PL223568B1 - Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their production - Google Patents
Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their productionInfo
- Publication number
- PL223568B1 PL223568B1 PL408022A PL40802214A PL223568B1 PL 223568 B1 PL223568 B1 PL 223568B1 PL 408022 A PL408022 A PL 408022A PL 40802214 A PL40802214 A PL 40802214A PL 223568 B1 PL223568 B1 PL 223568B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivatives
- tree
- mmol
- alkaloid
- deoxy
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title description 5
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 2H-tetrazol-5-ylsulfanyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 3
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- UVJZGFKZGQSKDV-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylprop-2-enyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC(=O)C)C=CC1=CC=CC=C1 UVJZGFKZGQSKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKBKYSIMIARAEZ-UHFFFAOYSA-N epischellhammericine B Natural products C1CN2CCCC3=CC(OC)=C(O)C=C3C32C1=CCC(OC)C3 JKBKYSIMIARAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- GCAKFSUPQDLXIL-UHFFFAOYSA-N potassium rhodium Chemical compound [K].[Rh] GCAKFSUPQDLXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są tetrazolosulfanylowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, wykazujące znaczące własności katalityczne w syntezie asymetrycznej oraz sposób wytwarzania tetrazolosulfanylowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego.The present invention relates to tetrazolesulfanyl derivatives of quinoa tree alkaloids showing significant catalytic properties in asymmetric synthesis, and to a method for the preparation of tetrazolesulfanyl derivatives of quinoa alkaloids.
Alkaloidy drzewa chinowego (Cinchona) oraz ich różnorodne pochodne stosuje się od dziesięcioleci w farmakologii oraz w wielu syntezach stereoselektywnych, katalizując wiele typów reakcji chemicznych [artykuły przeglądowe: Kacprzak, Synthesis 2001, 961, oraz Singh, Tetrahedron 2011, 67, 1725]. Ich pochodne modyfikowane w pozycji 9 znalazły praktyczne zastosowanie w asymetryc znej dihydroksylacji olefin [Hartung, Sharpless, US 5260461 (A), 1991], addycji Michaela [Zhong, US 20120004424 A1], reakcji Mannicha [Den, JP 2008163022 A], syntezie chiralnych aminokwasów [Sogn, WO 2010131881 A2] oraz do rozdziału enancjomerów [Connon, WO 2011070028 A1].Quino tree (Cinchona) alkaloids and their various derivatives have been used for decades in pharmacology and in many stereoselective syntheses, catalyzing many types of chemical reactions [review articles: Kacprzak, Synthesis 2001, 961, and Singh, Tetrahedron 2011, 67, 1725]. Their 9-modified derivatives have found practical application in the asymmetric dihydroxylation of olefins [Hartung, Sharpless, US 5260461 (A), 1991], Michael addition [Zhong, US 20120004424 A1], Mannich reaction [Den, JP 2008163022 A], chiral synthesis amino acids [Sogn, WO 2010131881 A2] and for the separation of enantiomers [Connon, WO 2011070028 A1].
Tetrazolosulfanylowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego, będące przedmiotem wynalazku, nie zostały dotychczas opisane w literaturze naukowej i patentowej.The tetrazolesulfanyl derivatives of the quinoa tree alkaloids according to the invention have not been described in the scientific and patent literature so far.
Istotę wynalazku stanowią tetrazolosulfanylowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego będące 9-deoksy-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu.The invention is based on tetrazolesulfanyl derivatives of quino tree alkaloids which are 9-deoxy-9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) derivatives of quino tree alkaloids of general formula I, wherein R 1 is methoxy group or hydrogen, and the alkaloid backbone is the cinchonane system.
Sposób otrzymywania tetrazolosulfanylowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, będących 9-deoksy-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo) pochodnymi alkaloidów drzewa chinowego o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza grupę metoksylową lub wodór, natomiast szkielet alkaloidowy stanowi układ cynchonanu, polega na tym, że 9-tiocyjano-(9-deoksy) pochodną alkaloidu o wzorze 2, poddaje się reakcji cykloaddycji z azydkiem sodowym w obecności bromku cynku w temperaturze wrzenia przez okres 12 godzin w środowisku rozpuszczalnika organicznego i wody.The method of obtaining tetrazolesulfanyl derivatives of quino tree alkaloids, which are 9-deoxy-9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) derivatives of quino tree alkaloids of general formula 1, where R1 is a methoxy group or hydrogen, and the alkaloid backbone is the cinchonane system, in that the 9-thiocyano- (9-deoxy) derivative of the alkaloid II is cycloadditioned with sodium azide in the presence of zinc bromide at reflux for a period of 12 hours in an organic solvent and water.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się mieszaninę wody i 2-propanolu.Preferably, a mixture of water and 2-propanol is used as the organic solvent.
Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie z satysfakcjonującymi wydajnościami i czystościami pochodnych alkaloidów drzewa chinowego z bezpośrednio przyłączonym układemThe process according to the invention makes it possible to produce, with satisfactory yields and purities, derivatives of quinoa alkaloids with a directly attached system
S-tetrazolowym o określonej konfiguracji na wszystkich centrach stereogenicznych. Związki otrzymane według wynalazku posiadają określoną konfigurację 8S, 9S lub 8R, 9R.S-tetrazole with a specific configuration at all stereogenic centers. The compounds obtained according to the invention have a particular 8S, 9S or 8R, 9R configuration.
Tetrazolosulfanylowe pochodne alkaloidów drzewa chinowego wykazują dużą skuteczność jako chiralne ligandy w katalizowanej palladem reakcji asymetrycznego alkilowania allilowego (reakcja Trosta-Tsuji). Jako substraty zastosowano malonian dimetylu oraz octan 1,3-difenyloprop-2-enylowy. Otrzymano produkty reakcji AAA z wydajnościami 37-67% i z nadmiarami enancjomerycznymi 34-60%. Nadmiary enancjomeryczne oznaczono za pomocą chromatografii HPLC.Tetrazolesulfanyl derivatives of quinoa alkaloids are highly effective as chiral ligands in the palladium catalyzed asymmetric allyl alkylation reaction (Trosta-Tsuji reaction). Dimethyl malonate and 1,3-diphenylprop-2-enyl acetate were used as substrates. AAA reaction products were obtained in yields of 37-67% and with enantiomeric excesses of 34-60%. The enantiomeric excess was determined by HPLC chromatography.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej na schemacie reakcji oraz w przykładach wytwarzania.The subject of the invention is presented in more detail in the reaction scheme and in the preparation examples.
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
W celu wytworzenia (8S, 9S)-6’-metoksy-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo)cynchonanu przedstawionego wzorem numer 1, w którym podstawnik R1 oznacza grupę metoksylową, w pierwszym etapie próbkę 2 mmola stałego mesylanu chininy otrzymanego z chininy znaną metodą, rozpuszcza się wraz z 0,4 mmola eteru koronowego 18-korona-6 oraz 8 mmol rodanku potasowego w 10 ml bezwodnego acetonitrylu w atmosferze gazu obojętnego w postaci argonu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 333K przez 6 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt reakcji podstawienia, 9S-tiocyjano-(9-deoksy)chininę, który rozpuszcza się w 30 ml octanu etylu i przemywa wodą destylowaną. Frakcję organiczną przemywa się jeszcze nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i oczyszcza chromatograficznie. Wydajność reakcji osiąga 45%. W następnym etapie do roztworu 0,90 mmola oczyszczonej 9S-tiocyjano-deoksychininy w mieszaninie wody i 2-propanolu (1:1, 20 ml) dodaje się 2,25 mmola azydku sodu oraz 0,90 mmola bromku cynku. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia przez okres 12 godzin. Następnie ochłodzoną m ieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu (3 x 20 ml), frakcję organiczną przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu, stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (4:1, 2:1, a na końcu sam metanol). Uzyskuje się 0,261 g (71%) (8S, 9S,)-6'-metoksy-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo)cynchonanu w postaci lekko żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe.To prepare (8S, 9S) -6'-methoxy-9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) cinchonane represented by the formula No. 1 in which R1 is methoxy, a first step of 2 mmol of solid quinine mesylate obtained from quinine is dissolved by a known method, together with 0.4 mmol of 18-crown-6 crown ether and 8 mmol of potassium rhodium in 10 ml of anhydrous acetonitrile under an inert atmosphere of argon. The reaction is carried out at the temperature of 333K for 6 days. After evaporation of the solvent, the substitution product 9S-thiocyano- (9-deoxy) quinine is obtained, which is dissolved in 30 ml of ethyl acetate and washed with distilled water. The organic fraction was further washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate and purified by chromatography. The reaction yield reaches 45%. In the next step, 2.25 mmol of sodium azide and 0.90 mmol of zinc bromide are added to a solution of 0.90 mmol of purified 9S-thiocyano-deoxyquinine in a mixture of water and 2-propanol (1: 1, 20 ml). The reaction is carried out at reflux for a period of 12 hours. Then the cooled mixture was extracted three times with ethyl acetate (3 x 20 ml), the organic fraction was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed in an evaporator and the crude product is purified by chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol (4: 1, 2: 1, finally methanol alone). The yield is 0.261 g (71%) of (8S, 9S,) -6'-methoxy-9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) cinchonane as a slightly yellow solid, the identity of which is confirmed by spectroscopic analysis.
PL 223 568 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,97-1,00 (m, 1H), 1,61-1,79 (m, 4H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,48 (br s, 1H), 3,00-3,09 (m, 3H), 3,66-4,60 (m, 5H), 5,01-5,09 (m, 2H), 5,61-5,70 (m, 1H), 5,94 (d, J=10,4Hz, 1H), 6,92 (d, J=4,7Hz, 1H), 7,25 (dd, J=2,4Hz, 9,2Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,4Hz, 1H).B1 223 568 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0,97-1,00 (m, 1H), 1,61-1,79 (m, 4H), 1.92-2.00 ( m, 1H), 2.48 (br s, 1H), 3.00-3.09 (m, 3H), 3.66-4.60 (m, 5H), 5.01-5.09 (m , 2H), 5.61-5.70 (m, 1H), 5.94 (d, J = 10.4Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.7Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4, 4Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCh): δ = 24,7, 27,0, 27,6, 36,8, 41,9, 46,6, 54,4, 56,3, 61,1, 101,8, 116,8, 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 24.7, 27.0, 27.6, 36.8, 41.9, 46.6, 54.4, 56.3, 61.1, 101, 8, 116.8,
118.1, 122,9, 127,8, 131,6, 137,9, 141,9, 144,7, 147,2, 154,8, 158,8. IR (KBr): 3424, 2939, 2599, 1620, 1509, 1475, 1325, 1028, 918, 728 cm-1.118.1, 122.9, 127.8, 131.6, 137.9, 141.9, 144.7, 147.2, 154.8, 158.8. IR (KBr): 3424, 2939, 2599, 1620, 1509, 1475, 1325, 1028, 918, 728 cm -1 .
HRMS (ESI) wartości teoretyczne dla [C21H24N6OS+H]+: 409.1811, wartości doświadczalne: 409.1804.HRMS (ESI) theoretical values for [C 21 H 24 N 6 OS + H] + : 409.1811, experimental values: 409.1804.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
W celu wytworzenia (8S, 9S)-9-(2H-tetrazol-5ilosulfanylo)cynchonanu przedstawionego wzorem 1 numer 1, w którym podstawnik R oznacza wodor, w pierwszym etapie próbkę 2 mmola stałego mesylanu cynchonidyny otrzymanego z cynchonidyny znaną metodą rozpuszcza się wraz z 0,4 mmola eteru koronowego 18-korona-6 oraz 8 mmol rodanku potasowego w 10 ml bezwodnego acetonitrylu w atmosferze gazu obojętnego w postaci argonu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 333K przez 6 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt reakcji podstawienia, 9S-tiocyjano-(9-deoksy)cynchonidynę, który rozpuszcza się w 30 ml octanu etylu i przemywa wodą destylowaną. Frakcję organiczną przemywa się jeszcze nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i oczyszcza chromatograficznie. Wydajność reakcji osiąga 43%. W następnym etapie do roztworu 0,86 mmola oczyszczonej 9S-tiocyjano-deoksycynchonidyny w mieszaninie wody i 2-propanolu (1:1,20 ml) dodaje się 2,15 mmola azydku sodu oraz 0,86 mmola bromku cynku. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia przez okres 12 godzin. Następnie ochłodzoną mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu (3 x 20 ml), frakcję organiczną przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu, stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (4:1,2:1, a na końcu sam metanol). Uzyskuje się 0,218 g (67%) (8S, 9S)-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo) cynchonanu w postaci lekko żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe.To prepare (8S, 9S) -9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) cinchonane represented by formula 1 number 1, in which R is hydrogen, in a first step a sample of 2 mmol of solid cinchonidine mesylate obtained from cinchonidine is dissolved in a known method with 0.4 mmol of 18-crown-6 crown ether and 8 mmol of potassium thiate in 10 ml of anhydrous acetonitrile under argon inert gas. The reaction is carried out at the temperature of 333K for 6 days. After evaporation of the solvent, the substitution reaction product 9S-thiocyano- (9-deoxy) cinchonidine is obtained, which is dissolved in 30 ml of ethyl acetate and washed with distilled water. The organic fraction was further washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate and purified by chromatography. The reaction yield reaches 43%. In the next step, 2.15 mmol sodium azide and 0.86 mmol zinc bromide are added to a solution of 0.86 mmol of purified 9S-thiocyano-deoxycinchonidine in a mixture of water and 2-propanol (1: 1.20 ml). The reaction is carried out at reflux for a period of 12 hours. Then the cooled mixture was extracted three times with ethyl acetate (3 x 20 ml), the organic fraction was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed in an evaporator and the crude product is purified by chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol (4: 1.2: 1, finally methanol alone). 0.218 g (67%) of (8S, 9S) -9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) cinchonane is recovered as a slightly yellow solid, the identity of which is confirmed by spectroscopic analysis.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1,12-1,19 (m, 1H), 2,03-2,16 (m, 4H), 2,92 (br s, 1H), 3,453,49 (m, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,12-4,16 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 1H), 5,22-5,43 (m, 2H), 5,96-6,07 (m, 1H), 6,67 (d, J=4,8Hz, 1H), 7,69-7,84 (m, 3H), 8,04 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,49 (d, J=8,9Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,7Hz, 1H), NH nie zarejestrowano. 1 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.12-1.19 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.92 (br s, 1H), 3.453, 49 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.48- 4.52 (m, 1H), 5.22-5.43 (m, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.67 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.69-7.84 (m, 3H), 8.04 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.9Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), NH not registered.
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 20,1, 23,5, 25,6, 27,3, 36,7, 41,5, 53,6, 58,8, 114,2, 116,1, 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 20.1, 23.5, 25.6, 27.3, 36.7, 41.5, 53.6, 58.8, 114.2, 116, 1,
118.2, 123,4, 126,2, 127,1, 128,9, 130,2, 137,7, 142,8, 147,9, 149,1. IR (KBr): 3395, 2946, 1637, 1588, 1509, 1327, 1241, 1032, 921, 751 cm-1. HRMS (ESI) wartości teoretyczne dla [C20H22N6S+H]+: 379.1705, wartości doświadczalne: 379.1693.118.2, 123.4, 126.2, 127.1, 128.9, 130.2, 137.7, 142.8, 147.9, 149.1. IR (KBr): 3395, 2946, 1637, 1588, 1509, 1327, 1241, 1032, 921, 751 cm -1 . HRMS (ESI) theoretical values for [C 20 H 22 N 6 S + H] +: 379.1705, experimental values: 379.1693.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
W celu wytworzenia (8P,9P)-6’-metoksy-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo)cynchonanu przedstawio1 nego wzorem 1, w którym R1 oznacza grupę metoksylową, w pierwszym etapie próbkę 2 mmola stałego mesylanu chinidynyny otrzymanego z chinidyny rozpuszcza się wraz z 0,4 mmola eteru koronowego 18-korona-6 oraz 8 mmol rodanku potasowego w 10 ml bezwodnego acetonitrylu w atmosferze gazu obojętnego w postaci argonu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 333K przez 6 dni. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt reakcji podstawienia, 9P-tiocyjano-(9-deoksy)chinidynę, który rozpuszcza się w 30 ml octanu etylu i przemywa wodą destylowaną. Frakcję organiczną przemywa się jeszcze nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i oczyszcza chromatograficznie. Wydajność reakcji osiąga 32%. W następnym etapie do roztworu 0,64 mmola oczyszczonej 9P-tiocyjano-deoksychinidyny w mieszaninie wody i 2-propanolu (1:1, 20 ml) dodaje się 1,60 mmola azydku sodu oraz 0,64 mmola bromku cynku. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia przez okres 12 godzin. Następnie ochłodzoną mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu (3 x 20 ml), frakcję organiczną przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu, stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (4:1, 2:1, a na końcu sam metanol). Uzyskuje się 0,123 g (47%) (8R, 9P)-6’-metoksy-9-(2H-tetrazol-5-ilosulfanylo)cynchonanu w postaci lekko żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe.In order to produce (8P, 9P) -6'-methoxy-9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) cynchonanu przedstawio 1 nego formula 1 wherein R1 is methoxy, in a first step a sample of 2 mmol of the solid obtained mesylate chinidynyny The quinidine is dissolved with 0.4 mmol of 18-crown-6 crown ether and 8 mmol of potassium thirate in 10 ml of anhydrous acetonitrile under argon inert gas. The reaction is carried out at the temperature of 333K for 6 days. After evaporation of the solvent, the substitution reaction product, 9β-thiocyano- (9-deoxy) quinidine, is obtained, which is dissolved in 30 ml of ethyl acetate and washed with distilled water. The organic fraction was further washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate and purified by chromatography. The reaction yield reaches 32%. In the next step, 1.60 mmol of sodium azide and 0.64 mmol of zinc bromide are added to a solution of 0.64 mmol of purified 9β-thiocyano-deoxyquinidine in a mixture of water and 2-propanol (1: 1, 20 ml). The reaction is carried out at reflux for a period of 12 hours. Then the cooled mixture was extracted three times with ethyl acetate (3 x 20 ml), the organic fraction was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is removed in an evaporator and the crude product is purified by chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane and methanol (4: 1, 2: 1, finally methanol alone). 0.123 g (47%) of (8R, 9P) -6'-methoxy-9- (2H-tetrazol-5-ylsulfanyl) cinchonane is obtained as a slightly yellow solid, the identity of which is confirmed by spectroscopic analysis.
PL 223 568 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,00-1,14 (m, 1H), 1,15-1,65 (m, 3H), 2,00-2,21 (m, 1H), 2,853,18 (m, 3H), 3,45-3,58 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,27 (br s, 3H), 5,07-5,24 (m, 2H), 5,54-5,72 (m, 2H), 6,92 (d, J=4,5Hz, 1H), 7,27 (dd, J=1,9Hz, 9,Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,89 (d, J=9,2Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,5Hz, 1H).B1 223 568 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1,00-1,14 (m, 1H), 1,15-1,65 (m, 3H), 2,00-2,21 ( m, 1H), 2.853.18 (m, 3H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.27 (br s, 3H), 5.07- 5.24 (m, 2H), 5.54-5.72 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.5Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.9Hz, 9 , Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCI3): δ = 24,8, 27,6, 28,0, 37,8, 46,8, 47,2, 50,2, 57,1,61,7, 102,4, 117,6, 119,9, 123,6, 128,4, 132,6, 138,5, 143,1, 145,5, 148,4, 155,6, 159,8. IR (KBr): 3390, 2937, 2538, 1620, 1509, 1324, 1229, 1028, 918, 851, 830, 753 cm-1. HRMS (ESI) wartości teoretyczne dla [C21H24N6OS+H]+: 409.1811, wartości doświadczalne: 409.1799. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3): δ = 24.8, 27.6, 28.0, 37.8, 46.8, 47.2, 50.2, 57.1.61.7, 102, 4, 117.6, 119.9, 123.6, 128.4, 132.6, 138.5, 143.1, 145.5, 148.4, 155.6, 159.8. IR (KBr): 3390, 2937, 2538, 1620, 1509, 1324, 1229, 1028, 918, 851, 830, 753 cm -1. HRMS (ESI) theoretical values for [C 21 H 24 N 6 OS + H] +: 409.1811, experimental values: 409.1799.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408022A PL223568B1 (en) | 2014-04-28 | 2014-04-28 | Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408022A PL223568B1 (en) | 2014-04-28 | 2014-04-28 | Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408022A1 PL408022A1 (en) | 2015-02-16 |
| PL223568B1 true PL223568B1 (en) | 2016-10-31 |
Family
ID=52464730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408022A PL223568B1 (en) | 2014-04-28 | 2014-04-28 | Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223568B1 (en) |
-
2014
- 2014-04-28 PL PL408022A patent/PL223568B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408022A1 (en) | 2015-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103517911B (en) | Regioselective acylation of rapamycin at C-42 | |
| AU2016206693A1 (en) | Synthesis of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
| KR101301200B1 (en) | Novel method for preparing entecavir and intermediate used therein | |
| CN111448192B (en) | Process for preparing anthelmintic 4-amino-quinoline-3-carboxamide derivatives | |
| Carroll et al. | Palladium‐Catalyzed N‐Demethylation/N‐Acylation of Some Morphine and Tropane Alkaloids | |
| JP2021119142A (en) | Method for preparation of xanthine-based compound | |
| CA2889650C (en) | Process and intermediates for preparing lacosamide | |
| Su et al. | An enantioselective strategy for the total synthesis of (S)-tylophorine via catalytic asymmetric allylation and a one-pot DMAP-promoted isocyanate formation/Lewis acid catalyzed cyclization sequence | |
| AU2022269229B2 (en) | Process for preparing btk inhibitors | |
| Nemoto et al. | Formal enantioselective synthesis of (−)-allosamizoline using chiral diamine-catalyzed asymmetric aziridination of cyclic enones | |
| CN102321084A (en) | Method for synthesizing benzo[c]pyridine[4,3,2-mn]acridine-8-one | |
| PL223568B1 (en) | Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their production | |
| WO2017005759A1 (en) | A process to make azaindole derivatives | |
| Du et al. | Alternative Methylation for the Synthesis of (+)‐Perophoramidine | |
| CN109651404B (en) | Aziridine derivative and preparation method and application thereof | |
| US11053255B2 (en) | Synthesis of mahanine and related compounds | |
| Acosta et al. | Rational use of substituted N-allyl and N, N-diallylanilines in the stereoselective synthesis of novel 2-alkenyltetrahydro-1-benzazepines | |
| CN103709101A (en) | Kind of synthesis intermediates of renierramycin G and preparation method of synthesis intermediate | |
| WO2016079109A1 (en) | Process for the preparation of perhydroquinoxaline derivatives | |
| WO2020213714A1 (en) | Method for producing cis-(-)-fluocino piperidol | |
| Yamamoto et al. | Synthesis of γ-trifluoromethyl tetronate derivatives from squarates | |
| KR20140071474A (en) | Methods for the preparation of 5-[2-[7-(trifluoromethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]ethynyl]-2-pyridinamine | |
| JP6997769B2 (en) | Method for producing 2- (6-nitropyridin-3-yl) -9H-dipyrido [2,3-b; 3', 4'-d] pyrrole | |
| RU2397984C1 (en) | METHOD FOR SYNTHESIS OF BENZO[7,8]AZONINO[5,4-b]INDOLE, 7,9-ETHENO-AZECINO [5,4-b]INDOLE AND 7,9-ETHANO-AZECINO[5,4-b]INDOLE DERIVATIVES | |
| PL231837B1 (en) | N,N'-Bis[(8S,9S)-6'-methoxycinchonan-9-yl]selenourea and method for producing it |