PL223593B1 - Nowe peptydomimetyki i ich zastosowanie - Google Patents
Nowe peptydomimetyki i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL223593B1 PL223593B1 PL402324A PL40232412A PL223593B1 PL 223593 B1 PL223593 B1 PL 223593B1 PL 402324 A PL402324 A PL 402324A PL 40232412 A PL40232412 A PL 40232412A PL 223593 B1 PL223593 B1 PL 223593B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- medicament
- opioid
- tyrosyl
- administration
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title abstract description 16
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- 229930182846 D-asparagine Natural products 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 2
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 claims description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- -1 infusions Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 18
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 3
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 1-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 WGEIOMTZIIOUMA-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 108010033394 biphalin Proteins 0.000 description 1
- DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N biphalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są nowe peptydomimetyki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych, o ogólnym wzorze 1, do podawania do układu pokarmowego lub podawania obwodowego w postaci tabletek, wlewów, iniekcji lub implantów do leczenia lub zapobiegania efektom ubocznym wywoływanym przez opioidy, w szczególności zaparciom i/lub depresji oddechowej.
Description
Przedmiot wynalazku stanowią nowe peptydomimetyki wykazujące powinowactwo do receptorów opioidowych, o ogólnym wzorze podanym na figurze 1, przeznaczone do podawania obwodowego lub przez układ pokarmowy, w postaci tabletek, wlewów, zastrzyków lub implantów, w leczeniu obwodowych efektów ubocznych wywoływanych przez opioidy, w szczególności zaparcia i/lub depresji oddechowej.
Podawanie doustnych tabletek lub plastrów przezskórnych zawierających opiaty jest obecnie najczęstszym sposobem leczenia bólu przewlekłego. Związki te ulegające niespecyficznej dystrybucji w obrębie całego ciała, obok działania przeciwbólowego w ośrodkowym układzie nerwowym wywołują liczne skutki uboczne (np. depresja oddechowa, zaparcia, tolerancja, otępienie, itp.) w tak znacznym stopniu, że ich stosowanie w leczeniu bólu bywa ograniczane przez lekarzy lub odrzucane przez pacjentów. Zwłaszcza zaparcia należą do najbardziej uciążliwych skutków ubocznych. Częstość występowania zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z bólem nienowotworowych wynosi około 40% [Camilleri M. American Journal of Gastroenterology 2011; 106 (5) : 835-842]. W jednym z badań, jedna trzecia pacjentów z bólem przewlekłym leczonych opioidami, ze względu na występowanie zaparć pominęła lub zmniejszyła dawkę leku lub zaprzestała dalszej terapii [Bell TJ, Panchal SJ, et al. Pain Medicine 2009; 10 (1): 35-42].
Dostępne metody leczenia zaparć wywołanych opioidami obejmują stosowanie: doustnych środków przeczyszczających, czopków i antagonistów opioidów, naloksonu i metylonaltreksonu. Ponieważ nieswoiste środki przeczyszczające są tylko częściowo skuteczne w leczeniu zaparć wywołanych opioidami, prowadzone obecnie badania koncentrują się na uzyskaniu leków, które byłyby wybiórczo specyficzne wobec receptorów mu w ścianie jelita. Dwie obecnie dostępne terapie to doustne stosowanie naloksonu i pozajelitowe metylonaltreksonu [McNicol E DB Boyce i in. Pain Medicine 2008; 9 (6): 634-659].
Nalokson jest konkurencyjnym antagonistą receptorów opioidowych. Podawany doustnie, aktywnie eliminuje wiązanie opioidowego agonisty przez jelitowe receptory mu. Nalokson podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, w wyniku zmniejszane jest jego stężenie ogólnoustrojowe. Niestety, stężenie to nie jest przewidywalne, zwłaszcza u chorych z bólem przewlekłym, którzy często cierpią na uszkodzenia wątroby.
Ostatnio, w leczeniu zaparć wywołanych opioidami zaproponowano podskórne podawanie metylonatreksonu jako działającego obwodowe antagonisty opioidowego o ograniczonej zdolności do przekraczania bariery krew-mózg. [Thomas J Karver S, et al. New England Journal of Medicine 2008; 358 (22): 2332-2343]. Pomimo, iż metylonatrekson działa całkiem wybiórczo u zdrowych ochotników, należy ostrożnie rozważyć możliwość jego stosowania jako antagonisty przeciwko opioidom podawanym przeciwbólowo pacjentom z bólem przewlekłym.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze ogólnym:
gdzie:
R1 oznacza resztę D-aminokwasu wybranego spośród: D-alaniny, D-treoniny, D-seryny, D-metioniny, D-leucyny, D-glutaminy, D-asparaginy, D-lizyny lub D-argininy, a R2 oznacza nic lub resztę glicyny lub dipeptyd wybrany spośród Gly-Phe lub Gly-Trp. Korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy składającej się z: tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-arginylo-cynamylopiperazyny, i tyrozylo-D-treonylo-cynamylopiperazyny.
PL 223 593 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania antagonisty leków opioidowych.
Korzystnie, wytwarzany lek jest przeznaczony do podawania doustnego lub obwodowego w celu eliminowania zaparć wywoływanych przez leki opioidowe.
Korzystnie, lek jest przeznaczony do oddziaływania na receptory opioidów.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego, lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej opioid stosowany w terapii przeciwbólowej.
Korzystnie, wytwarzany lek ma postać kompozycji zawierającej polimer stanowiący nośnik substancji aktywnej.
Podczas poszukiwania nowych peptydomimetyków opioidów, nieoczekiwanie okazało się, że peptydowe analogi opioidów, które hybrydyzowano z trans-1-cynamylpiperazyną. o wzorze ogólnym przedstawionym na fig. 1, wykazują wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, szczególnie receptorów opioidowych mu, a jednocześnie działają jako antagonista wobec leków opioidowych, takich jak morfina, fentanyl lub peptydy opioidowe, takie jak enkefalina lub bifalina. Ponadto, okazało się, że dożylne lub doustne podawanie peptydomimetyków w doświadczalnym zwierzęcym modelu bólu nie redukowało przeciwbólowego działania na ośrodkowy układ nerwowy wywoływanego przez podawanego jednocześnie agonistę opioidowego takiego jak morfina lub bifalina. Jednakże, peptydomimetyki podawane wraz z agonistami opioidowymi stosowanymi dożylnie lub dootrzewnowo el iminują zaparcia wywołane przez stosowan e obwodowo opioidy. Ponadto, doustne wcześniejsze lub jednoczesne podawanie peptydomimetyków (o ogólnym wzorze przedstawionym na figurze 1) wraz opioidem takim jak morfina lub loperamid znacząco eliminowało efekt zaparcia wywoływ anego przez opioidy.
Dla lepszego zilustrowania przedmiotowego wynalazku polegającego na eliminowaniu efektów ubocznych, zwłaszcza zaparć, związanych ze stosowaniem przeciwbólowych leków opioidowych, załączone przykłady pokazują efektywność związków według wynalazku w modelach zwierzęcych . Nie należy jednak ograniczać zakresu wynalazku jedynie do treści poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.
Działanie uzyskanego jako czysty produkt chlorowodorku tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 1) testowano w mysim modelu zaparcia wywoł ywanego przez loperamid. Myszy dzielono na trzy grupy: jedną grupę kontrolną i dwie, którym podawano chlorowodorek loperamidu (5 mg/kg). Jednej grupie otrzymującej loperamid, podawano doustnie peptydomimetyk 1, 30 minut przed podaniem loperamidu, a następnie mierzono wilgotne masy stolca uzyskanego dla każdej myszy w ciągu 4 godzin. Ustalono, że podawanie loperamidu indukuje zapa rcia i w rezultacie redukuje wielkość stolca ponad dziesięciokrotnie, od 200 mg w grupie kontrolnej do 15 mg w grupie otrzymującej loperamid. Wcześniejsze podawanie peptydomimetyku 1 znacząco ograniczyło zaparcia wywoływane przez loperamid prowadząc do uzyskania 160 mg stolca (80%).
P r z y k ł a d 2
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly-Phe, przy użyciu N,Ndicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.
Działanie uzyskanego jako czysty produkt chlorowodorku tyrozylo-D-treonylo-glicylofenyloalanylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 2) testowano w mysim modelu zaparcia wywoływanego przez morfinę. Myszy dzielono na trzy grupy: jedną grupę kontrolną i dwie,
PL 223 593 B1 którym podawano dootrzewnowo chlorowodorek morfiny (5 mg/kg). Jednej grupie otrzymującej morfinę, podawano doustnie peptydomimetyk 2, 30 minut przed podaniem morfiny, a następnie mierzono wilgotne masy stolca uzyskanego dla każdej myszy w ciągu 4 godzin. Ustalono, że dootrzewnowe podawanie morfiny indukuje zaparcia i w rezultacie redukuje wielkość stolca prawie ośmiokrotnie, od 200 mg w grupie kontrolnej do 25 mg w grupie otrzymującej morfinę. Wcześniejsze podawanie pept ydomimetyku 2 całkowicie eliminowało zaparcia wywoływane przez morfinę.
P r z y k ł a d 3
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Arg, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorow odorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.
Działanie uzyskanego jako czysty produkt dichlorowodorku tyrozylo-D-arginylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 3) testowano w mysim modelu zaparcia wywoływanego przez loperamid. Myszy podzielono na trzy grapy. Pierwszej grupie, określonej jako kontrolna, podawano doustnie miękki granulat 20% gumy arabskiej w objętości 0,1 ml/10 g masy ciała. Drugiej grupie podawano doustnie miękki granulat 20% gumy arabskiej w objętości 0,1 ml/10 g masy ciała zawier ający dawkę loperamidu odpowiadającą 5 mg/kg masy ciała. Trzeciej grupie podawano doustnie miękki granulat 20% gumy arabskiej zawierający identyczną dawkę loperamidu oraz dootrzewnowo peptydomimetyk 3 w dawce odpowiadającej 10 mg/kg masy ciała w objętości (0,1 ml/10 g masy ciała. Następnie mierzono wilgotne masy stolca uzyskanego dla każdej myszy w ciągu 4 godzin. Ustalono, że podawanie gumy arabskiej zawierającej loperamid indukuje zaparcia i w rezultacie redukuje wielkość stolca prawie dziesięciokrotnie, od 200 mg w grupie kontrolnej do 22 mg w grupie otrzymującej loperamid. Podawanie peptydomimetyku 3 wraz z loperamidem znacząco ograniczyło zaparcia wywoływane przez loperamid prowadząc do uzyskania 120 mg stolca (60%).
Claims (8)
1. Związek o wzorze ogólnym:
R1 oznacza resztę D-aminokwasu wybranego spośród: D-alaniny, D-treoniny, D-seryny, D-metioniny, D-leucyny, D-glutaminy, D-asparaginy, D-lizyny lub D-argininy, a R2 oznacza nic lub resztę glicyny lub dipeptyd wybrany spośród Gly-Phe lub Gly-Trp.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany spośród: tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-arginylo-cynamylopiperazyny, i tyrozylo-D-treonylo-cynamylopiperazyny.
3. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub 2 do wytwarzania antagonisty leków opioidowych.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wytwarzany lek jest przeznaczony do podawania doustnego lub obwodowego w celu eliminowania zaparć wywoływanych przez leki opioidowe.
PL 223 593 B1
5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wytwarzany lek jest przeznaczony do oddziaływania na receptory opioidów.
6. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wytwarzany lek ma postać doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego, lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego.
7. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wytwarzany lek ma postać wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej opioid stosowany w terapii przeciwbólowej.
8. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wytwarzany lek ma postać kompozycji zawierającej polimer stanowiący nośnik substancji aktywnej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402324A PL223593B1 (pl) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Nowe peptydomimetyki i ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402324A PL223593B1 (pl) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Nowe peptydomimetyki i ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402324A1 PL402324A1 (pl) | 2014-07-07 |
| PL223593B1 true PL223593B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=51063126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402324A PL223593B1 (pl) | 2012-12-31 | 2012-12-31 | Nowe peptydomimetyki i ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223593B1 (pl) |
-
2012
- 2012-12-31 PL PL402324A patent/PL223593B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402324A1 (pl) | 2014-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Goodman et al. | Mu opioid receptor antagonists: recent developments | |
| CA2782529C (en) | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose | |
| EP3312183B1 (en) | Deuterated morphine derivatives for use in analgesia | |
| KR102082529B1 (ko) | 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법 | |
| EA200870449A1 (ru) | Лечение воспалительных и язвенных заболеваний кишечника опиоидными антагонистами | |
| AU2021204517B2 (en) | Combination of opioids and n-acylethanolamines | |
| JP2006502190A (ja) | デルタ−オピオイド受容体に選択的なオピエート類似物 | |
| KR20120139713A (ko) | 담도 질환의 치료 또는 예방제 | |
| RU2683317C2 (ru) | Конъюгаты оксикодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой | |
| EA200870182A1 (ru) | Применение комбинации морфина и по меньшей мере одного антагониста опиатов для лечения зависимости от опиатов для предотвращения непероральной опиатомании у наркоманов | |
| Neary et al. | Alvimopan | |
| ES2307025T3 (es) | Combinacion de opioides y un derivado de la piperazina para el tratamiento del dolor. | |
| US20250195504A1 (en) | Naltrexamine derivatives bearing 5-member heterocyclic ring systems and opioid receptor modulators | |
| EP2760880B1 (en) | Peptidomimetics and their application | |
| RU2012115450A (ru) | Применение антагонистов опиоидных рецепторов при заболеваниях желудочно-кишечного тракта | |
| EP4137502A1 (en) | Vipr2 antagonist peptide | |
| Hipkin et al. | Opioid receptor antagonists for gastrointestinal dysfunction | |
| CN114601819A (zh) | 一种水合氯醛在抑制阿片类药物复吸中的应用 | |
| CN101151051A (zh) | 钠通道阻断剂及其衍生物与阿片受体拮抗剂的联合制剂 | |
| PL238779B1 (pl) | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki |