PL218519B1 - Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL218519B1
PL218519B1 PL355907A PL35590700A PL218519B1 PL 218519 B1 PL218519 B1 PL 218519B1 PL 355907 A PL355907 A PL 355907A PL 35590700 A PL35590700 A PL 35590700A PL 218519 B1 PL218519 B1 PL 218519B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyrimidin
alkyl
amino
Prior art date
Application number
PL355907A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355907A1 (pl
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218519(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL355907A1 publication Critical patent/PL355907A1/pl
Publication of PL218519B1 publication Critical patent/PL218519B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy związków pirolo[2,3-d]pirymidynowych, środka farmaceutycznego zawierającego te związki oraz ich zastosowania. Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe są inhibitorami kinaz białkowych, takich jak enzym kinaza Janusa 3 (poniżej określana również jako JAK3), a w związku z tym są użyteczne w terapii jako środki immunosupresyjne w przypadku przeszczepów narządów, heteroprzeszczepów, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i powikłań cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoimmunizacyjnych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, choroby Alzheimera, białaczki i innych wskazań, w których immunosupresja mogłaby być pożądana.
JAK3 należy do rodziny Janusa kinaz białkowych. Choć inne członki tej rodziny są eksprymowane zasadniczo we wszystkich tkankach, ekspresja JAK3 jest ograniczona do komórek hematopoetycznych. Jest to zgodne z jej podstawową rolą w sygnalizacji poprzez receptory dla IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15, poprzez niekowalencyjną asocjację JAK3 z łańcuchami γ wspólnymi dla tych wielołańcuchowych receptorów. Zidentyfikowano populacje pacjentów XSCID o silnie zmniejszonych poziomach białka JAK3 lub z defektami genetycznymi we wspólnym łańcuchu γ, co sugeruje, że wynikiem blokowania sygnalizacji poprzez szlak JAK3 powinna być immunosupresja. Badania na zwierzętach sugerują, że JAK3 nie tylko odgrywają krytyczną rolę w dojrzewaniu limfocytów B i T, ale że JAK3 jest z natury wymagana do utrzymania działania komórek T. Modulowanie aktywności odpornościowej poprzez ten nowy mechanizm może być przydatne w leczeniu zaburzeń proliferacyjnych komórek T, takich jak odrzucanie przeszczepu i choroby autoimmunizacyjne.
Wynalazek dotyczy związków pirolo[2,3-d]pirymidynowe o ogólnym wzorze I
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie 1
R1 oznacza grupę o wzorze
w którym y oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza (C1-C6) alkil;
5
R5 oznacza piperydynyl podstawiony 1-5 grupami (C1-C6)alkilowymi, (C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkiloamino-CO-, ((C1-C6)alkilo)2amino(C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkilo-S(O)m; gdzie m oznacza 0, 1 lub 2, 5 albo R oznacza grupę o wzorze
w którym a oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
b, c, e, f i g niezależnie oznaczają 0 lub 1;
d oznacza 0, 1, 2 lub 3;
x oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 2 lub karbonyl;
Y oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2 lub karbonyl; z oznacza karbonyl lub C(O)O-;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają atom wodoru;
PL 218 519 B1
R12 oznacza grupę aminową, (C1-C6)-alkil, trifluorometyIo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil, R15OC(O)NH, gdzie R15 oznacza (C1-C6)alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru; a 3
R3 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek, w którym y oznacza 0.
Korzystny jest związek, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; c oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; oraz g oznacza 0.
Korzystny jest związek, w którym R12 oznacza, (C1-C6)alkil, trifIuorometylo(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil.
Korzystny jest związek, wybrany z grupy obejmującej metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metylo-amino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on i
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metyIopiperydyn-1-ylo}propan-1-on.
Korzystny jest związek, który stanowi 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, przy czym ten środek jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy zastosowania związków określonych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z hamowaniem kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3).
Wynalazek dotyczy zastosowania związków określonych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka.
Wynalazek umożliwia stosowanie takich związków w leczeniu powyższych stanów u ssaków, zwłaszcza u ludzi, oraz użytecznych w tym celu środków farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy ponadto farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze I z kwasami. Do kwasów stosowanych do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych zasadowych związków według wynalazku należą te kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Wynalazek dotyczy także soli addycyjnych związków o wzorze I z zasadami. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami tych związków o wzorze I, które mają charakter kwasowy, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad z takimi związkami. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą, lecz nie wyłącznie, sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak kationy metali alkalicznych (np. potasu i sodu) i kationy metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), sole amonowe lub rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z aminami, takimi jak N-metyloglukamina (meglumina), oraz sole niższo-alkanolo-amoniowe i inne sole farmaceutycznie dopuszczalnych amin organicznych.
PL 218 519 B1
Stosowane tu określenie „alkil, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe, zawierające ugrupowania proste, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich połączenia.
Stosowane tu określenie „alkoksyl oznacza grupy O-alkilowe, w których „alkil ma wyżej podane znaczenie.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki według wynalazku mogą zawierać wiązania podwójne. Gdy takie wiązania są obecne, związki według wynalazku występują w konfiguracjach cis i trans, oraz jako ich mieszaniny.
O ile nie zaznaczono inaczej, wymienione grupy alkilowe i alkenylowe, a także części alkilowe innych wymienionych grup (takich jak alkoksyl), mogą być liniowe lub rozgałęzione, oraz mogą być również cykliczne (takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl), albo mogą być liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne. O ile nie zaznaczono inaczej, atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o wzorze (I) można podawać w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, same lub w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ odpornościowy ssaka, lub ze środkami przeciwzapalnymi. Do takich środków może należeć, ale nie wyłącznie, cyklosporyna A (np. Sandimmune® lub Neoral®), rapamycyna, FK-506 (takrolimus), Ieflunomid, deoksyspergualina, mikofenolan (np. Cellncept®), azatiopryna (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthoclone®), AtGam, aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam oraz steroidy przeciwzapalne (np. prednisolon lub deksametazon). Środki te można podawać jako część tych samych lub odrębnych postaci dawkowanych, takimi samymi lub różnymi drogami podawania, według takich samych lub różnych trybów podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
Związki według wynalazku obejmują wszystkie izomery konfiguracyjne (czyli izomery cis i trans). Związki według wynalazku mają centra asymetrii, a zatem występują w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich optycznych izomerów i stereoizomerów związków według wynalazku i ich mieszanin, oraz wszystkich środków farmaceutycznych i sposobów leczenia w których można je stosować lub mogą je zawierać. Pod tym względem wynalazek obejmuje obie konfiguracje E i Z. Związki o wzorze I mogą występować również jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin.
Wynalazek również dotyczy środków farmaceutycznych zawierających proleki związków o wzorze I. Wynalazek również umożliwia leczenie lub zapobieganie zaburzeniom, które można leczyć lub im zapobiegać poprzez hamowanie kinaz białkowych, takich jak enzym kinaza Janusa 3, polegających na podawaniu proleków związków o wzorze I. Związki o wzorze I mające wolną grupę aminową, amidową, hydroksylową lub karboksylową można przeprowadzać w proleki. Proleki obejmują związki, w których reszta aminokwasowa lub łańcuch polipeptydowy dwu lub większej liczby (np. 2, 3 lub 4) reszt aminokwasowych, są kowalencyjnie połączone poprzez wiązania peptydowe z wolnymi grupami aminowymi, hydroksylowymi lub karboksylowymi związków o wzorze I. Reszty aminokwasowe obejmują 20 występujących w przyrodzie aminokwasów powszechnie oznaczanych symbolami trzyliterowymi, a także obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, β-alaninę, kwas γ-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfon metioiny. Proleki również obejmują związki, w których ugrupowania węglanów, karbaminianów, amidów i estrów alkilowych są kowalencyjnie związane z powyższymi podstawnikami związków o wzorze I poprzez karbonylowy atom węgla w łańcuchu bocznym proleku.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 0; f oznacza 0, a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 0; c oznacza
0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; g oznacza 1; a Z oznacza -C(O)O-.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza
S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 2; e oznacza 0; f oznacza 1; g oznacza 1; a Z oznacza karbonyl.
PL 218 519 B1
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 2; e oznacza 0; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 1; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze I należy związek wybrany z grupy obejmującej: metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-yIo)amino]piperydyn-1-yIo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
ester etylowy kwasu ({4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karbonylo}amino)-octowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-(metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metyIopiperydyn-1-ylo}propan-1-on;
N-cyjano-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]-N'-propylopiperydyno-1-karboksyamidynę; oraz
N-cyjano-4,N',N'-trimetylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksyamidynę.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do (a) leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, lub (b) hamowania kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3) u ssaka, w tym u człowieka, zawierającego związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w takich zaburzeniach lub stanach, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek umożliwia hamowanie białkowych kinaz tyrozynowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3) u ssaka, w tym u człowieka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek umożliwia leczenie lub profilaktykę zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka, polegającego na podawaniu temu ssakowi związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej w leczeniu tego stanu.
PL 218 519 B1
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, R2, R3, R4 i R5 na schematach reakcji i w poniższym opisie mają wyżej podane znaczenie.
PL 218 519 B1
PL 218 519 B1
W reakcji 1 według przepisu A, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXI, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak benzenosulfonyl lub benzyl, przeprowadza się w związek 4-chloro-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX, w którym Y
PL 218 519 B1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, drogą reakcji związku o wzorze XXI z N-chlorosukcynoimidem, N-bromosukcynoimidem lub N-jodosukcynoimidem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w chloroformie, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie około 1 godziny. Alternatywnie, w reakcji 1 według przepisu A, 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XXI, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza się w odpowiednią 4-chloro-5-nitropirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XX, w którym Y oznacza grupę nitrową, drogą reakcji związku o wzorze XXI z kwasem azotowym w kwasie siarkowym w temperaturze od około -10°C do około 10°C, korzystnie w około 0°C, przez okres około 5-15 minut, korzystnie około 10 minut. Związek o wzorze XXI, w którym Y oznacza grupę nitrową, przeprowadza się w odpowiednią 4-chloro-5-aminopirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XX, w którym Y oznacza grupę aminową, drogą reakcji związku o wzorze XXI w różnych warunkach znanych fachowcom, takich jak hydrogenoliza z użyciem palladu lub chlorku cyny(IV) i kwasu chlorowodorowego.
W reakcji 2 według przepisu A, związek 4-chloro-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XIX, 2 w którym R2 oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XX N-butylolitem, w temperaturze około -78°C, po czym tak otrzymany pośredni dianion poddaje się reakcji z halogenkiem alkilu lub halogenkiem benzylu, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w temperaturze pokojowej. Alternatywnie tak otrzymany dianion poddaje się reakcji z tlenem cząsteczkowym z wytworzeniem odpowiedniego związku 4-chloro-52
-hydroksypirolo[2,3-d]pirymidynowego o wzorze XIX, w którym R2 oznacza hydroksyl. Związek o wzorze XX, w którym Y oznacza atom bromu lub jodu, a R oznacza ugrupowanie benzenosulfonianu, 2 przeprowadza się w związek o wzorze XIX, w którym R2 oznacza (C6-C12)aryl lub winyl, przez podziałanie na związek o wzorze XX N-butylolitem, w temperaturze około -78°C, a następnie dodanie chlorku cynku, w temperaturze około -78°C. Tak otrzymany odpowiedni cynkoorganiczny związek pośredni następnie poddaje się reakcji z jodkiem arylu lub jodkiem winylu w obecności katalitycznej ilości palladu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 50 - 80°C, korzystnie około 70°C, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie około 1 godzinę.
W reakcji 3 według przepisu A, związek o wzorze XIX przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI przez podziałanie na związek o wzorze XIX N-butylolitem, diizopropyIoamidkiem litu lub wodorkiem sodu, w temperaturze około -78°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran. Tak otrzymany anionowy związek pośredni dalej poddaje się reakcji z (a) halogenkiem alkilu lub halogenkiem benzylu, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej 3 do pokojowej, korzystnie w -78°C, gdy R3 oznacza alkil lub benzyl; (b) aldehydem lub ketonem, 3 w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie -78°C, gdy R3 oznacza alkoksyl; oraz (c) chlorkiem cynku, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w -78°C, i tak otrzymany odpowiedni cynkoorganiczny związek pośredni następnie poddaje się reakcji z jodkiem arylu lub jodkiem winylu, w obecności katalitycznej ilości palladu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 50 - 80°C, korzystnie około 70°C, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę. Alternatywnie tak otrzymany anion poddaje się reakcji z tlenem cząsteczkowym z wytworzeniem odpowiedniego związku 4-chloro3
-6-hydroksypirolo[2,3-d]pirymidynowego o wzorze XVI, w którym R3 oznacza hydroksyl.
W reakcji 1 według przepisu B, związek 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXI przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXII, sposobem opisanym w przypadku reakcji 3 według przepisu A.
W reakcji 2 według przepisu B, związek o wzorze XXII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 1 i 2 według przepisu A.
W reakcji 1 według schematu 1, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XVII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI, w którym R oznacza benzenosulfonyl lub benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XVII chlorkiem benzenosulfonylu, chlorkiem benzylu lub bromkiem benzylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu, oraz polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak dimetylofomamid lub tetrahydrofuran. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0 - 70°C, korzystnie około 30°C, przez okres około 1 - 3 godzin, korzystnie około 2 godzin.
W reakcji 2 według schematu 1, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XVI przeprowadza się w odpowiedni związek 4-aminopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XV drogą sprzęgania związku o wzorze XVI z aminą o wzorze HNR4R5. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym,
PL 218 519 B1 takim jak tert-butanol, metanol lub etanol, albo innych wysokowrzących rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid, trietyloamina, 1,4-dioksan lub 1,2-dichloroetan, w temperaturze około 60 - 120°C, korzystnie około 80°C. Typowy czas prowadzenia reakcji wynosi około 2-48 godzin, 5 korzystnie około 16 godzin. Gdy R5 oznacza grupę heterocykloalkilową zawierającą azot, to każdy atom azotu musi być zabezpieczony grupą zabezpieczającą, taką jak benzyl. Grupę zabezpieczającą 5
R5 usuwa się w warunkach odpowiednich dla tej szczególnej użytej grupy zabezpieczającej, które nie będą wywierały wpływu na grupę zabezpieczającą R w pierścieniu piroIo[2,3-d]pirymidynowym. Grupę 5 zabezpieczającą R5, gdy oznacza benzyl, usuwa się w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, 5 w obecności wodoru i katalizatora, takiego jak wodorotlenek palladu na węglu. Otrzymaną grupę R5 oznaczającą grupę heterocykloalkilową zawierającą azot można dalej poddać reakcji z różnego rodzaju związkami elektrofilowymi o wzorze II. W celu tworzenia mocznika, związki elektrofilowe o wzorze II, 5 takie jak izocyjaniany, karbaminiany i chlorki karbamoilu, poddaje się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak węglan sodu lub potasu, w temperaturze około 20 - 100°C przez okres około
- 72 godzin. W celu utworzenia amidu i sulfonoamidu, związki elektrofilowe o wzorze II, takie jak 5 chlorki acylu i chlorki sulfonylu, poddaje się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w temperaturze pokojowej przez okres około 12 - 24 godzin. Reakcję tworzenia amidu można również prowadzić drogą reakcji kwasu karboksylowego z grupą heteroalkilową, w obecności karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze otoczenia przez 12-24 godzin. W celu utworzenia grupy alkilowej, związki elektrofilowe o wzorze II, takie jak α,β-nienasycone amidy, kwasy, azotany, estry i α-chlorowcoamidy, poddaje 5 się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze otoczenia przez okres około 12 - 18 godzin. Reakcję tworzenia grupy alkilowej można również prowadzić drogą reakcji aldehydów z grupą heteroalkilową w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze otoczenia przez okres około 12 - 18 godzin.
W reakcji 3 według schematu 1, grupę zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze XV, w którym R oznacza benzenosulfonyl, aby otrzymać odpowiedni związek o wzorze I, przez podziałanie na związek o wzorze XV zasadą metalu alkalicznego, taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub etanol, albo mieszaninie rozpuszczalników, takich jak alkohol, tetrahydrofuran lub alkohol/woda. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez okres od około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie 30 minut. Grupę zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze XV, w którym R oznacza benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XV sodem w amoniaku, w temperaturze około -78°C przez okres od około 15 minut do około 1 godziny.
W reakcji 1 według schematu 2, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX przeprowadza się w odpowiedni związek 4-aminopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXIV, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 2 według schematu 1.
W reakcji 2 według schematu 2, związek 4-amino-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXIV, w którym R oznacza ugrupowanie benzenosulfonianu, a Z oznacza atom bromu lub jodu, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXIII drogą reakcji związku o wzorze XXIV z (a) 2 kwasem aryloboronowym, gdy R2 oznacza aryl, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan, w obecności katalitycznej ilości palladu(0) w temperaturze około 50 - 100°C, ko2 rzystnie około 70°C, przez okres około 2 - 48 godzin, korzystnie około 12 godzin; (b) alkinami, gdy R2 oznacza alkinyl, w obecności katalitycznej ilości jodku miedzi(I) i palladu(0), oraz polarnego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres około 1 - 5 godzin, 2 korzystnie około 3 godzin; oraz (c) alkenami lub styrenami, gdy R2 oznacza winyl lub styrenyl, w obecności katalitycznej ilości palladu w dimetyloformamidzie, dioksanie lub tetrahydrofuranie, w temperaturze około 80 - 100°C, korzystnie około 100°C, przez okres około 2 - 48 godzin, korzystnie około 48 godzin.
W reakcji 3 według schematu 2, związek o wzorze XXIII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XV, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 3 według przepisu A.
W reakcji 1 według schematu 3, związek o wzorze XVII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze I, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 2 według schematu 1.
PL 218 519 B1
Te związki według wynalazku, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne przy podawaniu istotom żywym, często w praktyce pożądane jest wstępne wyodrębnienie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, którą następnie w prosty sposób przeprowadza się ponownie w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym przeprowadza się tę wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek zasadowy zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się żądaną stałą sól. Żądaną sól można także wytrącić z roztworu wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym przez dodanie roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki według wynalazku, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami różnych zasad. Do takich soli przykładowo należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Takie sole wytwarza się w zwykły sposób. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami według wynalazku należą te, które tworzą nietoksyczne sole z zasadami, z kwasowymi związkami według wynalazku. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Takie sole można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądany farmakologicznie dopuszczalny kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je także wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i żądanego alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i maksymalną wydajność żądanego produktu końcowego.
Środki według wynalazku można formułować w zwykły sposób z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Tak więc związki czynne według wynalazku można formułować do podawania doustnego, podpoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego, albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie. Związki czynne według wynalazku można również formułować jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć np. postać tabletek lub kapsułek wytworzonych w znany stosowany sposób, z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozsadzające (np. skrobia ziemniaczana lub skrobioglikolan sodu), albo środki zwilżające (np. Iaurylosiarczan sodu). Tabletki można powlekać dobrze znanymi sposobami. Płynne preparaty do podawania doustnego mogą mieć np. postać roztworów, syropów, zawiesin lub suchego produktu do roztwarzania przed użyciem w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku. Takie płynne preparaty można wytwarzać znanymi stosowanymi sposobami z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, takich jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska), nośniki niewodne (np. olej migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy) oraz środki konserwujące (p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Środki do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania, formułowanych znanymi sposobami.
Związki czynne według wynalazku można formułować do podawania pozajelitowego przez iniekcję, w tym znanymi metodami cewnikowania lub infuzji. Preparaty do iniekcji mogą być w postaci jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach z dodanym środkiem konserwującym. Środki te mogą mieć postać np. zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Ponadto substancja czynna może mieć postać proszku do roztworzenia przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w jałowej wodzie wolnej od pirogenów.
PL 218 519 B1
Związki czynne według wynalazku można również formułować w postać środków do podawania doodbytniczego, takich jak czopki lub lewatywy retencyjne, np. zawierające zwykłe podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
W przypadku podawania do nosa lub do podawania przez inhalację związki czynne według wynalazku dogodnie podaje się w postaci roztworów lub zawiesin z pojemnika z pompką rozpylającą, wyciskanego lub pompowanego przez pacjenta, albo w postaci aerozolu z pojemnika ciśnieniowego lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafIuoroetanu, ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem dawka może być odmierzana przez zawór dozujący odmierzoną ilość. Pojemnik ciśnieniowy lub rozpylacz może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki lub pojemniki (wykonane np. z żelatyny) stosowane w inhalatorze lub insuflatorze można wykonać z użyciem sproszkowanej mieszaniny związku według wynalazku i odpowiedniego sproszkowanego nośnika, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka związków czynnych według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub podpoliczkowego, dla przeciętnego dorosłego człowieka, do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów) wynosi 0,1 - 1000 mg substancji czynnej w pojedynczej dawce, którą można podawać np. 1 - 4 razy na dzień.
Preparaty aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. astmy), dla przeciętnego dorosłego człowieka, korzystnie wytwarza się w taki sposób, aby każda odmierzona dawka lub „dmuch aerozolu zawierały 20 - 1000 μg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna w przypadku aerozolu będzie wynosiła 0,1 - 1000 mg. Preparat można podawać kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy dziennie, stosując każdorazowo 1, 2, lub 3 dawki.
Związek o wzorze (I) podaje się w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci sam albo w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ odpornościowy ssaka, albo ze środkami przeciwzapalnymi, do których mogą należeć, ale nie wyłącznie, cyklosporyna A (np. Sandimmune® lub Neoral®), rapamycyna, FK-506 (takrolimus), Ieflunomid, deoksyspergualina, mikofenolan (np. Cellcept®), azatiopryna (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthocolone®), AtGam, aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam i steroidy przeciwzapalne (np. prednisoIon lub deksametazon); przy czym środki te można podawać jako część tej samej postaci dawkowanej lub jako odrębne postacie dawkowane, takimi samymi lub różnymi drogami, oraz według takich samych lub różnych trybów podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
FK506 (Takrolimus) podaje się doustnie w dawce 0,10 - 0,15 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, pierwszy raz w 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się mierząc poziomy Takrolimusu w surowicy.
Cyklosporynę A (doustny lub dożylny preparat Sandimmune, albo doustny roztwór lub kapsułki Neoral®) podaje się doustnie w dawce 5 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, pierwszy raz w 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się mierząc poziomy Cyklosporyny A we krwi.
Substancje czynne można formułować jako środki do ich przedłużonego dostarczania, sposobami dobrze znanymi fachowcom. Przykłady takich preparatów można znaleźć w opisach patentowych US 3538214, US 4060598, US 4173626, US 3119742 i US 3492397.
Zdolność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania kinazy Janusa 3, a zatem i ich skuteczność w leczeniu zaburzeń lub stanów, w których kinaza Janusa 3 odgrywa rolę, wykazano w następujących testach in vitro.
Testy biologiczne
Test enzymatyczny JAK3 (JH1:GST)
W teście z kinazą JAK3 stosuje się białko eksprymowane w komórkach SF9 zakażonych bakulowirusem (białko fuzyjne GST i katalitycznej domeny JAK3) oczyszczone metodą chromatografii powinowactwa na glutationie-Sepaharose. Substrat w reakcji stanowił poli-kwas glutaminowy-tyrozyna (PGT (4:1), nr katalogowy Sigma P0275), którym w stężeniu 100 μg/ml powleczono płytki Nunc Maxi Sorp, przez noc w 37°C. Następnego ranka płytki przemyto 3 razy i JAK3 dodano do studzienek zawierających 100 μΐ bufora kinazy (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2)+ 0,2 μΜ ATP + 1 mM ortowanadanu sodu). Reakcję prowadzono przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym płytki przemyto 3 razy. Poziom fosforylowanej tyrozyny w danej studzience oznaczono ilościowo w standardowym teście ELISA z użyciem przeciwciał przeciw antyfosfotyrozynie (ICN PY20, nr katalogowy 69-151-1).
PL 218 519 B1
Hamowanie proliferacji ludzkich komórek blastycznych T zależnych od IL-2
W tym teście przesiewowym określono działanie hamujące związków na proliferację komórek blastycznych T zależnych od IL-2 in vitro. Ponieważ sygnalizowanie poprzez receptor IL-2 wymaga JAK-3, inhibitory aktywnej komórki JAK-3 powinny hamować proliferację komórek blastycznych T zależnych od IL-2.
Komórki do tego testu wyizolowano ze świeżej ludzkiej krwi. Po oddzieleniu komórek jednojądrowych z użyciem Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma nr A7054), pierwotne ludzkie komórki T wyizolowano poprzez negatywną selekcję z użyciem Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., nr katalogowy LK-507). Komórki T hodowano przy gęstości 1-2 x 106/ml w pożywce (RPMI + 10% płodowej surowicy cielęcej inaktywowanej cieplnie (HycIone nr katalogowy A-1111-L) + 1% penicyliny/streptomycyny (Gibco)) i wywołano proliferację przez dodanie 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, nr katalogowy HA 16). Po 3 dniach w 37°C w 5% CO2, komórki przemyto 3 razy w pożywce, ponownie przeprowadzono je w stan zawiesiny do uzyskania gęstości 1-2 x 106 komórek/ml w pożywce z 100 jednostkami/ml ludzkiego rekombinantu IL-2 (R&D Systems, nr katalogowy 202-IL). Po 1 tygodniu komórki są zależne od IL-2 i mogą być przetrzymywane do 3 tygodni poprzez odżywianie dwukrotnie w tygodniu równymi ilościami pożywki + 100 jednostek/ml IL-2.
Dla określenia zdolności badanych związków do hamowania proliferacji komórek T zależnych od IL-2, komórki zależne od IL-2 przemywa się 3 razy, ponownie przeprowadza w stan zawiesiny w pożywce, a następnie nanosi (50000 komórek/studzienkę/0,1 ml) na 96-studzienkową, o płaskim dnie, płytkę do mikromianowania (Falcon nr 353075). Z 10 mM roztworu podstawowego badanego związku w DMSO sporządza się serię 2-krotnych rozcieńczeń związku w trzech powtórzeniach na studzienkach rozpoczynając od 10 uM, Po 1 godzinie do każdej studzienki testowej dodaje się jednostek/ml IL-2. Płytki następnie inkubuje się w 37°C, 5% CO2 przez 72 godzin. Płytki następnie 3 zadaje się 3H-tymidyną (0,5 uCi/studzienkę) (NEN nr katalogowy NET-027A) i inkubuje się przez dalsze 18 godzin. Płytki hodowlane następnie zbiera się z 96-studzienkowej płytki i określa ilość 3 3H-tymidyny inkorporowanej w proliferujących komórkach przez zliczenie z użyciem licznika scyntylacyjnego Packard Top Count. Dane poddaje się analizie poprzez sporządzenie wykresu zależności % hamowania proliferacji od stężenia badanego związku. Z tego wykresu wyznacza się wartość IC50 (uM).
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, z tym, że wynalazek nie ogranicza się do podanych w nich szczegółów. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawiono w częściach na milion (δ) względem położenia sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki (deuterochloroformu, o ile nie zaznaczono inaczej). Stosowano reagenty techniczne bez dodatkowego oczyszczania. THF oznacza tetrahydrofuran. DMF oznacza N,N-dimetyloformamid. Dane odnośnie spektroskopii masowej o niskiej rozdzielczości (LRMS) rejestrowano za pomocą aparatu Hewlett Packard 5989® z jonizacją chemiczną (amonową) lub spektrometru Fisons (lub Micro Mass) z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) z użyciem mieszaniny 50/50 acetonitryl/woda, z 0,1% kwasem mrówkowym jako środkiem jonizującym. Temperatura pokojowa lub otoczenia oznacza temperaturę 20 - 25°C.
P r z y k ł a d 1
1-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
Sposób A (1-Benzylo-4-metyIopiperydyn-3-ylo)metyloamina
Do roztworu 1-benzylo-4-metylo-piperydyn-3-onu (2,3 g, 11,5 mmola), wytworzonego sposobem lorio, M. A. i Damia G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) i Grieco i inni, Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985), (zmodyfikowanym przez użycie 5% metanolu jako współrozpuszczalnika), przy czym oba odnośniki literaturowe wprowadzono tu w całości, w 23 ml 2M metyloaminy w tetrahydrofuranie w trakcie mieszania dodano 1,4 ml (23 mmole) kwasu octowego i otrzymaną mieszaninę mieszano w szczelnie zamkniętej probówce przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorku sodu (4,9 g, 23 mmole) i nową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w szczelnie zamkniętej probówce przez 24 godziny, po czym reakcję przerwano dodawszy 1N wodorotlenku sodu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie wyekstrahowano 3 x 80 ml eteru, połączone warstwy eterowe wysuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4) i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,7 g (69%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. LRMS: 219,1 (M+1).
Sposób B (1-Benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
PL 218 519 B1
Roztwór 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidyny (2,4 g, 15,9 mmola), wytworzony sposobem Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), którą to publikację wprowadzono tu w całości jako odnośnik literaturowy, i roztwór produktu ze sposobu A (1,7 g, 7,95 mmola) w 2 równoważnikach trietyloaminy ogrzewano w szczelnie zamkniętej probówce w 100°C przez 3 dni. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do pokojowej i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 3% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 1,3 g (50%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. LRMS: 336,1 (M+1).
Sposób C
Metylo-(4-metylopiperydyn-3-ylo)-(1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
Do roztworu produktu ze sposobu B (0,7 g, 2,19 mmola) w 15 ml etanolu dodano 1,5 ml 2N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę reakcyjną odgazowano przez przepuszczanie przez nią azotu.
Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano 0,5 g 20% wodorotlenku palladu na węglu (50% wody) (Aldrich) i otrzymaną mieszaninę wytrząsano (wytrząsarka Parra) pod ciśnieniem wodoru 0,3 MPa 2 (50 funtów/cal2) w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono do sucha pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 5% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 0,48 g (90%) związku tytułowego. LRMS: 246,1 (M+1).
Sposób D
1-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
Do roztworu produktu ze sposobu C (0,03 g, 0,114 mmola) w 5 ml 10:1 dichlorometanu/pirydyny w trakcie mieszania dodano (0,018 g, 0,228 mmola) chlorku acetylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodorowęglan sodu (NaHCO3). Warstwę organiczną przemyto ponownie nasyconym NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (PTLC) (krzemionka; 4% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 0,005 mg (15%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. LRMS: 288,1 (M+1).
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 wytworzono związki tytułowe z przykładów 2-26.
P r z y k ł a d 2
[1-(2-Aminoetanosulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyIo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
[1-(2-Aminoetanosulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyloamina. LRMS: 353.
P r z y k ł a d 3 (1-Etanosulfonylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Etanosulfonylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS; 338.
P r z y k ł a d 4
[1-(Butano-1-sulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
[1-(Butano-1-sulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyloamina. LRMS: 366.
P r z y k ł a d 5
Ester izobutylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Ester izobutylowy kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksylowego. LRMS: 346.
P r z y k ł a d 6
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)propionamid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]propionamid. LRMS: 409.
P r z y k ł a d 7
Ester metylowy kwasu (2-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperynyno-1-sulfonylo}etylo)-karbaminowego
Ester metylowy kwasu [2-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]karbaminowego. LRMS: 411.
P r z y k ł a d 8
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)izobutyramid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]izobutyramid. LRMS: 423.
P r z y k ł a d 9 (1-Metanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Metanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 310.
PL 218 519 B1
P r z y k ł a d 10 (1-Etanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Etanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 324.
P r z y k ł a d 11
Metylo-[1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina {1-Propylosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 338.
P r z y k ł a d 12
[1-(Butano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Butylosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 352.
P r z y k ł a d 13
2.2- Dimetylo-N-(2-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)propionamid
2.2- Dimetylo-N-[2-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]propionamid. LRMS: 437.
P r z y k ł a d 14
3-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl 3-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropionitryl. LRMS: 313.
P r z y k ł a d 15
Ester t-butylowy kwasu (3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu [3-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropylo]karbaminowego. LRMS: 417.
P r z y k ł a d 16
Metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina Motylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]amina. LRMS: 352.
P r z y k ł a d 17
3-Amino-1-[4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-an 3-Amino-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on. LRMS: 317.
P r z y k ł a d 18
2-Metoksy-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
2-Metoksy-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-etanon. LRMS: 318.
P r z y k ł a d 19
2-Dimetyloamino-1-(4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
2- Dimetyloamino-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)etanon. LRMS: 331.
P r z y k ł a d 20
Ester t-butylowy kwasu 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu [3-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropylo]karbaminowego.
LRMS: 417.
P r z y k ł a d 21
3.3.3- Trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on
3.3.3- Trifluoro-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on.
P r z y k ł a d 22
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-2-oksoetylo)acetamid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyΙο]acetamid. LRMS: 345.
P r z y k ł a d 23
3- Etoksy-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on
3-Etoksy-1-{4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on. LRMS: 346.
P r z y k ł a d 24
Metyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Metyloamid kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksylowego. LRMS: 303.
PL 218 519 B1
P r z y k ł a d 25
Dietyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Dietyloamid kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksyIowego. LRMS: 345.
P r z y k ł a d 26
Metylo-[4-metylo-1-(2-metyloaminoetanosulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
Metylo-[4-metylo-1-(2-metyloaminoetanosulfonylo)piperydyn-3-ylo]amina. LRMS: 367.

Claims (9)

1. Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie 1
R1 oznacza grupę o wzorze w którym y oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza (C1-C6)alkil;
5
R5 oznacza piperydynyl podstawiony 1-5 grupami (C1-C6)alkilowymi, (C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkiloamino-CO-, ((C1-C6)alkilo)2amino(C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkilo-S(O)m; gdzie m oznacza 0, 1 lub 2, 5 albo R5 oznacza grupę o wzorze w którym a oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; b, c, e, f i g niezależnie oznaczają 0 lub 1; d oznacza 0, 1, 2 lub 3;
X oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 2 lub karbonyl;
Y oznacza S (O)n, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2 lub karbonyl;
Z oznacza karbonyl lub C(O)O-;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają atom wodoru;
R12 oznacza grupę aminową, (C1-C6)alkil, trifIuorometyIo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, amino ή c ή c (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil, R15OC(O)NH, gdzie R15 oznacza (C1-C6)alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru; a 3
R3 oznacza atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym y oznacza 0.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; c oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; oraz g oznacza 0.
PL 218 519 B1
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R12 oznacza, (C1-C6)alkil, trifIuorometylo(C1-C6)alkil, cyjano-(C1-C6)alkil.
5. Związek według zastrz. 1, który to związek jest wybrany z grupy obejmującej metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3.3.3- trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3.3.3- trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on i
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on.
6. 3-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z hamowaniem kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3).
9. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka.
PL355907A 1999-12-10 2000-11-23 Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie PL218519B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355907A1 PL355907A1 (pl) 2004-05-31
PL218519B1 true PL218519B1 (pl) 2014-12-31

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355907A PL218519B1 (pl) 1999-12-10 2000-11-23 Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Country Status (53)

Country Link
US (7) US6627754B2 (pl)
EP (2) EP1382339B1 (pl)
JP (1) JP4078074B2 (pl)
KR (1) KR100477818B1 (pl)
CN (1) CN1195755C (pl)
AP (1) AP1905A (pl)
AR (1) AR026534A1 (pl)
AT (2) ATE380031T1 (pl)
AU (1) AU777911B2 (pl)
BG (1) BG65821B1 (pl)
BR (1) BRPI0016263B8 (pl)
CA (1) CA2393640C (pl)
CO (1) CO5271665A1 (pl)
CR (1) CR6655A (pl)
CU (1) CU23220A3 (pl)
CY (1) CY1108850T1 (pl)
CZ (1) CZ303875B6 (pl)
DE (2) DE60037345T2 (pl)
DK (2) DK1382339T3 (pl)
DZ (1) DZ3248A1 (pl)
EA (1) EA006227B1 (pl)
EC (1) ECSP003819A (pl)
EE (1) EE05351B1 (pl)
EG (1) EG24399A (pl)
ES (2) ES2295495T3 (pl)
GE (1) GEP20053479B (pl)
GT (1) GT200000208A (pl)
HN (1) HN2000000265A (pl)
HR (1) HRP20020509B1 (pl)
HU (1) HU229671B1 (pl)
IL (2) IL149616A0 (pl)
IS (1) IS2173B (pl)
MA (1) MA26851A1 (pl)
MX (1) MXPA02005675A (pl)
MY (1) MY130760A (pl)
NO (1) NO323378B1 (pl)
NZ (2) NZ518884A (pl)
OA (1) OA12118A (pl)
PA (1) PA8507301A1 (pl)
PE (1) PE20011096A1 (pl)
PL (1) PL218519B1 (pl)
PT (2) PT1235830E (pl)
RS (1) RS51574B (pl)
SI (1) SI1235830T1 (pl)
SK (1) SK287188B6 (pl)
SV (1) SV2002000236A (pl)
TN (1) TNSN00239A1 (pl)
TR (2) TR200400105T4 (pl)
TW (2) TWI248935B (pl)
UA (1) UA72290C2 (pl)
UY (1) UY26477A1 (pl)
WO (1) WO2001042246A2 (pl)
ZA (1) ZA200204535B (pl)

Families Citing this family (289)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) * 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
ATE423120T1 (de) * 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
PY0228255A (es) * 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
HRP20050089B1 (hr) 2002-07-29 2015-06-19 Rigel Pharmaceuticals Upotreba 2,4 pirimidindiaminskog spoja za proizvodnju lijeka za lijeäśenje ili sprjeäśavanje autoimunosne bolesti
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
AU2003278529A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
GB0302748D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
EA009646B1 (ru) 2003-05-30 2008-02-28 Рэнбакси Лабораториз Лтд. Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa
WO2005012294A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP1689407A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-16 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20050137684A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Stent with therapeutically active drug coated thereon
SG133602A1 (en) * 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20070281907A1 (en) * 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
US20050239806A1 (en) * 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
AU2005237254B2 (en) * 2004-05-03 2010-02-04 Novartis Ag Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
AU2005309019A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
KR20070104641A (ko) 2005-02-03 2007-10-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8183248B2 (en) 2005-05-13 2012-05-22 Irm Llc Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and compositions as protein kinase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
BRPI0610876B8 (pt) 2005-06-08 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, formulação farmacêutica, e métodos de inibir uma atividade de uma jak cinase, e de inibir uma cascata de transdução de sinal em que jak3 cinase desempenha um papel
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
EP1913000B1 (en) 2005-07-29 2012-01-11 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
US20080161320A1 (en) * 2006-09-11 2008-07-03 Xiong Cai Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
CA2673038C (en) 2006-12-22 2015-12-15 Incyte Corporation Substituted tricyclic heteroaryl compounds as janus kinase inhibitors
AR064879A1 (es) 2007-01-12 2009-04-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina condensado
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR20150036210A (ko) * 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
NZ582188A (en) 2007-07-11 2012-03-30 Pfizer Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
PE20091485A1 (es) 2008-02-06 2009-10-26 Novartis Ag DERIVADOS DE PIRROLO-[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASAS
HUE030912T2 (en) 2008-02-15 2017-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
HUE029767T2 (en) 2008-03-11 2017-04-28 Incyte Holdings Corp JAK inhibitor azetidine and cyclobutane derivatives
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2011529918A (ja) * 2008-08-01 2011-12-15 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ３阻害剤としてのピペリジン誘導体
KR101335843B1 (ko) 2008-08-20 2013-12-02 조에티스 엘엘씨 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
TWI720517B (zh) 2009-01-15 2021-03-01 美商英塞特公司 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物
WO2010085597A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
AU2010239396B2 (en) * 2009-04-20 2016-06-23 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of Janus Kinase 3
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US20120172385A1 (en) 2009-09-11 2012-07-05 Richard John Harrison Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
ES2426407T3 (es) 2009-10-15 2013-10-23 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
RU2012132278A (ru) * 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
MX2012009074A (es) 2010-02-05 2012-08-23 Pfizer Compuestos de urea pirrolo [2, 3-d] pirimidina como inhibidores de janus quinasa.
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
WO2011134831A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
EP2975027A1 (en) 2010-11-01 2016-01-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9233964B2 (en) 2011-01-07 2016-01-12 Leo Pharma A/S Sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use therof
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
EP2691395B1 (en) 2011-03-28 2017-08-30 ratiopharm GmbH Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
RU2013144975A (ru) 2011-04-08 2015-05-20 Пфайзер Инк. Кристаллические и некристаллические формы тофацитиниба и фармацевтическая композиция, содержащая тофацитиниб, и усилитель проникновения
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
AU2012295802B2 (en) 2011-08-12 2017-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103874699A (zh) 2011-09-20 2014-06-18 赛尔佐姆有限公司 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作为激酶抑制剂
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
ES3018133T3 (en) 2011-11-30 2025-05-14 Univ Emory Jak inhibitors for use in the prevention or treatment of a viral disease caused by a coronaviridae
EP2788000B1 (en) * 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3170827A1 (en) 2011-12-15 2017-05-24 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-oxalate salt
PT2796460T (pt) 2011-12-21 2018-11-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado pirrole de anel heteroarilo de seis membros, método de preparação do mesmo e suas utilizações médicas
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
WO2014097150A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
JP6248948B2 (ja) 2013-02-08 2017-12-20 日産化学工業株式会社 ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤
GEP201606600B (en) 2013-02-22 2017-01-10 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
US20160122354A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-05 Srinivasan Thirumalai Rajan PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinyl, pyrrolo(2,3-b)pyrazinyl and pyrrolo(2,3-d)pyridinyl acrylamides
BR112015025543B1 (pt) 2013-12-09 2020-11-03 Unichem Laboratories Limited processo para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina e compostos intermediários
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
WO2015131080A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
BR112016023299A8 (pt) 2014-05-14 2021-06-29 Nissan Chemical Ind Ltd composto tricíclico e inibidor de jak, agente preventivo, terapêutico ou de melhoria para doenças contra as quais inibição de jak é eficaz e para artrite reumatoide, medicamento e utilização desses compostos
JP2017516850A (ja) 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN117088931A (zh) 2014-08-12 2023-11-21 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
CN107148425B (zh) 2014-10-29 2021-08-03 拜斯科阿迪有限公司 对mt1-mmp特异性的双环肽配体
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
EP3288943B1 (en) 2015-05-01 2022-09-28 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase
KR102081272B1 (ko) * 2015-05-29 2020-02-25 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 Janus 키나아제 억제제
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
RS60237B1 (sr) 2015-11-24 2020-06-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Prolekovi jak inhibitornih jedinjenja za lečenje gastorintestinalne inflamatorne bolesti
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
WO2017125417A1 (en) 2016-01-18 2017-07-27 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Tofacitinib as vaccination immune modulator
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
DK3426243T3 (da) 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
US10323036B2 (en) 2016-10-14 2019-06-18 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2017366375B2 (en) * 2016-11-23 2020-12-03 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co.,Ltd Crystal form and salt form of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
KR20190084299A (ko) * 2016-11-23 2019-07-16 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피롤로 6-원 헤테로방향족 고리 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
CN110418796A (zh) 2017-03-08 2019-11-05 施万生物制药研发Ip有限责任公司 托法替尼(tofacitinib)的葡萄糖苷酸前药
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
MX387969B (es) 2017-05-22 2025-03-19 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos, y métodos para su uso.
PH12019502605A1 (en) 2017-05-23 2020-10-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
EP3609903A1 (en) 2017-05-23 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
SI3658557T1 (sl) 2017-07-28 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zaviralci TYK2 in njihova uporaba
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
BR112020015396A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 Merck Patent Gmbh Inididores de gcn2 e usos dos mesmos
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
CN111902429A (zh) 2018-02-23 2020-11-06 拜斯科技术开发有限公司 多聚体双环肽配体
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
HRP20241163T1 (hr) 2018-04-24 2024-11-22 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba
WO2019213562A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EP3810096A1 (en) 2018-05-24 2021-04-28 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
IL279489B2 (en) 2018-06-22 2025-10-01 Bicycletx Ltd Bicyclic peptide ligands specific for nectin-4, a drug conjugate containing the peptide ligands and a pharmaceutical composition containing the drug conjugate
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
CN113271940A (zh) 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
US12492224B2 (en) 2018-12-21 2025-12-09 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
CN113348021B (zh) 2019-01-23 2025-07-11 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂和其用途
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US12364696B2 (en) 2019-02-27 2025-07-22 Jak Slave Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
WO2020183295A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Intas Pharmaceuticals Ltd. Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
SG11202110828UA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Ltd Bicycle toxin conjugates and uses thereof
WO2020204647A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Yuhan Corporation Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12351590B2 (en) 2019-06-05 2025-07-08 Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compound and use thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021038014A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
US20220401447A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 Cage Bio, Inc. Topical delivery of tofacitinib using ionic liquid
US20220378707A1 (en) 2019-11-14 2022-12-01 Pfizer Inc. 1-(((2s,3s,4s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
JP7717065B2 (ja) * 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4081308A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
IL295362A (en) 2020-02-05 2022-10-01 Puretech Lyt Inc Lipid drug inhibitors of neurosteroids
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
KR20230005160A (ko) 2020-03-19 2023-01-09 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Mdm2 분해제 및 이의 용도
IL297050A (en) 2020-04-04 2022-12-01 Pfizer Methods of treating the 2019 corona virus disease
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
IL298999A (en) 2020-06-11 2023-02-01 Provention Bio Inc Methods and compositions for the prevention of type 1 diabetes
KR102673131B1 (ko) * 2020-07-28 2024-06-10 아주대학교산학협력단 신규한 톨-유사 수용체 3/7/9 억제 소분자 화합물
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
AU2021322934A1 (en) 2020-08-03 2023-03-30 Bicycletx Limited Peptide-based linkers
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
US20240016779A1 (en) 2020-10-30 2024-01-18 D-Nature Co., Ltd. Composition for preventing and treating inflammatory disease and autoimmune diseases and non-alcoholic fatty liver disease, comprising extract derived from centipeda minima
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
EP4291235A4 (en) 2021-02-12 2025-01-08 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
US11926625B2 (en) 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
JP2024520444A (ja) 2021-05-24 2024-05-24 プロヴェンション・バイオ・インコーポレイテッド １型糖尿病を治療するための方法
EP4347028A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3243560A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Iraqi Degradation Agents and Their Uses
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024042218A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating
AU2024312190A1 (en) 2023-06-23 2025-07-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (pl) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
JP3290666B2 (ja) 1995-06-07 2002-06-10 ファイザー・インコーポレーテッド 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体
JP4010563B2 (ja) 1995-07-05 2007-11-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性のピリミジノン類
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
BR9607089A (pt) 1995-11-14 1997-11-11 Pharmacia & Upjohn Spa Compostos de pirimidina condensada biciclica composição farmacéutica utilização e produtos que contém os mesmos e processo para a preparação desses compostos
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
AU734872B2 (en) 1996-12-02 2001-06-21 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating movement disorders
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
CA2291734A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
AU3378799A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine and pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
IL139641A0 (en) 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
SK286640B6 (sk) * 1998-06-19 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Pyrol [2,3-d] pyrimidínová zlúčenina, jej použitie na výrobu liečiva, farmaceutická kompozícia s jej obsahom, použitie jej kombinácie s ďalšími činidlami a súpravy s jej obsahom na výrobu liečiva
WO2000000202A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
KR20010089171A (ko) 1998-08-21 2001-09-29 추후제출 퀴나졸린 유도체
ID29028A (id) 1998-09-18 2001-07-26 Basf Ag Pirolopirimidina sebagai penghambat protein kinase
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE60037345T2 (de) * 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
IL151552A0 (en) 2000-03-17 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
MY145722A (en) 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
WO2002057244A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) * 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
WO2004021979A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Smithkline Beecham Corporation PYRROLO[2, 3-d]PYRIMIDINE-4-YL AND PURIN-6-YL UREA COMPOUNDS
AU2003278529A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. 3-amino-piperidine derivatives and processes for their preparation
NZ539901A (en) 2002-11-26 2007-09-28 Pfizer Prod Inc Method of treatment of transplant rejection
SG133602A1 (en) 2003-12-17 2007-07-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
EG24399A (en) 2009-04-29
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
BR0016263A (pt) 2002-08-13
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
NO20022738L (no) 2002-06-07
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
AU1295001A (en) 2001-06-18
IS2173B (is) 2006-11-15
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
NO323378B1 (no) 2007-04-16
UY26477A1 (es) 2001-06-29
CR6655A (es) 2003-11-07
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
IL149616A (en) 2010-02-17
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31
TWI248935B (en) 2006-02-11
CN1195755C (zh) 2005-04-06
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
TW200427453A (en) 2004-12-16
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
NZ518884A (en) 2004-02-27
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
OA12118A (en) 2006-05-04
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
RS51574B (sr) 2011-08-31
MY130760A (en) 2007-07-31
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
US7601727B2 (en) 2009-10-13
YU41302A (sh) 2005-03-15
CU23220A3 (es) 2007-07-20
GT200000208A (es) 2002-06-01
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
NZ528905A (en) 2005-03-24
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
BG106855A (bg) 2002-12-29
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
ZA200204535B (en) 2003-09-29
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
CN1409712A (zh) 2003-04-09
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
CA2393640C (en) 2006-09-05
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
US7842699B2 (en) 2010-11-30
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
PT1382339E (pt) 2008-02-06
GEP20053479B (en) 2005-03-25
EP1382339B1 (en) 2007-12-05
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
IL149616A0 (en) 2002-11-10
HN2000000265A (es) 2001-04-11
AP1905A (en) 2008-10-20
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
AU777911B2 (en) 2004-11-04
ECSP003819A (es) 2001-06-11
AR026534A1 (es) 2003-02-12
EE200200304A (et) 2003-06-16
TWI264305B (en) 2006-10-21
EE05351B1 (et) 2010-10-15
US6956041B2 (en) 2005-10-18
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
SV2002000236A (es) 2002-06-07
PT1235830E (pt) 2004-04-30
US6627754B2 (en) 2003-09-30
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
IS6383A (is) 2002-05-14
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
PL355907A1 (pl) 2004-05-31
HU229671B1 (en) 2014-04-28
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
US7265221B2 (en) 2007-09-04
US7091208B2 (en) 2006-08-15
EA006227B1 (ru) 2005-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218519B1 (pl) Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
PL228155B1 (pl) 3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitryl
US20040116449A1 (en) Method of treatment of transplant rejection
US20050113395A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis