PL238779B1 - Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki - Google Patents
Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki Download PDFInfo
- Publication number
- PL238779B1 PL238779B1 PL419612A PL41961216A PL238779B1 PL 238779 B1 PL238779 B1 PL 238779B1 PL 419612 A PL419612 A PL 419612A PL 41961216 A PL41961216 A PL 41961216A PL 238779 B1 PL238779 B1 PL 238779B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- tyrosyl
- cancer
- opioid
- use according
- Prior art date
Links
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title abstract description 9
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 43
- -1 D-Tre Chemical compound 0.000 abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 16
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 abstract 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010016626 Dipeptides Chemical group 0.000 abstract 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 12
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 9
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YJQYOLUZFBNTBP-LDOOBFTMSA-N (2S)-2-amino-3-phenyl-1-[1-[(E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazin-2-yl]propan-1-one Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C1N(CCNC1)C\C=C\C1=CC=CC=C1 YJQYOLUZFBNTBP-LDOOBFTMSA-N 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- FPEUQUOHQKPDQD-SFCIGQENSA-N (2S)-2-amino-N-[(2R)-1-[1-[3-[1-[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]prop-2-enyl]piperazin-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)C1N(CCNC1)CC=CC1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12)=O FPEUQUOHQKPDQD-SFCIGQENSA-N 0.000 description 1
- RHKBFZSHQYVKRM-ANHHICDQSA-N (2S)-2-amino-N-[(2R)-1-[1-[3-[1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]prop-2-enyl]piperazin-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)C1N(CCNC1)CC=CC1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O RHKBFZSHQYVKRM-ANHHICDQSA-N 0.000 description 1
- CEBDGINSBHHORR-BHRRHCADSA-N (2S)-2-amino-N-[(2R,3S)-1-[1-[3-[1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]prop-2-enyl]piperazin-2-yl]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@H]([C@@H](O)C)C(=O)C1N(CCNC1)CC=CC1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O CEBDGINSBHHORR-BHRRHCADSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 108010033394 biphalin Proteins 0.000 description 1
- DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N biphalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są peptydomimetyki. Jednym ze związków dotyczących zgłoszenia jest związek przedstawiony na wzorze ogólnym, gdzie: R1 oznacza łańcuch boczny D-aminokwasu wybranego spośród: D-Ala, D-Tre, D-Ser, D-Met, D-Leu, D-Glu, D-Asp, D-Lys lub D-Arg, R2 oznacza nic albo resztę L-aminokwasową wybraną spośród Gly lub Lys albo resztę dipeptydową L-Gly-L-Lys, R3 oznacza resztę L-aminokwasową wybraną spośród: Phe lub Trp, R4 oznacza nic albo resztę L-aminokwasową Lys, R5 oznacza liniowy nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy o wzorze ogólnym CnHm, gdzie n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, natomiast m jest parzystą liczbą całkowitą od 2 do 10. R6-10 oznaczają niezależnie podstawnik wybrany spośród: wodorowego, hydroksylowego, metylowego, formylowego, karboksylowego, metoksykarbonylowego, karbamoilowego, cyjanowego, aminowego, metyloaminowego, dimetyloaminowego, jodkowego, fluorkowego, nitrowego lub sulfonowego. Zgłoszenie obejmuje także zastosowanie przedmiotowych peptydomimetyków w terapii nowotworów jelit oraz zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki. Opisane w zgłoszeniu związki wykazują efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworów jelit, posiadają powinowactwo do receptorów μ i δ a działają jako antagoniści leków opioidowych. Przeznaczone są do podawania przez układ pokarmowy, w postaci tabletek, wlewów, zastrzyków lub implantów.
Description
Opis wynalazku
Przedmiot wynalazku stanowią analogi peptydomimetyków nadające się do stosowania w terapii nowotworów jako antagonistów leków opioidowych oraz zastosowanie tych związków w terapii nowotworów jelit. Opisane związki wykazują efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworów jelit, wykazują powinowactwo do receptorów μ i δ a działają jako antagoniści leków opioidowych. Przeznaczone są do podawania przez układ pokarmowy, w postaci tabletek, wlewów, zastrzyków lub implantów, w leczeniu i wspomaganiu terapii nowotworów jelit oraz zapewnieniu prawidłowej perystaltyki jelit przy przyjmowaniu opioidów.
Stan techniki
Związkami powszechnie stosowanymi w leczeniu raka jelit, jak i innych rodzajów nowotworów są fluoropirymidyny, na czele z 5-fluorouracilem (5-FU). Preparat ten często podawany jest z leukoworyną w postaci iniekcji bolusowej bądź w formie ciągłego wlewu dożylnego (Humeniuk R., et. al., 2009). 5-FU często stosowany jest w chemoterapii w połączeniu z innymi lekami, jak oksaliplatyna, która osłabia replikację DNA i indukuje apoptozę komórkową (Raymond E., Faivre S., et. al., 1998; Raymond E., Chaney S. G., et. al., 1998), czy irynotekan, hamujący działanie topoizomerazy I (Akhtar R., et. al., 2014). Popularnym związkiem farmakologicznym stosowanym w terapii nowotworów jelita jest też kapecytabina podawana doustnie i wchłaniania przez błonę śluzową przewodu pokarmowego (Pentheroudakis G., et. al., 2002).
Bardzo często terapiom leczenia nowotworów towarzyszą leki przeciwbólowe, stosowane we wszystkich stadiach rozwoju guza o sile rosnącej wraz z zaawansowaniem choroby. W szczególnie ciężkich przypadkach, gdy leczenie operacyjne bądź farmakologiczne przestaje być skuteczne lub nie jest możliwe, terapia ogranicza się w zasadzie jedynie do uśmierzania bólu w ostatnich dniach życia pacjenta. Grupę najsilniejszych leków opioidowych od lat tworzą określone związki, wśród których jedynym z najczęściej stosowanych jest morfina.
Silna aktywność przeciwbólowa morfiny sprawia, że jest to środek powszechnie stosowany w terapii wszelkiego rodzaju nowotworów. Środowiska naukowe podjęły jednak nowe tematy badań, analizując również wpływ morfiny na same nowotwory. Do chwili obecnej wyniki nie są jasne. Dowiedziono m.in., że morfina w dawkach istotnych klinicznie przyspieszała wzrost nowotworu piersi u modeli mysich (Bimonte S., et. al., 2015; Nguyen J., et. al., 2014); było to związane z przyspieszoną angiogenezą, zahamowaniem apoptozy i progresją cyklu komórkowego (Farooqui M., et. al., 2007). Podobne wnioski wyciągnięto z doświadczeń na mysich modelach mięsaka i białaczki (Ishikawa M., et. al., 1993). W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono ponadto, że wzrostowi guza sprzyjać może sporadyczne aplikowanie dużych dawek morfiny lub długotrwałe jej podawanie w małych dawkach (Zong J., et. al., 2000). Co więcej, morfina hamować może apoptozę komórek rakowych (Lin X., et. al., 2007) bądź indukować wzrost guza poprzez zwiększenie ekspresji cyklooksygenazy-2 (COX-2) (Farooqui M., et. al., 2006; Salvemini D., et. al., 1993; Arerangaiah R., et. al., 2007; Nedelec E., et. al., 2001) i/lub stymulowanie angiogenezy za pośrednictwem prostaglandyny E2 (Chang S. H., et. al., 2004; Griffin R. J., et. al., 2002; Salvemini D., et. al., 1994; Leahy K. M., et. al., 2002).
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych związków nadających się do leczenia i zapobiegania nowotworu jelit i jednocześnie wypierające opioidy z receptorów opioidowych w przewodzie pokarmowym i przywracające/utrzymujące motorykę jelit podczas podawania morfiny.
Szczególnym celem wynalazku było jednoczesne zniwelowanie negatywnych efektów towarzyszących u chorych przyjmujących morfinę w ramach terapii przeciwbólowej podczas leczenia antynowotworowego a także leczenia nowotworów w obszarze jelit. W przypadku tych chorób około 75% pacjentów wymaga stałego leczenia przeciwbólowego. Ponadto, leczenie bólu przewlekłego związane jest z szybkim rozwojem tolerancji na lek, co powoduje konieczność zwiększania dawek analgetyków, a to z kolei może powodować nasilenie się skutków ubocznych ich stosowania [Hiliger M. Współczesna onkologia 2001; 5(4): 168-174]. Niektóre analgetyki opioidowe, tj. morfina, wykazują także działanie stymulujące proliferację nowotworów [Farooqui M, Li Y, Rogers T et al., British Journal of Cancer 2007; 97(11): 1523-1531] co obniża skuteczność stosowanej terapii antynowotworowej.
PL 238 779 B1
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany spośród:
tyrozylo-D-alanylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperayzyny (TyrDAlaGlyPheCyn), tyrozylo-D-alanylo-glicylo-tryptofylo-cynamylopieparyzyny (TyrDAlaGlyTrpCyn), tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperayzyny (TyrDThrGlyPheCyn), tyrozylo-D-treonylo-glicylo-tryptofylo-cynamylopieparyzyny (TyrDThrGlyTrpCyn), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek określony powyżej do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu nowotworu jelita.
Korzystnie, związek do stosowania według wynalazku jest stosowany w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, iniekcyjnego lub dożylnego. Korzystnie, w postaci doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego lub zastrzyku do iniekcji guza i jego okolic.
Korzystnie, związek do stosowania według wynalazku jest stosowany w postaci wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza zawierającej dodatkowo opioid o działaniu przeciwbólowym i/lub lek przeciwnowotworowy.
Korzystnie, związek do stosowania według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w klasycznej chemioterapii raka jelit prowadzonej przedoperacyjnie (terapia neo-adiuwantowa) lub pooperacyjnie (terapia adiuwantowa) lub w chemioterapii nieoperacyjnego raka jelita lub w jej wspomaganiu lub jest przeznaczony do stosowania w leczeniu innych nowotworów do zabezpieczania jelit przed przerzutem do nich nowotworu pierwotnie pochodzącego z innej tkanki.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek określony powyżej do stosowania w terapii przeciwbólowej jako antagonista leków opioidowych.
Korzystnie, jest on przeznaczony do podawania doustnego lub obwodowego w celu eliminowania zaparć wywoływanych przez leki opioidowe. Równie korzystnie, jest przeznaczony do oddziaływania na receptory opioidów. Równie korzystnie, jest stosowany w postaci doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego, lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego. Równie korzystnie, jest stosowany w postaci wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej opioid stosowany w terapii przeciwbólowej. Równie korzystnie, jest stosowany w postaci kompozycji zawierającej polimer stanowiący nośnik substancji aktywnej.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku oprócz właściwości antagonistycznych względem opioidów wykazują działanie cytostatyczne i cytotoksyczne względem komórek nowotworowych jelit. Wykazano również, że wykazują one działanie cytostatyczne i cytotoksyczne w stosunku do komórek nowotworowych jelit, a także mają powinowactwo do receptorów opioidowych będąc antagonistami leków opioidowych. Tym samym wynalazek łączy efekt zabezpieczenia jelit przed niekorzystnym odziaływaniem opioidów na motorykę a także jest pomocny w terapii ich nowotworów jelit lub prewencji w ich rozwoju np. w wyniku przerzutu do jelit.
Szczegółowy opis wynalazku
Ogólnie, wynalazek dotyczy peptydomimetyków nadających się do stosowania w leczeniu i profilaktyce nowotworów jelita.
Podczas poszukiwania nowych peptydomimetyków opioidów, które powinny wykazywać wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, szczególnie receptorów opioidowych mu, a jednocześnie działać jako antagonista wobec leków opioidowych, takich jak morfina, fentanyl lub peptydów opioidowych, takich jak enkefalina lub bifalina, nieoczekiwanie okazało się, że uzyskane peptydowe analogi opioidów wykazują również działanie cytotoksyczne w stosunku do komórek nowotworowych jelit. Działanie to przejawia się zarówno poprzez efekt cytostatyczny i uśmiercanie komórek nowotworowych jak też poprzez rozluźnienie struktur guza i ułatwianie wnikania innych substancji czynnych do wewnątrz guza.
Poniższe przykłady ilustrują efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworu jelit wywoływany zgodnie z wynalazkiem. Przedstawiono także przykłady oddziaływania z receptorami opioidowymi.
Peptydomimetyki według wynalazku mogą być uzyskane metodami znanymi ze stanu techniki, w szczególności sposobem opisanym w treści polskiego zgłoszenia patentowego numer P.402324. Podane poniżej opisy syntezy przykładowych peptydomimetyków mogą być łatwo zaadoptowane przez specjalistę do uzyskiwania dowolnego związku według wynalazku,
PL 238 779 B1
a) chlorowodorek tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamonylopiperazyny
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N, N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.
Jako czysty produkt izolowano chlorowodorek tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamonylopiperazyny.
b) chlorowodorek tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamonylopiperazyny
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly-Phe, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol. Jako czysty produkt izolowano chlorowodorek tyrozyloD-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 2)
c) dichlorowodorek tyrozylo-D-arginylo-cynamonylopiperazyny
Trans-1-cynamonylopiperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Arg, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol. Jako czysty produkt izolowano dichlorowodorek tyrozylo-D-arginylo-cynamonylopiperazyny.
Analogicznie mogą być uzyskane szczególnie korzystne związki według wynalazku wybrane spośród:
Korzystnie, związek według wynalazku został wybrany z grupy składającej się z: tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenylo-cynamylopiperazyny, tyrozylo-D-arginylo-cynamylopiperazyny, i tyrozylo-D-treonylo-cynamylopiperazyny, L-tyrozylo-D-alanylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny, L-tyrozylo-D-alanylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny, L-tyrozylo-D-treonylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny, L-tyrozylo-D-treonylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny,
Wyżej wymienione związki otrzymuje się najpierw poprzez syntezę Boc-L-Tyr-D-Ala lub Boc-L-Tyr-D-Thr lub Boc-L-Tyr-D-Ala-Gly lub Boc-L-Tyr-D-Thr-Gly przy zastosowaniu żywicy 2-chlorotritylowej, gdzie wykorzystuje się Fmoc-zabezpieczone aminokwasy i metodę HATU/DIPEA w trakcie sprzęgania oraz 20% piperydynę w DMF w trakcie zdejmowania grup ochronnych. Po zdjęciu z żywicy za pomocą mieszaniny AcO:TFE:DCM, otrzymane produkty wykorzystuje się do zacytowania fenylalanylo-trans-1-cynamylopiperazyny oraz tryptofylo-trans-1-cynamylopiperazyny wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Grupa t-butyloksykarbonylowa usuwana jest za pomocą TFA:DCM.
Aby lepiej zilustrować aktywność prezentowanego wynalazku jak związku wykazującego efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworowych jelit, poniżej przedstawiono przykład efektywnego działania na liniach komórkowych raka jelit. Przedstawiono także przykłady oddziaływania z receptorami opioidowymi.
P r z y k ł a d 1
Przeprowadzono ocenę hamowania migracji z wykorzystaniem płytek 24-dołkowych wyposażonych w inserty z membraną PET (polyethylene terephthalate). Doświadczenie wykonano dla stężeń IC50 badanych związków obserwując hamowanie migracji komórek, czyli ilości komórek wędrujących/przechodzących na dolną stronę membrany. Komórki po przejściu przez membranę były barwione fioletem krystalicznym i liczone.
PL 238 779 B1
A) TyrDAlaGlyPheCyn
Fenylalanylo-trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCQ3 i oddzielony od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-alanylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperayzyny zwany dalej TyrDAlaGlyPheCyn. Związek użyto w badaniach komórkowych:
- Dla komórek HT29 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 70% przy 150 μΜ.
- Dla komórek Colo205 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 60% przy 170 μmol.
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 62% przy 304 μmol
- Dla komórek SW620 (rak jelita)wyznaczono hamowanie migracji do ok. 40% przy 400 μmol
B) TyrDAlaGlyTrpCyn
Tryptofylo-Trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCQ3 i oddzielony od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-alanylo-glicylo-tryptofylocynamylopieparyzyny jest zwany dalej TyrDAlaGlyTrpCyn. Związek użyto w badaniach komórkowych: - Dla komórek HT29 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 50% przy 300 μΜ.
- Dla komórek Colo205 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 40% przy 280 μmol.
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 33% przy 291 μmol
- Dla komórek SW620 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 28% przy 452 μmol
C) TyrDThrGlyPheCyn
Fenylalanylo-trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCQ3 i oddzielony od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperayzyny zwany dalej TyrDThrGlyPheCyn. Związek użyto w badaniach komórkowych:
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 45% przy 430 μmol
D) TyrDThrGlyTrpCyn
Tryptofylo-Trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCQ3 i oddzielony od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-treonylo-glicylo-tryptofylocynamylopieparyzyny jest zwany dalej TyrDThrGlyTrpCyn. Związek użyto w badaniach komórkowych: - Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono hamowanie migracji do ok. 39% przy 426 μmol
- Dla komórek SW620 (rak jelita)wyznaczono hamowanie migracji do ok. 33% przy 552 μmol
P r z y k ł a d 2
Przeprowadzono ocenę wpływu badanych związków na wzrost komórek metodą kolorymetryczną z użyciem odczynnika MTT lub XTT wyznaczając IC50. Testy były oparte na redukcji soli pod wpływem
PL 238 779 B1 mitochondrialnej dehydrogenazy, aktywnych metabolicznie komórek. Barwny produkt redukcji oznaczano spektrofotometrycznie i w ten sposób oznaczano ilość żywych komórek.
A) TyrDAlaGlyPheCyn (związek otrzymany według schematu pokazanego w przykładzie 1)
- Dla komórek HT29 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 150 μΜ.
- Dla komórek Colo205 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 170 μταΙ.
- Dla komórek HCT116 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 284 μταΙ.
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 304 μταΙ
- Dla komórek SW620 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 400 μταΙ
B) TyrDAlaGlyTrpCyn (związek otrzymany według schematu pokazanego w przykładzie 1)
- Dla komórek HT29 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 300 μΜ.
- Dla komórek Colo205 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 280 μταΙ.
- Dla komórek HCT116 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 321 μταΙ.
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 291 μταΙ
- Dla komórek SW620 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 452 μταΙ
C) TyrDThrGlyPheCyn (związek otrzymany według schematu pokazanego w przykładzie 1) - Dla komórek HCT116 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 557 μταΙ.
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 430 μταΙ
- Dla komórek SW620 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 634 μταΙ
D) TyrDThrGlyTrpCyn (związek otrzymany według schematu pokazanego w przykładzie 1)
- Dla komórek HT29 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 500 μΜ.
- Dla komórek Colo205 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 610 μταΙ.
- Dla komórek HCT116 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 403 μταΙ.
- Dla komórek SW480 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 426 μταΙ
- Dla komórek SW620 (rak jelita) wyznaczono IC50 dla 552 μταΙ
P r z y k ł a d 3
Tryptαfylα-Trans-1-cynaτylαpiperazyna została zacytowana za pomocą t-Bαc-Tyr-D-Ala-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCO3 i αddzielαny αd τieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt αczyszczαnα za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym wαda/τetanαl z dαdatkieτ 0.1% kwasu trifluαrααctαwegα. Przeciwjαn wyτieniαnα na O- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczαny produkt hydrochtorek tyrαzylα-D-alanylα-glicylα-tryptαfylαcynaτylαpiperyzyny jest zwany dalej TyrDAlaGlyTrpCyn. Tryptαfylα-Trans-1-cynaτylαpiperazyna została zacytowana za pomocą t-Bαc-Tyr-D-Thr-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCO3 i αddzielαny αd τieszaniny pαreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przeτyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butylαksykarbαnylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientαwyτ wαda/τetanαl z dαdatkieτ 0.1% kwasu trifluαrααctαwegα. Przeciwjαn wyτieniαnα na O- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochtorek tyrαzylα-D-treαnylα-glicylα-tryptαfylα-cynaτylαpiperyzyny jest zwany dalej TyrDThrGlyTrpCyn. Fenylalanylα-trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Bαc-Tyr-D-Ala-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCO3 i αddzielαny od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientαwyτ wαda/τetanαl z dαdatkieτ 0.1% kwasu trifluαrααctαwegα. Przeciwjαn wyτieniαnα na Oza pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-alanylα-glicylα-fenylαalanylα-cynaτylαpiperayzyny jest zwany datoj TyrDAlaGlyPheCyn.
Fenylalanylα-trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Bαc-Tyr-D-Thr-Gly wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCO3 i αddzielαny αd mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnegα pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradiento
PL 238 779 B1 wym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex. Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny jest zwany dalej TyrDThrGlyPheCyn.
Badanie powinowactwa receptorowego analizowanych związków zbadano metodą radioizotopową polegającą na konkurencyjnym wiązaniu 0.5 nM selektywnego radioaktywnego agonisty receptora opioidowego μ:[3H]DAMGO oraz δ:[3H]DELT w obecności rosnących stężeń badanych związków w postaci nieznakowanej (10-10,5 - 10-6) wykazało wartości:
TyrDAlaGlyPheCyn - dla receptora μ poniżej 1,7 a dla receptora δ poniżej 11 TyrDAlaGlyTrpCyn - dla receptora μ poniżej 76 a dla receptora δ poniżej 250 TyrDThrGlyPheCyn - dla receptora μ poniżej 1,7 a dla receptora δ poniżej 1,4 TyrDThrGlyTrpCyn - dla receptora μ poniżej 4,5 a dla receptora δ poniżej 56 Co świadczy o zdolności do wiązania się badanych związków do zastosowanych receptorów.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek wybrany spośród: tyrozylo-D-alanylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny (TyrDAlaGlyPheCyn), tyrozylo-D-alanylo-glicylo-tryptofylo-cynamylopiperyzyny (TyrDAlaGlyTrpCyn), tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny (TyrDThrGlyPheCyn), tyrozylo-D-treonylo-glicylo-tryptofylo-cynamylopiperazyny (TyrDThrGlyTrpCyn), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
- 2. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu nowotworu jelita.
- 3. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest stosowany w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, iniekcyjnego lub dożylnego.
- 4. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest stosowany w postaci doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego lub zastrzyku do iniekcji guza i jego okolic.
- 5. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest stosowany w postaci wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej dodatkowo opioid o działaniu przeciwbólowym lub/i lek przeciwnowotworowy.
- 6. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w klasycznej chemioterapii raka jelita prowadzonej przedoperacyjnie (terapia neo-adiuwantowa) lub pooperacyjnie (terapia adiuwantowa) lub w chemioterapii nieoperacyjnego raka jelita lub w jej wspomaganiu lub jest przeznaczony do stosowania do zabezpieczania jelit przed przerzutem do nich nowotworu pochodzącego z innej tkanki.
- 7. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania w terapii przeciwbólowej jako antagonista leków opioidowych.
- 8. Związek do stosowania według zastrz. 7, znamienny tym, że jest przeznaczony do podawania doustnego lub obwodowego w celu eliminowania zaparć wywoływanych przez leki opioidowe.
- 9. Związek do stosowania według zastrz. 7, znamienny tym, że jest przeznaczony do oddziaływania na receptory opioidów.
- 10. Związek do stosowania według zastrz. 7, znamienny tym, że jest stosowany w postaci doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego, lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego.
- 11. Związek do stosowania według zastrz. 7, znamienny tym, że jest stosowany w postaci wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej opioid stosowany w terapii przeciwbólowej.
- 12. Związek do stosowania według zastrz. 1 albo zastrz. 7, znamienny tym, że jest stosowany w postaci kompozycji zawierającej polimer stanowiący nośnik substancji aktywnej.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419612A PL238779B1 (pl) | 2016-11-28 | 2016-11-28 | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki |
| PCT/PL2017/050057 WO2018097741A1 (en) | 2016-11-28 | 2017-11-28 | Peptidomimetics and their use in therapy |
| US16/464,532 US20190375787A1 (en) | 2016-11-28 | 2017-11-28 | Peptidomimetics and their use in therapy |
| EP17872975.2A EP3544622A4 (en) | 2016-11-28 | 2017-11-28 | PEPTIDOMIMETICS AND THEIR THERAPEUTIC USE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419612A PL238779B1 (pl) | 2016-11-28 | 2016-11-28 | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL419612A1 PL419612A1 (pl) | 2018-06-04 |
| PL238779B1 true PL238779B1 (pl) | 2021-10-04 |
Family
ID=62223383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL419612A PL238779B1 (pl) | 2016-11-28 | 2016-11-28 | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238779B1 (pl) |
-
2016
- 2016-11-28 PL PL419612A patent/PL238779B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL419612A1 (pl) | 2018-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1957516B1 (en) | Alfa-helix mimetics and method relating to the treatment of cancer stem cells | |
| CN106470696B (zh) | 用于治疗癌症的药物组合 | |
| TR201809734T4 (tr) | Seçici opioid bileşikler. | |
| US20210283109A1 (en) | Heterocyclic diamidines | |
| JP2024088768A (ja) | カンナビノイドプロドラッグ化合物 | |
| CN101102776B (zh) | 抗肿瘤药 | |
| WO2007109620A2 (en) | Macrocyclic peptides and methods for making and using them | |
| PL238779B1 (pl) | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki | |
| US10344053B2 (en) | Inhibitors for inhibiting tumor metastasis | |
| JP7223502B6 (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2720516C (en) | Indoline anti-cancer agents | |
| DK2699580T3 (en) | DIAZONAMI DISEASES | |
| PL201289B1 (pl) | Zastosowanie pochodnej a-halogenoakryloilodystamycyny do wytwarzania leku do leczenia nowotworów u ludzi | |
| WO2018097741A1 (en) | Peptidomimetics and their use in therapy | |
| PL238778B1 (pl) | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki | |
| JP2005516060A (ja) | 新規なオピオイド誘導体 | |
| EP4347618B1 (en) | Cyclic peptide antibiotics | |
| US12297175B2 (en) | Physics-driven discovery of novel small therapeutic compounds for use as a BCL-2 inhibitor | |
| US20230073261A1 (en) | Drg-mdm2-1 for use as a novel mouse double minute 2 (mdm2) inhibitor | |
| US20230071340A1 (en) | Drg-mdm2-4 for use as a novel mouse double minute 2 (mdm2) inhibitor | |
| WO2021167572A1 (en) | Drg-mdm2-3 for use as a novel mouse double minute 2 (mdm2) inhibitor | |
| HK40111202A (zh) | 环肽抗生素 | |
| WO2021167574A1 (en) | Drg-mdm2-5 for use as a novel mouse double minute 2 (mdm2) inhibitor | |
| WO2021167571A1 (en) | Drg-mdm2-2 for use as a novel mouse double minute 2 (mdm2) inhibitor | |
| WO2021167575A1 (en) | Drg-mdm2-6 for use as a novel mouse double minute 2 (mdm2) inhibitor |