PL224661B1 - Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn - Google Patents
Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazynInfo
- Publication number
- PL224661B1 PL224661B1 PL408984A PL40898414A PL224661B1 PL 224661 B1 PL224661 B1 PL 224661B1 PL 408984 A PL408984 A PL 408984A PL 40898414 A PL40898414 A PL 40898414A PL 224661 B1 PL224661 B1 PL 224661B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- precipitate
- filtrate
- dihydroxyphenyl
- triazolo
- phthalazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- -1 2,4-dihydroxyphenyl Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VWUQUCIGTXYKCL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-([1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical group CC=1C(=C(C=CC=1O)C1=NN=C2N1N=CC1=CC=CC=C21)O VWUQUCIGTXYKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOMPZFPNCOOZDO-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-yl)benzene-1,2,3-triol Chemical group OC1=C(C=CC(=C1O)O)C1=NN=C2N1N=CC1=CC=CC=C21 AOMPZFPNCOOZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUXBDUXXACQUCE-UHFFFAOYSA-N 4-([1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazin-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical group OC1=C(C=CC(=C1)O)C1=NN=C2N1N=CC1=CC=CC=C21 IUXBDUXXACQUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 5
- JVJPJKLSGUJUJK-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound C1=CC=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 JVJPJKLSGUJUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006323 endo cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UCOVESIAFFGEOR-UHFFFAOYSA-N 1-chlorophthalazine Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NN=CC2=C1 UCOVESIAFFGEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- OTYNBGDFCPCPOU-UHFFFAOYSA-N phosphane sulfane Chemical compound S.P[H] OTYNBGDFCPCPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn oraz sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn, zwłaszcza analogów o właściwościach leczniczych.
W zależności od budowy analogi 1,2,4-traizoli skondensowane z 6-członowymi pierścieniami karbo- i heterocyklicznymi wykazują zróżnicowane działanie biologiczne. Związki bazujące na układzie 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyny znane są głównie jako antagoniści receptorów GABA (głównie podjednostek a i a) oraz jako ligandy o wysokim powinowactwie do receptorów bramek kanałów wapniowy. Charakteryzuje je m.in. działanie przeciwkonwulsyjne. W przeglądzie piśmiennictwa wskazuje się na pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydazyny również jako na agonistów receptorów GABA. Związki charakteryzuje przy tym działanie antykonwulsyjne, przeciwwirusowe oraz właściwości cytostatyczne. Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirimidyny działają natomiast głównie jako antagoniści receptorów adenozynowych. Wiele z nich wykazuje również aktywność przeciwnowotworową. Tego typu działanie przepisywane jest pochodnym sulfonamidowym, hydrazynowym, oraz pirazolowym. Inne wykazują właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe oraz przeciwbakteryjne.
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyny generalnie otrzymywane są w reakcji 1-chloroftalazyn z odpowiednimi hydrazydami. Tego typu reakcje przebiegają zarówno w roztworach jak i z zastosowaniem stałych nośników, co znane jest z kilku publikacji. Inna metoda obejmuje reakcję cyklizacji hydrazyno-4-ftalazyn za pomocą kwasów karboksylowych jak opisano w publikacji Aly A.A. Gad El-Karim I.A., Phosphorus Sulfur, 2005, 180, 1997-2011. Synthesis of S-triazolo[3,4-a]phthalazine and Related Polynuclear Heterocyclic Systems.
Żadna z opisywanych metod syntezy nie obejmuje otrzymywania skondensowanych pochodnych triazolowych z podstawnikiem 2,4-dihydroksyfenylowym w pozycji 3 układu skondensowanego lub jego formą zmodyfikowaną.
Przedmiotem wynalazku są nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn o Wzorze ogólnym I
ze zróżnicowanym rodzajem podstawienia układu 2,4-dihydroksyfenylowego, gdzie:
R1 = H, HO-, Me-, MeOR2 = H, Me-, Et-, Pr-, iPr-, Cl-, HO-, MeO-, EtOR3 = H, HO-, Me-, MeO-.
Wśród wielu możliwych analogów 1,2,4-triazoloftalazyn, ze względu na ich właściwości antyproliferacyjne istotne są między innymi następujące związki:
• 3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna, • 3-(3-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna, • 3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a/ftalazyna, • 3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna, • 3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna, • 3-(5-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna.
Sposób otrzymywania związków z grupy 3-arylopodstawionych 1,2,4-triazoli polega na reakcji heteroarylohydrazyn z szeregiem modyfikowanych odczynników tioaryloilujących E. Przebiegające „on pot” kolejne procesy to terminalna transformacja tiohydrazydowa, równowagowe regiospecjalne przegrupowanie anularne oraz izomeryzacja tion/tiolowa warunkująca endocyklizację przez eliminację H2S.
Podstawione do układów heterocyklicznych liniowe ugrupowania tiohydrazydowe związków przejściowych można traktować jako ambidentne kwasy (lub aniony), z których uwalniane są łatwo
PL 224 661 B1 odchodzące jony SH deprotonizujące atomy azotu. Przy odpowiedniej zasadowości i stereodostępności atomów azotu układu heterocyklicznego szybkość i wydajność reakcji warunkuje również odpowiednie podstawienie układu tiokarbonylowego reagentów elektrofilowych.
Istota sposobu otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn o wzorze ogólnym I, w którym do roztworu wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt polega na tym, że w jednowodorotlenowym alkoholu z dodatkiem pirydyny poddaje się reakcji chlorek 1-hydrazynioftalazyny z substancją o Wzorze ogólnym II:
gdzie R = H, Me, Et, Pr, iPr, Cl, OH, MeO, Et, po czym uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, następnie przesącz I zatęża się i poddaje filtracji, zaś otrzymany osad II poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
W pierwszym wariancie uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, po czym przesącz I zatęża się, filtruje się a otrzymany osad II łączy się z osadem III uzyskanym po dodaniu wody do przesączu II, a następnie połączone osady poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
W drugim wariancie, w przypadku potrzeby poprawy wydajności uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, po czym przesącz I zatęża się, filtruje się a otrzymany osad II łączy się z osadem I, a następnie połączone osady poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
Natomiast w trzecim wariancie uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, po czym przesącz I zatęża się, filtruje się a otrzymany osad II poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu. Przesącz I korzystnie zatęża się do sucha, po czym dodaje się jednowodorotlenowy alkohol, pozostawia na określony czas i filtruje się osad II.
Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reagentów w jednowodorotlenowym alkoholu. Natomiast jednowodorotlenowy alkohol stanowi metanol albo etanol.
W zależności od położenia i rodzaju podstawnika R substancja E przyjmuje postać:
STB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu]
S3MTB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)metanotionu]
S5MTB: sulfotlenek bis[(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu]
SETB: sulfotlenek bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu]
SClTB: sulfotlenek bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu]
S3TTB: sulfotlenek bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu]
Mechanizm reakcji cyklokondensacji tioaryloilowych hydrazynofitalazyn do układu 1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyny przedstawiono na Schemacie.
PL 224 661 B1
Przejściowe izomeryzujące formy liniowe mogą być uznane za część sztywnego, w miarę koplanarnego układu i nie mają możliwości swobodnego obrotu przez wiązanie wielokrotne, co ułatwia procesy endocyklizacji. Przegrupowania izomeryzacyjne wywołują zmiany struktury elektronowej, momentu dipolowego, kształtu powierzchni ekwipotencjalnej. W przypadku wielocentrycznej zasadowości reagentów nukleofilowych, warunkiem jest odpowiednia lokalizacja ugrupowania NHNH2 umożliwiająca kierunkową protonizację/deprotonizację atomów azotu i stabilizację przez utworzenie uprzywilejowanych geometrycznie pierścieni.
W przypadku wyszukiwania właściwych kierunków modyfikacji podstawnika fenolowego rozbudowano pierścień grupami o zmiennej charakterystyce elektronowej (polarności) mając na uwadze większą możliwość zbliżenia cząsteczki do miejsc wiążących wodorowo czy lokalizację w przestrzeniach hydrofobowych, uwzględniając funkcje benzenodiolu (benzotriolu) w oddziaływaniach z celami molekularnymi. Ten kierunek zmian -R uwzględnia również lub przede wszystkim wpływ podstawienia na przebieg kolejnych reakcji przejściowych jak i właściwości produktu końcowego.
W tych szeregach otrzymano też odpowiednie 2,3,4- i 2,4,6-trihydroksyfenylowe analogi. Było to interesujące, bo te kierunki podstawienia mają wpływ zarówno na charakter oddziaływań elektronowych i sterycznych w każdym obszarze wiązań wodorowych oraz zmiany energii cząsteczek.
Wynalazek jest bliżej przedstawiony w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1
3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna o Wzorze III
0,0013 mola chlorku 1-hydrazynioftalazyny oraz 0,0013 mola STB przenoszono do 6,5 mL metanolu z dodatkiem pirydyny (0,65 mL) i ogrzewano we wrzeniu (3 h). Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Uzyskano osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono, przefiltrowano a uzyskany osad II połączono z osadem III wydzielonym z przesączu II uzyskanym po dodaniu 6 mL wody. Następnie połączone osady przekrystalizowano z metanolu (4 mL). Uzyskano związek o Wzorze III.
Wydajność 86%, t.t. 294-295°C.
Dla wzoru: C15H10N4O2, M=278,27 obliczono: C, 64,74; H, 3,62; N, 20,13;
otrzymano: C, 64,81; H, 3,61; N, 20,19.
IR (KBr, cm-1: 3417 (OH), 1626 (C=N), 1475, 1334, 1251, 1131,977, 640;
1H NMR (500 MHz, CDCI3, δ, ppm): 14.26 (s, 1H, C2'-OH---N), 10.31 (s, 1H, C4-OH), 9,13 (s, 1H, Ca-H), 8,99 (m, 2H, Car-H), 8,24-8,09 (m, 3H, Car-H), 6.45 (s, 1H, J=2,2 Hz, C3-H), 6.38 (s, 1H, J=8,6 Hz i J=2,2 Hz, C5-H); MS (El, m/z): 279 (M+1, 100), 278 (M+, 87), 263 (6), 221 (10), 171 (59), 145 (49), 117 (17), 103 (9), 89 (13), 69 (5), 65 (6), 51 (7), 39 (9).
P r z y k ł a d 2
3-(3-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna o Wzorze IV
0,0013 mola chlorku 1-hydrazynioftalazyny oraz 0,0013 mola S3MTB przenoszono do 10,5 mL metanolu z dodatkiem pirydyny (1 mL) i ogrzewano we wrzeniu (3 h). Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej (24 h), po czym przefiltrowano przez lejek Buchnera. Uzyskano
PL 224 661 B1 osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono uzyskując osad II, który połączono z osadem I, po czym połączone osady przekrystalizowano z metanolu (6 mL).
Uzyskano związek o Wzorze IV.
Wydajność 80%, t.t. 198-199°C. Dla wzoru: C16H12N4O2, M=292,29 obliczono: C, 65,75; H, 4,14; N, 19,17;
otrzymano: C, 65,81; H, 4,12; N, 19,23.
IR (KBr, cm-1): 3213 (OH), 3030 (Car-H), 1621 (C=N), 1571 (C=C), 1501, 1481, 1379, 1316, 1252, 1197 (C-OH), 1158, 1083, 1028, 999, 917, 901,801,783, 763.
1H NMR (500 MHz, CDC3, 8ppm): 13,92 (s, 1H, C2-OH), 12,15 (s, 1H, C4-OH), 9,19 (s, 1H, C6-H), 8,95 (m, 2H, Car-H), 8,48 (s, J=8,8 Hz, 1H, C6~H), 8,10 (m, 2H, Car-H), 6,55 (d, J=8,8 Hz, 1H, C5~H), 2,11 (s, 3H, CH3); MS (El, m/z): 294 (M+2, 96), 293 (M+1, 81), 292 (M+,19), 265 (6), 237 (3), 209 (4), 171 (100), 146 (17), 145 (53), 131 (8), 117 (18), 103 (9), 89 (8), 77 (9), 63 (4), 51 (5), 36 (8).
P r z y k ł a d 3
3-(5-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna o Wzorze V
0,0013 mola chlorku 1-hydrazynioftalazyny oraz 0,0013 mola sulfotlenku bis [(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu] (S5MTB) przenoszono do 10,5 mL etanolu z dodatkiem pirydyny (1 mL) i ogrzewano we wrzeniu (3,5 h). Mieszaninę poreakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej (24 h) i przefiltrowano przez lejek Buchnera. Uzyskano osad I i przesącz. Przesącz zatężono, a osad I połączono z osadem II wydzielonym z przesączu i połączone osady przekrystalizowano z metanolu (6 mL). Uzyskano związek o Wzorze V.
Wydajność 71%, t.t. 242-243°C. Dla wzoru: C16H12N4O2, M=292,29 obliczono: C, 65,75; H, 4,14; N, 19,17; otrzymano: 65,81; H, 4.11; N, 19,11.
IR (KBr, cm-1): 3213 (OH), 3030 (Car-H), 1621 (C=N), 1571 (C=C), 1501, 1481, 1379, 1316, 1252, 1197 (C-OH), 1158, 1083, 1028, 999, 917, 901,801,783, 763.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de 8, ppm): 10,86 (s, 1H, C2-OH), 9,98 (s, 1H, C4-OH), 9,19 (s, 1H, C6-H), 8,54 (m, 2H, Car-H), 8,27 (m, 2H, Car-H), 7,80 (s, 1H, C3’-H), 6,55 (s, 1H, Ca-H), 2,09 (s, 3H, CH3); MS (EI, m/z): 292 (M+, 100), 263 (9), 221 (5), 160 (4), 144 (5), 137 (4), 129 (3), 117 (4), 89 (4), 63 (6), 44 (6), 39 (3).
P r z y k ł a d 4
3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna o Wzorze VI
0,0013 mola chlorku 1-hydrazynioftalazyny oraz 0,0013 mola SEBT przenoszono do 6,5 mL metanolu i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Uzyskano osad I i przesącz. Przesącz zatężono, a osad I połączono z osadem II wydzi elonym z przesączu, po czym mieszaninę obu osadów przekrystalizowano z metanolu (4 mL).
Uzyskano związek o Wzorze VI.
Wydajność 78%, t.t. 312-314°C. Dla wzoru: C17H14N4O2, M=306,32 obliczono: C, 66,66; H, 4,61; N, 18,29;
otrzymano: C, 66,58; H, 4,62; N, 18,25.
IR (KBr, cm-1): 3425 (OH), 1630 (C=N), 1536 (C=C), 1506, 1411, 1266, 1185 (C-OH), 1149, 905, 759;
1H NMR (500 MHz, CDCl3, 8 ppm): 11,18 (s, 1H, C2-OH), 9,92 (s, 1H, C4-OH), 9,17 (s, 1H, C6-H), 8,56 (d, J= 7,9 Hz, 1H, C10-H), 8,24 (d, J= 7,7 Hz, 1H, C7-H), 8,18 (s, 1H, C6-H), 8,09 (td, 1H, C9-H), 7,97 (td, 1H, Cs-H), 6,54 (s, 1H, Cs-H), 2,56 (q, 2H, CI±CH3), 1,17 (t, 3H, CH2CH3); MS (El, m/z): 306 (Mo+, 51), 291 (M+-CH3°, 100), 279 (4), 212 (6), 196 (6), 162 (40), 146 (28), 144 (12), 130 (10), 117 (20), 103 (14), 89 (36), 77 (15), 75 (10), 71 (6), 69 (20), 63 (16), 52 (29), 51 (2), 44 (39), 40 (36), 39 (20), 38 (26), 36 (86).
P r z y k ł a d 5
3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna o Wzorze VII
0,0076 mola chlorku 1-hydrazynioftalazyny oraz 0,0076 mola sulfotlenku bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu] (SClTB) przenoszono do 38 mL metanolu z dodatkiem pirydyny (3,8 mL) i ogrzewano we wrzeniu (3 h). Mieszaninę poreakcyjną przefiltrowano na gorąco. Uzyskano osad I i przesącz. Przesącz zatężono do sucha, po czym dodano 16 ml metanolu i pozostawiono na 24 h w temperaturze pokojowej. Wydzielony stały produkt (osad II) odfiltrowano i przekrystalizowano z metanolu (25 mL). Uzyskano związek o Wzorze VII.
PL 224 661 B1
Wydajność 77%, t.t. 334-335°C. Dla wzoru: C^HgCIN^, M=312,71 obliczono: C, 57,61; H, 2,90; N, 17,92;
otrzymano: C, 57,70; H, 2,92; N, 17,87.
IR (KBr, cm-1): 3398 (OH), 3234 (OH), 3041 (Car-H), 2984 (C-H), 1626 (C=N), 1598 (C=C), 1512 (C=C), 1444, 1375, 1308, 1273, 1242, 1217 (C-OH), 1156, 1124, 1093, 1045, 1024, 978, 920, 891, 857, 806, 761, 718.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 14,34 (s, 1H, C2-OH), 10,91 (s, 1H, C4-OH), 9,05 (s, 1H, C6-H), 8,96 (m, 1H, Car-H), 8,45 (s, 1H, Ca-H), 8,37 (s, 1H, Ca-H), 8,21 (m, 1H, Car-H), 8,14 (m, 1H, Car-H), 6,71 (s, 1H, C3-H); MS (El, m/z): 312 (100), 278 (4), 249 (2), 221 (2), 144 (4), 115 (8), 88 (10), 63 (5), 39 (7).
P r z y k ł a d 6
3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna o Wzorze VIII
0,0013 mola chlorku 1-hydrazynioftalazyny oraz 0,0013 mola S3TTB przenoszono do 6,5 mL metanolu z dodatkiem pirydyny (0,65 mL) i ogrzewano we wrzeniu 3 h. Mieszaninę poreakcyjną na gorąco przefiltrowano przez lejek Buchnera. Uzyskano osad I i przesącz I. Przesącz I zatężono, przefiltrowano uzyskując osad II, który połączono z osadem III wydzielonym z przesączu II uzyskanym po dodaniu 6 mL wody. Połączone osady przekrystalizowano z metanolu (4 mL). Uzyskano związek o Wzorze VIII.
Wydajność: 64 %, t.t. 220-222°C. Dla wzoru: C15H10N4O3, M=294,26 obliczono: C, 61,22; H, 3,43; N, 19,04;
otrzymano: C, 61,30; H, 3,45; N, 18,99.
IR (KBr, cm-1): 3236, 3132 (OH), 1615 (C=N), 1505 (C=C), 1493, 1456, 1423, 1388, 1340, 1266, 1214, 1179 (C-OH), 1137, 1109, 1042, 1017, 978, 955, 903, 876, 850, 786, 716.
1H NMR (500 MHz, CDCI3, δ ppm): 14,17 (s, 1H, C2~OH---N), 11,96 (s, 1H, C2~OH), 9,99 (s, 1H, C4'-OH), 9,44 (s, 1H, C3'-OH), 9,21 (s, 1H, C6-H), 8,56 (m, 2H, Car-H), 8,15 (m, 2H, Car-H), 8,05 (d, 1H, Ca'-H), 6,71 (d, J=8.7 Hz, 1H, C5'-H), MS (El, m/z, %): 294 (M+, 100), 265 (5), 153 (13), 144 (8), 126 (35), 117 (4), 108 (10), 105 (5), 88 (4), 79 (12), 52 (18), 44 (22), 36 (8).
Użyty w powyższych przykładach chlorek 1-hydrazynioftalazyny zakupiono wg katalogu Alfa Aesar, nr kat. B22995 lub Sigma, nr kat. H1753.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y
Otrzymane związku sprawdzono pod kątem działania przeciwnowotworowego. W tym celu wykonano badania na aktywność antyproliferacyjną w stosunku do następujących komórek ludzkich nowotworów: pęcherza moczowego HCV 29T, płuc A549, sutka T47D oraz gruczolakoraka okrężnicy SW707. Wyniki doświadczeń w postaci ID50 (dawka powodująca zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) wyznaczone dla każdego związku na komórkach poszczególnych linii zebrano w Tabeli 1. Przyjętym kryterium aktywności nowych związków w badaniach przesiewowych in vitro jest poziom ID50 nie wyższy niż 4 μg/mL [Geran RI i wsp. Cancer Chemotherapy Reports, 3,2(part3):59-61,1972].
Test cytotoksyczny SRB
Badania wykonano przy użyciu testu cytotoksycznego SRB, mierzącego zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 72-godzinnej hodowli in vitro [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112,1990].
Roztwory wyjściowe testowanych związków o stężeniu 1 mg/mL przygotowano ex tempore do każdego doświadczenia rozpuszczając 1 mg preparatu w 100 μL DMSO + 900 μL medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki testowano w stężeniach 100, 10, 1, 0,1 μg/mL. Jako kontrolę zastosowano cisplatynę w stężeniach 100, 10, 1, 0,1 μg/mL oraz DMSO w stężeniach odpowiadających jego stężeniu w próbkach związków: 1, 0,1, 0,01 i 0,001%. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano trzy razy.
Linie komórkowe
W badaniach zastosowano linie komórkowe znajdujące się w banku linii komórkowych Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu. Komórki hodowane były w medium RPMI + opti-MEM (1:1) z dodatkiem 5% FBS, 2 mM glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu oraz 0,8 mg/L insuliny w przypadku linii T47D. Wszystkie media zawierały antybiotyki: 100 mg/mL streptomycyny i 100 U/mL penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C.
PL 224 661 B1
T a b e l a 1. Aktywność antyproliferacyjna związków
| Przykład | R | HCV29T | A549 | T47D | SW707 |
| ID50 [gg/mL] | |||||
| 1 | R1=R2=R3= =H | 2,01 ± 0,74 | 0,75 ± 0,06 | 0,76 ± 0,77 | 0,59 ± 0,08 |
| 2 | R1=-CH3 | 1,90 ± 1,56 | 0,96 ± 0,53 | 0,30 ± 0,13 | 2,06 ± 1,45 |
| 3 | R2=-CH3 | 0,68 ± 0,23 | 1,12 ± 0,47 | 0,85 ± 0,39 | 2,13 ± 1,18 |
| 4 | R2=-C2Hs | 24,84 ± 4,88 | nie badano | nie badano | nie badano |
| 5 | R2=-Cl | 0,30 ± 0,12 | 0,75 ± 0,19 | 0,55 ± 0,35 | 0,52 ± 0,12 |
| 6 | R1=-OH | 10,12 ± 2,68 | 4,51 ± 0,15 | 29,04 ± 3,63 | 32,42 ± 1,19 |
| Kontrola | cisplatyna | 5,29 ± 1,85 | 2,55 ± 1,13 | 6,30 ± 2,10 | 3,62 ± 1,07 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn o wzorze ogólnym I:ze zróżnicowanym rodzajem podstawienia układu 2,4-dihydroksyfenylowego, gdzie:R1= H, HO-, Me-, MeOR2= H, Me-, Et-, Pr-, iPr-, Cl-, HO-, MeO-, EtOR3= H, HO-, Me-, MeO-.
- 2. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna.
- 3. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(3-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna.
- 4. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna.
- 5. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna.
- 6. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(2,3,4-trihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna.
- 7. Analog według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go 3-(5-metylo-2,4-dihydroksyfenylo)-1,2,4-triazolo [3,4-a]ftalazyna.
- 8. Sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn o wzorze ogólnym I:PL 224 661 B1 w którym do roztworu wprowadza się substraty, po czym wydziela się produkt, znamienny tym, że w jednowodorotlenowym alkoholu z dodatkiem pirydyny poddaje się reakcji chlorek 1-hydrazynioftalazyny z substancją o Wzorze ogólnym II:gdzie: R = H, Me, Et, Pr, iPr Cl, OH, MeO, EtO, po czym uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, następnie przesącz I zatęża się i poddaje filtracji, zaś otrzymany osad II poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, po czym przesącz I zatęża się, filtruje się a otrzymany osad II łączy się z osadem III uzyskanym po dodaniu wody do przesączu II, a następnie połączone osady poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, po czym przesącz I zatęża się, filtruje się a otrzymany osad II łączy się z osadem I, a następnie połączone osady poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że uzyskaną mieszaninę rozdziela się na przesącz I i osad I, po czym przesącz I zatęża się, filtruje się a otrzymany osad II poddaje się krystalizacji z jednowodorotlenowego alkoholu.
- 12. Sposób według zastrz. 11 , znamienny tym, że przesącz I zatęża się do sucha, po czym dodaje się jednowodorotlenowy alkohol, pozostawia na określony czas i filtruje się osad II.
- 13. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reagentów w jednowodorotlenowym alkoholu.
- 14. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jednowodorotlenowy alkohol stanowi metanol albo etanol.
- 15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję o wzorze bis[(2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
- 16. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję o wzorze bis[(5-etylo-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
- 17. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję o wzorze bis[(2,4-dihydroksy-3-metylofenylo)metanotionu].
- 18. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję o wzorze bis[(5-chloro-2,4-dihydroksyfenylo)metanotionu].
- 19. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję o wzorze bis[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metanotionu].
- 20. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję o wzorze bis[(2,4-dihydroksy-5-metylofenylo)metanotionu].I stanowi sulfotlenekI stanowi sulfotlenekI stanowi sulfotlenekI stanowi sulfotlenekI stanowi sulfotlenekI stanowi sulfotlenek
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408984A PL224661B1 (pl) | 2014-07-25 | 2014-07-25 | Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn |
| PCT/PL2015/000116 WO2016013948A1 (en) | 2014-07-25 | 2015-07-22 | Analogs of 1,2,4-triazolophthalazines as anticancer drugs and a process for their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408984A PL224661B1 (pl) | 2014-07-25 | 2014-07-25 | Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408984A1 PL408984A1 (pl) | 2016-02-01 |
| PL224661B1 true PL224661B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=54015159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408984A PL224661B1 (pl) | 2014-07-25 | 2014-07-25 | Nowe analogi 1,2,4-triazoloftalazyn i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoloftalazyn |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224661B1 (pl) |
| WO (1) | WO2016013948A1 (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8343977B2 (en) * | 2009-12-30 | 2013-01-01 | Arqule, Inc. | Substituted triazolo-pyrimidine compounds |
-
2014
- 2014-07-25 PL PL408984A patent/PL224661B1/pl unknown
-
2015
- 2015-07-22 WO PCT/PL2015/000116 patent/WO2016013948A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL408984A1 (pl) | 2016-02-01 |
| WO2016013948A1 (en) | 2016-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6322770B2 (ja) | Ｅｒｋ阻害剤 | |
| WO2016037578A1 (en) | Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors | |
| KR102086871B1 (ko) | Fgfr 키나제의 억제를 통한 항암 벤조피라진 | |
| WO2019223766A1 (zh) | 一种fgfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| WO2008028141A2 (en) | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof | |
| ES2968804T3 (es) | Derivado de azaarilo, método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo | |
| WO2019129059A1 (zh) | 一种具有cd73抑制活性的膦酸衍生物、其制备方法和应用 | |
| CN113366008B (zh) | 一种cd73抑制剂，其制备方法和应用 | |
| Temburnikar et al. | Antiproliferative activities of halogenated thieno [3, 2-d] pyrimidines | |
| CN107108648A (zh) | 作为ERK抑制剂的噻吩并[2,3‑c]吡咯‑4‑酮衍生物 | |
| US9156853B2 (en) | AKT inhibitor compounds for treatment of cancer | |
| KR20140096033A (ko) | 신규 화합물 | |
| US9221838B2 (en) | Inhibitors of AKT activity | |
| CA3044933A1 (en) | Oxoisoquinoline derivatives | |
| CN112752758B (zh) | 作为ATM激酶选择性调节剂的咪唑并[4,5-c]噌啉-2-酮化合物及其用途 | |
| EP3643715A1 (en) | Nitrogen heteroaryl derivative having csf1r inhibitory activity, and preparation method therefor and application thereof | |
| RU2669696C2 (ru) | КОНФОРМАЦИОННО ОГРАНИЧЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3K И mTOR | |
| WO2017070464A1 (en) | Cofactor analogs as methyltransferase inhibitors for treating cancer | |
| JP6896711B2 (ja) | ビヘテロアリール置換１，４−ベンゾジアゼピン及び癌の治療のためのその使用 | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| WO2016013948A1 (en) | Analogs of 1,2,4-triazolophthalazines as anticancer drugs and a process for their preparation | |
| PL224660B1 (pl) | Nowe analogi 1,2,4-triazoli i sposób otrzymywania analogów 1,2,4-triazoli | |
| KR102492136B1 (ko) | 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체 | |
| CN116903627B (zh) | 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| HK40052933B (en) | Cd73 inhibitor, preparation method therefor and application thereof |