PL223151B1 - Pochodne kwasu propanowego i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne kwasu propanowego i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL223151B1
PL223151B1 PL356532A PL35653202A PL223151B1 PL 223151 B1 PL223151 B1 PL 223151B1 PL 356532 A PL356532 A PL 356532A PL 35653202 A PL35653202 A PL 35653202A PL 223151 B1 PL223151 B1 PL 223151B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
chlorobenzyl
oxo
propane
carbonyl
Prior art date
Application number
PL356532A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356532A1 (en
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Radford E. Decker
Jian Li
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/973,142 external-priority patent/US6972296B2/en
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of PL356532A1 publication Critical patent/PL356532A1/xx
Publication of PL223151B1 publication Critical patent/PL223151B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu propanowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierające te pochodne.
Niniejszy wynalazek jest ogólnie ukierunkowany na hamowanie wiązania integryny α4βι do jej receptorów, np. VCAM-1 (cząsteczka-1 adhezji komórki naczyniowej) i fibronektyny. Związek według wynalazku hamuje to wiązanie.
Gdy tkanka została naruszona przez mikroorganizm lub uległa uszkodzeniu, krwinki białe, zwane także leukocytami, ogrywają główną rolę w odpowiedzi zapalnej. Jednym spośród najważniejszych aspektów odpowiedzi zapalnej jest adhezja komórkowa. Na ogół krwinki białe krążą w krwiobiegu. Jednakże, gdy tkanka jest zainfekowana lub zostaje uszkodzona, krwinki białe rozpoznają naruszoną lub uszkodzoną tkankę, łączą się ze ścianką naczynia włosowatego i migrują poprzez naczynie włosowate do naruszonej tkanki. Tym zdarzeniom pośredniczy rodzina białek nazwanych cząsteczkami adhezji komórkowej.
Znane są trzy główne typy białych krwinek: granulocyty, monocyty i limfocyty. Integryna α4βι (nazwana także VLA-4 dla bardzo późnego antygenu-4) jest heterodimerycznym białkiem występującym na powierzchni monocytów, limfocytów i dwóch podklas granulocytów: eozynofili i bazofili. To białko odgrywa kluczową rolę w adhezji komórkowej przez jego zdolność do rozpoznawania i łączenia się z VCAM-1 i fibronektyną, białkami związanymi z śródbłonkiem komórki, które wyścielają wewnętrzną ściankę naczynia włosowatego.
Po infekcji lub uszkodzeniu tkanki otaczającej naczynie włosowate, komórki śródbłonka wytwarzają serie cząsteczek adhezyjnych, obejmujące VCAM-1, które są krytyczne dla wiązania krwinek białych, które są potrzebne do zwalczenia infekcji. Przed związaniem z VCAM-1 lub fibronektyną, krwinki białe początkowo łączą się z pewnymi cząsteczkami adhezji w celu spowolnienia ich przepływu i umożliwienia komórkom „toczenia się” wzdłuż aktywowanego śródbłonka. Następnie monocyty, limfocyty, bazofile i eozynofile są zdolne do mocnego łączenia się z VCAM-1 lub fibronektyną na ściance naczynia krwionośnego poprzez integrynę OC4P1. Istnieją dowody takiego wzajemnego oddziaływania oraz zaangażowania w przechodzenie tych krwinek białych do uszkodzonej tkanki, jak również ich początkowego obracania się.
Chociaż migracja krwinki białej do miejsca uszkodzenia pomaga zwalczać infekcję i niszczyć obce substancje, w wielu przypadkach ta migracja może stać się niekontrolowana, obejmując znaczne nagromadzenie krwinek białych w tym miejscu, wywołujące ogólne uszkodzenie tkanki. Zatem związki zdolne do blokowania tego procesu mogą być korzystnymi środkami terapeutycznymi. Zatem przydatne byłoby opracowanie inhibitorów, które zapobiegałyby wiązaniu krwinek białych z VCAM-1 i fibronektyną.
Choroby, które można leczyć przez hamowanie wiązania α4β1 obejmują między innymi miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chor obę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową i cukrzycę typu I. Oprócz niektórych krwinek białych α4β1 znajdują się także na różnych komórkach rakowych, obejmujących komórki białaczki, czerniaka, chłoniaka i mięsaka. Sugeruje się, że zjawisko adhezji komórkowej z udziałem α4βι może być odpowiedzialne za przerzuty niektórych typów nowotworów. Inhibitory wiązania α4β1 mogą zatem także być przydatne w leczeniu pewnych postaci raka.
Wydzielanie i oczyszczanie peptydu, który hamuje wiązanie α4β1 do białka ujawniono w opisie patentowym US 5510332. Peptydy, które hamują wiązanie ujawniono w zgłoszeniach nr WO 95/15973, EP 0341915, EP 0422938 A1, opisie patentowym US 5192746 i zgłoszeniu nr WO 96/06108. Nowe związki, które są przydatne do hamowania i zapobiegania adhezji komórkowej i patologii związanych z adhezją komórkową ujawniono w zgłoszeniu nr WO 96/22966, zgłoszeniu nr WO 98/04247 i zgłoszeniu nr WO 98/04913.
Zatem celem wynalazku było opracowanie związków, które hamują wiązanie α4β1 i kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki.
Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu propanowego wybranych z grupy obejmującej:
kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;
PL 223 151 B1 kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;
kwas (3S)-3-[({[1 -(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy
Korzystny jest związek stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest związek stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]-propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby związanej z integryną α4β1, wybranej z grupy obejmującej astmę, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym kompozycja ta jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej.
Wynalazek umożliwia stosowanie pochodnych takich jak estry, karbaminiany, aminale, amidy, izomery optyczne i proleki.
Związki i kompozycje według wynalazku znajdują zastosowanie przy hamowaniu wiązania integryny α4β1 do VCAM-1 obejmującym ekspozycję komórki dającej ekspresję integryny α4β1 na komórkę dającą ekspresję VCAM-1 w obecności skutecznej ilość związku hamującego według niniejszego wynalazku. VCAM-1 może występować na powierzchni komórki śródbłonka naczyniowego, komórki odsłaniającej antygen, lub komórki innego typu. Integryna α4β1 może występować na białej krwince takiej jak monocyt, limfocyt, granulocyt; hemocytoblast; lub dowolnej innej komórki, która daje naturalnie ekspresję integryny α4β1.
Kompozycje według wynalazku są więc użyteczne do leczenia stanów chorobowych, w których pośredniczy wiązanie α4β1. Leczenie obejmuje podawanie skutecznej ilości związku według niniejszego wynalazku, albo samego, albo w preparacie, pacjentowi dotkniętemu schorzeniem.
Określenie „ester” odnosi się do -C(O)Rm, w którym Rm oznacza atom wodoru, alkil lub dowolny inny odpowiedni podstawnik.
Określenie „karbaminian odnosi się do związków na bazie kwasu karbaminowego NH2C(O)OH.
Określenie „izomery optyczne” odnosi się do związków, które różnią się tylko stereochemią co najmniej jednego atomu, obejmujących enancjomery, diastereomery i racematy.
Stosowane określenie „kompozycja” obejmuje produkt zawierający wyspecyfikowane składniki w wyspecyfikowanych ilościach, jak również dowolny produkt, który otrzymuje się, bezpośrednio lub pośrednio, z kombinacji wyspecyfikowanych składników w wyspecyfikowanych ilościach.
Stosowane określenie „ssaki” obejmuje ludzi i zwierzęta.
Na schematach i w poniższych przykładach stosuje się następujące skróty: THF dla tetrahydrofuranu; TMEDA dla N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy, LHMDS dla bis(trimetylosililo)amidku litu Zastosowano następujące skróty aminokwasów: C dla L-cysteiny; D dla kwasu L-asparaginowego; E dla kwasu L-glutaminowego; G dla glicyny; H dla L-histydyny; I dla L-izoleucyny; L dla L-leucyny; N dla L-asparaginy; P dla L-proliny; Q dla L-glutaminy; S dla L-seryny; T dla L-treoniny; V dla L-waliny i W dla L-tryptofanu.
Przykłady metod, którymi można syntetyzować związki według wynalazku pokazano na poniższych Schematach. Szczegółowy opis reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku przedstawiono w poniższych przykładach.
PL 223 151 B1
Schemat 25, ilustrujący procedurę z Przykładu 25, poniżej.
Schemat 30, ilustrujący Przykład 30, pokazano poniżej.
PL 223 151 B1
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodzących od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Określenie „farmaceutyc znie dopuszczalna sól” oznacza te sole, które są, zgodnie z wiedzą medyczną, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp. i są proporcjonalne do rozsądnych wartości stosunku korzyść/ryzyko. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w dziedzinie. Np. S. M. Berge i in. opisują farmaceutycznie dopuszczalne sole szczegółowo w J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 i kolejne. Te sole można wytworzyć in situ podczas końcowego rozdzielania i oczyszczania związków według wynalazku lub oddzielnie, poprzez poddanie reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym. Reprezentatywne sole addycyjne z kwasami obejmują, lecz nie ograniczają się do takich jak octan, ad ypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanonian, heksanonian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian (izotionian), mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftaleno-sulfonian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadtlenosiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, fosforan, glutaminian, wodorowęglan, p-toluenosulfonian i undekanonian. Także zasadowe grupy zawierające atom azotu mogą być czwartorzędowane z takimi środkami jak niższy alkil halogenki takie jak metyl, etyl, propyl i butyl, chlorki, bromki i jodki; dialkilosiarczany takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; aryloalkil halogenki takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. W ten sposób otrzymuje się produkty dające się zdyspergować rozpuszczalne w wodzie lub w oleju. Przykłady kwasów, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i kwasy organiczne takie jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.
Zasadowe sole addycyjne można wytworzyć in situ podczas końcowego rozdzielania i oczyszczania związków według wynalazku poprzez poddanie reakcji grupy zawierającej kwas karboksylowy z odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kation metalu lub z amoniakiem lub organiczną, pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową aminą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole zawierają między innymi kationy metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, jak sole litu, sodu, potasu, wapnia, magnezu i glinu itp., oraz nietoksyczne kationy czwartorzędowe amoniaku i aminy, obejmujące między innymi sole amoniowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloamoniowe, dimetyloamoniowe, trimetyloamoniowe, trietyloamoniowe, dietyloamoniowe i etyloamoniowe. Inne reprezentatywne organiczne aminy przydatne do powstawania soli addycyjnych z zasadami obejmują etylenodiaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, piperydynę, piperazynę itp.
Postacie dawkowania do miejscowego podawania związku według wynalazku obejmują proszki, spreje, maści i środki do inhalacji. Aktywny związek miesza się w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi potrzebnymi środkami konserwującymi, buforami lub propelentami, które mogą być wymagane. Preparaty oczne, maści do oczu, proszki i roztwory są także objęte zakresem wynalazku.
Faktyczne poziomy dawkowania aktywnych składników w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku można zmieniać, uzyskując ilość aktywnego związku (związków), która jest skuteczna do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi terapeutycznej u poszczególnego pacjenta, kompozycji i spos obu podawania. Wybrany poziom dawkowania będzie zależał od aktywności poszczególnego związku, sposobu podawania, stopnia zaawansowania stanu leczonego i warunków i dotychczasowej historii choroby leczonego pacjenta. Jednakże znane w dziedzinie jest rozpoczęcie od dawki związku mniejszej niż wymagana do osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego i stopniowe zwiększanie da wkowania aż do osiągnięcia pożądanego efektu.
Stosowaną w powyższym lub innych leczeniach terapeutycznie skuteczną ilość jednego ze związków według niniejszego wynalazku można stosować w postaci czystej lub, gdy takie postacie występują, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub proleku. Alternatywnie, związek można podawać w formie kompozycji farmaceutycznej zawierającej konkretny związek w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych rozczynników. Wyrażenie „terapeutycznie sk uteczna ilość” związku według wynalazku oznacza wystarczającą ilość związku do leczenia zaburzenia, przy rozsądnej wartości stosunku korzyść/ryzyko, odpowiedniej do dowolnego leczenia. Zrozumiałe
PL 223 151 B1 będzie jednakże, że ogólne dzienne użycie związków i kompozycje według niniejszego wynalazku zostanie ustalone przez lekarza leczącego, zgodnie z wiedzą medyczną. Specyficzna terapeutycznie skuteczna wielkość dawki dla dowolnego poszczególnego pacjenta będzie zależała od rozmaitych czynników, obejmujących rodzaj choroby i stan zaawansowania choroby; aktywność specyficznego zastosowanego związku; zastosowaną specyficzną kompozycję; wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta; czas podawania, sposób podawania i szybkość wydalania stosowanego specyficznego związku; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub przypadkowo ze stosowanym specyficznym związkiem; i takie jak czynniki dobrze znane w medycynie. Np. jest dobrze znane w dziedzinie zapoczątkowanie dawki związku na poziomie niższym niż wymagany do osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego i stopniowe zwiększanie dawkowania aż do osiągnięcia pożądanego efektu.
Ogólna dzienna dawka związków według wynalazku podawana ludziom lub niższemu zwierzęciu mieści się w zakresie od około 0,0001 do około 1000 mg/kg/dzień. Dla celów podawania doustnego, bardziej korzystnie mogą być dawki w zakresie od około 0,001 do około 5 mg/kg/dzień. Jeśli to pożądane, skuteczną dzienną dawkę można podzielić na dawki podzielone dla celów podawania; w konsekwencji, kompozycja pojedynczej dawki może zawierać takie ilości lub jej części, w celu otrzymania dziennej dawki.
Niniejszy wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związki według niniejszego wynalazku sformułowane razem z jednym lub więcej nietoksycznych farmace utycznie dopuszczalnych nośników. Kompozycje farmaceutyczne można szczególnie komponować do podawania doustnego w postaci stałej lub ciekłej, do iniekcji pozajelitowej lub do podawania d oodbytniczego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać u ludzi i innych ssaków doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, dozbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), podjęzykowo lub jako doustny lub donosowy sprej. Stosowane określenie „pozajelitowo”, odnosi się do rodzaju podawania, który obejmuje iniekcję dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo, domostkowo, podskórnie i dostawowo oraz wlew.
Zgodnie z innym aspektem, niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą składnik według niniejszego wynalazku i fizjologicznie tolerowany rozcieńczalnik. Niniejszy wynalazek obejmuje jeden lub więcej związków opisanych powyżej, sformułowanych w kompozycje razem z jednym lub więcej nietoksycznych fizjologicznie tolerowanych lub dopuszczalnych rozcieńczalników, nośników, środków wspomagających lub rozczynników, które ogólnie opisuje się tu jako rozcieńczalniki między innymi do iniekcji pozajelitowo, do dostarczania donosowo, do podawania doustnego w postaci stałej lub ciekłej, do podawania doodbytniczo lub miejscowo.
Kompozycje można także dostarczać poprzez cewnik w celu miejscowego dostarczania w miejsce docelowe, poprzez stent do naczynia wieńcowego (rurowe urządzenie zbudowane z drobnej siatki drucianej), albo poprzez biodegradowalny polimer. Związki do dostarczania celowego można także kompleksować ligandami, takimi jak przeciwciała.
Kompozycje odpowiednie do iniekcji pozajelitowo mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne, sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje i sterylne proszki do przywrócenia do pierwotnej postaci sterylnych roztworów lub dyspersji do wstrzykiwania. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub rozczynników obejmują wodę, etanol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), glicerol, itp.), oleje roślinne (takie jak oliwa z oliwek), estry organiczne do wstrzykiwania takie jak oleinian etylu i odpowiednie ich mieszaniny.
Te kompozycje mogą także zawierać środki wspomagające takie jak środki konserwujące, zwi lżające, emulgujące, do natychmiastowego podawania. Zapobieganie działania mikroorganizmów może być zapewnione przez różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, itp. Może także być pożądane dodanie środków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu itp. Przedłużone absorpcje postaci farmaceutycznej do wstrzykiwania można spowodować przez zastosowanie środków opóźniających absorpcję, np. mono-stearynianu glinu i żelatyny.
Zawiesiny, oprócz aktywnych związków, mogą zawierać emulgatory, jak np. etoksylowane alk ohole izostearylowe, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i guma tragankowa, albo mieszaniny tych substancji itp.
W pewnych przypadkach, w celu przedłużenia wpływu leku, pożądane jest spowolnienie a bsorpcji leku z iniekcji podskórnie lub domięśniowo. Można to przeprowadzić przez zastosowanie
PL 223 151 B1 ciekłej zawiesiny krystalicznej lub bezpostaciowej substancji o słabej rozpuszczalności w wodzie. Stopień absorpcji leku zależy ponadto od jego szybkości rozpuszczania, który z kolei może zależeć od wymiaru kryształu i postaci krystalicznej. Alternatywnie, opóźnioną absorpcję z podawania poz ajelitowego postaci leku przeprowadza się przez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w rozczynniku olejowym.
Formy depotu do wstrzykiwania wytwarza się tworząc matryce mikrokapsułkowanego leku w biodegradowalnych polimerach takich jak polilaktyd-poliglikolid. Szybkość uwalniania leku może być kontrolowana zależnie od proporcji leku do polimeru i własności poszczególnego stosowanego polimeru. Przykłady innych biodegradowalnych polimerów obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Preparaty depotu do wstrzykiwania wytwarza się także przez zatrzymanie leku w liposomach lub m ikroemulsjach które są kompatybilne z tkankami ciała.
Preparaty do wstrzykiwania można sterylizować np. przez filtrację poprzez filtr zatrzymujący bakterie lub metodą włączania środków sterylizujących w postaci sterylnych stałych kompozycji, które można rozpuszczać lub rozpraszać w sterylnej wodzie lub innym sterylnym medium do wstrzykiwania bezpośrednio przed użyciem.
Stałe postacie dawkowane do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania aktywny związek można zmieszać z co najmniej jednym obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub difosforan wapnia i/lub a) wypełniacze lub obciążacze takie jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; b) spoiwa takie jak karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; c) środki utrzymujące wilgoć takie jak glicerol; d) środki rozdrabniające takie jak agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, pewne krzemiany i węglan sodu; e) środki opóźniające roztwarzanie takie jak parafina; f) przyspieszacze absorpcji takie jak czwartorzędowe związki amoniowe; g) środki zwilżające takie jak alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu; h) absorbenty takie jak kaolin i glinka bentonitowa i) lubrykanty takie jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe poli(glikole etylenowe), laurylosiarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postać dawkowania może także obejm ować bufory.
Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w wypełnianych miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych stosując takie rozczynniki jak laktoza lub cukier mlek owy, jak również poli(glikole etylenowe) o dużej masie cząsteczkowej itp.
Stałe postacie dawkowane tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można wytwarzać z powłokami i powleczeniami takimi jak otoczki z jelita i inne powłoki dobrze znane w dziedzinie kompoz ycji farmaceutycznych. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą także mieć taki skład, aby uwalniały aktywny składnik (składniki) tylko lub preferencyjnie, w pewnej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykłady kompozycji osadzonych, które można stos ować zawierają substancje polimeryczne i woski.
Aktywne związki mogą być także w postaci mikrokapsułkowanej, jeśli to odpowiednie, z jednym lub więcej z powyżej wymienionych rozczynników.
Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków aktywnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgatory takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butylenoglikol, dimetyloformamid, oleje (w szczególności oleje z nasion bawełny, orzechów ziemnych, kukurydzy, kiełków, z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, poli(glikole etylenowe) i estry kwasu tłuszczowego sorbitolu i ich mieszaniny.
Oprócz obojętnych rozcieńczalników doustne kompozycje mogą także obejmować środki wspomagające takie jak środki zwilżające, emulgujące i emulgatory, słodzące, smakowe i środki zapachowe.
Kompozycje do podawania doodbytniczo lub dopochwowo to korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi rozczynnikami lub nośnikami takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w temperaturze pokojowej, lecz ciekłe w temperaturze ciała, a zatem topią się w odbycie lub jamie pochwy i uwalniają związek aktywny.
PL 223 151 B1
Związki według niniejszego wynalazku można także podawać w postaci liposomów. W dziedzinie wiadomo, że liposomy na ogół pochodzą od fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposomy tworzą jedno- lub wielowarstwowe struktury ciekłokrystaliczne, które są zawieszone w środowisku wodnym. Można stosować dowolny nietoksyczny, fizjologicznie dopuszczalny i metabolizowalny lipid zdolny do tworzenia liposomów. Kompozycje według niniejszego wynalazku w postaci liposomu mogą zawierać, oprócz związku według niniejszego wynalazku, stabilizatory, środki konserwujące, rozczynniki itp. korzystne lipidy, to lipidy naturalne i syntetyczne fosfolipidy i fosfatydylocholiny (lecytyny) stosowane oddzielnie lub razem.
Metody otrzymywania liposomów są znane w dziedzinie. Patrz np. Prescott, Ed, Methods in Cell Biology. Tom XIV, Academic Press, Nowy York, N. Y. (1976), strona 33 i kolejne.
Stosowane określenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” oznacza te proleki związków według niniejszego wynalazku, które są, zgodnie z wiedzą medyczną, odpowiednie do zastosow ania w kontakcie z tkankami ludzi i zwierząt niższych bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp., odpowiadających rozsądnym wartościom stosunku korzyść/ryzyko i skutec zne w ich zamierzonym zastosowaniu, jak również postacie dwubiegunowe, jeśli to możliwe, związków według wynalazku. Proleki mogą szybko transformować in vivo w związek macierzysty o powyższym wzorze, np. w wyniku hydrolizy we krwi. Dokładne omówienie zawiera T. Higuchi i V. Ste lla, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Tom 14 A. C. S. Symposium Series, a także w Edward B. Roche. wydanie Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Asociacion i Pergamon Press (1987).
Związki według niniejszego wynalazku, które utworzono na drodze konwersji in vivo innego związku, który podawano ssakowi są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów, w których występują centra asymetryczne lub chiralne. Są to stereoizomery „R” lub „S”, zależnie od konfiguracji podstawników wokół chiralnego atomu węgla. Niniejszy wynalazek obejmuje różne stereoizomery i ich mieszaniny. Stereoizomery obejmują enancjomery i diastereomery i mieszaniny enancjomerów lub diastereomerów. Poszczególne stereoizomery związków według niniejszego wynalazku można wytworzyć syntetycznie z dostępnych w handlu substancji wyjściowych, które zawierają centra asymetryczne lub chiralne lub metodą wytwarzania mieszanin racemicznych, a następnie rozdzielania dobrze znanego fachowcom w dziedzinie. Te metody rozdzielania przykładowo obejmują (1) przyłączenie mieszaniny enancjomerów do chiralnej substancji pomocniczej, rozdzielanie uzyskanej mieszaniny diast ereomerów metodą rekrystalizacji lub chromatografii i oddzielanie optycznie czystego produktu od substancji pomocniczej lub (2) bezpośrednie rozdzielanie mieszaniny enancjomerów optycznych z zastosowaniem chiralnej kolumny chromatograficznej.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej jak również solwat owanej, obejmujące postaci hydratowane, takie jak hemihydraty. Dla celów według wynalazku na ogół postacie solwatowane, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak między innymi woda i etanol są równoważne postaciom niesolwatowanym.
Innym aspektem zastosowania kompozycji według wynalazku jest sposób hamowania wiązania α4βι integryny do VCAM-1. Sposób ten można stosować albo in vitro albo in vivo. Zgodnie ze sposobem, komórka dająca ekspresję α4β1 integryny jest odsłonięta dla komórki dającej ekspresję VCAM-1, w obecności skutecznej ilości związku hamującego według niniejszego wynalazku.
Komórką z ekspresją α4β1 integryny może być naturalnie występującą krwinką białą, komórką tuczną lub komórką innego typu, która naturalnie posiada zdolność ekspresji α4β1 na powierzchni komórki, lub komórka transfekowana wektorem ekspresji, który zawiera poli-nukleotyd (np. genomowy DNA lub cDNA), który koduje α4β1 integrynę. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, α4β1 integryna występuje na powierzchni krwinki białej takiej jak monocyt, limfocyt lub granulocyt (np. eozynofil lub bazofil).
Komórką dającą ekspresję VCAM-1 może być naturalnie występująca komórka (np. komórka śródbłonka) lub komórka transfekowana wektorem ekspresji zawierającym polinukleotyd kodujący VCAM-1. Metody wytwarzania transfekowanych komórek z ekspresją VCAM-1 są dobrze znane w dziedzinie.
Gdy VCAM-1 istnieje na powierzchni komórki, ekspresję tego VCAM-1 korzystnie wywołują cytokiny zapalne takie jak czynnik martwicy guza-α interleukina-4 i interleukina-1 β.
Gdy komórki dające ekspresję α4β1 integryny i VCAM-1 znajdują się w żywym organizmie, związek według niniejszego wynalazku podaje się żywemu organizmowi w skutecznej ilości. Korzys tPL 223 151 B1 nie związek znajduje się w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Sposób według niniejszego wynalazku jest szczególnie przydatny w leczeniu chorób związanych z niekontrolowaną migracją krwinek białych do uszkodzonej tkanki. Takie choroby obejmują między innymi astmę, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu. Podawanie korzystnie wykonuje się wewnątrznaczyniowo, podskórnie, donosowo, przezskórnie lub doustnie.
Niniejszy wynalazek obejmuje także sposób selektywnego hamowania wiązania α4β1 integryny z białkiem polegający na wystawieniu integryny do białka w obecności skutecznej ilości związku hamującego według niniejszego wynalazku. W korzystnym rozwiązaniu α4β1 integryna znajduje się na powierzchni komórki, albo naturalnej albo komórki transformowanej w celu ekspresji α4β1 integryny.
Białko, do którego przyłącza się α4β1 integryna może znajdować się albo na powierzchni komórki albo być częścią macierzy pozakomórkowej. Szczególnie korzystne białka to fibronektyna lub inwazyna.
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wiązania opisano szczegółowo w przykładach przedstawionych poniżej. Te przykłady przedstawia się w celu opisu korzystnych rozwiązań i użytecznych zastosowań według wynalazku.
P r z y k ł a d 25
Synteza kwasu (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)-amino]-3-(4-metylofenylo)propanowego, 119.
Etap Pierwszy: Do zawiesiny wodorku sodu (3,6 g 60% dyspersji oleju mineralnego, 90 mmoli) w THF (300 ml) w atmosferze suchego azotu dodano TMEDA (13,2 ml, 87,5 mmola) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Propionylooctan metylu (9,60 ml, 76,5 mmola) dodano kroplami i roztwór mieszano przez dodatkowe 15 minut. Roztwór n-butylolitu (90 ml, 1,6 M w heksanach, 144 mmoli) dodano kroplami i uzyskaną mieszaninę mieszano w -20°C przez 15 minut. Następnie szybko dodano mrówczan metylu (6,0 ml, 97 mmoli) i mieszaninę mieszano przez 15 minut przed zatrzymaniem HCl (2 N-250 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (150 ml) i warstwę organiczną przemyto jeszcze dwukrotnie wodą. Warstwy wodne połączono i dodawano chlorek sodu aż do nasycenia. Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 razy). Oryginalną warstwę eterową przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Połączone warstwy wodne zakwaszono nadmiarem HCl (2N), nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 razy). Wszystkie ekstrakty octanu etylu połączono i wysuszono nad MgSO4. Uzyskaną mieszaninę przesączono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem poprzez gruboziarnisty żel krzemionkowy i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 114 (8,27 g, 68%) jako jasno żółty olej. Tę substancję użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap Drugi: Do roztworu 114 (3,95 g, 25,0 mmola) w bezwodnym metanolu (225 ml) w temperaturze pokojowej dodano kroplami z wkraplacza roztwór 2-chlorobenzyloaminy (4,2 g, 30 mmoli) w bezwodnym metanolu (25 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze 45°C przez noc następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono do suchej masy. Resztę rozprowadzono w dichlorometanie i przesączono. Ciało stałe zebrano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 115 (2,20 g, 35%) jako jasnożółtego ciała stałego.
Etap Trzeci: Do zawiesiny 115 (840 mg, 3,4 mmola) w lodowatym kwasie octowym (11 ml) w temperaturze pokojowej dodano kolejno NaNO2 (46 mg, 0,67 mmola), wodę (0,92 ml) i HNO3 (70%, 0,85 ml, 13,4 mmola). Uzyskany jasno żółty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie rozcieńczono CH2CI2 i wodą. Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (3 razy) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 116 (910 mg, 92%) jako jasno żółte ciało stałe. Tę substancję użyto bez oczyszczania.
Etap Czwarty: Do roztworu 116 (910 mg, 3,1 mmola) w DMF (10,3 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu dodano sproszkowany Zn (909 mg, 13,9 mmola) i chlorowodorek trietyloaminy (2340 mg, 17,0 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do 55°C przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano CDI (1002 mg, 6,18 mmola) w postaci ciała stałego. Podczas dodawania wystąpiło wydzielanie się gazu. Mieszaninę następnie ogrzano do temperatury 80°C przez 1 godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono CH2CI2 i HCl (2 N). Fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (4 razy) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono i przesącz zatę10
PL 223 151 B1 żono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 117 (920 mg) w postaci żółtego ciała stałego. Ta su bstancja zawierała małą ilość DMF i użyto ją bez oczyszczania.
Etap Piąty: Zawiesinę 117 (920 mg surowej substancji, 3,1 mmola teoretycznie) i 8 (800 mg, 3,86 mmola) w 21 ml THF w atmosferze suchego azotu ogrzewano do 55°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono octanem etylu. Uzyskaną mieszaninę przemyto dwukrotnie HCl (2N) i solanką i warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną resztę oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 7:3 heksany:octan etylu z wytworzeniem 118 (1098 mg, 71% w dwóch etapach) jako jasno-żółtej pianki.
Etap Szósty: Do roztworu 118 (1091 mg, 2,19 mmola) w THF (18 ml) w temperaturze pokojowej dodano wodorotlenek sodu (2N 6 ml) i metanol (12 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut, następnie rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem etylowym. Fazę wodną zakwaszono HCl (2N) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino)-karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy, 119, (1045 mg, ilościowo) jako białą piankę.
MS: Obliczone (M-H)+ = 468,13 m/z; Stwierdzone (M-H)+ 467,99 m/z.
P r z y k ł a d 30
Synteza kwasu (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta-[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowego.
Etap Pierwszy: Do roztworu 2-oksocyklopentanokarboksylanu etylu (3,30 g, 21,1 mmola) w toluenie (45 ml) dodano 4-chlorobenzyloaminę (2,56 ml, 21,1 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc z azeotropowym usunięciem wody poprzez naczynie Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 127 (5,90 g, 99%) jako czerwonego oleju. Tę substancję użyto bez oczyszczania.
Etap Drugi: Do roztworu 127 (11,0 g, 39,3 mmola) w bezwodnym THF (75 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze suchego azotu dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 1,73 g, 43,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w 0°C dodano następnie chlorek acetylu (3,9 ml, 55 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do stopniowego ogrzania się do temperatury pokojowej, następnie mieszano przez noc. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano do reszty mieszaninę lód-woda (200 ml) i HCl (1 N-200 ml). Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (300 ml) i warstwę octanu etylu wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 128 (13,4 g) w postaci brunatnego oleju. Ta substancja zawierała olej mineralny, ale użyto ją bez oczyszczania.
Etap Trzeci: Do roztworu surowego 128 (13,4 g, 39,3 mmola teoretycznie) w bezwodnym THF (50 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze suchego azotu dodano powoli strzykawką bis (trimetylosililo) amid litowy (1,0 M w THF, 125 ml, 125 mmoli). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę roztarto mieszaniną octan etylu/heksan i przesączono. Ciało stałe przemyto HCl (1 N-250 ml) i wodą (500 ml) z wytworzeniem 129 (5,48 g, 48% w dwóch etapach) jako brunatnego ciała stałego.
Kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta-[b]-pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy zsyntetyzowano ze 129 według metody opisanej w przykładzie 25. MS: Obliczone (M+H)+=496,16 m/z; Stwierdzone (M+H)+=495,99 m/z.
P r z y k ł a d 42
Procedura, w której 26-aminokwasowy peptyd, zawierający sekwencję CS1 fibronektyny z N-końcową Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST), sprzężony z albuminą jaja kurzego aktywowaną maleimidem, użyto w celu określenia efektywność zsyntetyzowanych związków. Albuminą surowicy bydlęcej (BSA) i CS1 sprzężoną z albuminą jaja kurzego pokryto 96-studzienkowe płytki polistyrenowe w ilości 0,5 ąg/ml w IBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl), w temperaturze 4°C na 16 go-dzin. Płytki przemyto trzy razy TBS i blokowano z zastosowaniem TBS zawierającego 3% BSA w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Zablokowane płytki przemyto trzy razy buforem wiążącym (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) przed testem. Komórki Ramos znakowane fluorescencyjnie substancją calcein AM ponownie zawieszono w buforze wiążącym (107 komórek/ml) i rozcieńczono 1:2 tym samym buforem z lub bez związku. Dodano 100 ąM związku. Komórki dodano bezpośrednio do studzienek (2,5 x 105 komórek/studzienkę) i inkubowano przez 30 minut w temperaturze
PL 223 151 B1
37°C. Następnie trzy razy przemyto buforem wiążącym, komórki zaczepione lizowano i określono ilościowo, stosując fluorymetr. Wyniki przedstawiono w Tabeli poniżej. IC50 określono jako dawkę wymaganą do uzyskania 50% hamowania, mierzonego w μM. Im niższa wartość IC50 i większa wartość procentowa hamowania, tym związek jest bardziej efektywny w zapobieganiu adhezji komórkowej.
Nazwa IC50 (pM) Widmo masowe
kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy 0,005 Obliczone (M-H) _= 468,13 m/z; Stwierdzone (M-H) = 467,99 m/z.
kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy 0,003 Obliczone (M+H)+ = 496,16 m/z; Stwierdzone (M+H)+ = 495,99 m/z.
Związek IC50 (pM) Widmo masowe (m/z)
kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy 2 Obliczone (M-H) = 525,19; Stwierdzone (M-H) = 525,00.
LISTA SEKWENCJI <160> Liczba SEQ ID NO: 1 <210> SEQ ID NO: 1 <211> DŁUGOŚĆ: 26 <212> TYP: PRT <213> ORGANIZM: Homo sapiens <400> SEKWENCJA: SEKWENCJA NR 1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 15 10 15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;
    kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy;
    kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}-karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 , stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-2,5,6,7-tetrahydro-1H-cyklopenta[b]pirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 stanowiący kwas (3S)-3-[({[1-(2-chlorobenzylo)-4-hydroksy-5-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-3-ylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(dietyloamino)fenylo]propanowy i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia choroby związanej z integryną α4β1, wybranej z grupy obejmującej astmę, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, toczeń, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1.
PL356532A 2001-10-09 2002-10-08 Pochodne kwasu propanowego i kompozycja farmaceutyczna PL223151B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/973,142 US6972296B2 (en) 1999-05-07 2001-10-09 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356532A1 PL356532A1 (en) 2003-04-22
PL223151B1 true PL223151B1 (pl) 2016-10-31

Family

ID=25520549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356532A PL223151B1 (pl) 2001-10-09 2002-10-08 Pochodne kwasu propanowego i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP4149172B2 (pl)
CN (2) CN100491353C (pl)
CA (1) CA2366800C (pl)
PL (1) PL223151B1 (pl)
SG (2) SG161741A1 (pl)
SI (1) SI21096B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2513493A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2694724C (en) 2007-08-01 2017-09-12 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2010126914A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US20250195485A1 (en) * 2021-12-27 2025-06-19 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Propionic acid derivative and medical use thereof
KR20250061759A (ko) * 2022-09-09 2025-05-08 시젱 하이스코 파마수티칼 씨오., 엘티디. 프로피온산 유도체 및 이의 의약에서의 응용
WO2025124544A1 (zh) * 2023-12-14 2025-06-19 华润医药研究院（深圳）有限公司 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷类化合物及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
JP2791156B2 (ja) * 1988-08-23 1998-08-27 ザ ヌトラスウィート カンパニー 強力甘味料としての置換アリール尿素
FR2659653B1 (fr) * 1990-03-13 1992-05-22 Rhone Poulenc Sante Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant.
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU681396B2 (en) * 1993-03-31 1997-08-28 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
PL343770A1 (en) * 1998-04-16 2001-09-10 Texas Biotechnology Corp N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
ATE383153T1 (de) * 1999-05-07 2008-01-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Carbonsäurederivate die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren hemmen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1412181A (zh) 2003-04-23
CN100491353C (zh) 2009-05-27
CN101475526B (zh) 2011-05-25
CA2366800A1 (en) 2003-04-10
SG107574A1 (en) 2004-12-29
JP2003119181A (ja) 2003-04-23
SI21096B (sl) 2012-05-31
JP4149172B2 (ja) 2008-09-10
CN101475526A (zh) 2009-07-08
HK1135376A1 (en) 2010-06-04
SG161741A1 (en) 2010-06-29
SI21096A1 (sl) 2003-06-30
PL356532A1 (en) 2003-04-22
CA2366800C (en) 2010-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1071680B1 (en) N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1213288B1 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US5294616A (en) Fibrinogen receptor antagonists
RU2263109C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО
KR100667645B1 (ko) 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
JP2002511052A (ja) インテグリンアンタゴニスト
JP5661607B2 (ja) 複素環化合物
NO329899B1 (no) Propionsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
HU229003B1 (hu) Izoindol-imid típusú vegyületek, az ezeket tartalmazó készítmények és eljárás ezek alkalmazására
BG65755B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
US5814636A (en) Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
JP2000508319A (ja) αｖβ３拮抗薬
JPH10504298A (ja) 環状尿素誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
SK4082000A3 (en) COMPOUND CONTAINING DIBENZOCYCLOHEPTENE NUCLEUS, PROCESS FOR THEì (54) PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTA
PL223151B1 (pl) Pochodne kwasu propanowego i kompozycja farmaceutyczna
SK7452001A3 (en) Vitronectin receptor antagonist
US5409926A (en) AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis
CA3204167A1 (en) Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof
EP1506779B1 (en) (3-(4-(Pyridin-2-ylamino)-butyryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-aza-fluoren-9-yl)-acetic acid derivatives and related tricyclic indanyls as alphaVbeta3 and alphaVbeta5 integrin inhibitors for the treatment of cancer and unstable angina
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
US20250099423A1 (en) Piperazine-based agonists of lfa-1 and vla-4
HU228917B1 (hu) Spiroimidazolidin származékok, elõállításuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPWO2003072545A1 (ja) 環状アミン化合物及びそれを有効成分とするｃｃｒ３阻害薬
MXPA00010098A (es) Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores
CZ2000979A3 (cs) Antagonista vitronektinového receptoru