RS51019B

RS51019B - Lekovi za lečenje malignih tumora

Info

Publication number: RS51019B
Application number: YUP-232/02A
Authority: RS
Inventors: Gunnar Heldund; Jonsson Stig; Anders Bjork; Karl Jansson
Original assignee: Active Biotech Ab.
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2010-10-31
Also published as: PL199781B1; CN1589264A; YU23202A; US6395750B1; PL354540A1; CN100390148C

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata hinolina u proizvodnji leka za klinički tretman raznih malignih tumora, naročito u čvrstom obliku. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na derivate hinolina nove strukture, na postupke za njihovo dobijanje i na preparate koji ih sadrže. Vrste kancera koje se naročito inhibiraju derivatima hinolina iz ovog pronalaska su, na primer, kanceri dojke, kanceri debelog creva, Kaposi-ev sarkom, kanceri pluća, kanceri jajnika, kanceri prostate i kanceri kože. Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate hinolina koji su podesni za tretman i prevenciju razvoja kancera prostate i za prevenciju i tretman metastaza kancera prostate.

Čvrsti tumori, primarni ili metastaze, sastoje se od nekoliko vrsta ćelija u kojima su ćelije tumora glavna vrsta ćelija i pokretačka sila. Kada mikrotumori dostignu određenu veličinu, potrebe za ishranom ne mogu biti zadovoljene prostom difuzijom. Novi krvni sudovi prodiru u tumor uspostavljajući mikro-okruženje koje snabdeva tumor otpimalnom ishranom za njegovu proliferaciju i rast. Ova angiogeneza izazvana tumorom, izazvana proliferacija, migracija i diferencijacija normalnih ćelija endotelijuma iz obližnjim malih krvnih sudova, je preduslov za rast čvrstih tumora. U skladu sa ovim, inhibicija angiogeneze dovodi do efikasne inhibicije čvrstih tumora.

Čvrsti tumori se šire prodiranjem u granice tkiva, dajući kolonije ćelija potomaka ili metastaze. Pojedinačne ćelije tumora ili male agregacije ćelija se šire kroz krvni ili limfni sistem na određena mesta. U ovome procesu ćelije tumora su ranjive i mogu se uništiti pomoću prirodnih ćelija ubica (NK), određene vrste citotoksičnih limfocita. Povećana aktivnost ili povećan broj prirodnih ćelija ubica smanjuje ili inhibira proces metastaziranja kod oboljenja čvrstih tumora.

Kancer prostate je oboljenje malignog tumora koje se širi na udaljena mesta kao metastaze tumora, a predstavlja tumore sa velikom zavisnošću od neovaskularizacije. Kancer prostate je dugo predstavljao glavnu nedaću kod muškaraca, a sve je uobičajeniji i opasniji u starijim populacijama. To je adenokarcinom, koji je po smrtnosti odmah iza kancera pluća. Kancer prostate danas izaziva oko 35.000 smrti svake godine, samo u Sjedinjenim Američkim Državama. Za sada nema efikasne preventive ili postupaka za tretman kancera prostate. Kada se ovaj kancer nalazi u njegovoj ranoj fazi, koja zavisi od hormona, obično se rešava orhiektomijom ili hemijskom kastracijom. U kasnijim fazama kancera prostate, oboljenje postaje nezavisno od hormona i široko metastazira, obično prvo u skelet. Tretman uznapredovalog oboljenja obuhvata prvo hormonalne manipulacije i palijativnu radioterapiju, ili tretman sa citostatičkim agensima. Dokazano je da ove strategije imaju zapaženo kliničko poboljšanje u smislu popuštanja simptoma, ali ne postoje efikasni postupci koji mogu u ovoj fazi da dovedu kancer prostate u remisiju. Upotreba citotoksičnih sredstava pri tretiranju uznapredovalog kancera prostate, kada ne zavisi od hormona, za sada je slabo definisana. Nekoliko pojedinačnih agenasa su postali "standardna terapija", mada nedostaje demonstracija njihove efikasnosti, prema savremenim standardima. Tako, ne samo da je kancer prostate relativno raširen, nego je nepovoljan za tretman, ukoliko oboljenje pređe u fazu koja ne zavisi od hormona.

U U.S. Patent No. 4,547,511 i u EP 59,698, tvrdi se da neki derivati N-aril-1,2-dihidro-4-amino-1 -alkil-2-okso-hinolin-3-karboksamida i N-aril-1,2-dihidro-4-hidroksi-1-alkil-2-okso-hinolin-3-karboksamida, poboljšavaju ćelijski posredovan imunitet. Objavljeno je da Roquinimex (Merck-ov indeks, 12-to izdanje, No. 8418; Linomide<®>, N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid) ima antitumorne efekte na kancere prostate pacova Dunning R-3327(1).

U VV092/18483 opisani su derivati hinolin-3-karboksamida supstituisani na položaju 6 sa RAS(0)n- grupom (Ra= niži alkil ili aril; n= 0) koji imaju imunomodulirajući, anti-inflamatorni i anti-kancerski efekat. Dallje, WO 95/24395 i GB 2290786 opisuju derivate hinolin - tiokarboksamida koji imaju imunomodulirajući, antiinflamatomi i anti-kancerski efekat.

Iz WO-A-9955678, VVO-A-000391 i VVO-A-003992, poznati su neki 5-supstituisani N-aril-1,2-dihidro-4-hidroksi-1-alkil-2-okso-hinolin-3-karboksamidi, koji su efikasni u lečenju oboljenja koja proizilaze iz autoimunih i patoloških inflamacija.

Roquinimex, jedinjenje koje pokazuje anti-angiogenu i pro-NK limfocitnu aktivnost, indukuje takođe pro-inflamatorne sporedne efekte kod humanih bića, koji se ispoljavaju pri tretiranju pacijenata sa karcinomom renalnih ćelija (2). U ovoj studiji Roquinimex se slabo podnosi, gde je 40% pacijenata odustalo ili moralo da smanji doze usled štetnih efekata, većinom simptoma sličnih gripu, mialgiji, artralgiji i zamoru. Opaženo je takođe nekoliko slučajeva perikarditisa i neuropatije.

Pro-inflamatorni efekti izazvani Roquinimex-om se efikasno prate kod pasa rase bigl. Roquinimex izaziva sindrom bigl bola, koji karakterišu groznica, mialgija, artralgija, kao i artritis (3,4).

Primarni predmet ovog pronalska je upotreba derivata hinolina za proizvodnju leka za tretman raznovrsnih malignih tumora, naročito u čvrstom obliku. Sledeći predmet je davanje derivata hinolina nove strukture koji imaju farmakološki profil koji karakteriše visoka moć na eksperimentalnim modelima i nizak nivo sporednih efekata. Tipovi kancera koji se posebno inhibiraju sa ovim derivatima hinolina su, na primer, kanceri dojke, kanceri debelog creva, Kaposi-ev sarkom, kanceri pluća, kanceri jajnika, kanceri prostate i kanceri kože. Detaljnije, ovaj pronalazak se odnosi na derivate hinolina koji su podesni za prevenciju razvoja malignih tumora, naročito kancera prostate i za prevenciju i tretman metastaza malignih tumora, naročito kancera prostate. Da bi se povećao broj izlečenih metstaziranih malignih tumora, naročito kancera prostate, neophodna je efikasna terapija ćelija malignog tumora, naročito ćelija kancera prostate koje ne zavise od androgena. Pristup koji smo mi izabrali za inhibiranje angiogenze induklovane tumorom je da stimulišemo imuni sistem domaćina i izazovemo/poboljšamo anti-tumorni odgovor. U ovom pronalasku, testirano je svojstvo hinolinskih jedinjenja da izazovu antitumorni efekat kod kancera prostate pacova koji ne zavisiod androgena, Dunning R-3327 AT-1.

Sa iznenađenjem je pronađeno da jedinjenja opšte formule (I)

gde:

A se bira između OR41i NR42R43, gde:

R41je odabran od vodonika, farmaceutski prihvatljivih neorganskih katjona, natrijuma, kalijuma i kalcijuma, organskih katjona, monoetanolamina, dietanolamina, dimetilaminoetanoal i morfolina, i

CORa, gde je Raodabran od metila, etila, n-propil, /'zo-propila, ferc-butila, neo-pentila, fenila, benzila i fenetila;

R42i R43su isti ili različiti, i biraju se između vodonika, metial, etila, r?-propila,/zo-propila, i ciklopropila, ili

R42je CORBtgde

RBje CrC4-alk.il, ili

CORBpredstavlja 2-aciloksimetilbenzoil grupu

gde je Rcodabran od metila, etila, fenila, i benzila ;

R je odabran od : vodonik, metil, etil, n-propil, /'zo-propil, n-butil, /zo-butil, se/c-butil i alil; uz uslov da R nije vodonik, kada A je OR41;

R' je odabran od: vodonik, metil, metoksi, fluorom, hloro, bromo, cijano, trifluorometil i OCHxFy, gde : x = 0 -2,

y = 1 - 3, uz uslov da je

x + y = 3;

i uz uslov da R' nije vodonik, kada je R metil, a A je OR41;

R" je odabran od: vodonik, fluoro i hloro, uz uslov da se R" bira između fluoro i hloro kada se R' bira između fluoro i hloro;

R5je odabran od : vodonik, metil, etil, n-propil, /zo-propil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, dimetilamino i OCHxFy i OCH2CHxFy, gde: x = 0 - 2,

y = 1 - 3, uz uslov daje

x + y = 3, i uz još sledeće uslove:

R5nije fluoro ili amino, kada A predstavlja OR41; i R5je vodonik samo ako A predstavlja NR42R43, a R' predstavlja trifluorometil;

R6je vodonik; ili

R5i R6zajedno predstavljaju metilendioksi;

neočekivano su efikasna i specifična u lečenju pojedinaca obolelih od uznapredovalog kancera.

Jedinjenja opšte formule (I) mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima, i svi ti oblici su ovde uključeni, ukoliko takvi oblici postoje.

U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska R5se bira između metil, etil, metoksi, etoksi, hloro i bromo, ili su R5i R6, uzeti zajedno, metilendioksi, A se bira između OR41i NR42R43, gde se R41bira između vodonik i natrijum, i gde su R42i R43isti ili različiti, a biraju se između vodonik, metil i etil, R se bira između vodonik, metil, etil i n-propil, a naročito između metil i etil, i R' se bira između vodonik, para-metil, -metoksi, -hloro, i -trofluorometil a naročito između metoksi, hloro i trifluorometil ako je R" vodonik, a R" se bira izmeđumeta-i para-fluoro, pod uslovom da je R' orfo-fluoro.

Ovaj pronalazak takođe opisuje nova jedinjenja opšte formule (I')

gde su

R42i R43isti ili različiti, a biraju se od vodonika, metila, etila, n-propila,/zo-propila i ciklopropila; ili

R42je CORB, gde

RBje CrC4-alkil, ili

CORbpredstavlja 2-aciloksimetilbenzoil grupu

gde

Rcje odabran od: metil, etil, fenil i benzil ili

R je odabran od: vodonik, metil, etil, n-propil, /zo-propil, n-butil, /zo-butil,sek-butil i alil;

R' je odabran od: vodonik, metil, metoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil i OCHxFy, gde: x = 0-2,

y = 1 - 3, uz uslov da je

x + y = 3;

R" je odabran od: vodonik, fluoro i hloro, uz uslov da se R" bira između fluoro i hloro samo ako se R' bira između fluoro i hloro;

R5je odabran od: vodonik, metil, etil, n-propil,/zo-propil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, dimetilamino i OCHxFy i OCH2CHxFy, gde: x = 0-2,

y = 1 - 3, uz uslov da je

x + y = 3, i

uz uslov da je R5vodonik samo kada je R' trifluorometil;

R6je vodonik; ili su

R5i R6zajedno, metilendioksi;

ili bilo koji njihov tautomer;

Među najpoželjnijim jedinjenjima, za upotrebu u skladu sa pronalaskom, su: N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-etil-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hloro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid ili njegova natrijumova so, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-bromo-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-etit-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5,6-metilendioksi-1 -metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-dimetilamino-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(4-hloro-fenil)-1 ,^ karboksamid, N-metil-N-(4-metil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hloro-1-metil-2-okso-hinoH karboksamid, N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hloro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hloro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-etil-N-(3-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-etil-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(2,5-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5,6-metilendioksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(4-hloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(2,4-difluoro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-etil-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-fenil-5-hloro-1 karboksamid, N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoksi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

Visoka energija kristalne rešetke čvrstih jedinjenja ima za posledicu slabu rastvorljivost, npr. u vodi. Stoga, pristup koji vodi smanjenju ove energije daje za rezultat poboljšanu rastvorljovost u vodi. Sam po sebi, prolek je neaktivna vrsta. Osnovni zahtev prisustva proleku je rekonverzija prolekain vivou matični lek. Konverzija prolek-lek se može odigrati pre, za vreme ili posle absorpcije. Neophodna konverzija prolekova u matične molekule leka u telu može da se odigra različitim reakcijama. Najčešći prolekovi su oni koji zahtevaju hidrolitičko cepanje posredovano enzimatskom hidrolizom. U drugim slučajevima, molekuli leka se regenerišu iz njihovih prolekova postupcima biohemijske redukcije ili oksidacije.

Estri lekova koji sadrže hidroksilnu fukciju smatraju se vrstom prolekova, prvenstveno zbog činjenice da je organizam bogat enzimima koji su u stanju da hidrolizuju estre. Jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže enolizovanu karbonilnu grupu kao istaknutu funkcionalnu grupu. Pod pravim uslovima, enolni oblik može da se zakloni acilovanjem enolne grupe. Sterni i elektronski efekti unutar acil grupe imaju suštinski uticaj na brzine hidrolize i u vodi i sa enzimima. Pored toga, fiičko-hemijska svojstva, kao što je rastvorljivost u vodi, liofilnost i brzina rastvaranja, mogu se modifikovati za matično jedinjenje.

Jedinjenja iz ovog pronalaska sadrže 4-amino funkciju. N-acilovanje amina koje daje aktivirane amide može biti način koji obećava dobijanje oblika proleka. 2-hidroksimetilbenzilamini podležu ciklizaciji (laktonizacija) u vodenom rastvoru, dajući ftalid i slobodni amin. Supstituicija dva metilenska atoma vodonika iz 2-hidroksimetilbenzilamida, sa na primer, metil ili fenil grupom, veoma utiče na brzine laktonizacije. Takođe, blokiranje laktonizacije acilovanjem 2-hidroksimetil-benzamida, dajući 2-aciloksimetilbenzamide, utiče na laktonizaciju koja mora da se obavlja hidrolizom estarske grupe. Pored toga, acilovanje dopušta kontrolu liofilnosti/hidrofilnosti proleka, preko odgovarajuće selekcije acil grupe. Upotreba različitih derivata karbamata, kao i N-Mannich-eve baze, može takođe da se smatra načinom formiranja prolekova.

Jedinjenja opšte formule (I) su testirana u pogledu njihovog kapaciteta za inhibiranje rasta tumora Dunning R-3327 AT-1, kancera prostate. Roquinimex je korišćen kao kontrola za pozitivan tretman i pokazao je 30% inhibiciju pri 4 mg/kg.

Jedinjenja opšte formule (I), u kojima A predstavlja NR42R43, dobijaju se prema sledećem postupku:

Postupak A

Jedinjenja formule (I') se mogu dobiti poznatim metodama, na primer, reakcijom 4-hloro-1,2-dihidro-2-okso-hinolin-3-karboksamidnog derivata (X=CI, II), koja je poznata iz U.S. Patent No. 4,547,511, sa amino jedinjenjem, u podesnom alkoholu, npr. etanolu. Sva jedinjenja imaju zadovoljavajuće<1>H-NMR i masene spektre, mada su NMR spektri komplikovani usled prisustva E i Z amidnih izomera. Samo glavni izomer je opisan niže preko NMR-pomeranja.

Postupak B

Jedinjenja opšte formule (I") se mogu dobiti po postupcima koji su poznati iz U.S.

Patent No. 6,077,851 i, na primer, reakcijom estarskog derivata hinolin-karboksilne kiseline sa anilinom, u podesnom toluen,u ili ksilenu, kao što je pokazano gore. Opšti postupci za dobijanje derivata estra hinolin-karboksilne kiseline formule (III) su poznati iz U.S. Patent No. 4,547,511. N-alkilovani anilini formule (IV) su komercijalno pristupačni ili su poznati iz literature, npr. Johnstone et al.,J. Chem. Soc,1969, 2223-2224. Jedinjenja obuhvaćena obimom formule (IV) se mogu dobiti po postupcima koji su obično analogni onima koji su pomenuti u literaturi.

Obim ovog pronalaska je definisan patentnim zahtevima, koji su ovim obuhvaćeni kroz navođenje.

Primerima koji slede namera je da se ilustruje ovaj pronalazak, bez ograničavanja njegovog obima.

Primer 1 Intermedijeri

N- metil- N- fenil- 4- hloro- 1, 2- dihidro- 1, 5- dimetil- 2- okso- hinolin- 3- karboksamid

N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid (3,5 g) se zagreva 2 h na 100°C u fosfor-oksitrihloridu (7 mL). Ova smeša se koncentriše, rastvori u dihlorometanu i opere vodom. Organska faza se osuši

(Na2S04) i koncentriše. Ostatak se triturira etilacetatom, pa filtrira, dajući naslovljeno jedinjenje (2,3 g).

<1>H NMR (CDCI3): 5 7,50-7,00 (8H, aromatični protoni), 3,60 (N-Me, s), 3,48 (N-Me, s), 2,80 (PhMe, s).

Mas. (ESI, m/z)[M+H]+: 341.

Suštinski na isti način dobijena su sledeća jedinjenja iz odgovarajućih polaznih materijala:

N-metil-N-fenil-4,5-dihloro-1,2-dihidro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 5 7,55-7,15 (8H, aromatični protoni), 3,60 (N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]+: 361.

N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-4-hloro-1,2-dihidro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3): 5 8,10-7,22 (8H, aromatični protoni), 3,60 (N-Me, s), 3,47 (N-Me, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]+: 395.

Primer 2

N- metil- N- fenil- 1, 2- dihidro- 4-( N, N- dimetilamino)- 1, 5- dimetil- 2- okso- hinolin- 3-

karboksamid

N-metil-N-fenil-4-hloro-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid (0,52

g), u smeši sa dimetilaminom i etanolom, zagreva se u staklenom balonu debelih zidova, koji je zatvoren poklopcem na zavrtanj. Reakcija se prati pomoću TLC

(smeše dihlorometan/metanol se koriste kao eluenti). Posle 8 h zagrevanja balon se ohladi, otvori i razblaži vodom. Nastali talog se filtrira, opere vodom i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (0,39 g).

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 5 7,50-6,70 (8H, aromatični protoni), 3,70 (N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,43 (N-Me, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]<+>: nađeno 350, očekivano 350.

Suštinski na isti način dobijena su sledeća jedinjenja iz odgovarajućih polaznih materijala: N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(metilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 5 7,80-6,80 (8H, aromatični protoni), 3,82 (N-Me, s), 3,59 (N-Me, s), 3,10 (N-Me, s), 1,85 (PhMe, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]<+>: 336

N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 5 7,80-6,80 (8H, aromatični protoni), 3,80 (N-Me, s), 3,57 (N-Me, s), 2,28 (PhMe, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]<+>: 322

N-metil-N-fenil-5-hloro-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-meti-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 5 7,70-7,00 (8H, aromatični protoni), 3,68 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s), 3,18(N-Me2, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]+: 370

N-metil-N-fenil-5-hloro-1,2-dihidro-4-(N-metilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 8 7,60-7,00 (8H, aromatični protoni), 3,73 (N-Me.s), 3,57 (N-Me, s), 3,15 (N-Me, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]<+>: 356

N-metil-N-fenil-4-amino-5-hloro-1,2-dihidro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid<1>H NMR (CDCI3+TFA): 8 7,62-7,23 (8H, aromatični protoni), 3,63 (N-Me, s), 3,50 (N-Me, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]<+>: 342.

N-etil-N-fenil-5-bromo-1,2-dihidro-4-(N-etilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-etil-N-fenil-5-hloro-1,2-dihidro karboksamid,

N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-(N-etilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-etil-N-fenil-4-(N,N-dietilamino)-1,2-dihidro-1-metil-5-trifluorometil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-atilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-34<arboksamid,

N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoksi-1-metil-4-(N-metilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-5-trifluorometil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-(n-propil)-N-fenil-5-hloro-1,2-dihidro4-(N-metilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-/zo-propil-N-fenil-1,2-dihidro-5-etil-4-(N-etilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

Sledeća 4-amino derivata su dobijena sa malom modifikacijom postupka opisanog gore. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovan i rastvorena u dihlormetanu. Organska faza se ekstrahuje vodom, osuši i koncentriše dajući proizvod.

N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1-metil-4-(N-metilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamid<1>H NMR (CDCI3+TFA): 8 7,82-7,24 (8H, aromatični protoni), 3,85 (N-Me, s), 3,52 (N-Me, s), 3,18 (N-Me, s).

Mas. (ESI, m/z)[M+H]+: 390.

N-metil-N-(4-rifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-(N,N-dimetilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid

<1>H NMR (CDCI3+TFA): 8 7,80-6,87 (8H, aromatični protoni), 3,78 (N-Me, s), 3,58 (N-Me, s), 3,25 (N-Me2, s).

Mas. (ESI, m/z) [M+Hf: 404.

Primer 3

1. 2- dihidro- 4- hidroksi- 5- dimetilamino- 1- metil- 2- okso- hinolin- 3- karboksilna

kiselina etilestar

Rastvor 2,6-difluorobenzonitrila (35,7 g, 0,26 mol) i dimetilamina (17,5 g 0,39 mol) u 100 mL bezvodnog izopropanola se zagreva 18 h na 110°C, u autoklavu. Posle hlađenja rastvarač se ispari, a ostatak tretira vodom i dietiletrom, dajući žućkasto ulje 2-dimetilamino-6-fluorobenzonitrila (41 g), zaprljano sa 2-4% 2,6-di(dimetilamino)benzonitrila. Ova sirova smeša se rastvori u 40% vodenom metilaminu (130 mL, 1,5 mol) i etanolu (100 mL), pa se 18 h zagreva na 110<C>C, u autoklavu. Proizvod se tretira kao gore, dajući 44 g 2-dimetilamino-6-metilaminobenzonitrila (>95%čist). Ovaj se hidrolizuje 3 h na 120°C u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (170 mL) i vodi (34 mL). Ovaj mrki rastvor se ohladi, pa neutrališe sa 5 M NaOH. Nastala zamućena smeša se filtrira kroz Celite, pa opere sa 30 mL dietiletra. Vodeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (3x50 mL), ekstrakti operu vodom i ispare, dajući 6-dimetilamino-N-metil-antranilnu kiselinu. Ova antranilna kiselina (21,5 g, 0,11 mol) se rastvori u 250 mL 1,4-dioksana. Polako se dodaje fozgen (25 mL, 0,45 mol), uz hlađenje u kupatilu sa ledom. Smeša se zagreva 1 h na 40°C, ohladi na 15°C, a proizvod se sakupi filtriranjem. Ovaj se tretira sa vodenim natrijum-bikarbonatom i dihlorometanom, organska faza pažljivo osuši i ispari, dajući anhidrid 5-dimetilamino-N-metil-izatoinske kiseline. Ovaj anhidrid (22 g, 0,10 mol) se rastvori u bezvodnom metanolu (150 mL), pa se doda natrijum-metoksid (5,4 g, 0,10 mol). Posle 3 h mešanja na 50°C ukloni se rastvarao, a ostatak tretira vodom i etrom, dajući žuto ulje (15 g). Ovo ulje, 6-dimetilamino-N-metil-antranilna kiselina metilestar (10,4 g, 0,05 mol) se rastvori u dihlorometanu (100 mL), pa ohladi u kupatilu sa ledom. Doda se etilmalonilhlorid (10 g, 0,07 mol). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi zamućena smeša se opere vodenim natrijum-bikarbonatom. Organska faza se pažljivo osuši i koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u suvom etanolu (100 mL), pa se doda natrijum-metoksid (9 g, 0,16 mol). Smeša se 1 h meša, pa neutrališe hlorovodoničnom kiselinom. Rastvarač se ukloni, a ostatak se obradi vodom i dihlorometanom. Organska faza se osuši i ukloni rastvarač, dajući naslovljeno jedinjenje kao čiste sivkaste kristale (11 g).

<1>H NMR (CDCI3): 6 1,36 (3H, t), 2,78 (6H, s), 3,59 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,17 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,54 (1H, t), 17,1 (1H, s).

Primer 4

N- etil- N- fenil- 1. 2- dihidro- 5- dimetilamino- 4- hidroksi- 1- metil- 2- okso- hinolin- 3-

karboksamid ( Postupak B)

Rastvori se N-etilanilin (4,4 g, 0,036 mol) u 80 mL toluena. Izdestiliše se oko 30 mL rastvarača da bi se dobio suv rastvor. U ključali rastvor se doda 1,2-dihidro-4-hidroksi-5-dimetilamino-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksilna kiselina etilestar (3,5 g, 0,012 mol). Izdestiliše se tokom oko 10 h etanol nastao za vreme reakcije, zajedno sa nešto toluena. Smeša se ohladi do sobne temperature. Sakupi se talog, opere hladnim toluenom i heksanom, pa osuši, dajući naslovljeno jedinjenje (3,1 g), prinos 71%.

<1>H NMR (CDCb): 8 1,25 (3H, t), 2,63 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,87-4,07 (2H, m), 7,07-7,19 (5H, m), 7,39-7,48 (3H, m).

<13>C NMR (CDCI3) 8 13,2 (CH3), 29,4 (CH3), 43,7 (CH2), 45,2 (CH3), 46,5 (CH3), 109,6 (C), 110,4 (C), 113,0 (CH), 114,0 (CH), 127,3 (CH), 127,5+127,5 (CH), 128,3+128,3 (CH), 130,8 (CH), 140,7 (C), 150,6 (C), 159,7 (C), 160,6 (C=0), 165,0 (C=0).

Mas. (ESI, m/z) [M+H]<+>: 366, fragment 245.

Sve realizacije ovog pronaaska, onako kako su ovde opisane, uključene su u ovu prijavu.

Farmakološki postupci

Primarni skrining

Kancer prostate kod čoveka R-3327 AT-1 je angiogena vrsta čvrstog tumora. Kancer prostate kod pacova Dunning R-3327 AT-1 podesan je kao eksperimentalni model na životinjama za ovo oboljenje. Tumor AT-1 se serijski transplantira potkožno (sc) genetski identičnim pacovima soja Copenhagen. Mali komadići tumora se transplantiraju s.c. pacovima primaocima, a tretman pacova koji nose tumor počinje kada su tumori lako merljivi, približno 10. dana posle transplantacije. Doze jedinjenja se daju ili oralno ili parenteralno 5 dana u nedelji, tokom četiri nedelje. Prate se rast tumora i priraštaj telesne težine tokom trajanja eksperimenta.

Testovi za procenu pro- inflamatorne aktivnosti

Sindrom bial bola

Sindrom bigl bola (BPS) se odražava kroz kliničke i laboratorijske manifestacije, npr. groznicu, povećanu sedimentaciju eritrocita (ESR), alkalni fosfat (AP), indukovanje akutne faze proteina i vaskulitisa, što potvrđuje BPS kao model za sindrom nalik gripu, koji izaziva Roquinimex kod čoveka. BPS je oboljenje akutne inflamatome prirode. Dešava se nekoliko promena u hematologiji i kliničkoj herniji. Jedinjenja se administriraju intravenski psima vrste:bigl.Doziranje se obavlja pet dana uzastopno. Psi se ocenjuju prema pro-inflamatomoj reakciji, tj. povećanim ESR i AP. Određuje se procentualna izmena laboratorijskih vrednosti između 8. dana i osnovnog podatka.

Neutrofilna inflamacija

Neutrofilna inflamacija (NI) se indukuje intradermalnom injekcijom karaginina ili zymosan-a. Akumulacija neutrofila se vrednuje merenjem aktivnosti enzima mieloperoksidaze na neutrofil, na nadraženoj koži.

Stvaranje edema

Stvaranje edema se izaziva intradermalnom injekcijom karaginina. Veličina edema se vrednuje merenjem ekstravazacije palzme intravenozno injektiranog Evans-ovog plavog u nadraženu kožu.

Vrsta odložene hipersenzitivnosti

Reakcije vrste odložene hipersenzitivnosti (DTH) su posredovane T-ćelijama i inflamatornim reakcijama specifičnim na antigene, koje se koriste u studijama modulacije imunoloških i inflamatornih događanja. Miševi se senzitizuju na oksazolon kutanom adminsitracijom. Nadražaj se obavi površinski na ušima, a inflamatorna reakcija se kvantitativno meri promenom debljine uha.

Sledeći primeri imaju nameru da ilustruju ovaj pronalazak, bez ograničavanja njegovog obima.

Među poželjnim jedinjenjima su

N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hloro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid, N-metil-N-(4-hloro-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hloro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid,

koja su ovde nazvana Jedinjenjima A, B, i D, respektivno. Roquinimex je uključen kao referentno jedinjenje, a ovde se naziva Jedinjenje E. Pored toga, kao referentna jedinjenja su uklučeni antineoplastični agensi Vinblastine (Merck lndex, 12-to izdanje, No. 10119) i Doxorubicin (Merck lndex, 12-to izdanje, No. 3495).

Inhibiciia rasta tumora

Sindrom bigl bola - promena u procentima ( 8. dan - osnovni podatak)

Administriranje jedinjenja formule I sa ciljem sprovođenja ovih postupaka terapije, obavljeno je administriranjem efikasne količine izabranog jedinjenja pacijentu kome je potreban takav tretman ili profilaksa. Efikasnu količinu pojedinog jedinjenja određuje lekar, a ona zavisi od faktora kao što su oboljenje koje treba da se tretira, ozbiljnost tog oboljenja i drugih oboljenja ili stanja od kojih pati pacijent, kao i drugih faktora koji su u okviru rasuđivanja lekara. Opaziće se da su ova jedinjenja aktivna pri niskim sadržajima doze, omogućavajući tako efikasan tretman ili profikasu uz malu verovatnoću sporednih efekata ili ukrštenih reakcija sa drugim tretmanima ili lekovima. Podesna dnevna doza za upotrebu u tretmanu ove bolesti smatra se da varira između 0,002 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine, a naročito između 0,02 mg/kg i 10 mg/kg telesne težine, zavisno od specifičnog stanja, npr. kancera prostate, koje treba da se tretira, starosti i težine posebnog pacijenta i specifičnosti odgovora pacijenta na ovo lečenje. Tačna pojedinačna doza, kao i dnevna doza, se određuju u skladu sa standardnim medicinskim principima, po uputstvu lekara.

Efikasne količine jedinjenja formule (I) poželjno je da se administriraju pacijentu kome je potreban takav tretman u skladu sa uobičajenim načinima administracije i formulisanja, uobičajenim farmaceutskim preparatima koji sadrže efikasnu količinu aktivnog sastojka i podesan, farmaceutski prihvatljiv nosač. Pod "farmaceutski prihvatljiv" podrazumeva se da nosač, razblaživač ili dodatak mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije i da nije štetan po onoga ko ga prima. Ovakvi preparati mogu biti u različitim oblicima, kao što su npr. rastvori, suspenzije, emulzije, tablete, kapsule i prahovi, pripremljeni za oralnu administraciju, sterilni rastvori za parenteralnu administraciju, supozitorije za rektalnu administraciju, ili podesne površinske formulacije. Pri pravljenju preparata iz ovog pronalaska, aktivni sastojak se obično pomeša sa nosačem, ili razblaži sa nosačem, ili uključu u nosač, a može biti u obliku kapsule, u saketi, papiru ili drugom kontejneru. Ako nosač služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polu-čvrst ili tečan materijal koji deluje kao tečni nosač, dodatak ili medijum za aktivni sastojak. Podrazumevaju se različiti aditivi za poboljšanje stabilnosti ili jednostavnosti administracije leka. Tako, ovi preparati mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, saketa, kaseta, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (čvrstih ili u tečnom medijumu), mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektibilnih rastvora, sterilno pakovanih prahova i slično. Konvencionalne procedure selekcije i dobijanja podesnih farmaceutskih formulacija su opisane, na primer, u "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Farmaceutski preparat može takođe da sadrži dodatne terapeutski korisne supstance, koje se razlikuju od jedinjenja formule (I).

Spisak literature

1. Ichikawa, T. et al., "The antitumor effects of the quinoline-3-carboxamide Linomide on Dunning R-3327 rat prostatic cancers",Cancer Research

1992, 52, 3022-3028

2. de Wit, R. et al., "EORTC phase II study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma patients with good prognostic factors",Eur. J. Cancer1997, 33, 493-495 3. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. i Kenyon, C.J., "Polyarteritis in the dog: A case report",Vet. Record1973, 92, 363-366 4. Harcourt, R.A., "Polyarterites in a colony of beagles",Vet. Record1978, 102, 519-522.

Claims

1. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) gde: A je odabran od OR41i NR42R43, gde R41je odabran od vodonika i farmaceutski prihvatljivih neorganskih katjona, kao što su natrijum, kalijum i kalcijum, i organskih katjona, kao što su monoetanolamin, dietanolamin, dimetilaminoetanol, morfolin , i CORa, gde RAje odabran od metil, etil, r?-propil,/zo-propil, ferc-butil, neo-pentil, fenil, benzil i fenetil; R42 i R43su isti ili različiti, i odabrani su od vodonika, metil, etil, n-propil,/zo-propil i ciklopropil; ili R42je CORB, gde RBje CrC4-alkil, ili CORb je 2-aciloksimetilbenzoil grupa u kojoj Rc je odabran od metila, etila, fenila i benzila; R je odabran od vodonika, metil, etil, n-propil, /'zo-propil, n-butil,/zo-butil, se/c-butil i alil; uz uslov da R nije vodonik, kada A je OR41; R' je odabran od vodonika, metil, metoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil i OCHxFy, gde: x = 0 -2, y = 1 - 3, uz uslov da: i uz uslov da R' nije vodonik, kada R je metil i A je OR41; R" je odabran od vodonika, fluoro i hloro, uz uslov da R" je odabran od fluoro i hloro, jedino kada R' je odabran od fluoro i hloro; R5je odabran od vodonika, metil, etil, n-propil, /'zo-propil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, dimetilamino i OCHxFyi OCH2CHxFy, gde: x = 0-2, y = 1 - 3, uz uslov da: x + y = 3, i uz dodatne uslove da R5nije fluoro, kada A je OR41; i da R5je vodonik jedino ako A predstavlja NR42R43, a R' je trifluorometil; R6je vodonik; ili R5i R6zajedno predstavljaju metilendioksi; ili bilo koji njihov tautomer; za proizvodnju leka za lečenje oboljenja čvrstih malignih tumora.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je oboljenje čvrstog malignog tumora odabrano od karcinoma dojke, karcinoma debelog creva, Kaposi-jevog sarkoma, karcinoma pluća, karcinoma jajnika, karcinoma prostate i karcinoma kože.

3. Upotreba prema zahtevu 2, naznačena time, što je oboljenje čvrstog malignog tumora, karcinom dojke ili karcinom prostate.

4. Upotreba prema jednom od zahteva 1-3, jedinjenja u kojima A je OR41.

5. Upotreba prema jednom od zahteva 1-3 jedinjenja u kojima A je NR42R43-

6. Upotreba prema jednom od zahteva 1-4 jedinjenja u kojima R5je metil, etil, metoksi, hloro, bromo.ili R5i R6, zajedno, su metilendoksi.

7. Upotreba prema jednom od zahteva 1-4 i 6 jedinjenja u kojima R je metil i etil.

8. Upotreba prema jednom od zahteva 1-4 i 7 jedinjenja u kojima R je etil, a R' je vodonik.

9. Upotreba prema jednom od zahteva 1- 4 i 6 jedinjenja gde R' je odabran od para-metil, - metoksi, -hloro, -trifluorometil.

10. Upotreba prema jednom od zahteva 1- 4 i 6 jedinjenja gde R" je odabran odmeta-i para-fluoro, pod uslovom da R' je orfo-fluoro.

11. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja gde R41je odabran od vodonika i natrijuma.

12. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

13. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-etil-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

14. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

15. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida ili njegove natrijumove soli.

16. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-brom-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

17. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5,6-metilendioksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

18. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-dimetilamino-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

19. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-(3-fluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

20. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(4-hlor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

21. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(4-metil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

22. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(2,4-difluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

23. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(2,5-difluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-hlor-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

24. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-(3-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-etil-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

25. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-etil-N-(4-hlor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

26. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(2,4-difluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-etil-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

27. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(2,4-difluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

28. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(2,5-difluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

29. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(4-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-34<arboksamida.

30. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(2,4-difluor-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroksi-5,6-metilendioksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

31. Upotreba prema zahtevu 4 jedinjenja, N-metil-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

32. Upotreba prema jednom od zahteva 1-3 i 5 jedinjenja u kojima R5je odabran od metil, etil, metoksi, etoksi, hloro i bromo, ili su R5i R6zajedno, metilendioksi.

33. Upotreba prema jednom od zahteva 1- 3, 5 i 32 jedinjenja u kojima R je odabran od metil, etil i n-propil.

34. Upotreba prema jednom od zahteva 1-3, 5 i 32 jedinjenja u kojima R je vodonik.

35. Upotreba prema jednom od zahteva 1-3, 5 i 32 jedinjenja u kojima R je metil, i R' je vodonik.

36. Upotreba prema jednom od zahteva 1 - 3, 5 i 32 jedinjenja u kojima R42i R43 su vodonik

37. Upotreba prema jednom od zahteva 1-3, 5 i 32 jedinjenja u kojima R' je odabran od vodonika, para-metil, -metoksi, -hloro i -trifluorometil.

38. Upotreba prema jednom od zahteva 1- 3, 5 i 32 jedinjenja u kojima R" je odabran odmeta-i para-fluoro, pod uslovom da R' je orfo-fluoro.

39. Upotreba prema zahtevu 5 jedinjenja, N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

40. Upotreba prema zahtevu 5 jedinjenja, N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

41. Upotreba prema zahtevu 5 jedinjenja, N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

42. Upotreba prema zahtevu 5 jedinjenja, N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoksi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

43. Upotreba prema zahtevu 5 jedinjenja N-metil-N-(4-trifluorometil)fenil-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamida.

44. Jedinjenje formule (I) naznačeno time, što: A je NR42R43, gde R42i R43su isti ili različiti, i odabrani su od vodonika, metil, etil, n-propil,/zo-propil, i ciklopropil,; ili R42je CORB, gde RBje CrC4-alkil; ili CORBje 2-aciloksimetilbenzoil grupa gde Rcje odabran od metil, etil, fenil i benzil; R je odabran od vodonika, metil, etil, n-propil,/zo-propil, n-butil, /'zo-butil, se/(-butil i alil; R' je odabran od vodonika, metil, metoksi, fluoro, hloro, bromo, cijano, trifluorometil i OCHxFy, gde x = 0-2, y = 1 - 3, uz uslov da R" je odabran od vodonika, fluoro i hloro, uz uslov da R" je odabran od fluoro i hloro samo ako je R' odabran od fluoro i hloro; R5je odabran od vodonika, metil, etil, n-propil,/zo-propil, metoksi, etoksi, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil, dimetilamino i OCHxFy i OCH2CHxFy, gde x = 0 - 2, y = 1 - 3, uz uslov da x + y = 3, i uz uslov da R5je vodonik samo kada je R', trifluorometil;

P\6 je vodonik; ili R5 i R6 zajedno su metilendioksi; ili njihov tautomer.

45 Jedinjenja prema zahtevu 44, naznačena time, što R5je odabran od metil, etil, metoksi, etoksi ili R5i R6zajedno su metilendioksi.

46. Jedinjenje prema zahtevu 44 ili 45, naznačeno time, što R je odabran od metil, etil, n-propil.

47. Jedinjenje prema zahtevu 44 i 45, naznačeno time, što R je vodonik.

48. Jedinjenje prema zahtevu 44 i 45, naznačeno time, što R je metil i R' je vodonik.

49. Jedinjenje prema zahtevu 44 ili 45, naznačeno time, što su R42i R43, vodonik.

50. Jedinjenje prema zahtevu 44 ili 45, naznačeno time, što R' je odabran od vodonika i trifluorometila.

51. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je to N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

52. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je to N-metil-N-fenil-4-amino-1,2-dihidro-5-metoksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

53. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je to N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-(N-metilamino)-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

54. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je to N-metil-N-fenil-1,2-dihidro-5-metoksi-4-(N-metilamino)-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

55. Jedinjenje prema zahtevu 44, naznačeno time, što je to N-metil-N-(4-trifluorometil)fenil-4-amino-1,2-dihidro-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

56. Jedinjenje N-etil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroksi-5-dimetilamino-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

57. Jedinjenje N-metil-N-(4-metoksi-fenil)-1,2-dihidro-5-dimetilamino-4-hidroksi-1-metil-2-okso-hinolin-3-karboksamid.

58. Jedinjenje prema jednom od zahteva 44 do 57, za upotrebu i kao terapeutik.

59. Farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje prema jednom od zahteva 44-57 zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

60. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 59 koja sadrži drugu terapeutski aktivnu supstancu.

61. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 59 u doznom obliku koji je dovoljan da obezbedi dnevnu dozu aktivne supstance od 0,002 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine, a naročito između 0,02 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. naznačen time, što se odvija reakcija derivata 4-hlor-1,2-dihidro-2-okso-hinolin-3-karboksamida formule (II) sa amino jedinjenjem, u odgovarajućem alkoholu, npr. etanolu.