PL224382B1 - Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona oraz sposób jej otrzymywania - Google Patents
Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona oraz sposób jej otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL224382B1 PL224382B1 PL401602A PL40160212A PL224382B1 PL 224382 B1 PL224382 B1 PL 224382B1 PL 401602 A PL401602 A PL 401602A PL 40160212 A PL40160212 A PL 40160212A PL 224382 B1 PL224382 B1 PL 224382B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- isoxazoline
- trisubstituted
- dichlorophenyl
- hours
- reaction
- Prior art date
Links
- -1 3,4,5-tri-substituted isoxazolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XACGZMBUDCYGPB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile oxide Chemical compound [O-][N+]#CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XACGZMBUDCYGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- MHHGQWMCVNQHLG-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC=C)C(=O)C2=C1 MHHGQWMCVNQHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000011987 hoveyda–grubbs catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 10
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YBSXDWIAUZOFFV-ONNFQVAWSA-N (ne)-n-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YBSXDWIAUZOFFV-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical class C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUOFILOZXIWCO-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-4,5-dihydro-1,2-oxazol-2-ium-4-ol Chemical class OC1CO[N+]([O-])=C1 UJUOFILOZXIWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1CC=NO1 XRLKIVGTUGTLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBOSUKGVZNTUNT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole zinc Chemical compound [Zn].C1CC=NO1 VBOSUKGVZNTUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005686 cross metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002633 crown compound Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N methylidene(dioxido)azanium Chemical class [O-][N+]([O-])=C FMXOEQQPVONPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012063 pure reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są izoksazoliny 3,4,5-tripodstawione oraz sposób ich otrzymywania z wykorzystaniem związków allilowych typu Q1Q2CHCH=CH2 jako łatwo dostępnych reagentów oraz sekwencji następujących po sobie reakcji: homometatezy (Q1Q2CHCH=CH2 do Q1Q2CHCH=CHCHQ1 Q2), a następnie cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli (ArCNO) do otrzymanych produktów homometatezy, przy czym końcowe produkty reakcji w postaci izoksazolin 3,4,5-tripodstawionych wydziela się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymane 3,4,5-tripodstawione izoksazoliny mogą być wykorzystane w syntezie organicznej jako substraty do otrzymywania innych związków na przykład izoksazoli, aminoalkoholi lub aminokwasów.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[N-ftalimido)metylo]izoksazoliny oraz sposób jej otrzymywania z wykorzystaniem jako substratu związku allilowego w postaci N-alliloftalimidu.
Funkcjonalizowane izoksazoliny (3,4-dihydroizoksazole) są bardzo ważnymi związkami heterocyklicznymi, ze względu na ich liczne zastosowania w syntezie organicznej oraz farmacji. W syntezie organicznej znane jest stosowanie funkcjonalizowanych izoksazolin jako substratów do otrzymywania: β-hydroksyketonów [Bode, J. W.; Carreira, E. M., „A Mild and Chemoselective Method for the Reduction of Conjugated Isoxazolines to 3-hydroxy Ketones”, Org. Lett. 2001, 3, 1587-1590; Bode, J. W.; Fraefel, N.; Muri, D.; Carreira, E. M. „A General Solution to the Modular Synthesis of Polyketide Building Blocks by Kanemasa Hydroxy-Directed Nitrile Oxide Cycloadditions”, Angew. Chem., Int. Ed. 2001,40, 2082-2085], β-aminokwasów [Minter, A. R.; Fuller, A. A.; Mapp, A. K. „A Concise Approach to Structurally Diverse β-Amino Acids“, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6846-6847], γ-aminoalkoholi [Marotta, E.; Micheloni, L. M.; Scardovi, N.; Righi, P. „One-Pot Direct Conversion of 2,3-Epoxy Alcohols into Enantiomerically Pure 4-Hydroxy-4,5-dihydroisoxazole 2-Oxides“, Org. Lett. 2001, 3, 727-729; Scott, J. P.; Oliver, S. F.; Brands, K. M. J.; Brewer, S. E.; Davies, A. J.; Gibb, A. D.; Hands, D.; Keen, S. P.; Sheen, F. J.; Reamer, R. A.; Wilson, R. D.; Dolling, U. „Practical Asymmetric Synthesis a γ-Secretase Inhibitor Exploiting Substrate-Controlled Intramolecular Nitrile Oxide-Olefin Cycloaddition”, J. Org. Chem. 2006, 71, 3086-3092] i innych, ważnych grup związków organicznych, na przykład izoksazoli, β-hydroksyoksymów, N-arylo^-laktamów. Izoksazoliny wykazują także aktywność biologiczną, na przykład przeciwgrzybiczą [Basappa; Sadashiva, M. P.; Mantelingu, K.; Swamy, S. N.; Rangappa, K. E. „Solution-phase synthesis of novel Δ -isoxazoline libraries via 1,3-dipolar cycloaddition and their antifungal properties”, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4539-4544] lub antybakteryjną [Pirrung, M. C.; Tumey, L. N.; Raetz, C. R. H.; Jackman, J. E.; Snehalatha, K.; McClerren, A. L.; Fierke, C. A.; Gantt, S. L; Rusche, K. M. „Inhibition of the Antibacterial Target UDP-(3-O-acyl)-N-acetylglucosamine Deacetylase (LpxC): Isoxazoline Zinc Amidase Inhibitors Bearing Diverse Metal Binding Groups”, J. Med. Chem. 2002, 45, 4359-4370].
Znane są różne reakcje chemiczne stanowiące elementy syntezy izoksazolin. Między innymi znana jest synteza szeregu układów typu QCH2CH=CHCH2Q via metateza związków allilowych typu QCH2CH=CH2. Przykładowo otrzymywanie dieteru typu (E + Z)-ROCH2CH=CHCH2OR (R = zabezpieczony fragment monosacharydowy) via homometateza prostych eterów allilowych typu ROCH2CH=CH2, w obecności katalizatora Grubbsa pierwszej generacji (10 mol% Ru, benzen, 50°C, 41-90% wydajności) znane jest z: A. Kirschning, G. Chen, J. Jaunzems, M. Jesberger, M. Kalesse, M. Lindner, „Synthesis of extended spacer-linked neooligodeoxysaccharides by metathesis olefination and evaluation of their RNA-binding properties”, Tetrahedron, 2004, 60, 3505-3521. Z kolei otrzymywanie dieterów typu (E)-ArOCH2CH=CHCH2OAr (Ar = 2-CH2ClPh or 2-CH2OHPh) via homometateza prostych eterów allilowych o wzorze ArOCH2CH=CH2, w obecności katalizatora Grubbsa drugiej generacji (1 mol% Ru, CH2CI2, ogrzewanie do wrzenia, 2 h) znane jest z: R.N. Malhas, Y.A. Ibrahim, „Synthesis of Olefinic Crown Diamides and their Conversion into Pyrazolino Macrocycles: Promising Photoluminescent Crown Compounds”, Synthesis, 2006, 3261-3269. W pracy: A. J. Vernall, S. Ballet, A.D. Abell, „Cross-metathesis and ring-closing metathesis reactions of amino acid-based substrates”, Tetrahedron, 2008, 64, 3980-3997, opisano także homometatezę homoallilowych substratów zawierających ugrupowanie aminokwasów (Q = RC(O)OCH2, RSC(O)CH2, RNHC(O)CH2, ROC(O)CH2; R = fragment aminokwasowy) do (E)-QCH2CH=CHCH2Q wobec tego samego katalizatora. Zastosowanie rutenowego katalizatora metatezy do wysoce (Z)-stereoselektywnej homometatezy QCH2CH=CH2 (Q = Ph, MeC(O)O, Me3Si, 4,4,5,5-tetrametylodioksoborolan-2-yl, PhNH, HOCH2CH2O) do QCH2CH=CH2CH2Q (2 mol% Ru, THF, 35°C, 1-4 h, od 67 do > 95% wydajności) znane jest z: B.K. Keitz, K. Endo, M.B. Herbert, R.H. Grubbs, „Z-Selective Homodimerization of Terminal Olefins with a Ruthenium Metathesis Catalyst”, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 9686-9688.
Jednakże reakcja homometateza QCH2CH=CH2 do QCH2CH=CHCH2Q dla Q = N-ftalimidoil, co jest opisane w niniejszym wynalazku nie jest jak dotąd znana.
Znane są również reakcje cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do różnych dipolarofili typu R CH=CHR , będących analogami QCH2CH=CHCH2Q. Przykładowo cykloaddycja tlenków nitryli: do prostych alkenów i cykloalkenów znana jest z: H. Feuer, „Nitrile Oxides, Nitrones, and Nitronates in Organic Synthesis, Wiley-Interscience”: New Jersey, 2007, 1-128, do alkenów wewnętrznych znaPL 224 382 B1 na jest z: D.P. Curran, „Reduction of .DELTA.2-isoxazolines. 3. Raney nickel catalyzed formation of beta-hydroxy ketones”, J. Am. Chem. Soc., 105(18), 1983, 5826-5833, do eterów enoli znana jest z: S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka, W. Danikiewicz, P. Kusz, „An isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl compounds”, Tetrahedron, 68, 6018-6031 (2012), do enamin i enamidów znana jest z: P. Bujak, S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, M. Filapek, W. Danikiewicz, M. Kania, K. Gębarowska, I. Grudzka, Synthesis of 5-aminoisoxazolines from N-allyl compounds and nitryle oxides via tandem isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition, Tetrahedron 66 (2010) 5972-5981.
Ponadto w literaturze opisano różne sposoby otrzymywania tripodstawionych izoksazolin stanowiące różne warianty cykloaddycji dipolarnej tlenków nitryli do symetrycznie funkcjonalizowanych alkenów. Przykładowo cykloaddycję tlenków aromatycznych nitryli do układów typu QCH=CHQ (będących analogami QCH2CH=CHCH2Q gdzie Q = CO2Me lub CO2Et opisali Molteni et al. w: G. Molteni,
P.D. Buttero, „Stable nitrile oxide dipolar cycloadditions in pure water”, Tetrahedron, 67, 2011, 7343-7347. W kolejnej pracy podstawnik Ar to 2,4,6-trimetylofenyl a grupy Q to metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl [S.T. Abu-Orabi, N.M. Al-Ghezawi, „1,3-Dipolar Cycloaddition, of Nitrile Oxides with 2 cis- and trans-Ethylene-Substituted Δ-Isoxazolines Derivatives”, Chem. Eng. Data, 1987, 32, 383-384]. Minakata et al otrzymali izoksazolinę, w której Ar = fenyl a Q = etoksykarbonyl [S. Minakata,
S. Okumura, T. Nagamachi, Y. Takeda, „Generation of Nitrile Oxides from Oximes and Using t-BuOI and their Cycloaddition”, Org. Lett., 13 (11), 2011,2966-2969].
Synteza 3,4,5-tripodstawionej izoksazoliny w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny, sposobem według niniejszego wynalazku, w którym substrat allilowy, to jest N-alliloftalimid poddawany byłby homometatezie, a następnie produkt homometatezy uczestniczyłby w cykloaddycji prowadzącej finalnie do tripodstawionej izoksazoliny nie jest znana. Nie jest też znana 3,4,5-tripodstawiona izoksazolina z podstawnikami wymienionymi w niniejszym wynalazku.
Celem niniejszego wynalazku było poszerzenie bazy pochodnych zawierających układ dihydroizoksazolu poprzez opracowanie nowej, tripodstawionej izoksazoliny o pożądanych właściwościach, przydatnych przede wszystkim do dalszej syntezy organicznej oraz wskazanie nowych możliwości w syntezie tripodstawionych izoksazolin, jakie stwarza wykorzystanie prostych związków allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz zastosowanie nieznanego dotychczas tandemu ich przemian.
Istotę wynalazku stanowi izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny przedstawiona wzorem 1:
Cl
Wzór ί
Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania izoksazoliny 3,4,5-tripodstawionej w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]lizoksazoliny, przedstawionej wzorem 1, charakteryzujący się tym, że substrat w postaci łatwo dostępnego związku allilowego, to jest N-alliloftalimidu poddaje się sekwencji następujących po sobie reakcji: homometatezie do związku o wzorze QCH2CH=CHCH2Q, gdzie Q oznacza N-ftalimidoil, a następnie cykloaddycji tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu do otrzymanego produktu homometatezy.
W pierwszym etapie prowadzi się reakcję homometatezy, w której mieszaninę związku allilowego, w postaci N-alliloftalimidu z katalizatorem Hoveydy-Grubbsa drugiej lub korzystnie pierwszej gene4
PL 224 382 B1 racji, w proporcjach molowych od 5 : 1 do 50 : 1, korzystnie 30 : 1 ogrzewa się do wrzenia w roztworze chlorku metylenu, w ilości od 5 do 50 mL, korzystnie 30 mL na 1 mmol substratu, przez czas od 3 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych.
Następnie produkt homometatezy w postaci związku o wzorze QCH2CH=CHCH2Q, gdzie Q oznacza N-ftalimidoil wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Wydzielony produkt homometatezy poddaje się następnie reakcji cykloaddycji dipolarnej z trwałym tlenkiem nitrylu ArCNO, to jest z tlenkiem 2,6-dichlorobenzonitrylu, w stosunku QCH2CH=CHCH2Q : ArCNO = od 2:1 do 1 : 2, korzystnie 1,2 : 1, przy czym tlenek 2,6-dichlorobenzonitrylu otrzymuje się uprzednio oddzielnie, z chlorku oksymoilowego. Reakcję cykl oaddycji prowadzi się w czasie od 4 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, w temperaturze mieszczącej się w przedziale od 10°C do 60°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku w postaci chlorku metylenu, tetrahydrofuranu lub DMF, przy czym rozpuszczalnika stosuje się od 2 do 50 mL, korzystnie 5 mL na 1 mmol tlenku nitrylu. Końcowy produkt reakcji, to jest izoksazolinę 3,4,5-tripodstawioną w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny wydziela się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Korzystnie, trwały tlenek 2,6-dichlorobenzonitrylu stosowany do reakcji cykloaddycji dipolarnej otrzymuje się w reakcji chlorku 2,6-dichlorofenylo-oksymoilowego z trzeciorzędowymi aminami, korzystnie DABCO - 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanem, przy czym proporcje molowe chlorek : trzeciorzędowa amina mieszczą się w przedziale od 1 : 1 do 1 : 2, korzystnie 1 : 1,2.
Ideę sposobu według wynalazku pokazano na schemacie 3, natomiast poszczególne etapy syntezy na schematach 1 i 2.
Schemat 1. Homometateza związku allilowego typu QCH2CH=CH2 do związku allilowego typu QCH2CH=CHCH2Q (Q = N-ftalimidoil).
+ H2C=CH2 a = katalizator Hoveydy-Grubbsa drugiej lub pierwszej generacji, chlorek metylenu, temperatura wrzenia, czas od 3 do 48 godzin.
Schemat 2. Cykloaddycja dipolarna tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu do produktu homometatezy w postaci związku allilowego typu QCH2CH=CHCH2Q (Q = N-ftalimidoil).
gdzie: b = chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub DMF, temperatura od 10 do 60°C, czas od 4 do 48 godzin.
Schemat 3. Synteza izoksazoliny 3,4,5-tripodstawionej ze związku allilowego typu QCH2CH=CH2 via homometateza-cykloaddycja dipolarna.
PL 224 382 B1
Sposób syntezy izoksazoliny 3,4,5-tripodstawionej w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny według wynalazku pozwala na stosunkowo łatwe otrzymanie związku należącego do nowej grupy tych związków z podstawnikami typu QCH2 w pozycjach 4 i 5 oraz podstawnikiem arylowym w pozycji 3. Sposób stanowi istotny wkład w syntezę organiczną, na przykład w otrzymywanie izoksazoli lub aminoketonów, oraz zważywszy na liczne zastosowania izo ksazolin i produktów, które można z nich otrzymać. Istotnym elementem nowości jest zastosowanie do syntezy dipola, to jest tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu DABCO, to jest 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu w miejsce powszechnie stosowanej, lotnej i toksycznej trietyloaminy.
Otrzymanie związku przedstawionego wzorem 1 inną metodą niż według niniejszego wynalazku byłoby bardzo trudne lub praktycznie niemożliwe do zrealizowania.
Sposób otrzymywania izoksazoliny 3,4,5-tripodstawionej w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny według wynalazku ilustruje poniższy przykład.
P r z y k ł a d
Otrzymywanie cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny
[inna nazwa: cis + trans 3-(2,6-dichIorofenylo)-4,5-dihydro-4,5-di(N-ftalimido)metylo]izoksazolu].
a = katalizator Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji, chlorek metylenu, temperatura wrzenia, 24 godziny
b = DMF, 40°C, 24 h
Związek allilowy w postaci N-alliloftaIimidu (10 mmoli) ogrzewano do wrzenia z katalizatorem Hoveydy-Grubbsa drugiej generacji (1 mmol), w roztworze chlorku metylenu (10mL/1 mmol) przez 24 godziny, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych. Następnie produkt metatezy wydzielono z mieszaniny poreakcyjnej za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy czym eluentem był chlorek metylenu. Wydzielony produkt metatezy poddano następnie reakcji cykloaddycji dipolarnej z tlenkiem 2,6-dichlorobenzonitrylu (5 mmoli), który otrzymano uprzednio z 2,6-dichlorobenzaldoksymu, poprzez chlorek oksymoilowy i reakcję tego ostatniego z DABCO. Reakcję cykloaddycji prowadzono w roztworze DMF, w temperaturze mieszczącej się od 30 do 40°C przez 24 godziny, mieszając ciągle i intensywnie mieszaninę reakcyjną. Po zakończeniu reakcji odparowano DMF na próżniowej wyparce rotacyjnej a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Zastosowano 20 g żelu na 1 g surowego produktu oraz chlorek metylenu jako eluent. Czysty produkt reakcji w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny otrzymano w ilości 3.6 mmola, czyli z wydajnością 72%, w przeliczeniu na wyjściowy związek allilowy.
Otrzymana sposobem według wynalazku 3,4,5-tripodstawiona izoksazolina może być wykorzystane w syntezie organicznej jako substrat do otrzymywania innych, ważnych związków, na przykład izoksazolu, aminoalkoholu lub aminokwasu. Potencjalnie może też być wykorzystana do wytwarzania preparatów farmaceutycznych o właściwościach przeciwgrzybicznych, przeciwbakteryjnych lub antywirusowych.
Claims (3)
1. Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona w postaci cis + trans 3-(2,6-dichIorofenylo)-4,5-bis-[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny, przedstawiona wzorem 1:
Cl
Wzór 1
2. Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionej izoksazoliny w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny przedstawionej w zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie prowadzi się reakcję homometatezy, w której mieszaninę związku allilowego typu QCH2CH=CH2, w postaci N-alliloftalimidu; katalizatorem Hoveydy-Grubbsa drugiej lub korzystnie pierwszej generacji, w proporcjach molowych od 5 : 1 do 50 : 1, korzystnie 30 : 1 ogrzewa się do wrzenia w roztworze chlorku metylenu, w ilości od 5 do 50 mL, korzystnie 30 mL na 1 mmol substratu, przez czas od 3 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, w warunkach ściśle bezwodnych i beztlenowych, następnie produkt homometatezy w postaci związku o wzorze QCH2CH=CHCH2Q, gdzie Q oznacza N-ftalimidoil, wydziela się z mieszaniny poreakcyjnej na drodze chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, wydzielony produkt homometatezy poddaje się reakcji cykloaddycji dipolarnej z trwałym tlenkiem nitrylu ArCNO, to jest z tlenkiem 2,6-dichlorobenzonitrylu, w stosunku QCH2CH=CHCH2Q : ArCNO = od 2 : 1 do 1 : 2, korzystnie 1, 2 : 1, przy czym trwały tlenek nitrylu otrzymuje się uprzednio oddzielnie z chlorku oksymoilowego, natomiast reakcję cykloaddycji prowadzi się w czasie od 4 do 48 godzin, korzystnie 24 godziny, w temperaturze, mieszczącej się w przedziale od 10°C do 60°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku w postaci chlorku metylenu, tetrahydrofuranu lub DMF, przy czym rozpuszczalnika stosuje się od 2 do 50 mL, korzystnie 5 mL na 1 mmol tlenku nitrylu, po czym za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym wydziela się końcowy produkt reakcji w postaci cis + trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-bis[(N-ftalimido)metylo]izoksazoliny.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosowany do reakcji cykloaddycji dipolarnej trwały tlenek 2,6-dichlorobenzonitrylu otrzymuje się w reakcji chlorku 2,6-dichlorofenylo-oksymoilowego z trzeciorzędowymi aminami, korzystnie DABCO - 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanem, przy czym proporcje molowe chlorek : trzeciorzędowa amina mieszczą się w przedziale od 1 : 1 do 1 : 2, korzystnie 1 : 1,2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401602A PL224382B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona oraz sposób jej otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL401602A PL224382B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona oraz sposób jej otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL401602A1 PL401602A1 (pl) | 2014-05-26 |
| PL224382B1 true PL224382B1 (pl) | 2016-12-30 |
Family
ID=50771800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL401602A PL224382B1 (pl) | 2012-11-13 | 2012-11-13 | Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona oraz sposób jej otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224382B1 (pl) |
-
2012
- 2012-11-13 PL PL401602A patent/PL224382B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL401602A1 (pl) | 2014-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Synthesis of tetrazole containing 1, 2, 3-thiadiazole derivatives via U-4CR and their anti-TMV activity | |
| RU2727723C1 (ru) | Способ синтезирования нового хирального лиганда, хелата металла, различных неприродных аминокислот, маравирока и его основных промежуточных соединений | |
| CN106905183B (zh) | 一类含氨基的ɑ-酰氧基羰基酰胺类衍生物，制备方法及其应用 | |
| Allendörfer et al. | Nucleophilic ring-opening reaction of benzoxazinones—access to o-amino-2, 2, 2-trifluoroacetophenones | |
| Zhang et al. | Synthesis and preliminary antibacterial evaluation of 2-butyl succinate-based hydroxamate derivatives containing isoxazole rings | |
| Nematpour | A new route for the synthesis of substituted benzo [1, 3, 4] oxadiazine derivatives via copper-catalyzed N-arylation-cyclization of hydrazonoyl chlorides and 2-iodophenol | |
| PL224382B1 (pl) | Izoksazolina 3,4,5-tripodstawiona oraz sposób jej otrzymywania | |
| Reddy et al. | An efficient catalyst-free one-pot synthesis of primary amides from the aldehydes of the Baylis–Hillman reaction | |
| Antonova et al. | Tandem double acylation/[3, 3]-rearrangement of aliphatic nitro compounds: a route to α-oxygenated oxime derivatives | |
| CA2895590A1 (en) | Spiroisoxazoline compounds having an activity potentiating the activity of an antibiotic | |
| Rahmouni et al. | Synthesis of novel isoxazolines and isoxazoles of N-substituted pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4 (5H)-one derivatives through [3+ 2] cycloaddition | |
| Dutheuil et al. | First enantioselective reductive amination of α-fluoroenones | |
| Deng et al. | Copper nitrate-enabled ring expansion reaction of cyclopropanes: a direct approach to 3-cyano-isoxazoline N-oxides | |
| JP4161367B2 (ja) | ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 | |
| Ravi Kumar et al. | Design and Synthesis of Novel Isoxazole Tethered Quinone‐Amino Acid Hybrids | |
| Bhardwaj et al. | Synthesis, characterization and application of Mannich base | |
| Bhuyan et al. | tert-Butylhydroperoxide mediated radical cyanoalkylation/cyanoalkenylation of 2-anilino-1, 4-naphthoquinones with vinylarenes/arylalkynes and azobis (alkylcarbonitrile) s | |
| RU2684322C1 (ru) | 3-арил-5-фторизоксазолы и способ их получения | |
| Predecki et al. | AzA-Diels-AlDer synthesis AnD nMr chArActerizAtion of AroMAtic substitut-eD 1-Methyl-2-phenyl 2, 3-DihyDro-4 (1h)-pyriDinones | |
| PL224381B1 (pl) | Izoksazoliny tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania | |
| Raache et al. | Studies on the synthesis of fluorinated Schiff bases; biological activity of resulting (E)-N-benzylidene-2, 3, 5, 6-tetrafluoropyridin-4-amine and 4-amino-2-ethoxy-3, 5, 6-trifluoropyridine | |
| PL232036B1 (pl) | Sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin | |
| PL236066B1 (pl) | Jednoetapowy sposób otrzymywania 3,4,5-tripodstawionych izoksazolin | |
| Ratanlal et al. | Regio-and stereocontrolled synthesis of borylated E-enynes, Z-enediynes and derivatives from alkenyl-1, 2-bis-(boronates) | |
| MĂDĂLAN et al. | Synthesis and structural analysis of some nitroderivatives of a dopamine analog |