PL221881B1

PL221881B1 - Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i jej zastosowanie

Info

Publication number: PL221881B1
Application number: PL388076A
Authority: PL
Inventors: Derek Prater; Curtis Wright; Benjamin Oshlack
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-05-02
Publication date: 2016-06-30
Also published as: KR20060028821A; IL223673A; JP2015180669A; US7846476B2; EA200301165A1; CA2474904A1; RS20120514A2; MA27128A1; EP2269585A3; IL158723A; HRP20030951A2; ZA200308599B; JP2004528338A; JP4656815B2; KR20130100025A; CN101627974B; CZ305211B6; KR20100003308A; CA2601289A1; EP2011485A2

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu i zastosowanie doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu.

Preparaty opioidów o opóźnionym uwalnianiu do podawania jeden raz dziennie opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5478577, 5672360, 5958459, 6103261, 6143332, 5965161, 5958452 i 5968551. Wszystkie cytowane w niniejszym opisie dokumenty włącza się do opisu w całości przez przywołanie.

Publikacja WO 97/33566 opisuje kompozycje i postacie dawki zawierające opioidowy środek przeciwbólowy oraz antagonistę receptora opioidowego.

Celem wynalazku jest zapewnienie farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawki do doustnego podawania oksykodonu w celu zapewnienia terapii przeciwbólowej o działaniu dłuższym niż względnie krótki czas półtrwania tego leku, przez dłuższy czas, tak aby złagodzić ból na co najmniej 24 godziny.

Przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca:

a) dwuwarstwowy rdzeń, zawierający (i) warstwę leku, zawierającą od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i co najmniej jeden polimer hydrożelowy wybrany z grupy obejmującej polimery maltodekstrynowe, tlenki poliaklilenu, karboksyalkilocelulozy metali alkalicznych i kopolimery etylen-kwas akrylowy, i (i) warstwę wypornościową zawierającą polimer osmotyczny wybrany z grupy obejmującej tlenki polialkilenu i karboksyalkilocelulozy; i

b) ścianę półprzepuszczalną, otaczającą dwuwarstwowy rdzeń, w której znajduje się ujście do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimery estru celulozowego, polimery eterocelulozowe i polimery estru i eteru celulozy;

przy czym oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest jedynym składnikiem aktywnym w postaci dawki; postać dawki jest tabletką, i tabletka jest przystosowana do zapewniania szybkości uwalniania in vitro oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzonej metodą koszową według USP XII, 1990 r., 100 obr./min w 900 ml buforu wodnego, przy pH od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C, od 0% do 40% po 1 godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach i średni stosunek C₂₄/C_max oksykodonu od 0,6 do 1,0 po doustnym podaniu pacjentom w stanie równowagi dynamicznej.

Korzystnie, postać dawki według wynalazku w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni T_max oksykodonu od 2 do 17 godzin, albo od 8 do 16 godzin, albo od 12 do 16 godzin po podaniu pacjentom.

Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa zawierająca osmopolimer zawiera także środek osmotyczny, wybrany z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne.

Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalną solą oksykodonu jest chlorowodorek oksykodonu.

Korzystnie, postać dawki według wynalazku w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni stosunek C24/Cmax oksykodonu od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 po doustnym podaniu pacjentom.

Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa leku zawiera środek smarujący, którym korzystnie jest stearynian magnezu.

Korzystnie, w postaci dawki według wynalazku warstwa leku zawiera poli(winylo pirolidon),

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci dawki określonej powyżej do leczenia bólu.

Termin „Cmax”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza najwyższe stężenie leku w osoczu uzyskiwanie pomiędzy podaniem kolejnych dawek.

Termin „C₂₄”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza stężenie leku w osoczu w 24 godziny po jego podaniu.

Termin „Tmax”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza czas upływający od podania postaci dawki do momentu, w którym stężenie leku w osoczu osiągnie wartość najwyższą w okresie między dwiema kolejnymi dawkami.

Termin „W₅₀”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza czas, w którym stężenie w osoczu utrzymuje się na poziomie równym lub przekraczającym 50% stężenia szczytowego. Parametr ten

PL 221 881 B1 oznacza się poprzez liniową interpolację obserwowanych danych i odzwierciedla on różnice w czasie pomiędzy pierwszym (lub jedynym) przekroczeniem piku w górę i ostatnim (lub jedynym) przekroczeniem piku w dół w profilu osoczowym.

Termin „stosunek C₂₄/C_max” definiuje się dla celów niniejszego wynalazku jako stosunek stężenia leku w osoczu po 24 godzinach od podania do najwyższego stężenia leku w osoczu uzyskiwanego między dwiema dawkami.

Termin „metoda koszowa według USP oznacza metodę koszową opisaną w Farmakopei Stanów Zjednoczonych XXII (1990).

Termin „stan równowagi dynamicznej” oznacza, że ilość leku osiągającego system jest w zasadzie taka sama jak ilość leku opuszczającego system. Tak więc, w stanie równowagi dynamicznej organizm pacjenta eliminuje lek w przybliżeniu z taką samą prędkością, z jaką lek staje się dostępny dla systemu pacjenta poprzez wchłanianie do krwioobiegu.

Termin „ściana półprzepuszczalna” oznacza, że ściana jest przepuszczalna, to znaczy może przechodzić przez nią ciecz z zewnątrz, na przykład ciecz wodna lub płyn biologiczny, w środowisku, w którym jest ona stosowana, w tym w przewodzie pokarmowym, jednak ściana pozostaje nieprzepuszczalna dla leku.

Termin „polimer zwiększający swą objętość” oznacza polimer, który po ekspozycji na działanie _® cieczy wodnej lub płynu biologicznego wchłania taką ciecz, zwiększając swą masę^®.

Termin „średni”, używany w odniesieniu do definiowania wartości farmakokinetycznej (na przykład T_max), oznacza średnią arytmetyczną mierzoną w pewnej populacji pacjentów.

Zwrot „sól farmaceutycznie dopuszczalna” obejmuje, jednak bez ograniczenia, sole metali, na przykład sól sodową, potasową, sól cezu i tym podobne, sole metali alkalicznych, takich jak wapń, magnez i tym podobne, sole amin organicznych, takie jak sól trietyloaminowa, sól pirydynowa, pikolinowa, etanoloaminowa, trietanoloaminowa i cykloheksyloaminowa, N,N'-dibenzyloetylenodiaminowa i tym podobne, sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan i tym podobne, sole kwasów organicznych, takie jak mrówczan, octan, trójfluorooctan, maleinian, fumaran, winian i tym podobne, sulfoniany, takie jak metanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i tym podobne, sole aminokwasów, takie jak arginian, asparaginian, glutaminian i tym podobne.

W wykonaniach niniejszego wynalazku postać dawki o przedłużonym uwalnianiu zapewnia prędkość uwalniania in vitro oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, mierzoną metodą koszową według USP przy 100 obr./min. w 900 ml bufora wodnego przy pH wynoszącym od 1,6 do 7,2 w temperaturze 37°C wynoszącą od 0% do 40% po jednej godzinie, od 8% do 70% po 4 godzinach, od 20% do 80% po 8 godzinach, od 30% do 95% po 12 godzinach, od 35% do 95% po 18 godzinach i ponad 50% po 24 godzinach.

W niektórych wykonaniach czas, w którym poziom oksykodonu we krwi (po podaniu w stanie równowagi dynamicznej) przekracza lub jest równy 75% maksymalnego poziomu we krwi (T=_0]75 C_max) może wynosić 4 godziny lub więcej, korzystnie, 6 godzin lub więcej.

W niektórych wykonaniach czas, kiedy poziom oksykodonu we krwi osiąga stężenie maksymalne (T_max) wynosi od 2 do 17 godzin, korzystnie od 6,5 godziny do 17 godzin, korzystniej od 8 do 16 godzin i jeszcze korzystniej od 10 do 16 lub od 12 do 16 godzin od podania, w stanie równowagi dynamicznej, w postaci dawki.

W wykonaniach wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C₂₄/C_max po podaniu od 0,6 do 1,0, od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95. W innych wykonaniach niniejszego wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C24/Cmax po podaniu od 0,7 do 1,0, od 0,72 do 0,99 lub od 0,74 do 0,95.

W niektórych wykonaniach wynalazku postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C₂₄/C_max po podaniu od 0,6 do 1,0, od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 i T_max wynoszący od 6,5 godziny do 17 godzin, od 8 do 16 godzin, od 10 do 16 godzin lub od 12 do 16 godzin. W innych wykonaniach wynalazku, postać dawki zapewnia w stanie równowagi dynamicznej stosunek C ₂₄/C_maxpo podaniu od 0,7 do 1,0, od 0,72 do 0,99 lub od 0,74 do 0,95 i T_max wynoszące od 2 do 17 godzin.

W niektórych wykonaniach jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa znamiennie na wchłanianie oksykodonu.

W skład doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku wchodzi od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli (na przykład chlorowodorku oksykodonu). Korzystnie, w skład doustnej postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku, wchodzi od 5 do 500 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od 10 do 320 mg

PL 221 881 B1 oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jeszcze korzystniej od 10 do 160 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

W innych korzystnych wykonaniach postać dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zawiera od 10 do 160 mg chlorowodorku oksykodonu lub równoważną ilość oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, innej niż sól chlorowodorowa.

Doustna postać dawki według wynalazku w szczególności nadaje się do leczenia bólu ostrego i przewlekłego, zwłaszcza bólu w przebiegu chorób terminalnych, takich jak nowotwory, oraz przewlekłego bólu krzyża i bólu pooperacyjnego.

Postać dawki według wynalazku jest osmotyczną postacią dawki, w której jedną z warstw dwuwarstwowego rdzenia stanowi kompozycja wypychająca, czyli przemieszczająca (wypornościowa), służąca do wypychania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z postaci dawki, i kompozycja półprzepuszczalnej ściany otaczająca rdzeń, przy czym w ścianie znajduje się co najmniej jedno wyjście, czyli kanał, do uwalniania oksykodonu z postaci dawki. Zamiast tego rdzeń osmotycznej postaci dawki może zawierać rdzeń jednowarstwowy, w którego skład wchodzi polimer kontrolujący uwalnianie oraz oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystnie, postacie dawki zapewniają działanie przeciwbólowe co najmniej przez 24 godziny od ich podania.

Postacie dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można również wytwarzać w postaci osmotycznych preparatów dawki. Osmotyczne postacie dawki, korzystnie, zawierają rdzeń dwuwarstwowy zawierający warstwę leku i warstwę podającą czy wypychającą (wypornościową), przy czym dwuwarstwowy rdzeń otoczony jest półprzepuszczalną ścianą i zaopatrzony, ewentualnie, w co najmniej jedno ujście.

Wyrażenie „ujście”, „kanał”, w rozumieniu niniejszego opisu, obejmuje otwór, szczelinę, por, szparę, element porowaty, przez który oksykodon lub sól oksykodonu można pompować, może on dyfundować lub migrować poprzez włókno, rurkę kapilarną, porowaty odstęp, porowatą wstawkę, fragment mikroporowaty lub kompozycję porowatą. Ujście może również zawierać związek ulegający erozji lub ługowaniu ze ściany w środowisku płynnym, w którym jest stosowany tak, że wytwarza co najmniej jedno ujście. Przykładami związków wytwarzających ujście są, na przykład, ulegające erozji: kwas poli(glikolowy) lub kwas poli(mlekowy) w ścianie; włókno galaretowate; usuwany wodą alkohol poli(winylowy); ulegające wyługowaniu związki, takie jak usuwane płynem, tworzące pory polisacharydy, kwasy, sole lub tlenki. Ujście można wytwarzać poprzez ługowanie ze ściany związku, takiego jak sorbit, sacharoza, laktoza, maltoza lub fruktoza, w celu wytworzenia wymiarowego otworu ujścia do przedłużonego uwalniania leku. Ujście może mieć dowolny kształt, na przykład okrągły, trójkątny, kwadratowy lub owalny, co ma służyć wydłużonemu, odmierzanemu uwalnianiu oksykodonu lub soli oksykodonu z postaci dawki. Można wytwarzać postać dawki, z jednym ujściem lub kilkoma ujściami, rozmieszczonymi w przestrzeni, na jednej lub kilku powierzchniach postaci dawki. Ujścia i urządzenia do ich wytwarzania opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3845770, 3916899, 4063064 i 4088864. Ujścia zawierające wymiary o wielkości, kształcie i dostosowaniu do funkcji poru uwalniającego, wytwarzane przez ługowanie wodne, służące przedłużonemu uwalnianiu leku opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4200098 i 4285987.

Dwuwarstwowy rdzeń zawiera warstwę leku, z oksykodonem lub jego solą i warstwę do przemieszczania, czyli wypychania. Warstwa leku zawiera co najmniej jeden polimer hydrożelowy. Masa cząsteczkowa polimeru hydrożelowego wynosi od 500 do 6000000. Przykładami hydrożeli polimerowych są, jednak bez ograniczenia, polimer maltodekstrynowy, o wzorze (C₆B₁₂O₅)_nH₂O, w którym wartość n wynosi od 3 do 7500, przy czym średnia masa cząsteczkowa polimeru maltodekstrynowego wynosi od 500 do 1250000; poli(tlenek alkilenowy), taki jak na przykład poli(tlenek etylenowy) i poli(tlenek propylenowy), o średniej masie cząsteczkowej od 50000 do 750000, bardziej szczegółowo, na przykład poli(tlenek etyle nowy) o średniej masie cząsteczkowej co najmniej 100000, 200000, 300000 lub 400000; karboksyalkiloceluloza metalu alkalicznego, przy czym metalem alkalicznym jest sód lub potas, grupą alkilową jest grupa metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa, o średniej masie cząsteczkowej od 10000 do 175000 i kopolimer etylenu i kwasu akrylowego, w tym kwasu metakryl owego i etakrylowego o średniej masie cząsteczkowej od 10000 do 500000.

W przykładach wykonaniach wynalazku warstwa uwalniająca lub wypychająca (wypornościowa) zawiera polimer osmotyczny. Nieograniczającym przykładem polimeru osmotycznego jest substancja dobrana z grupy obejmującej tlenek polialkilenowy i karboksyalkilocelulozę. Średnia masa cząsteczkowa tlenku polialkilenowego wynosi od 1000000 do 10000000. Tlenek polialkilenowy może należeć

PL 221 881 B1 do grupy obejmującej tlenek polimetylenowy, tlenek polietylenowy, tlenek polipropylenowy, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 1000000, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 5000000, tlenek polietylenowy o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 7000000, usieciowany tlenek polimetylenowy o średniej masie cząsteczkowej 1000000 i tlenek polipropylenowy o średniej masie 1200000. Typowym karboksyalkilocelulozowym polimerem osmotycznym jest substancja dobrana z grupy obejmującej karboksyalkilocelulozę metalu alkalicznego, karboksymetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę potasową, karboksyetylocelulozę sodową, karboksymetylocelulozę litową karboksyetylocelulozę sodową, karboksyalkilohydroksyalkilocelulozę, karboksymetylohydroksyetylocelulozę, karboksyetylohydroksyetylocelulozę i karboksymetylohydroksypropylocelulozę. Polimery osmotyczne, wykorzystywane w warstwie przemieszczającej, wykazują gradient ciśnienia osmotycznego przez ścianę półprzepuszczalną. Polimery osmotyczne chłoną płyn do postaci dawki, powodując jej spęcznienie i zwiększenie jej wymiarów jako hydrożelu osmotycznego (znanego również pod nazwą żelu osmotycznego) i w ten sposób wypychają oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól z osmotycznej postaci dawki.

Warstwa wypychająca (wypornościowa) może również zawierać jeden lub kilka osmotycznie czynnych związków, zwanych również środkami osmotycznymi lub osmotycznie czynnymi substancjami rozpuszczalnymi. Chłoną one ciecze ze środowiska, na przykład z przewodu pokarmowego do postaci dawki i przyczyniają się do kinetyki podawania warstwy przemieszczającej. Przykładami związków osmotycznie czynnych są substancje dobrane z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne. Przykładami swoistych środków osmotycznych są, jednak bez ograniczenia, chlorek sodowy, chlorek potasowy, siarczan magnezowy, fosforan litowy, chlorek litowy, fosforan sodowy, siarczan potasowy, siarczan sodowy, fosforan potasowy, glukoza, fruktoza i maltoza.

Warstwa wypychająca (wypornościowa) może ewentualnie zawierać hydroksypropyloalkilocelulozę o średniej masie cząsteczkowej od 9000 do 450000. Przykładem hydroksypropyloalkilocelulozy jest każda substancja z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropyloizopropylocelulozę, hydroksypropylobutylocelulozę hydroksypropylopentylocelulozę.

Warstwa wypychająca może ewentualnie zawierać nietoksyczny barwnik. Przykładowymi barwnikami są, jednak bez ograniczenia, barwniki zatwierdzone przez Administrację Żywności i Leków (FDA; oznaczone symbolem FD&C), takie jak barwnik niebieski FD&C nr 1, barwnik czerwony FD&C nr 4, czerwień tlenku żelaza, żółć tlenku żelaza, dwutlenek tytanu, czerń węglowa i indygo.

Warstwa wypychająca (wypornościowa) może również ewentualnie zawierać środek przeciwutleniający, celem zahamowania utleniania składników. Przykładowymi środkami przeciwutleniającymi są (jednak bez ograniczenia) substancje dobrane z grupy obejmującej kwas askorbinowy, palmitynian askorbilowy, butylowany hydroksyanizol, mieszaninę 2 i 3 trzeciorzędowego butylo-4-hydroksyanizolu, butylowany hydroksytoluen, izoaskorbinian sodowy, kwas dihydroguaretowy, sorbinian potasowy, dwusiarczan sodowy, metadwusiarczan sodowy, kwas sorbinowy, askorbinian potasowy, witaminę E, 4-chloro-2,6-di-trzeciorzędowy butylofenol, alfatokoferol i propylogaloesan.

W niektórych wykonaniach ściana półprzepuszczalna zawiera jedną z substancji z grupy obejmującej polimer estru celulozowego, polimer eterocelulozowy i polimer estru i eteru celulozy. Przykładami polimeru ściany są substancje z grupy obejmującej acylan celulozy, dwuacylan celulozy, trójacylan celulozy, octan celulozy, dwuoctan celulozy, trójoctan celulozy, związki alkenylowane, mono-, dii trójcelulozy oraz związki alkinylowane, mono-, di- i trójcelulozy. Średnia masa cząsteczkowa poli(celulozy) stosowanej według wynalazku wynosi od 20000 do 7500000.

Do dodatkowych polimerów półprzepuszczalnych należy octan dimetylocelulozy aldehydu octowego, etylokarbaminian octanu celulozy, metylokarbaminian octanu celulozy, dwuoctan celulozy, propylokarbaminian, dietyloaminooctan octanu celulozy, półprzepuszczalny poliamid, półprzepuszczalny poliuretan, półprzepuszczalny polistyren sulfonowany, półprzepuszczalny polimer usieciowany wytworzony poprzez jednoczesne strącenie polianionu i polikationu, jak to opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 i 3546876, polimery półprzepuszczalne opisane przez Loeba i Sourirajana w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3133132, półprzepuszczalne usieciowane polistyreny, półprzepuszczalna usieciowana poli(sól sodowa sulfonianu styrenu); półprzepuszczalny usieciowany poli(chlorek winylobenzylotrimetyloamoniowy) i półprzepuszczalne polimery o przepuszczalności płynu wynoszącej od 2,5x10^-8 do 2,5x10^-2 ₂ (cm²/h x atm), wyrażone na atmosferę różnicy ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego, po obu stronach ściany półprzepuszczalnej. Ze stanu techniki znane są inne korzystne polimery, opisane w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 3845770, 3916899 i 4160020 oraz w Handbook

PL 221 881 B1 of Common Polymers, Scott, J.R. i W.J, Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone Ameryki.

W niektórych wykonaniach, korzystnie, ściana półprzepuszczalna jest nietoksyczna i obojętna, i utrzymuje swą integralność fizyczną i chemiczną w czasie podawania leku. W niektórych wykonaniach postać dawki zawiera środek wiążący. Nieograniczającym przykładem środka wiążącego jest terapeutycznie dopuszczalny polimer winylowy, o średniej dla lepkości masie cząsteczkowej od 5000 do 350000, na przykład substancja dobrana z grupy obejmującej kopolimery poli-n-winyloamidu, poli-n-winyloacetamidu, poli(winylopirolidonu), zwanego również poli-n-winylopirolidonem, poli-n-winylokapronolaktonu, poli-n-winylo-5-metylo-2-pirolidonu i poli-n-winylopirolidonu z substancją dobraną z grupy obejmującej octan winylowy, alkohol winylowy, chlorek winylowy, fluorek winylowy, maślan winylowy, laurynian winylowy i stearynian winylowy. Do innych środków wiążących należą, na przykład, guma arabska, skrobia, żelatyna i hydroksypropyloalkiloceluloza średniej masie cząsteczkowej od 9200 do 250000.

W niektórych wykonaniach postać dawki zawiera środek smarujący, który można stosować w czasie wytwarzania postaci dawki, w celu zapobiegania przywierania do ścian tłocznika lub do powierzchni stempla. Przykładami środków smarujących są, jednak bez ograniczenia, stearynian magnezowy, stearynian sodowy, kwas stearynowy, stearynian wapniowy, oleinian magnezowy, kwas oleinowy, oleinian potasowy, kwas kaprylowy, sól sodowa fumaranu stearynowego palmitynian magnezowy.

W niektórych korzystnych wykonaniach doustna postać dawki zawiera od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25-500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 150000 do 500000, 1-50 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i od 0 do 7,5 mg środka smarującego.

Stosuje się podawanie od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, poprzez przyjęcie doustnie od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli przez pacjenta, w formie postaci dawki zawierającej ścianę półprzepuszczalną, przepuszczalną dla cieczy wodnych i płynów biologicznych, lecz nieprzepuszczalną dla oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym ta ściana półprzepuszczalna otacza przestrzeń wewnętrzną, zawierającą kompozycję oksykodonu (leku) i kompozycję ułatwiającą wypychanie oksykodonu, przy czym kompozycja oksykodonu zawiera od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, 25-500 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 150000 do 500000, od 1 do 50 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i od 0 do 7,5 mg środka smarującego, a ta kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera od 15 do 250 mg poli(tlenku alkilenu) o średniej masie cząsteczkowej od 3000000 do 7500000, od 0 do 75 mg środka osmotycznego, od 1 do 50 mg hydroksyalkilocelulozy, od 0 do 10 mg tlenku żelaza, od 0 do 10 mg środka smarującego i od 0 do 10 mg środka przeciwutleniającego; i ujście w ścianie półprzepuszczalnej do uwalniania oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli z postaci dawkowej, poprzez wchłanianie płynu przez ścianę półprzepuszczalną do postaci dawki, przez co oksykodon lub sól oksykodonu staje się podatna na uwalnianie oraz kompozycję wypychającą, służącą zwiększeniu objętości kompozycji oksykodonu lub soli oksykodonu i wypchnięciu jej przez ujście; na skutek tego ciągu zdarzeń oksykodon lub sól oksykodonu z postaci dawkowej uwalnia się w terapeutycznie skutecznej dawce, z kontrolowaną prędkością, przez przedłużony czas.

Postacie dawki według wynalazku mogą ewentualnie być powlekane jedną lub kilkoma powłokami nadającymi się do regulowania uwalniania lub do ochrony preparatu, W jednym z wykonań, zapewnia się powłoki umożliwiające uwalnianie zależne lub niezależne od pH, na przykład po ekspozycji na płyny trawienne. Jeżeli korzystna jest powłoka niezależna od pH, celem jej zastosowania jest uzyskanie optymalnego uwalniania niezależnie od zmian pH w środowisku, na przykład w przewodzie pokarmowym. Do innych korzystnych wykonań należy powłoka zależna od pH, uwalniająca oksykodon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w odpowiednich okolicach przewodu pokarmowego, takich jak żołądek lub jelito cienkie tak, aby uzyskać profil wchłaniania mogący zapewnić co najmniej 12 godzinne, korzystnie 24 godzinne lub dłuższe, działanie przeciwbólowe pacjentowi. Możliwe jest również wytwarzanie kompozycji uwalniających część dawki w jednej korzystnej okolicy przewodu pokarmowego, na przykład w żołądku i uwalnianie pozostałej części dawki w innej okolicy przewodu pokarmowego, na przykład w jelicie cienkim.

Preparaty, w których stosuje się powłoki zależne od pH, mogą również mieć właściwość wielokrotnego wywierania swego działania w ten sposób, że na powłokę dojelitową nakłada się lek w poPL 221 881 B1 staci niezabezpieczonej, tak że ta część ulega uwalnianiu w żołądku, natomiast pozostała część, chroniona powłoką dojelitową, uwalnia się w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego. Do powłok zależnych od pH należą powłoki z materiału przedłużającego uwalnianie, takiego jak na przykład szelak, ftalan octanu celulozy (CAP), ftalan octanu poliwinylowego (PVAP), ftalan hydroksypropylometylocelulozy i kopolimery estru kwasu metakrylowego, zeina i tym podobne.

W niektórych wykonaniach preparat może zawierać skuteczną ilość oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Postać oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu znajduje się w preparacie w ilości skutecznie zmniejszającej czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oksykodonu we krwi (na przykład w osoczu), dzięki czemu redukuje się Tmax. Poprzez włączenie w skład dawki jednostkowej takiej skutecznej ilości oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu można ograniczyć odczuwanie przez chorych względnie dużego nasilenia bólu. W takich wykonaniach na tabletkę nakłada się skuteczną ilość oksykodonu lub soli oksykodonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Na przykład, jeżeli wydłużenie uwalniania oksykodonu lub soli oksykodonu z preparatu spowodowane jest zastosowaniem powłoki przedłużającej uwalnianie, warstwa o natychmiastowym uwalnianiu będzie nakładana na powłokę o przedłużonym uwalnianiu. Specjalista będzie znał również inne, alternatywne sposoby włączania oksykodonu lub soli oksykodonu o natychmiastowym uwalnianiu do preparatu.

Postacie dawki o przedłużonym uwalnianiu oprócz oksykodonu lub soli oksykodonu mogą również zawierać lek nieopioidowy, który może ewentualnie działać synergistycznie z oksykodonem lub solą oksykodonu. Takie leki nieopioidowe, korzystnie, będą zapewniały dodatkowe działanie przeciwbólowe; do środków takich należą na przykład aspiryna, acetaminofen, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), na przykład ibuprofen, ketoprofen itd., antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takie jak na przykład morfiniany, takie jak dekstrometorfan lub dekstrorfan, lub ketamina; inhibitory cyklooksygenazy II (COX-2), i/lub antagoniści receptorów glicynowych.

Możliwe jest zastosowanie niższych dawek oksykodonu lub soli oksykodonu, poprzez włączenie w skład preparatu dodatkowych nieopioidowych środków przeciwbólowych, takich jak NLPZ lub inhib itor COX-2. Zastosowanie mniejszej ilości jednego lub obu z tych rodzajów leków pozwala na złagodzenie objawów ubocznych związanych ze skutecznym opanowywaniem bólu u ludzi.

Do odpowiednich niesteroidowych środków przeciwzapalnych należą: ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozyna, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, kwas tiaprofenowy, fluprofen, kwas bukloksowy, indometacyna, sulindak, tolmetyna, zomepirak, tiopinak, zydometacyna, acemetacyna, fentiazak, klidanak, okspinak, kwas mefenamowy, kwas meklofenamowy, kwas flufenamowy, kwas niflumowy, kwas tolfenamowy, diflurisal, flufenisal, piroksykam, sudoksykam, izoksykam, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny i tym podobne. Korzystne dawki tych leków są dobrze znane specjaliście.

Ze stanu techniki dobrze znani są antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginianowego (MMDA); do substancji tych należą na przykład morfiniany, takie jak dekstromorfan lub dekstrorfan, ketamina lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Termin „antagonista NMDA” obejmuje również leki wykazujące co najmniej częściowo zasadnicze wewnątrzkomórkowe konsekwencje pobudzenia receptora NMDA, na przykład gangliozydy, takie jak GM₁ lub GT_1b, fenotiazyny takie jak trifluoperazyna lub naftalenosulfonamidy, takie jak N-(6-aminoteksylo)-5-chloro-1-naftalenosulfonamid. W patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5321012 i 5556838 (Mayer i wsp.) stwierdzono, że leki te hamują rozwój tolerancji na leki uzależniające i uzależnienia od nich, na przykład od narkotycznych środków przeciwbólowych, takich jak morfina, kodeina itd., natomiast w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5502058 (Mayer i wsp.) opisano, że umożliwiają one leczenie bólu przewlekłego. Do kompozycji można dodawać tylko antagonistę NMDA lub dodawać go w połączeniu ze środkiem miejscowo znieczulającym, takim jak lidokaina, jak to opisano w wymienionych patentach Mayer'a i wsp.

W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5514680 (Weber i wsp.) opisano leczenie bólu przewlekłego poprzez zastosowanie antagonistów receptora glicyny oraz identyfikację takich leków.

Inhibitory COX-2 są znane ze stanu techniki; wiadomo, że wiele struktur chemicznych powoduje zahamowanie cyklooksygenazy-2. Inhibitory COX-2 opisano na przykład w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 2604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 i 5130311. Do korzystnych inhibitorów COX-2 należą celekoksyb (SC-58635), DUP-697, flozulid (CGP-28238), meloksykam, kwas 6-metoksy-28

PL 221 881 B1

-naftylooctowy (6-MNA), MK-966 (znany także pod nazwą Vioxx), nabumeton (prolek 6-MNA), nimezulid, NS-398, SC-5766, T-614 oraz ich połączenia. Terapeutyczną skuteczność w połączeniu z oksykodonem lub solą oksykodonu wykazują inhibitory COX-2 w dawkach rzędu od 0,005 mg do 140 mg na kg masy ciała dziennie. Oznacza to podawanie dawek od 0,25 mg do 7 g inhibitora COX-2 dziennie w połączeniu z oksykodonem lub solą oksykodonu.

W innych wykonaniach w skład kompozycji można włączać lek nieopioidowy zapewniający pożądane działanie inne niż działanie przeciwbólowe, na przykład działanie przeciwkaszlowe, wykrztuśne, zmniejszające przekrwienie, przeciwhistaminowe, miejscowo znieczulające i tym podobne.

Dodatkowy (nieopioidowy) środek terapeutycznie czynny można włączać w skład postaci o przedłużonym uwalnianiu lub postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Dodatkowy lek można włączać jako oddzielną warstwę o przedłużonym uwalnianiu lub o natychmiastowym uwalnianiu.

Doustna, stała postać dawki o przedłużonym uwalnianiu może wykazywać właściwości oszczędzania opioidów. Możliwe jest dawkowanie doustnych, stałych postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku w dawkach dziennych zasadniczo mniejszych niż w przypadku konwencjonalnych produktów o natychmiastowym uwalnianiu, bez istotnego wpływu na skuteczność przeciwbólową. W porównywalnych dawkach dziennych, zastosowanie doustnych, stałych postaci dawki o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku zapewnia większą skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi produktami o natychmiastowym uwalnianiu.

P r z y k ł a d 1

Wytwarza się osmotyczne tabletki oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu, o składzie podanym w poniższej tabeli 1:

T a b e l a 1

Składnik	Ilość/jednostka (mg)
Warstwa leku:
Oksykodon HCl	35,20
Tlenek polietylenowy	130,24
Powidon	8,8
Stearynian magnezowy	1,76
Warstwa przemieszczająca:
Tlenek polietylenowy	85,96
Chlorek sodu	40,50
Hydroksypropylometyloceluloza	6,75
Tlenek żelaza	1,35
Stearynian magnezowy	0,34
BHT	0,10
Ściana półprzepuszczalna:
Octan celulozy	38,6

Postać dawki o powyższym składzie wytwarza się według następującego sposobu:

Najpierw do mieszalnika dodaje się 175 g chlorowodorku oksykodonu, 647,5 g poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i 43,75 g poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i całość miesza się przez 10 minut. Następnie do zmieszanych substancji dodaje się 331 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu i kontynuuje mieszanie przez 10 minut. Następnie mokre granulki przepuszcza się przez sito o średnicy 0,85 mm (20 mesh), pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym przepuszcza przez sito o średnicy 1,0 mm (16 mesh). W następnym etapie granulki przenosi się do mieszalnika, miesza i nawilża dodając 8,75 g stearynianu magnezowego.

W kolejnym etapie wytwarza się kompozycję przemieszczającą (wypychającą), która ma wypychać kompozycję chlorowodorku oksykodonu z postaci dawki, w sposób następujący; najpierw rozpuszcza się 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200 w 45339 g wody. Następnie w 650 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu rozpuszcza się 101 g butylowanego

PL 221 881 B1 hydroksytoluenu. W kolejnym etapie do roztworu alkoholowego butylowanego hydroksytoluenu dodaje się, ciągle mieszając, 2,5 kg wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Wytwarzanie roztworu wiążącego kończy się poprzez dodanie do alkoholowego roztworu butylowanego hydroksytoluenu pozostałej części wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy, przy ciągłym mieszaniu.

Następnie nadaje się odpowiednią wielkość 36000 gramów chlorku sodu, stosując młyn Quadro _®

Comil zaopatrzony w sito 0,8 mm (21 mesh). Następnie 1200 g tlenku żelaza przepuszcza się przez _® sito 0,425 mm (40 mesh), po czym do misy urządzenia Glatt^® Fluid Bed Granulation dodaje się przesiane materiały, 76400 g farmaceutycznie dopuszczalnego poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7500000 i 2500 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200. Misę przytwierdza się do granulatora i zapoczątkowuje się proces granulowania. Następnie suchy proszek zawiesza się w powietrzu i miesza się przez 10 minut, po czym z 3 dysz na proszek natryskuje się roztwór substancji wiążącej. Granulację monitoruje się w czasie trwania procesu tak, aby warunki były następujące; całkowita prędkość natryskiwania roztworu 800 g/min., temperatura wlotu 43°C, ₃ przepływ powietrza 4300 m /h. Po zakończeniu natryskiwania roztworu 45033 g powstałych powlekanych cząstek granulowanych poddaje się przez 35 minut procesowi suszenia.

_®

Powlekanym granulkom nadaje się odpowiednią wielkość stosując młyn Quadro Comil^® zaopa_® trzony w sito 2,36 mm (8 mesh). Granulki przenosi się do urządzenia Tote^® Tumbler, miesza i nawilża poprzez dodanie 281,7 g stearynianu magnezowego.

Następnie kompozycję lekową zawierającą chlorowodorek oksykodonu i kompozycję wypychającą prasuje się do tabletek dwuwarstwowych na tabletkarce Kilian®. W pierwszym etapie do wykroju matrycy dodaje się 176 mg kompozycji chlorowodorku oksykodonu i poddaje się ją wstępnemu prasowaniu, po czym dodaje się 135 mg kompozycji wypychającej i warstwę prasuje się pod głowicą ciśnieniową (3 tony metryczne) do średnicy 0,873 cm, uzyskując odpowiednie ułożenie warstw.

Układ dwuwarstwowy powleka się ścianą półprzepuszczalną. Kompozycja tworząca ścianę utworzona jest ze 100% octanu celulozowego, o zawartości acetylu 39,8%. Kompozycję tworzącą ścianę rozpuszcza się w rozpuszczalniku utworzonym z acetonu i wody w stosunku wagowym 95:5 tak, aby wytworzyć 4% roztwór substancji stałej. Kompozycję tworzącą ścianę natryskuje się na podwójne warstwy i dookoła nich w 60 cm urządzeniu Vector® Hi-Coater. Następnie, przez ścianę półprzepuszczalną przewierca się jeden kanał wylotowy o średnicy 0,508 mm (20 mil), w celu połączenia warstwy leku oksykodonu z zewnętrzną powierzchnią postaci dawki. Resztki rozpuszczalnika usuwa się poprzez suszenie przez 72 godziny w temperaturze 45°C, przy wilgotności 45%. Następnie osmotyczne systemy dawkowania suszy się przez 4 godziny w temperaturze 45°C, celem usunięcia nadmiaru wilgoci. Postacie dawki wytworzone w tym procesie zawierają 35,20 mg oksykodonu HCl, 130,24 mg poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000, 8,80 mg poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 oraz 1,76 mg stearynianu magnezowego. Kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera 85,96 mg poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7500000, 40,50 mg chlorku sodu, 6,75 mg hydroksypropylometylocelulozy, 1,35 mg czerwieni tlenku żelaza, 0,34 mg stearynianu magnezowego i 0,10 mg butylowanego hydroksytoluenu. W skład ściany półprzepuszczalnej wchodzi 38,6 mg octanu celulozy o zawartości acetylu 39,8%. Postać dawki zawiera jeden kanał wylotowy o średnicy 0,508 mm (20 mil).

P r z y k ł a d 2

Wytwarza się tabletki osmotyczne oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu o składzie przedstawionym w poniższej tabeli 2:

T a b e l a 2

Składnik	Odsetek
Warstwa leku:	Odsetek warstwy lekowej
Oksykodon HCl	28,8
Tlenek polietylenu	64,2
Powidon	6
Stearynian magnezowy	1

PL 221 881 B1 cd. tabeli 2

Warstwa przemieszczająca:	Odsetek warstwy przemieszczającej
Tlenek polietylenu	63,675
Chlorek sodu	30
Hydroksypropylometyloceluloza	5
Tlenek żelaza	1
Stearynian magnezowy	0,25
BHT	0,075
Ściana półprzepuszczalna:	Odsetek ściany półprzepuszczalnej
Octan celulozy	95
Glikol polietylenowy	5

Wytwarza się postać dawki o powyższym składzie następującym sposobem:

Najpierw do planetarnej misy mieszającej dodaje się 1728 g oksykodonu HCl, 3852 g poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000 i 360 g poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000. Następnie suche substancje miesza się przez 10 minut, po czym do zmieszanych substancji dodaje się powoli 1616 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu etylowego, ciągle mieszając, przez 15 minut. Następnie świeżo wytworzone mokre granulki przepuszcza się przez sito 0,850 mm (20 mesh), pozostawia do wyschnięcia w temperaturze pokojowej na 20,5 godziny i przepuszcza przez sito 1,0 mm (16 mesh). W kolejnym etapie granulki przenosi się do mieszalnika planetarnego, miesza i nawilża dodając 59,8 g stearynianu magnezowego.

Następnie wytwarza się, w następujący sposób, kompozycję wypychającą: najpierw wytwarza się roztwór środka wiążącego, rozpuszczając 3910 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200 w 45339 g wody. Następnie 101 g butylowanego hydroksytoluenu rozpuszcza się w 650 g denaturowanego, bezwodnego alkoholu. Do roztworu butylowanego hydroksytoluenu/alkoholu dodaje się około 2,5 kg roztworu hydroksypropylometylocelulozy w wodzie, ciągle mieszając. Wytwarzanie roztworu środka wiążącego kończy się dodając do roztworu alkoholowego butylowanego hydroksytoluenu pozostałą część roztworu wodnego hydroksypropylometylocelulozy, ciągle mieszając.

Następnie 36000 gramów chlorku sodu nadaje się odpowiednią wielkość w młynie Quadro Co_® mil^®, który stosuje się w celu zmniejszenia wielkości cząstek chlorku sodu. Innym młynem stosowanym do zmniejszenia wielkości cząstek jest młyn fluidyzacyjny, zaopatrzony w sito 0,8 mm (21 mesh). Następnie 1200 g tlenku żelaza przepuszcza się przez sito 0,425 mm (40 mesh), po czym wszystkie przesiane materiały, 76400 g farmaceutycznie dopuszczalnego poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7000000 i 2520 g hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej _®

11200 dodaje się do misy urządzenia Glatt^® Fluid Bed Granulation. Misę przytwierdza się do granulatora i zapoczątkowuje się proces granulacji. Następnie suchy proszek zawiesza się w powietrzu i miesza się przez 10 minut, po czym roztwór środka wiążącego natryskuje się z 3 dysz na proszek.

W trakcie natryskiwania roztworu środka wiążącego torby filtrów wstrząsa się przez 10 sekund co półtorej minuty, w celu odklejenia ewentualnych złogów proszku. Po zakończeniu natryskiwania roztworu, 45033 g powstałych powlekanych, granulowanych cząstek poddaje się przez 35 minut procesowi suszenia. Urządzenie wyłącza się i powlekane granulki usuwa się z granulatora. Powlekanym _® granulkom nadaje się odpowiednią wielkość stosując Quadro Comil^® zaopatrzony w sito 2,46 mm _® (8 mesh). Granulki przenosi się do urządzenia Tote^® Tumbler, miesza i nawilża dodając 281,7 g stearynianu magnezowego.

Następnie kompozycję leku oksykodonu HCl i kompozycję wypychającą prasuje się do dwu_® warstwowych tabletek w tabletkarce Kilian^®. W pierwszym etapie 434 mg kompozycji chlorowodorku oksykodonu dodaje się do wykroju matrycy i poddaje prasowaniu wstępnemu, po czym dodaje się 260 mg kompozycji wypychającej i warstwy prasuje się pod głowicą ciśnieniową (około 3 tony metryczne) do owalnych, wielowarstwowych postaci dawki o wymiarach 1,78 cm x 0,95 cm.

Dwuwarstwowe postacie dawki powleka się ścianą pół-przepuszczalną. Kompozycja tworząca ścianę składa się z 95% octanu celulozy, o zawartości acetylu 39,8% oraz z 5% glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 3350. Kompozycję tworzącą ścianę rozpuszcza się w rozpuszczalniku utworzonym z acetonu i wody w stosunku wagowym 95:5, celem wytworzenia 4% roztworu substancji

PL 221 881 B1 stałych. Kompozycję tworzącą ścianę natryskuje się na podwójne warstwy i wokół nich w 61 cm _® (24 calowym) urządzeniu VectorHi^® Coater.

Następnie, przez ścianę półprzepuszczalną drąży się dwa kanały wylotowe o średnicy 0,762 mm (30 mil), celem połączenia warstwy leku z zewnętrzną powierzchnią systemu dawkowego. Resztki rozpuszczalnika usuwa się poprzez suszenie przez 48 godzin w temperaturze 50°C, przy 50% wilgotności. Następnie, osmotyczne postacie dawki suszy się przez 4 godziny w temperaturze 50°C w celu usunięcia nadmiaru wilgoci. Postać dawki wytworzona w ten sposób zawiera 28,8% chlorowodorku oksykodonu, 64,2% poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 200000, 6% poli(winylopirolidonu) o średniej masie cząsteczkowej 40000 i 1% stearynianu magnezowego. Kompozycja wypychająca (wypornościowa) zawiera 63,675% poli(tlenku etylenu) o średniej masie cząsteczkowej 7000000, 30% chlorku sodu, 5% hydroksypropylometylocelulozy o średniej masie cząsteczkowej 11200, 1% tlenku żelaza, 0,075% butylowanego hydroksytoluenu i 0,25% stearynianu magnezowego. W skład ściany półprzepuszczalnej wchodzi 95% (wagowo) octanu celulozy, o zawartości acetylu 39,8% i 5% (wagowo) glikolu polietylenowego o średniej masie cząsteczkowej 3350. Postać dawki zawiera dwa kanały o średnicy 0,762 mm (30 mil), natomiast średnia prędkość uwalniania chlorowodorku oksykodonu wynosi około 5 mg/h.

W dalszych wykonaniach w skład postaci dawki może wchodzić od 65% do 100% (wagowo) polimeru celulozy, utworzonego z członów dobranych z grupy obejmującej: ester celulozy, diester celulozy, triester celulozy, eter celulozowy, ester eter celulozy, acylan celulozy, diacylan celulozy, trioctan celulozy, octanomaślan celulozy i tym podobne. Ściana może również zawierać od 0 do 40% wagowo członów utworzonych z eteru celulozy, dobranych z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę oraz od 0 do 20% wagowo glikolu polietylenowego. Całkowita ilość wszystkich składników w ścianie odpowiada 100% wagowo. Półprzepuszczalne polimery nadające się do wytwarzania ściany postaci dawki opisano w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3845770, 3916899, 4008719, 4036228 i 4111201.

W innych korzystnych procesach ściana zawiera wybiórczo przepuszczalny eter celulozy - etylocelulozę. Etyloceluloza zawiera grupę etoksylową, której stopień podstawienia wynosi od 1,4 do 3, co odpowiada zawartości etoksylu od 40 do 50% i lepkości w zakresie od 7-100 mPa*s lub większej. Bardziej szczegółowo, ściana zawiera od 45 do 80% wagowo etylocelulozy, od 5 do 30% wagowo hydroksypropylocelulozy i od 5 do 30% wagowo glikolu polietylenowego, przy czym całkowity odsetek wagowy wszystkich składników tworzących ścianę odpowiada 100% wagowo. W innym wykonaniu w skład ściany wchodzi od 45 do 80% wagowo etylocelulozy, od 5 do 30% wagowo hydroksypropylocelulozy i od 2 do 20% wagowo poliwinylopirolidonu, tak, że całkowita ilość wszystkich składników ściany odpowiada 100% wagowo.

P r z y k ł a d 3 (porównawczy)

Wytworzono kapsułki po 10 mg oksykodonu o przedłużonym uwalnianiu o składzie podanym w poniższej tabeli 3:

T a b e l a 3

Składnik	Ilość/jednostka (mg)
Oksykodon HCl	10,0
Kwas stearynowy	8,25
Alkohol stearynowy	24,75
Eudragit RSPO	77
Razem	120

Powyższy preparat wytworzono następującym sposobem:

1. Przepuszczenie płatków alkoholu stearylowego przez młyn udarowy.

2. Zmieszanie chlorowodorku oksykodonu, kwasu stearynowego i alkoholu stearylowego oraz Eudragit RSPO w odpowiednim mieszalniku.

3. Ciągłe podawanie zmieszanego materiału do wytłaczarki dwuślimakowej w podwyższonej temperaturze i zebranie powstałych wstęg na przenośniku.

4. Pozostawienie wstęg do schłodzenia na przenośniku.

5. Pocięcie wstęg na odcinki o długości 1 mm za pomocą peletyzatora.

6. Przesianie powstałych odcinków i odrzucenie zbyt drobnych lub zbyt dużych odcinków tak, aby uzyskać dopuszczalny zakres wielkości od 0,8 do 1,4 mm.

PL 221 881 B1

7. Napełnienie kapsułek - 120 mg na kapsułkę (zastosować kapsułki o wielkości 2).

Następnie zbadano rozpuszczalność odcinków następującym sposobem:

Optyczne rozpuszczenie włókien w HUV z zastosowaniem aparatu 1 USP (kosz) przy 100 obr.

/min. w 900 ml płynu symulującego płyn żołądkowy (SGF) i w 900 m l płynu symulującego płyn jelitowy (SIF); monitorowanie przy długości fali 282 nm.

Parametry rozpuszczenia przedstawiono w poniższej tabeli 3a.

T a b e l a 3a

Czas (godziny)	% rozpuszczenia w SGF	% rozpuszczenia w SIF
1	15	10
2	22	15
4	32	22
8	44	29
12	53	34
18	62	40
24	66	44

P r z y k ł a d 4 (porównawczy)

Wytworzono kapsułki oksykodonu 160 mg o przedłużonym uwalnianiu, o składzie przedstawionym w poniższej tabeli 4.

T a b e l a 4

Składnik	Ilość/jednostka (mg)
Oksykodon HCl	160
Kwas stearynowy	80
Alkohol stearynowy	20
Eudragit RSPO	140
Razem	400

Powyższy preparat wytworzono następującym sposobem:

1. Przepuszczenie płatków alkoholu stearylowego przez młyn udarowy,

4. Pozostawienie wstęg do schłodzenia na przenośniku.

5. Pocięcie wstęg na odcinki o długości 1 mm za pomocą peletyzatora.

7. Napełnienie kapsułek - 400 mg na kapsułkę (zastosować kapsułki o wielkości 00).

Sposób rozpuszczenia:

Optyczne rozpuszczenie włókien w UV z zastosowaniem aparatu 1 USP (kosz) przy 100 obr./min., w 900 ml płynu symulującego płyn żołądkowy (SGF) i w 900 ml płynu symulującego płyn jelitowy (SIF); monitorowanie przy długości fali 282 mm.

Parametry rozpuszczenia przedstawiono w poniższej tabeli 4a.

T a b e l a 4a

Czas (godziny)	% rozpuszczenia w SGF	% rozpuszczenia w SIF
1	32	20
2	47	28
4	66	42
8	86	60
12	93	70
18	95	77
24	95	80

PL 221 881 B1

Claims

1. Doustna postać dawki o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz dziennie, znamienna tym, że zawiera;

a) dwuwarstwowy rdzeń, zawierający (i) warstwę leku, zawierającą od 5 do 640 mg oksykodonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i co najmniej jeden polimer hydrożelowy wybrany z grupy obejmującej polimery maltodekstrynowe, tlenki poliaklilenu, karboksyalkilocelulozy metali alkalicznych i kopolimery etylen-kwas akrylowy, i (ii) warstwę wypornościową zawierającą polimer osmotyczny wybrany z grupy obejmującej tlenki polialkilenu i karboksyalkilocelulozy; i

2. Postać dawki według zastrz. 1, znamienna tym, że w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni T_max oksykodonu od 2 do 17 godzin, albo od 8 do 16 godzin, albo od 12 do 16 godzin po podaniu pacjentom.

3. Postać dawki według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że warstwa zawierająca osmopolimer zawiera także środek osmotyczny, wybrany z grupy obejmującej sole osmotyczne i węglowodany osmotyczne.

4. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną solą oksykodonu jest chlorowodorek oksykodonu.

5. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że w stanie równowagi dynamicznej zapewnia średni stosunek C₂₄/C_max oksykodonu od 0,7 do 0,99 lub od 0,8 do 0,95 po doustnym podaniu pacjentom.

6. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-5, znamienna tym, że warstwa leku zawiera środek smarujący.

7. Postać dawki według zastrz. 6, znamienna tym, że środkiem smarującym jest stearynian magnezu.

8. Postać dawki według jednego z zastrz. 1-7, znamienna tym, że warstwa leku zawiera poli(winylopirolidon).

9. Zastosowanie oksykodonu albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania postaci dawki określonej w jednym z zastrzeżeń 1-8 do leczenia bólu.