylmethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)([C@H]1[C@@H](OC(O1)(C)C)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OWVIRVJQDVCGQX-VSGBNLITSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical class CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N zinc;ethane Chemical compound [Zn+2].[CH2-]C.[CH2-]C IPSRAFUHLHIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych, które znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów oraz mają zdolność kompleksowania jonów metali przejściowych, takich jak Cu (II).
Znane są metody syntezy optycznie czynnych α-hydroksymetylofosfonianów i kwasów fosfonowych z wykorzystaniem nukleofili fosforowych pochodnych bomeolu oraz mentolu (Russ.Chem.Bull, vol 48 strony 1568-1573, rok 1999) a także z wykorzystaniem cyklicznych oksazafosfonianów (J. Org. Chem. Vol 58 strony 5293-5294, rok 1993) oraz cyklicznych fosfonamidów (J, Org. Chem. Vol. 60, strony 931-940, rok 1995). Metody te charakteryzują się jednak słabą lub umiarkowaną diastereosełektywnością. Dodatkową trudnością jest skomplikowana synteza użytych nukleofili fosforowych. Nie jest znany sposób wytwarzania optycznie czynnych α-hydroksymetylofosfonianów i kwasów fosfonowych z wykorzystaniem nukleofili fosforowych pochodnych TADDOLU.
Wiadomym jest, że związki w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej w związku z czym asymetryczne metody syntezy tych związków są szczególnie poszukiwane.
Istotą wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofilfosforowy o wzorze, 3 będący fosforową pochodną TADDOLU, poddaje się reakcji addycji do aldehydów, w obecności zasady; diizopropyloamidolitu lub dietylocynku użytych w stosunku molowym 1:1, w obecności tetrametyloetylenodiaminy, w temperaturze -78°C, przez 12 godzin, następnie reakcję zadaje się nasyconym wodnym roztworem NH4CI i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, a produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem i po osuszeniu warstwy organicznej odparowuje się rozpuszczalnik, oczyszcza się i rozdziela na pojedyncze diastereoizomery przez chromatografię kolumnową lub krystalizację wydzielając α-hydroksymetylofosfoniany w postaci optycznie czynnej o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma znaczenie jak wskazano powyżej, które następnie w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się nadmiar 1M wodnego kwasu solnego i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C, przez 4 h, po czym odrzuca się warstwę organiczną, a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie optycznie czynne kwasy α-hydroksymetylofosfonowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ma znaczenie jak wskazano powyżej, w postaci krystalicznej.
Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych, według wynalazku, umożliwia otrzymywanie z wysoką diastereoselektywnością (nadmiar diastereomeryczny powyżej 90%) odpowiednich optycznie czynnych α-hydroksymetylofosfonianów przez prowadzenie reakcji w niskiej temperaturze, korzystnie w -78 °C przez 12 h i w obecności zasady: diizopropyloamidolitu lub dietylocynku oraz w obecności tetrametyloetylenodiaminy. Dodatkową zaletą sposobu jest zastosowanie łatwo dostępnych chiralnych nukleofili fosforowych będących pochodnymi TADDOLU. Zaletą sposobu według wynalazku jest również możliwość łatwego usunięcia fragmentu TADDOLU z optycznie czystych α-hydroksymetylofosfonianów w procesie kwaśnej hydrolizy prowadzącej do powstania odpowiednich optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.
P r z y k ł a d I
Sposób wytwarzania kwasu (1R)-hydroksypropylofosfonowego.
PL 221 240 B1
W celu wytworzenia optycznie czynnego kwasu (1R)-hydroksypropylofosfonowego, w pierwszym etapie 2,0 g (3,90 mmol) chiralnego nukleofila fosforowego rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (25 ml ), ochładza do -78°C i zadaje dietylocynkiem (Et2Zn) 3,51 mL (roztwór 15% w toluenie, 3,90 mmol) i terametyloetylenodiaminą (TMEDA) 0.58 mL (3,90 mmol). Następnie dodaje się propionaldehyd (CH3CH2CHO) 0,28 mL (3,90 mmol). Całość miesza się przez 12 h w temperaturze -78°C a następnie zadaje nasyconym wodnym roztworem NH4CI (20 mL) i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej (przez 1 h). Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3 x 25 mL). Warstwę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały surowy produkt (stosunek diastereoizomerów 95:5) rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez chromatografię kolumnową. Otrzymuje się czysty diastereomer o konfiguracji R na atomie węgla a z wydajnością 80% (1,78 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C34H35O6P obliczony
570.2171, oznaczono 570.2172. W drugim etapie, α-hydroksymetylofosfonian w postaci diasteroizo1 meru o konfiguracji R na atomie węgla a i o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę alkilową CH3CH2 1,7 g ( 2,98 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 4h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymując optycznie czynny kwasu (1R)-hydroksypropylofosfonowego o konfiguracji R na atomie węgla a z wydajnością 95% (0,43 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C4H13O4P obliczony 156.0551, oznaczono 156.0549.
P r z y k ł a d II
Sposób wytwarzania kwasu (1R)-hydroksyfenylofosfonowego.
W celu wytworzenia optycznie czynnego kwasu (1R)-hydroksyfenylofosfonowego, w pierwszym etapie 2,0 g (3,90 mmol) chiralnego nukleofila fosforowego rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (25 ml), ochładza do -78°C i zadaje diizopropyloamidolitem (LDA) 1,95 ml (roztwór 2 molowy w tetrahydrofuranie, 3,90 mmol). Następnie dodaje się benzaldehyd (C6H5CHO) 0,4 mL (3,90 mmol). Całość miesza się przez 12 h w temperaturze -78°C a następnie zadaje nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (20 mL) i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej (przez 1 h). Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3 x 25 mL). Warstwę organiczna suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały surowy produkt (stosunek diastereoizomerów 93:7) rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery krystalizację z mieszaniny toluen/heksan. Otrzymuje się czysty diastereomer o konfiguracji R na atomie węgla α z wydajnością 85% (1,82 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H35O6P obliczony 618.2171, oznaczono 618.2170. W drugim etapie, α-hydroksymetylofosfonian w postaci diasteroizomeru o konfiguracji R na atomie węgla a i o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę arylową C6H5 1,8 g (2,91 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 4h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się otrzymując optycznie czynny kwas (1R)-hydroksfenylofosfonowy o konfiguracji R na atomie węgla α i o wzorze ogólnym 1 w którym R1 oznacza grupę arylową C6H5 z wydajnością 90% (0,57 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C9H17O4P obliczony 220.0864, oznaczono 220.0069.
PL 221 240 B1
P r z y k ł a d III
Sposób wytwarzania kwasu (1R)-hydroksycykloheksylofosfonowego.
W celu wytworzenia optycznie czynnego kwasu (1R)-hydroksycykloheksylofosfonowego, w pierwszym etapie 2,0 g (3,90 mmol) chiralnego nukleofila rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (25 ml), ochładza do -78°C i zadaje diizopropyloamidolitem (LDA) 1,95 ml (roztwór 2 molowy w tetrahydrofuranie, 3,90 mmol). Następnie dodaje się aldehyd cykloheksylowy (C6H11CHO) 0,43 mL (3,90 mmol). Całość miesza się przez 12 h w temperaturze -78°C a następnie zadaje nasyconym wodnym roztworem NH4Cl (20 mL) i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej (przez 1 h). Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3 x 25 mL). Warstwę organiczna suszy się bezwodnym siarczanem sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały surowy produkt (stosunek diastereoizomerów 95:5) rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez chromatografię kolumnową.
Otrzymuje się czysty diastereomer o konfiguracji R na atomie węgla a z wydajnością 89% (2,29 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H41O6P obliczony 624.2641, oznaczono 624,2645. W drugim etapie, α-hydroksymetylofosfonian w postaci diasteroizomera o konfiguracji R na atomie węgla α i o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę cykliczną C6H11 2,2 g (3,52 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 4 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje sie absolutnym etanolem i umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się otrzymując optycznie czynny kwas (1R)-hydroksycykIoheksylofosfonowy o konfiguracji R na atomie węgla α i o wzorze ogólnym 1 w którym R1 oznacza grupę cykliczną C6H11 z wydajnością 90% (0,61 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C7H15O4P obliczony 194.0708, oznaczono 194,0709.
P r z y k ł a d IV
Sposób wytwarzania kwasu (1R)-hydroksy-4-fluorobenzenofosfonowego.
W celu wytworzenia optycznie czynnego kwasu (1R)-hydroksy-4-fluorobenzenofosfonowego, w pierwszym etapie 2,0 g (3,90 mmol) chiralnego nukleofila fosforowego rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (25 ml), ochładza do -78°C i zadaje diizopropyloamidolitem (LDA) 1,95 ml (roztwór 2 molowy w tetrahydrofuranie 3,90 mmol). Następnie dodaje się aldehyd 4-fluorobenzoesowy (4-F-C6H4CHO) 0,41 mL (3,90 mmol). Całość miesza się przez 12 h w temperaturze -78°C a następnie zadaje nasyconym wodnym roztworem NH4CI (20 mL) i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej (przez 1 h). Produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem (3 x 25 mL). Warstwę organiczna suszy się bezwodnym siarczanem, sodu i po odsączeniu środka suszącego usuwa rozpuszczalnik. Powstały surowy produkt (stosunek diastereoizomerów 97:3) rozdziela się na pojedyncze diasteroizomery przez
PL 221 240 B1 chromatografię kolumnową. Otrzymuje się czysty diastereomer o konfiguracji R na atomie węgla α z wydajnością 90% (2,16 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C38H34FO6P obliczony 636.2077, oznaczono 636.2079. W drugim etapie, α-hydroksymetylofosfonian w postaci diasteroizomera o konfiguracji R na atomie węgla α i o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę aromatyczną 4-F-C6H4 2,0 g (3,14 mmol) rozpuszcza się w toluenie (15 mL), zadaje kwasem solnym (10 ml, roztworu wodnego 1 M) i ogrzewa całość w 100°C przez 4 h. Po tym czasie mieszaninę ochładza się, przenosi do rozdzielacza i odrzuca warstwę organiczną. Warstwę wodną odparowuje się na próżni. Surowy produkt zadaje się absolutnym etanolem i umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się otrzymując optycznie czynny kwas (1R)-hydroksy4-fluorobenzenofosfonowy o konfiguracji R na atomie węgła a i o wzorze ogólnym 1 w którym R1 oznacza grupę aromatyczną 4-F-C6H4 z wydajnością 93% (0,68 g) w postaci białego ciała stałego. Wynik analizy z wykorzystaniem wysokorozdzielczej spektroskopii masowej (HRMS) dla C9H16FO4P obliczony 238.0778, oznaczono 238.0779.
Claims (1)
- Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 stanowi grupę C1-C12 alkilową, C3-C12 cykloalkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy; będący fosforową pochodną TADDOLU, o wzorze 3 poddaje się reakcji addycji do aldehydów, w obecności zasady: diizopropyloamidolitu łub dietylocynku, użytych w stosunku molowym 1:1, w obecności tetrametyloetylenodiaminy, w temperaturze -78°C, przez 12 godzin, następnie reakcję zadaje się nasyconym wodnym roztworem NH4CI i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej, (przez 1 h) a produkt wydziela się przez ekstrakcję dichlorometanem i po osuszeniu warstwy organicznej odparowuje się rozpuszczalnik i oczyszcza się przez chromatografię kolumnową lub krystalizację i wydziela się α-hydroksymetylofosfoniany w postaci optycznie czynnej o wzorze ogólnym 2, w którym R1 ma znaczenie jak wskazano powyżej, które następnie w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się nadmiar 1M wodnego kwasu solnego i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C, przez 4 h, po czym odrzuca się warstwę organiczną, a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie optycznie czynne kwasy α-hydroksymetylofosfonowe w postaci krystalicznej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403136A PL221240B1 (pl) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL403136A PL221240B1 (pl) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL403136A1 PL403136A1 (pl) | 2013-09-30 |
| PL221240B1 true PL221240B1 (pl) | 2016-03-31 |
Family
ID=49231115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL403136A PL221240B1 (pl) | 2013-03-13 | 2013-03-13 | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-hydroksymetylofosfonowych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221240B1 (pl) |
-
2013
- 2013-03-13 PL PL403136A patent/PL221240B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL403136A1 (pl) | 2013-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5922118B2 (ja) | イミニウム塩を経由する二環性化合物の製造方法 | |
| KR101816337B1 (ko) | 클라이젠 전위 반응에 의한 2 고리성 화합물의 제조 방법 | |
| CN101643469B (zh) | 一种盐酸巴尼地平的合成工艺 | |
| JP5683273B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造方法 | |
| Olszewski | Asymmetric synthesis of α-hydroxymethylphosphonates and phosphonic acids via hydrophosphonylation of aldehydes with chiral H-phosphonate | |
| KR20080020613A (ko) | (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법 | |
| Drag et al. | Synthesis of α1-(Cbz-aminoalkyl)-α2-(hydroxyalkyl) phosphinic esters | |
| JP5357559B2 (ja) | ジメトキシナフタレン骨格を有する化合物及びその製造方法 | |
| KR20090005206A (ko) | 순수한 리세드론산 또는 염의 제조 방법 | |
| JP2010513531A5 (pl) | ||
| JP2010513531A (ja) | １−アミノ、３−置換フェニルシクロペンタンカルボン酸エステルの個々の立体異性体の製造および単離方法 | |
| KR101088488B1 (ko) | 광학활성을 갖는 암로디핀의 제조방법 | |
| Boduszek et al. | Synthesis of novel pyrone, chromone and coumarin derivatives of aminomethanephosphonic acid | |
| WO2012157504A1 (ja) | β－ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| CN119306608A (zh) | 一种米洛巴林中间体的手性合成方法 | |
| RU2495033C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(1-АДАМАНТИЛКАРБОНИЛ)-1,2-ДИГИДРОНАФТО[2,1-b]ФУРАНОВ | |
| RU2529498C2 (ru) | Способ получения 2,2-диметил-5-гидроксиметил-5-нитро-1,3-диоксана | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 | |
| EP2260034A1 (en) | Process for the preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-beta-carbolin-3-carboxylic acid esters | |
| PL221457B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-aminometylofosfonowych | |
| CZ568590A3 (cs) | Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu | |
| AU2013389353B2 (en) | Method for producing (1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid | |
| RU2435758C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил) пропановой кислоты | |
| Kamińska et al. | Rearrangement of thiazolidine derivatives–a synthesis of a chiral fused oxathiane–γ-lactam bicyclic system | |
| KR100858842B1 (ko) | 키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법 |