PL221449B1 - Zastosowanie medyczne 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny - Google Patents
Zastosowanie medyczne 8-(oktadecylosulfanylo)chinolinyInfo
- Publication number
- PL221449B1 PL221449B1 PL399880A PL39988012A PL221449B1 PL 221449 B1 PL221449 B1 PL 221449B1 PL 399880 A PL399880 A PL 399880A PL 39988012 A PL39988012 A PL 39988012A PL 221449 B1 PL221449 B1 PL 221449B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quinoline
- medicament
- insulin resistance
- treatment
- development
- Prior art date
Links
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 238000011161 development Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- WUKXLSIJKSNOII-UHFFFAOYSA-N 8-octadecylsulfanylquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(SCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=CC2=C1 WUKXLSIJKSNOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- -1 elixir Substances 0.000 claims description 7
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 2-(tetradecylthio)acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(O)=O IPBCWPPBAWQYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150057615 Syn gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- RWBSBQAUAJSGHY-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline-8-thiol;chloride Chemical compound Cl.C1=CN=C2C(S)=CC=CC2=C1 RWBSBQAUAJSGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- MHTSJSRDFXZFHQ-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-thiol Chemical compound C1=CN=C2C(S)=CC=CC2=C1 MHTSJSRDFXZFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003203 triacylglycerol group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest związek 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina o wzorze 1 do zastosowania jako lek, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i profilaktyce rozwoju insulinooporności. Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera 8-(oktadecylosulfanylo)chinolinę oraz zastosowania 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny do wytwarzania leku do zapobiegania insulinooporności.
Description
Przedmiotem wynalazku jest 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina do zastosowania jako lek, zwłaszcza do zapobiegania rozwojowi insulinooporności.
Insulinooporność stanowi zaburzenie homeostazy glukozy, polegające na zmniejszeniu wrażliwości mięśni, tkanki tłuszczowej, wątroby oraz innych tkanek organizmu na insulinę. Insulinooporność jest jedną z przyczyn cukrzycy ciążowej, zespołu metabolicznego, a także jest stanem poprzedzającym rozwój cukrzycy typu 2 oraz towarzyszącym tym chorobom. Jej zapobieganie, czyli zwiększanie wrażliwości komórek mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej jest ważnym elementem w terapii cukrzycy. Jednym z mechanizmów leżących u podstaw insulinooporności i często wiążącym się z otyłością, jest nadmierna akumulacja lipidów (tri- i diacylogliceroli) w komórkach innych niż komórki tłuszczowe. W efekcie dochodzi do aktywacji enzymów, które uniemożliwiają przekazywanie sygnału od receptora insulinowego do miejsc docelowych w komórce. Dlatego wydaje się, że jedną ze strategii terapeutycznych jest zapobieganie stłuszczaniu komórek poprzez zwiększanie szybkości utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach. Taki mechanizm działania przypisywano siarkowej pochodnej kwasu tłuszczowego (TTA, kwas tetradecylotiooctowy). Związek ten jest mało specyficznym aktywatorem receptorów PPAR. Ubocznym skutkiem podawania TTA, przynajmniej w doświadczeniach in vitro, jest jego wbudowywanie do fosfolipidów. W celu uniknięcia tego efektu poszukiwano związków pokrewnych, które jednak nie posiadają reaktywnej grupy karboksylowej.
Dlatego też, celem niniejszego wynalazku było znalezienie związku, który zapobiega insulinooporności poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę komórek wątroby i miotub, form tubularnych różnicujących się na włókna mięśniowe, bez niekorzystnych skutków ubocznych, takich jak wbudowywanie się do fosfolipidów, i może być stosowany do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.
Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili wyczerpujące badania, poszukując związków zapobiegających insulinooporności. Jednym z badanych związków była 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina (wzór 1), 'CH
Wzór 1 oznaczona jako NCL-14, znana z publikacji: J. Wasilewski - Estimation of the Complex-forming Ability of Highly Lipophilic Sulphur Podands with Various Metal Cations by Thin-layer Chromatography, Xll-th International Symposium on Physicochemical Methods of the Mixtures Separation ARS SEPARATORIA '97, Minikowo, 17-20 czerwca 1997 roku, str. 101-102 oraz J. Wasilewski, ''Cation-Binding Properties of Highly Lipophilic Derivatives of Quinoline”, Proceedings of the Symposium of Polish Supramolecular Chemistry Network, Olsztyn, 27-29 września 2000 roku, str. 57, w których została ujawniona jako bidentatny, lipofilowy ligand organiczny zawierający atom siarki, wykazujący zdolność do tworzenia kompleksów z kationami, takimi jak Ag(l), Hg(ll), Cu(ll), Pb(ll) oraz Cd(ll), badany pod kątem zastosowania do selektywnego rozdzielania jonów metali ciężkich.
Nieoczekiwanie okazało się, że 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina, NCL-14, zwiększa istotnie wrażliwość na insulinę komórek wątroby i miotub.
A zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina (wzór 1) do zastosowania jako lek.
'CH.
Wzór 1
PL 221 449 B1
Korzystnie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina do zastosowania jako lek do leczenia i profilaktyki rozwoju insulinooporności.
Korzystnie, przedmiotem niniejszego wynalazku jest 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina do zastosowania jako lek do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki rozwoju insulinooporności.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie, w którym 8-(oktadecylosulfanylo)chinolinę stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
Niniejszy wynalazek stanie się bardziej zrozumiały na podstawie przedstawionego poniżej opisu, przykładów wykonania oraz załączonych figur rysunku, gdzie:
na fig. 1 zilustrowano wpływ preinkubacji komórek AS-30D z NCL-14 na rozwój insulinooporności indukowanej palmitynianem;
na fig. 2 zilustrowano wpływ preinkubacji komórek AS-30D z 50 μΜ NCL-14 i 1 μΜ rozyglitazonem na rozwój insulinooporności indukowanej palmitynianem; i na fig. 3 przedstawiono wykres ilustrujący wpływ preinkubacji komórek AS-30D z 50 μΜ NCL-14 na rozwój insulinooporności indukowanej palmitynianem na podstawie danych pochodzących z czterech niezależnych doświadczeń.
Spośród wielu przetestowanych substancji wybrano jedną, oznaczoną jako NCL-14, która zwiększa istotnie wrażliwość komórek hepatoma AS-30D oraz miotub C2C12 na insulinę oraz zapobiega rozwojowi insulinooporności indukowanej zwiększeniem stężenia kwasu tłuszczowego (palmitynianu) w środowisku hodowlanym, stanowiąc związek o nieoczekiwanych właściwościach biologicznych.
Zgodnie z wynalazkiem zsyntetyzowano związek chemiczny o następującym wzorze,
który podany do hodowli komórek hepatoma AS-30D lub miotub C2C12 zapobiega rozwojowi insulinooporności indukowanej kwasem palmitynowym, ocenianej na podstawie fosforylacji białka Akt po stymulacji komórek insuliną. Traktowanie komórek tym związkiem w stężeniu 50 μΜ przez 72 godziny nie wpływa na ich przeżywałność. Związek ten nie wpływa na metabolizm energetyczny mitochondriów, a mechanizm jego działania jest niewyjaśniony.
Dzięki tym nieoczekiwanym właściwościom 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina może być stosowana w profilaktyce i leczeniu cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II, a także zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu. W tym celu, związek ten może być podawany w postaci kompozycji farmaceutycznej. Przykłady kompozycji według wynalazku obejmują na przykład preparaty płynne do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowego itd., podawane jako roztwory, syropy albo eliksiry; oraz preparaty do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (np. podawanie przez wstrzykiwanie), takie jak sterylne roztwory lub emulsje, a także preparaty stałe, takie jak tabletki, pastylki, kapsułki, granulki, tabletki powlekane czy proszki. W takich kompozycjach 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina może być domieszkowana odpowiednim nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub zaróbką, taką jak sterylna woda, sól fizjologiczna, glukoza lub podobne. Kompozycje mogą także być liofilizowane. Kompozycje mogą zawierać substancje pomocnicze,
PL 221 449 B1 takie jak czynniki zwilżające lub emulgujące, czynniki buforujące pH, adiuwanty, dodatki wzmacniające żelatynowanie lub lepkość, konserwanty, czynniki smakowe, barwniki i podobne zależnie od drogi podawania i pożądanego preparatu. W celu przygotowania odpowiednich preparatów, bez niepotrzebnych eksperymentów odpowiednie wskazówki można znaleźć w typowej publikacji, takiej jak „Remington's Pharmaceutical Science”, wydanie 17, 1985 r. Odpowiednie dawki można również wyznaczyć na podstawie poniższych przykładów.
Niniejszy wynalazek zostanie teraz zilustrowany przez następujące przykłady wykonania. PRZYKŁADY P r z y k ł a d 1
Synteza 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny (NCL-14)
8-(oktadecylosulfanylo)chinolinę otrzymano według klasycznej metody opisanej w: E.E. Reid, Organic
Chemistry of Bivalent Sulfur, tom 3, Chemical Publishing Co., Inc, New York, N. Y., 1960, str. 184-185, w wyniku reakcji chinolino-8-tiolu z bromkiem oktadecylu w środowisku zasadowym.
Mieszaninę 1,98 g (10 mmoli) chlorowodorku chinolino-8-tiolu, 3,33 g (10 mmoli) 10 bromku oktadecylu i 1,00 g (25 mmoli) wodorotlenku sodu w 150 ml bezwodnego etanolu mieszano mechanicznie i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny w atmosferze azotu. Wytrącony osad halogenków sodu odsączono na gorąco. Po ochłodzeniu odsączono wytrącone jasnożółte kryształy, przemyto je kolejno wodą i zimnym etanolem. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymano 3,58 g (86,5% wydajności teoretycznej) żądanego produktu. Do dalszych badań sulfid był dwukrotnie krystalizowany z etanolu i suszony w próżni, w temperaturze pokojowej, w ciągu 5 godzin.
Charakterystyka fizykochemiczna:
Temperatura topnienia: 57,5-58,2°C.
1H-NMR (200 MHz; CDCI3, δ): 8,95 (dd, 1H, H1 chinoliny, J=4,3 Hz i 1,8 Hz); 8,13 (dd, 1 H, H3 chinoliny, J=8,3 Hz i 1,8 Hz); 7,40-7,61 (m, 4H, H2, H5, H6, H7 chinoliny); 3,06 (t, 2H, J=7,3 Hz, -SCH2-); 1,72-1,92 (m, 2H, -SCH2 CH?-); [1,13-1,62 (m, 30H, -(CH2)15-]; 0,88 (t, 3H, J=6,4 Hz).
13C-NMR (50 MHz; CDCI3, δ): 149,07; 139,01; 136,40; 128,22; 126,53; 123,89; 123,58; 121,51; 31,87; 30,98; 29,64; 29,55; 29,47; 29,30; 29,22; 29,15; 28,30; 22,63; 14,06.
MS (El): m/z 413 [M+],
P r z y k ł a d 2
W niniejszym przykładzie badano wpływ 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny (NCL-14) jako substancji chroniącej komórki hepatoma AS-30D przed rozwojem insulinooporności indukowanej palmitynianem. W skrócie, komórki AS-30D (zawiesina o gęstości 500000 komórek/ml) hodowano przez 72 godziny w standardowej pożywce w obecności odpowiedniego stężenia rozyglitazonu, NCL-14 lub dimetyloformamidu (kontrola dla badanego związku NCL-14), codziennie zmieniając pożywkę i utrzymując odpowiednią gęstość zawiesiny. 18 godzin przed upływem tego czasu każdą porcję komórek podzielono na dwie części. Do jednej części dodano palmitynian skompleksowany z albuminą w stężeniu 75 μΜ (w celu indukcji insulinooporności), a do drugiej części odpowiednią ilość albuminy (kontrola). Po zakończeniu inkubacji z NCL-14 każdą porcję komórek podzielono ponownie na dwie części. Do jednej części dodano na 20 minut insulinę w stężeniu 10 nM, a do drugiej części dodano odpowiednią ilość PBS (zbuforowany roztwór soli fizjologicznej), w którym była rozpuszczona insulina. Następnie komórki (około 5 milionów w każdej próbie) odwirowano, przemyto dwukrotnie PBS o temperaturze 4°C i lizowano według standardowej procedury przygotowywania prób do elektroforezy PAGE i immunochemicznej detekcji białek. W tym celu osad komórek (po dwukrotnym opłukaniu PBS) zawieszono w 0,4 ml roztworu do lizy firmy Cell Signalling z dodatkiem 10 mM NaF, koktajlu inhibitorów proteaz (Complete mini, Roche CH) i 1 mM PMSF (dodanym tuż przez użyciem) i homogenizowano, wciągając 15-krotnie do strzykawki przez igłę o średnicy 0,45 mm. Następnie zawiesinę odwirowano i pobrano supernatant, do którego dodano buforowany roztwór do nakładania prób na żel do elektroforezy o składzie 210 mM Tris-HCI pH 6,8, 40% glicerol (v/v), 8% SDS (w/v), 0,01% błękit bromofenolowy (w/v), w proporcji 3:1. Próby mieszano i ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 96°C.
PL 221 449 B1
Następnie próby przechowywano w temperaturze -20°C. Elektroforezę przeprowadzano w 10% żelu poliakrylamidowym. Do studzienek nakładano taką objętość próby, która zawierała 20 μg białka. Elektroforezę prowadzono w aparacie firmy Tetra-cell firmy Bio-Rad przez 30 min przy 80 V (żel zagęszczający), a następnie przez 90 min przy 130 V. Po zakończeniu rozdziału elektroforetycznego, białka znajdujące się w żelu przenoszono na membranę nitrocelulozową (Bio-Rad) w aparacie firmy Bio-Rad, przy natężeniu prądu 400 mA przez 60 minut w temperaturze 4°C. Membranę blokowano przez 60 minut w 5% roztworze odtłuszczonego mleka lub 5% albuminy, rozpuszczonych w roztworze 100 mM NaCI, 0,1% Tween 20 buforowanych 25 mM Tris (TBS-T). Następnie prowadzono inkubację z przeciwciałem pierwszorzędowym (anty fosfo-Akt i anty Akt, Cel Signalling USA rozpuszczone w 5% albuminie z surowicy bydlęcej przez noc; anty β-aktyna, Sigma, USA w 5% albuminie z krwi bydlęcej przez 60 minut). Po tym czasie membrany płukano TBS-T (3x15 minut) i nakładano przeciwciało ll-rzędowe. Po 60 minutach membrany płukano jak wyżej. Detekcji dokonywano przy użyciu odczynnika Luminata classico Western HRP (Millipore, DE), a klisze wywoływano w aparacie Fuji. Intensywność prążków oceniano przy użyciu densytometru Ingenius (Syngene, UK).
Miarą insulinooporności było zwiększenie stopnia fosforylacji kinazy Akt. Kinaza ta jest enzymem w szlaku przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego, który rozpoczyna się przyłączeniem insuliny do receptora znajdującego się w błonie komórkowej. Jeżeli indukcja tego sygnału lub jego przekazywanie są zaburzone, nie dochodzi do fosforylacji kinazy Akt.
W identyczny sposób postępowano z komórkami traktowanymi rozyglitazonem (substancja referencyjna, aktywator PPARy) w celu potwierdzenia możliwości zapobieżenia insulinooporności w tych komórkach.
Ustalono, że najsilniejszy efekt NCL-14 uzyskano przy 50 pM stężeniu tego związku (fig. 1). Stopień zapobiegania insulinooporności przez 50 pM NCL-14 był porównywalny z działaniem 1 pM rozyglitazonu (fig. 2) i był istotny statystycznie (fig. 3).
Na fig. 3 przedstawiono wpływ preinkubacji komórek AS-30D z 50 pM NCL-14 na rozwój insulinooporności indukowanej palmitynianem na podstawie danych pochodzących z czterech niezależnych doświadczeń. Wyniki ilustrują względną zmianę stosunku intensywności zaciemnienia prążków odpowiadających ufosforylowanej formie Akt do intensywności prążków odpowiadających aktynie w tych samych próbach. Jako 100% przyjęto wartość uzyskaną dla próby kontrolnej (bez palmitynianu i bez testowanych związków) niestymulowanej insuliną (słupek pierwszy od lewej).
* p < 0,02 (wpływ insuliny w komórkach z palmitynianem w stosunku do wpływu insuliny w komórkach kontrolnych);
** p < 0,05 (wpływ insuliny w komórkach traktowanych palmitynianem preinkubowanych z NCL14 w stosunku do wpływu insuliny w komórkach traktowanych palmitynianem bez NCL-14);
- ins, komórki bez insuliny;
+ ins, komórki stymulowane insuliną.
P r z y k ł a d 3
W niniejszym przykładzie badano wpływ 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny (NCL-14) jako substancji chroniącej miotuby C2C12 przed rozwojem insulinooporności indukowanej palmitynianem. W miotubach (komórki rosnące na podłożu stałym) insulinooporność wywoływano poprzez ich inkubację przez 24 godziny z 750 μΜ palmitynianem. Pozostałe procedury były takie same jak opisano powyżej, z tą różnicą, że komórki po dwukrotnym przemyciu PBS były zalewane roztworem do lizy na szalkach i zdrapywane. Wykazano, że w tym przypadku już 25 pM NCL-14 był skuteczny w zapobieganiu insulinooporności, a dalsze zwiększanie jego stężenia nie dawało lepszej ochrony przed rozwojem insulinooporności.
Podsumowanie i wniosek:
Preinkubacja komórek hepatoma AS-30D z 50 μM NCL-14 przez 72 godziny w istotny sposób zapobiega zależnej od palmitynianu indukcji oporności na insulinę. Podobny efekt obserwuje się w przypadku miotub C2C12.
Mechanizm biochemiczny działania NCL-14 jest nieznany.
Claims (6)
1. Związek 8-(oktadecylosulfanylo)chinolina (wzór 1) do zastosowania jako lek.
2. Związek według zastrz. 1 do zastosowania jako lek do leczenia i profilaktyki rozwoju insulinooporności.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2 do zastosowania jako lek do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.
4. Zastosowanie 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki rozwoju insulinooporności.
5. Zastosowanie 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny według zastrz. 4 do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu II, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.
6. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, w którym 8-(oktadecylosulfanylo)chinolinę stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399880A PL221449B1 (pl) | 2012-07-09 | 2012-07-09 | Zastosowanie medyczne 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL399880A PL221449B1 (pl) | 2012-07-09 | 2012-07-09 | Zastosowanie medyczne 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL399880A1 PL399880A1 (pl) | 2014-01-20 |
| PL221449B1 true PL221449B1 (pl) | 2016-04-29 |
Family
ID=49920748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL399880A PL221449B1 (pl) | 2012-07-09 | 2012-07-09 | Zastosowanie medyczne 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL221449B1 (pl) |
-
2012
- 2012-07-09 PL PL399880A patent/PL221449B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL399880A1 (pl) | 2014-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020202836B2 (en) | Phenothiazine analogues as mitochondrial therapeutic agents | |
| TW202334111A (zh) | Tlr7/8拮抗劑之用途 | |
| JP6991993B2 (ja) | 痛覚過敏を治療する方法 | |
| RS51019B (sr) | Lekovi za lečenje malignih tumora | |
| US20080293777A1 (en) | Weight Loss Treatment | |
| JP2018511614A (ja) | 変異体ｋ−ｒａｓを標的とする組成物及び方法 | |
| BR112017007708B1 (pt) | Composto macrocíclico e composição farmacêutica | |
| WO2015184983A1 (zh) | 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途 | |
| CN115025086A (zh) | 双环杂芳基衍生物及其制备与用途 | |
| KR20220004066A (ko) | 약물 전달용 이온성 액체 | |
| CN109640970A (zh) | 具有内皮稳定化活性和抗炎活性的非催化底物选择性p38α特异性MAPK抑制剂及其使用方法 | |
| US10370400B2 (en) | 4-methylumbelliferone derivatives for treatment for immune modulation | |
| JP7025358B2 (ja) | 免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシスを治療する方法 | |
| BR112020014584A2 (pt) | inibição do canal iônico do receptor de potencial transitório a1 | |
| Liu et al. | Identification and characterization of MAM03055A: A novel bivalent sigma-2 receptor/TMEM97 ligand with cytotoxic activity | |
| KR20200005614A (ko) | 내장 통증의 치료를 위한 화합물 및 방법 | |
| WO2021212691A1 (zh) | 一种线粒体靶向化合物及其制备方法和应用 | |
| Duan et al. | Rational design and synthesis of 2, 4‐dichloro‐6‐methyl pyrimidine derivatives as potential selective EGFRT790M/L858R inhibitors for the treatment of non‐small cell lung cancer | |
| PL221449B1 (pl) | Zastosowanie medyczne 8-(oktadecylosulfanylo)chinoliny | |
| JP7777516B2 (ja) | シュウ酸関連疾患を治療するための化合物及び方法 | |
| Hernández‐Velázquez et al. | Multidrug Resistance Reversed by Maleimide Interactions. A Biological and Synthetic Overview for an Emerging Field | |
| CN101730565B (zh) | 取代膦酸酯及其用于减少淀粉样聚集物的用途 | |
| US20240417374A1 (en) | Small molecule antagonist to pacap receptor and uses thereof | |
| US10577322B2 (en) | 5-methoxytryptophan and its derivatives and uses thereof | |
| TWI857798B (zh) | 用於治療及/或預防腫瘤或細胞增生及纖維化疾病之吲哚啉衍生物 |