PL221493B1 - Krystaliczna forma soli monocytrynianowej, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania - Google Patents

Krystaliczna forma soli monocytrynianowej, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL221493B1
PL221493B1 PL370297A PL37029702A PL221493B1 PL 221493 B1 PL221493 B1 PL 221493B1 PL 370297 A PL370297 A PL 370297A PL 37029702 A PL37029702 A PL 37029702A PL 221493 B1 PL221493 B1 PL 221493B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
methyl
disease
formula
mammal
Prior art date
Application number
PL370297A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370297A1 (pl
Inventor
Mark Edward Flanagan
Zheng Jane Li
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23326961&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL221493(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL370297A1 publication Critical patent/PL370297A1/pl
Publication of PL221493B1 publication Critical patent/PL221493B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna forma soli monocytrynianowej, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania. Wynalazek dotyczy dziedziny inhibitorów kinaz białkowych.
3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl ma wzór chemiczny C16H20N6O i następujący wzór strukturalny
Jego syntezę opisano w będącym równocześnie przedmiotem postępowania zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 09/732669, złożonym 8 grudnia 2000 i tymczasowym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 60/294775, złożonym 31 maja 2001, wspólnie scedowanymi na następcę prawnego właściciela niniejszego wynalazku i dołączanymi w wynalazku jako odnośniki w całości. 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl, i jego odpowiednia sól cytrynianowa, są przydatne jako inhibitory kinaz białkowych, takich jak enzym Janus Kinase 3 (dalej również określany jako JAK3) i jako takie są przydatnymi terapiami jako środki immunosupresyjne do przeszczepów narządów, heteroprzeszczepów, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych wskazań, w których immunosupresja byłaby pożądana.
Krystaliczna forma soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu okazała się mieć właściwości w stanie stałym, które są dopuszczalne przy wytwarzaniu tabletek.
Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna forma soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitrylu.
Korzystnie, związek według wynalazku ma wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej z charakterystycznymi pikami wyrażanymi w stopniach 2Θ w przybliżeniu przy 5,7, 16,1,20,2 i 20,5.
Korzystniej, związek według wynalazku ma wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej z charakterystycznymi pikami wyrażanymi w stopniach 2Θ w przybliżeniu przy:
Kąt 2Θ Kąt 2Θ Kąt 2Θ Kąt 2Θ
5,7 17,3 25,5 32,8
7,7 18,7 26,2 33,6
8,9 20,2 27,0 34,4
11,0 20,5 27,5 34,8
11,5 21,1 28,1 35,3
13,6 21,4 28,7 35,9
13,9 22,0 29,4 36,5
14,8 23,0 30,1 37,8
15,2 23,4 30,3 38,5
16,1 24,0 31,1 39,2
16,6 25,0 32,0
PL 221 493 B1
Korzystnie, związek według wynalazku ma początek temperatury topnienia od około 199°C do około 206°C.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzenia lub stanu wybranego spośród odrzucenia przeszczepu narządu, heteroprzeszczepu, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych autoalergii, charakteryzująca się tym, że zawiera ilość związku według wynalazku, samego lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościowy ssaka lub ze środkami przeciwzapalnymi, skuteczną w takich zaburzeniach lub stanach, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystniej, wspomniany jeden lub większa liczba dodatkowych środków jest wybrana z grupy obejmującej cyklosporynę A, rapamycynę, takrolimus, leflunomid, dezoksyspergualinę, mykofenolan, azatioprinę, daklizumab, muromonab-CD3, przeciwciało antytymocytarne, aspirynę, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam i przeciwzapalne sterydy.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związku według wynalazku, samego lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościowy ssaka lub ze środkami przeciwzapalnym, skuteczną w leczeniu takich stanów, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzenia lub stanu wybranego spośród odrzucenia przeszczepu narządu, heteroprzeszczepu, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych autoalergii u ssaka, w tym człowieka.
Korzystnie, wspomniany jeden lub większa liczba dodatkowych środków jest wybrana z grupy obejmującej cyklosporynę A, rapamycynę, takrolimus, leflunomid, dezoksyspergualinę, mykofenolan, azatioprinę, daklizumab, muromonab-CD3, przeciwciało antytymocytarne, aspirynę, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam i przeciwzapalne sterydy.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze I
o charakteryzujący się tym, że obejmuje reagowanie związku o wzorze III z estrem 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowym kwasu cyjanooctowego
NH w obecności zasady, do związku o wzorze II
III
II
PL 221 493 B1 oraz przekształcanie związku o wzorze II za pomocą wodnego roztworu kwasy cytrynowego do uzyskania związku w wzorze I.
Przedmiotem wynalazku jest również związek według wynalazku, sam lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościowy ssaka lub ze środkami przeciwzapalnym, skuteczną w leczeniu takich stanów, do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzenia lub stanu wybranego spośród odrzucenia przeszczepu narządu, heteroprzeszczepu, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych autoalergii u ssaka, w tym człowieka.
Nowa krystaliczna forma topi się w temperaturze od około 203°C do około 210°C, i wykazuje Wzór dyfrakcji rentgenowskiej z charakterystycznymi pikami wyrażanymi w stopniach 2-teta (28) przy 5,7, 16,1,20,2 i 20,5, jak przedstawiono na fig. 1. Omówienie teorii wzorów proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej można znaleźć w Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N. Y. (1968), który dołącza się jako odnośnik w całości.
Fig. 1 jest charakterystycznym wzorem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej dla soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu. (oś pionowa: natężenie (zliczenia); oś pionowa: dwa teta (stopnie)).
Fig. 2 jest charakterystycznym termogramem różniczkowej kalorymetrii skaningowej soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu (szybkość skanowania: 5°C na minutę; oś pionowa: strumień ciepła (w/g); oś pionowa: temperatura (°C)).
Krystaliczną formę związku według niniejszego wynalazku, soli monocytrynianowej 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu wytwarza się jak opisano poniżej.
Schemat 1
o
PL 221 493 B1
Schemat 2
o
W reakcji 1 ze schematu 1, (3R,4R)-metylo-(4-metylo-piperydyn-3-ylo)-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę, związek o wzorze III przekształca się w odpowiedni 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl o wzorze II w reakcji III z estrem 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowym kwasu cyjanooctowego w obecności zasady, takiej jak trietyloamina. Mieszaninę reakcyjna miesza się, w temperaturze pokojowej, przez czas pomiędzy około 15 minutami do około 2 godzin, korzystnie około 30 minut.
W reakcji 2 ze schematu 1, 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl o wzorze II przekształca się w odpowiednią sól monocytrynianową 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu o wzorze I w reakcji II z wodnym roztworem kwasu cytrynowego.
W reakcji 1 ze schematu 2, ((3R,4R)-1-benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)-metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-aminę o wzorze IV przekształca się w odpowiednią (3R,4R)-metylo-(4-metylopiperydyn-3-ylo)-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę związek o wzorze III przez traktowanie IV wodorem w obecności 20% wodorotlenku palladu na węglu (50% wagowych wody) i polarnego protonowego rozpuszczalnika, takiego jak etanol. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pomiędzy około 45°C do około 75°C, korzystnie około 60°C, pod ciśnieniem około 60 psi, korzystnie około 50 psi, przez czas pomiędzy około dwoma dniami do około czterech dni, korzystnie około trzech dni.
PL 221 493 B1
W reakcji 2 ze schematu 2, (3R,4R)-metylo-(4-metylo-piperydyn-3-ylo)-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę o wzorze III przekształca się w odpowiedni 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl o wzorze II w reakcji III z estrem diokso-pirolidyn-1-ylowym kwasu cyjanooctowego w obecności polarnego protonowego rozpuszczalnika, takiego jak etanol. Mieszaninę reakcyjną miesza się, w temperaturze pokojowej, przez czas pomiędzy około 30 minutami do około 3 godzin, korzystnie około 1 godziny.
W reakcji 3 ze schematu 2, 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-(metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitryl o wzorze II przekształca się w odpowiednią sól monocytrynianową 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino)-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu o wzorze I w reakcji I z kwasem cytrynowym w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak aceton. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pomiędzy około 30°C do około 50°C, korzystnie około 40°C, przez czas pomiędzy około 1 godziną do około 3 godzin, korzystnie około 2 godzin. Powstałą mieszaninę reakcyjną można ewentualnie zmieszać następnie w temperaturze około 20°C do około 40°C, korzystnie około 30°C, przez czas pomiędzy około 3 godzinami do około 5 godzin, korzystnie około 4 godzin, a następnie dodatkowo mieszać, w temperaturze pokojowej, przez czas pomiędzy około 16 godzinami do około 20 godzin, korzystnie około 18 godzin.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można komponować w konwencjonalny sposób stosując jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
Do doustnego podawania, kompozycje farmaceutyczne można mieć postać tabletek wytworzonych konwencjonalnymi środkami z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, takimi jak środki wiążące (np., preżelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np., laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapnia); lubrykanty (np. st earynian magnezu, talk lub krzemionka); środki dezintegrujące (np., skrobia ziemniaczana lub skrobioglikolan sodu); lub środki zwilżające (np., laurylosiarczan sodu). Tabletki można powlekać sposobami dobrze znanymi w dziedzinie.
Proponowana dawka środka czynnego według wynalazku do doustnego, pozajelitowego lub lingwetkowego podawania przeciętnemu dorosłemu człowiekowi do leczenia stanów wspomnianych powyżej (np., reumatoidalnego zapalenia stawów) wynosi 0,1 do 1000 mg składnika czynnego na dawkę jednostkową, którą można podawać, np., 1 do 4 razy dziennie.
Związek o wzorze I jest podawany w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci sam lub w komb inacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościowy ssaka lub środków przeciwzapalnych, środków, które mogą obejmować między innymi cyklosporynę A (np. Sandimmune® lub Neoral®, rapamycynę, FK-506 (takrolimus), leflunomid, dezoksyspergualinę, mykofenolan (np. Cellcept®, azatioprinę (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthocolone®), AtGam, aspirynę, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam, i przeciwzapalne sterydy (np. prednisolon lub deksametazon); i takie środki można podawać jako część tej samej lub odrębne postaci dawek, tą samą lub różnymi drogami podawania, i w tych samych lub różnych reżimach podawania według standardowej praktyki farmaceutycznej.
FK506 (takrolimus) podaje się doustnie w ilości 0,10-0,15 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, w pierwszych 48 godzinach po operacji. Dawkę monitoruje się obserwując najniższe poziomy takrolimusu w surowicy.
Cyklosporynę A (doustny lub dożylny preparat Sandimmune, lub Neoral®, doustny roztwór lub kapsułki) podaje się doustnie przy 5 mg/kg masy ciała, co 12 godzin w okresie 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się obserwując najniższe poziomy cyklosporyny A we krwi.
Środki czynne można komponować do przedłużonego uwalniania zgodnie ze sposobami dobrze znanymi fachowcom w dziedzinie. Przykłady takich preparatów można znaleźć w opisach pate ntowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 i 3492397.
Zdolność związku o wzorze I do hamowania kinazy Janus Kinase 3 i związaną z tym jego sk uteczność w leczeniu zaburzeń lub stanów związanych z kinazą Janus Kinase 3 pokazano w następ ujących testach in vitro.
Test enzymatyczny JAK3 (JH1:GST)
Test kinazy JAK3 wykorzystuje białko wydzielane w zainfekowanych bakulowirusem komórkach SF9 (fuzyjne białko GST i katalityczna domena ludzkiego JAK3) oczyszczone metodą chromatografii powinowactwa na glutationie-Sepharose. Substratem dla reakcji jest poli-kwas glutaminowy-tyrozyna
PL 221 493 B1 (PGT (4:1), Sigma nr katalogowy P0275), powlekająca płytki Nunc Maxi Sorp przy 100 pg/ml przez noc w temperaturze 37°C. Następnego dnia po powlekaniu rano płytki przemywa się trzy razy i JAK3 dodaje się do dołków zawierających 100 pl buforu kinazowego (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2) + 0,2 pM AIP + 1 mM ortowanadanu Na). Reakcja przebiega przez 30 minut w temperaturze pokojowej i płytki przemywa się jeszcze trzy razy. Poziom fosforylowanej tyrozyny w danych dołkach ocenia się ilościowo metodą standardowego testu ELISA stosując przeci wciało anty-fosfotyrozynowe (ICN PY20, nr kat. 69-151-1).
Inhibicja rozrostu ludzkich blastocytów komórek T zależna od IL-2
Ten test mierzy działanie hamujące związków na zależny od IL-2 rozrost blastocytów komórek T in vitro. Ponieważ sygnalizacja przez receptor IL-2 wymaga JAK-3, aktywne w komórkach inhibitory JAK-3 powinny hamować zależny od Ih-2 rozrost blastocytów komórek T.
Komórki do tego testu wydziela się ze świeżej ludzkiej krwi. Po wydzieleniu monojądrowych komórek z użyciem Accuspin System-Histopague-1077 (Sigma nr A7054), pierwotne ludzkie limfocyty T wydziela się przez negatywną selekcję stosując Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., nr kat. LK-50T). Limfocyty 1 hoduje się w ilości 1-2 x 106/ml w pożywce (RPMI + 10% dezaktywowanej ciepłem płodowej surowicy wołowej (Hyclone nr kat. A-1111-L) + 1% penicyliny/streptomycyny (Gibco)) i indukuje do rozrostu dodając 10 pg/ml PHA (Murex Diagnostics, nr kat. HA 16). Po 3 dniach w temperaturze 37°C w 5% CO2, komórki przemywa się 3 razy w pożywce, zawiesza do gęstości 1-2 x 106 komórek/ml w pożywce plus 100 jednostek/ml ludzkiej rekombinacyjnej IL-2 (R & D Systems, nr kat. 202-IL). Po 1 tygodniu komórki są zależne od IL-2 i mogą być utrzymywane przez okres do 3 tygodni przy zasilaniu dwa razy na tydzień równymi objętościami pożywki + 100 jednostek/ml IL-2.
Dla testowania zdolności testowanych związków do hamowania zależnego od IL-2 rozrostu limfocytów T, zależne od IL-2 komórki przemywa się 3 razy, zawiesza w pożywce i następnie um ieszcza na płytkach (50000 komórek/dołek/0,1 ml) w płaskodennej 96-dołkowej płytce do mikromiareczkowania (Falcon nr 353075). Z roztworu podstawowego 10 mM testowanego związku w DMSO, seryjne 2-krotne rozcieńczenia związku dodaje się do dołków potrójnie rozpoczynając przy 10 pM. Po jednej godzinie, 10 jednostek/ml IL-2 dodaje się do każdego testowanego dołka. Płytki następnie inkubuje się w temperaturze 37°C z 5% CO2 przez 72 godziny. Płytki następnie traktuje się impulsowo 3H-tymidyną (0,5 pCi/dołek) (NEN nr kat. NET-027A) i inkubuje przez dodatkowe 18 godzin. Komórki z płytek kultury zbiera się następnie zbieraczek komórek z 96-dołków i ilość H-tymidyny włączonej w rozrastające się komórki określa się zliczając na liczniku scyntylacji Packard Top Count. Dane analizuje się wykreślając % inhibicji rozrostu względem stężenia testowanego związku. Z tego wykresu określa się wartość IC50 (pM).
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według niniejszego wynalazku, lecz wynalazek nie ogranicza się do ich szczegółów. Temperatury topnienia są niekorygowane. Dane NMR podaje się w częściach na milion (δ) i odnoszą się do sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki (deuterochloroform, jeśli nie podano inaczej).
P r z y k ł a d 1
Sól monocytrynianowa 3-((3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu
Etanol (13 l), (3R,4R)-metylo-(4-metylo-piperydyn-3-ylo)-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-aminę (1,3 kg), ester 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowy kwasu cyjanooctowego (1,5 kg) i trietyloaminę (1,5 1) połączono i mieszano w temperaturze otoczenia. Po zakończeniu reakcji (określonej metodą analizy w ysokociśnieniowej cieczowej chromatografii (HPLC), w przybliżeniu 30 minut), roztwór przesączono, zatężono i destylowano azeotropowo z 15 l chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną przemyto po kolei 12 l 0,5 N roztworu wodorotlenku sodu, 12 l solanki i 12 l wody. Warstwę organiczną zatężono i destylowano azeotropowo z 3 l acetonu (końcowa temperatura naczynia wynosiła 42°C). Powstały roztwór ochłodzono do temperatury 20°C do 25°C, a następnie dodano 10 l acetonu. Ten roztwór przesączono i następnie dodano wodny roztwór kwasu cytrynowego (0,8 kg w 4 1 wody) przez wbudowany filtr. Mieszaniną reakcyjną pozostawiono do granulacji. Zawiesinę ochłodzono przed zebraniem części stałych przez filtrację. Substancje stałe osuszono otrzymując 1,9 kg (71%) monocytrynian (3R,4R)-3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu. Tę substancję połączono następnie z 15 l mieszaniny 1:1 etanol/woda i zawiesinę mieszano przez noc. Substancje stałe przesączono i osuszono otrzymując 1,7 kg (63% z (3R,4R)-metylo-(4-metylo-pipery8
PL 221 493 B1 dyn-3-ylo)-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy) tytułowego związku jako białej krystalicznej substancji stałej. 1H NMR (400 MHZ) (D2O) δ HOD: 0,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 0,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 1,66 (1H, m), 1,80 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,58 (2H, 1/2 ABq, J = 15,4 Hz), 2,70 (2H, 1/2 ABq, J = 154 Hz), 3,23 (2H, s), 3,25 (1H, s), 3,33 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,81 (4H, m), 4,55 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,20 (1H, t, J = 3,2 Hz), 8,09 (1H, m).
P r z y k ł a d 2
Sól monocytrynianowa 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu
Do roztworu 79 g ((3R,4R)-1-benzylo-4-metylo-piperydyn-3-ylo)-metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy rozpuszczonej w 2 l etanolu dodano 79 g 20% wodorotlenku palladu na węglu (50% wagowych wody) 1 mieszaninę mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym 50 psi wodoru przez trzy dni (prowadzenie hydrogenolizy w podwyższonej temperaturze [50°C do 70°C] znacząco skraca czasy reakcji). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie przez Celite®, dodano 51 g estru 2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego kwasu cyjanooctowego do etanolowego roztworu i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, i etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1,0 l dichlorometanu i roztwór przemyto po kolei 0,6 l nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 0,4 l nasyconego wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy wodne przemyto 0,4 l dichlorometanu, warstwy dichlorometanowe połączono, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 61 g bursztynowego oleju. Tę substancję rozpuszczono następnie w 2,1 l acetonu i roztwór ogrzewano do 40°C. Drobno zmielony kwas cytrynowy (37 g) dodano powoli (jako substancję stałą) do roztworu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez dwie godziny (granulacja zakończyła się). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, substancje stałe zebrano przez filtrację, przemyto acetonem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 78,5 g (66% z ((3R,4R)-1-benzylo-4-metylo-piperydyn-3-ylo)-metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-aminy) tytułowego związku jako nieco białawej krystaliczne substancji stałej.
P r z y k ł a d 3
Sól monocytrynianowa 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu
Mieszany roztwór (3R,4R)-3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu (230 mg/0,74 mmol) rozpuszczony w 23 ml acetonu ogrzewano do 40°C. Do tego roztworu dodano 155 mg (0,81 mmol) drobno zmielonego kwasu cytrynowego. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 2 godziny, następnie w temperaturze 30°C przez 4 godziny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 18 godzin. W tym punkcie substancje stałe odsączono, przemyto acetonem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 280 mg (75%) tytułowego związku jako białej krystalicznej substancji stałej.
P r z y k ł a d 4
Sposób otrzymywania wzorów proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej dla soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu
Wzory proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej dla soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu zarejestrowano stosując dyfraktometr Bruker D5000 (Madison, Wisconsin) wyposażony w miedziowe źródło promieniowania, ustalone szczeliny (1,0, 1,0, 0,6 mm) i półprzewodnikowy detektor Kevex. Dane zebrano jak następuje: anoda Cu; długość fali 1: 1,54056; długość fali 2: 1,54439 (względne natężenie: 500); od 3,0 do 40,0 stopni 2 teta z użyciem kroku 0,04 stopnia i czasu kroku 1,0 s. Wyniki podsumowano w tablicy 1.
T a b l i c a 1
Lista pików proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej (±0,2 stopnia)
Kąt 2Θ Wartość d A Natężenie (wzgl.) % Kąt 2Θ Wartość d A Natężenie (wzgl.) %
1 2 3 4 5 6
5,7 15,4 62,4 25,5 3,5 21,5
7,7 11,5 7,5 26,2 3,4 16,7
PL 221 493 B1
Ciąg dalszy tablicy 1
1 2 3 4 5 6
8,9 9,9 6,8 27,0 3,3 43,6
11,0 8,0 7,7 27,5 3,2 15,1
11,5 7,7 9,7 28,1 3,2 32,1
13,6 6,5 13,7 28,7 3,1 12,6
13,9 6,4 19,6 29,4 3,0 14,8
14,8 6,0 38 30,1 3,0 13,8
15,2 5,8 42,4 30,3 2,9 11
16,1 5,5 87,8 31,1 2,9 23,4
16,6 5,3 11,4 32,0 2,8 6,8
17,3 5,1 50,8 32,8 2,7 14,1
18,7 4,7 49,7 33,6 2,7 22,9
20,2 4,4 100 34,4 2,6 7,7
20,5 4,3 59,4 34,8 2,6 5,7
21,1 4,2 46,7 35,3 2,5 8,5
21,4 4, 1 24 35,9 2,5 16,3
22,0 4,0 46,5 36,5 2,5 9,2
23,0 3,9 7,5 37,8 2,4 8,5
23,4 3,8 12,8 38,5 2,3 6,8
24,0 3,7 6 39,2 2,3 11,1
25,0 3,6 28,3
* Natężenia pików mogą się zmieniać w zależności od rozmiarów i pokroju kryształu.

Claims (10)

1. Krystaliczna forma soli monocytrynianowej 3-{(3R,4R)-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]-piperydyn-1-ylo}-3-okso-propionitrylu.
2. Związek według zastrz. 1, który ma wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej z charakterystycznymi pikami wyrażanymi w stopniach 28 w przybliżeniu przy 5,7, 16,1,20,2 i 20,5.
3. Związek według zastrz. 2, który ma wzór proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej z charakterystycznymi pikami wyrażanymi w stopniach 28 w przybliżeniu przy:
Kąt 2Θ Kąt 2Θ Kąt 2Θ Kąt 2Θ 1 2 3 4 5,7 17,3 25,5 32,8 7,7 18,7 26,2 33,6 8,9 20,2 27,0 34,4 11,0 20,5 27,5 34,8 11,5 21,1 28,1 35,3 13,6 21,4 28,7 35,9
PL 221 493 B1
Ciąg dalszy 1 2 3 4 13,9 22,0 29,4 36,5 14,8 23,0 30,1 37,8 15,2 23,4 30,3 38,5 16,1 24,0 31,1 39,2 16,6 25,0 32,0
4. Związek według zastrz. 1, który ma początek temperatury topnienia od około 199°C do około 206°C.
5. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzenia lub stanu wybranego spośród odrzucenia przeszczepu narządu, heteroprzeszczepu, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzyc owych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych autoalergii, znamienna tym, że zawiera ilość związku według dowolnego zastrz. 1-4, samego lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościo wy ssaka lub ze środkami przeciwzapalnymi, skuteczną w takich zaburzeniach lub stanach, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że wspomniany jeden lub większa liczba dodatkowych środków jest wybrana z grupy obejmującej cyklosporynę A, rapamycynę, takrolimus, leflunomid, dezoksyspergualinę, mykofenolan, azatioprinę, daklizumab, muromonab-CD3, przeciwciało antytymocytarne, aspirynę, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam i przeciwzapalne sterydy.
7. Zastosowanie związku określonego w dowolnym zastrz. 1-4, samego lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościowy ssaka lub ze środkami przeciwzapalnym, skuteczną w leczeniu takich stanów, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zaburzenia lub stanu wybranego spośród odrzucenia przeszczepu narządu, heteroprzeszczepu, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych autoalergii u ssaka, w tym człowieka.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że wspomniany jeden lub większa liczba dodatkowych środków jest wybrana z grupy obejmującej cyklosporynę A, rapamycynę, takrolimus, leflunomid, dezoksyspergualinę, mykofenolan, azatioprinę, daklizumab, muromonab-CD3, antytymocytarne, aspirynę, acetaminofen, naproksen, piroksykam i przeciwzapalne sterydy.
9. Sposób wytwarzania związku o wzorze I znamienny tym, że obejmuje reagowanie związku o wzorze III z estrem 2,5-diokso-pirolidyn-1-ylowym kwasu cyjanooctowego
PL 221 493 B1
Ν'
Ν
Η
ΝΗ
III w obecności zasady, do związku o wzorze II
M
N
II oraz przekształcanie związku o wzorze II za pomocą wodnego roztworu kwasy cytrynowego do uzyskania związku w wzorze I.
10. Związek jak określono w dowolnym zastrz. 1-4, sam lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują system odpornościowy ssaka lub ze środkami przeciwzapalnym, skuteczną w leczeniu takich stanów, do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zab urzenia lub stanu wybranego spośród odrzucenia przeszczepu narządu, heteroprzeszczepu, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i komplikacji cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoalergicznych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna-Leśniowskiego, choroby Alzheimera, białaczki i innych autoalergii u ssaka, w tym człowieka.
PL370297A 2001-12-06 2002-11-25 Krystaliczna forma soli monocytrynianowej, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania PL221493B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33898401P 2001-12-06 2001-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370297A1 PL370297A1 (pl) 2005-05-16
PL221493B1 true PL221493B1 (pl) 2016-04-29

Family

ID=23326961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370297A PL221493B1 (pl) 2001-12-06 2002-11-25 Krystaliczna forma soli monocytrynianowej, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie i sposób wytwarzania

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6965027B2 (pl)
EP (1) EP1451192B1 (pl)
JP (1) JP4201135B2 (pl)
KR (1) KR100691590B1 (pl)
CN (1) CN1325498C (pl)
AR (1) AR037635A1 (pl)
AT (1) ATE497962T1 (pl)
AU (1) AU2002348857B2 (pl)
BR (1) BR0214761A (pl)
CA (1) CA2469350C (pl)
CO (1) CO5580780A2 (pl)
CY (1) CY1111311T1 (pl)
DE (1) DE60239146D1 (pl)
DK (1) DK1451192T3 (pl)
ES (1) ES2357942T3 (pl)
GT (1) GT200200234A (pl)
HN (1) HN2002000349A (pl)
IL (1) IL161914A0 (pl)
MX (1) MXPA04005401A (pl)
NO (1) NO20042721L (pl)
NZ (1) NZ532366A (pl)
PA (1) PA8560201A1 (pl)
PE (1) PE20030807A1 (pl)
PL (1) PL221493B1 (pl)
PY (1) PY0228255A (pl)
RU (1) RU2315052C2 (pl)
TW (1) TW200300690A (pl)
UY (1) UY27567A1 (pl)
WO (1) WO2003048162A1 (pl)
ZA (1) ZA200404270B (pl)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA006227B1 (ru) * 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
PY0228255A (es) * 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BR0313059B8 (pt) 2002-07-29 2021-07-27 Rigel Pharmaceuticals composto, e, composição farmacêutica
AU2003276591A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
KR20070085433A (ko) * 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
CN101233138A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 辉瑞产品公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009017452A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New crystalline forms of 2 -hydroxy- 3- [5- (morpholin- 4- ylmethyl) pyridin-2-yl] ih- indole- 5 -carbonitrile citrate
HUE030912T2 (en) 2008-02-15 2017-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
US9145396B2 (en) * 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
EP3026052A1 (en) 2009-04-20 2016-06-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation of deuterated piperidine inhibitors of janus kinase 3
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2012004180A (es) 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EP2481411A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib
EP2481397A1 (en) 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising tasocitinib
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
WO2012135338A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
CN104610264A (zh) * 2011-04-08 2015-05-13 辉瑞大药厂 结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
EP2791141B1 (en) 2011-12-15 2017-02-08 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-tartrate salt
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
WO2014097150A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
WO2014102826A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Glenmark Pharmaceuticals Limited; The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof.
CN103073552B (zh) * 2013-02-05 2015-08-12 华润赛科药业有限责任公司 一种无定型枸橼酸托法替尼的制备方法
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
WO2014174073A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Sandoz Ag Sustained release formulations of tofacitinib
US20160122354A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-05 Srinivasan Thirumalai Rajan PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
CN104341422A (zh) * 2013-07-26 2015-02-11 重庆医药工业研究院有限责任公司 托菲替尼的中间体及其制备方法
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
CN104447751A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种托法替尼化合物
CN104447752A (zh) * 2013-09-16 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种托法替尼水合物及其制备方法
CN104292231B (zh) * 2013-09-17 2016-11-30 广东东阳光药业有限公司 一种枸橼酸托法替尼的制备方法
CN105873931B (zh) * 2013-10-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 托法替布柠檬酸盐
CN103585126A (zh) * 2013-11-18 2014-02-19 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种托法替尼组合物及制备方法
MX362290B (es) * 2013-12-09 2019-01-10 Unichem Lab Ltd Un proceso mejorado para la preparacion de (3r,4r)-(1-bencilo-4-me tilpiperidina-3-il)-metilamina.
CN104774206A (zh) * 2014-01-14 2015-07-15 江苏柯菲平医药股份有限公司 制备枸橼酸托伐替尼晶型a的新方法
CA2881262A1 (en) * 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN104387392B (zh) * 2014-08-22 2016-09-28 中孚药业股份有限公司 制备托法替布的方法
JP6507272B2 (ja) * 2015-07-27 2019-04-24 ユニケム ラボラトリーズ リミテッド トファシチニブ口腔内崩壊錠
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
US10774094B2 (en) * 2016-11-23 2020-09-15 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Crystal forms and salt forms of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and preparation method thereof
WO2018172821A1 (en) * 2017-03-23 2018-09-27 Phalanx Labs Private Limited Novel tofacitinib addition salts and process for the preparation thereof
CN106967072B (zh) * 2017-04-12 2019-05-03 山东裕欣药业有限公司 一种枸橼酸托法替布晶型化合物及其制备方法
CN109293682A (zh) * 2017-07-25 2019-02-01 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种托法替布杂质及其制备方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
WO2019182322A1 (ko) * 2018-03-20 2019-09-26 삼진제약주식회사 신규 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN108484607A (zh) * 2018-03-26 2018-09-04 山东科兴生物制品有限公司 枸橼酸托法替布的新型制备方法
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
WO2019213562A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
US20190381046A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Andrew HANNA Tofacitinib and baclofen compositions and applications
CN109516991B (zh) * 2018-12-29 2020-08-07 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US12364696B2 (en) 2019-02-27 2025-07-22 Jak Slave Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
KR102209701B1 (ko) 2019-08-16 2021-01-29 유니셀랩 주식회사 토파시티닙의 신규한 결정형 형태 및 이의 제조방법
AU2020378151A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Cage Bio, Inc. Topical delivery of tofacitinib using ionic liquid
KR20220101150A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 화이자 인코포레이티드 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
WO2022251253A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Provention Bio, Inc. Methods for treating type 1 diabetes
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
EP0831829B1 (en) * 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PL198640B1 (pl) 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
EA006227B1 (ru) * 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
PY0228255A (es) * 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos

Also Published As

Publication number Publication date
PE20030807A1 (es) 2003-09-22
DK1451192T3 (da) 2011-04-04
RU2004117088A (ru) 2005-03-27
NZ532366A (en) 2006-11-30
US20050159434A1 (en) 2005-07-21
CY1111311T1 (el) 2015-08-05
ZA200404270B (en) 2005-10-26
MXPA04005401A (es) 2004-10-11
BR0214761A (pt) 2004-11-09
CN1325498C (zh) 2007-07-11
EP1451192A1 (en) 2004-09-01
CO5580780A2 (es) 2005-11-30
ES2357942T3 (es) 2011-05-04
KR100691590B1 (ko) 2007-03-09
PL370297A1 (pl) 2005-05-16
AU2002348857B2 (en) 2008-12-04
WO2003048162A1 (en) 2003-06-12
HN2002000349A (es) 2003-08-20
KR20050044691A (ko) 2005-05-12
US6965027B2 (en) 2005-11-15
PA8560201A1 (es) 2003-12-10
CA2469350A1 (en) 2003-06-12
CN1596257A (zh) 2005-03-16
GT200200234A (es) 2003-06-27
EP1451192B1 (en) 2011-02-09
DE60239146D1 (de) 2011-03-24
AU2002348857A1 (en) 2003-06-17
JP4201135B2 (ja) 2008-12-24
HK1070653A1 (zh) 2005-06-24
CA2469350C (en) 2009-09-29
PY0228255A (es) 2004-06-01
US7803805B2 (en) 2010-09-28
TW200300690A (en) 2003-06-16
JP2005511696A (ja) 2005-04-28
UY27567A1 (es) 2003-07-31
RU2315052C2 (ru) 2008-01-20
IL161914A0 (en) 2005-11-20
ATE497962T1 (de) 2011-02-15
NO20042721L (no) 2004-06-28
US20030130292A1 (en) 2003-07-10
AR037635A1 (es) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100691590B1 (ko) 신규 결정질 화합물
PL218519B1 (pl) Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
KR100868814B1 (ko) (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)-메틸아민의 광학 분할, 및단백질 키나아제 억제제로서의 피롤로 2,3-피리미딘유도체의 제조를 위한 이들의 용도
JP6359020B6 (ja) Ａｌｋキナーゼ阻害剤
EP3578555A1 (en) Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
JP2009539936A (ja) ピラゾロピリミドン
HK1070653B (zh) 新型结晶化合物
WO2017070135A1 (en) Prodrugs of 2-(4-(3-((4-amino-7-cyano-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)amino)phenyl)piperaz in-1-yl)propanamide derivatives as ck2 inhibitors for the treatment of cancer