PL224931B1 - Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych - Google Patents
Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowychInfo
- Publication number
- PL224931B1 PL224931B1 PL406150A PL40615013A PL224931B1 PL 224931 B1 PL224931 B1 PL 224931B1 PL 406150 A PL406150 A PL 406150A PL 40615013 A PL40615013 A PL 40615013A PL 224931 B1 PL224931 B1 PL 224931B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carried out
- addition reaction
- group
- mol
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 trifluoromethyl propargylic alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CLKUPZYLSZLSSN-UHFFFAOYSA-N methylidenecopper Chemical compound [Cu]=C CLKUPZYLSZLSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 3
- ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-nitroisoindole-1,3-dione Chemical class C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1C(=O)NC2=O ADLVDYMTBOSDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEMUGFRERPPUHB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-cyclopropyl-1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-ol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)(C(F)(F)F)C#CC1CC1 KEMUGFRERPPUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- ZFWVBNIIRXZVTP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2,4-diphenylbut-3-yn-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)(O)C#CC1=CC=CC=C1 ZFWVBNIIRXZVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical group [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 2
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOKGXQWCILDPON-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzofuran-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)C(F)(F)F)=CC2=C1 YOKGXQWCILDPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWMQVOHFPLVBY-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FC(F)(F)CC(=O)C1=CC=CC=C1 LBWMQVOHFPLVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical group 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical group [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000010944 silver (metal) Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych o wzorze ogólnym (3) w środowisku wodnym lub rozpuszczalniku organicznym z zastosowaniem N-heterocyklicznych karbenowych kompleksów metali grupy 11.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych o strukturze ogólnej 3 w wodzie jako rozpuszczalniku z zastosowaniem ^-heterocyklicznych karbenowych kompleksów metali grupy 11. Dalsza funkcjonalizacja otrzymanych alkoholi pozwala uzyskać szereg atrakcyjnych związków przejściowych w syntezie docelowej wybranych farmaceutyków o strukturze ogólnej 3, w szczególności efavirenzu (4) (Schemat 1).
Alkohole trifluorometylopropargilowe stanowią bardzo ważne bloki budulcowe w syntezie związków biologicznie czynnych. Szczególnie atrakcyjnym blokiem budulcowym jest alkohol 5 (Schemat 2), stanowiący bezpośredni prekursor efavirenzu, jednego z najbardziej skutecznych leków, stosowanych w leczeniu AIDS. Przykładowe zastosowania związku 5 ujawniono w zgłoszeniu patentowym US201213531011 20120622, w publikacji międzynarodowej WO2012048886, WO2012048887, WO2012048884, WO2011000532, WO2011009203, WO2010115638, WO2010115639, IN 2008CH00262, WO2010085978, WO9851676, WO9845278 oraz WO9827073.
Dogodny sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych polega na addycji anionu terminalnego alkinu do odpowiedniego trifluorometyloketonu. Znane są dwa sposoby syntezy alkoholi trifluorometylopropargilowych, katalizowanych kompleksami metali grupy 11. W publikacji (Synlett 2008, 1571) opisano jeden przykład addycji do trifluoroacetofenonu 6 wobec 10 mol% kosztownego kompleksu fluorku srebra i tricykloheksylofosfiny (PCy3) (Schemat 3). Sposób ten wykazuje poważne ograniczenia z punktu widzenia zastosowania przemysłowego ze względu na piroforyczne właściwości tricykloheksylofosfiny oraz konieczność stosowania dużej ilości kosztownego fluorku srebra w w ysokiej temperaturze 100°C dla osiągnięcia wysokiej wydajności.
Shibasaki przedstawił alternatywny układ katalityczny, złożony z równomolowej mieszaniny tr iflanu miedzi(II)/ tert-butanolanu potasu/ dwuleszczowej fosfiny (Xantfos), każdy w ilości 10 mol% (Schemat 4). Reakcje prowadzono w toluenie przez 28 h w temperaturze 100°C. Zasadniczą wadą opracowanego sposobu jest konieczność stosowania higroskopijnego triflanu miedzi(II) oraz rygorystyczne zachowanie bezwodnych warunków ze względu na stosowany te/f-butanolan potasu. Niekorzystnym czynnikiem pod względem ekonomii atomów jest duża ilość fosfiny (10 mol%) o wysokiej masie cząsteczkowej, przewyższającej masę molową produktu oraz konieczność stosowania bezwodnego toluenu jako rozpuszczalnika, co dyskwalifikuje zastosowanie przemysłowe.
PL 224 931 B1
Konieczność stosowania kosztownych soli srebra oraz piroforycznej tricykloheksylofosfiny lub xantfosu o wysokiej masie cząsteczkowej stanowi istotne ograniczenie dotychczas opracowanych sposobów otrzymywania alkoholi trifluorometylopropargilowych, limitując dostęp do cennych bloków budulcowych w syntezie chemicznej.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych o wzorze (3)
2 gdzie R i R oznaczają niezależnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej C1-10 alkil, alkenyl, fenyl oraz podstawiony fenyl; charakteryzujący się tym, że w środowisku wodnym lub rozpuszczalniku organicznym prowadzi się reakcję addycji terminalnych alkinów o wzorze ogólnym (2)
do trifluorometyloketonów o wzorze ogólnym (1)
wobec katalitycznej ilości ^-heterocyklicznego karbenowego kompleksu metali grupy 11 o wzorze LMetX, gdzie L oznacza ^-heterocykliczny ligand karbenowy o strukturze ogólnej określonej wzorem 9A, 9C lub 9D
PL 224 931 B1
r3 n^n^r6 wzór 9D gdzie podstawniki R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają niezależnie wodór, alkil C1-C10, alken C2-C2o, fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony w dowolnej pozycji alkilem C1-C6, alkoksylem C1-C6 lub halogenem, Met oznacza Cu, Ag lub Au, natomiast X oznacza anion, fluorkowy, chlorkowy, bromkowy, jodkowy lub alkoksylowy.
Sposób według wynalazku realizuje się zgodnie ze schematem 5:
Korzystnie, Met we wzorze katalizatora LMetX oznacza miedź.
Reakcję addycji terminalnych alkinów do trifluorometyloketonów prowadzi się wobec katalitycznych ilości ^-heterocyklicznych karbenowych kompleksów metali grupy 11 o wzorze ogólnym LMetX oraz zasady i ewentualnie w/na rozpuszczalniku.
Korzystnie, reakcję addycji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej węglowodory alifatyczne, korzystnie pentan, heksan, heptan, cykloheksan; węglowodory aromatyczne, korzystnie toluen, benzen, ksylen; chlorowcowane rozpuszczalniki organiczne, korzystnie dichlorometan, dichloroetan, chlorobenzen; dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, pirydynę oraz wodę. Szczególnie korzystnie, reakcję addycji prowadzi się w wodzie.
W reakcji addycji terminalnych alkinów do trifluorometyloketonów stosuje się od 0,02 do 2 równoważników zasady z grupy obejmującej zasady organiczne (np. trietyloaminę, dizopropyloetyloaminę, pirydynę, WWWW-tetrametyloguanidynę, guanidynę) oraz zasady nieorganiczne (np. węglan potasu, węglan sodu, fosforan potasu). Szczególnie korzystnie reakcję addycji prowadzi się wobec 0,2 równoważnika trietyloaminy lub WWWW-tetrametyloguanidyny.
W reakcji addycji terminalnych alkinów do trifluorometyloketonów korzystnie stosuje się od 0,05 do 30 mol% ^-heterocyklicznego karbenowego kompleksu metalu grupy 11 o wzorze ogólnym LMetX, przy czym LMetX oznacza ^-heterocykliczny karbenowy kompleks metali grupy 11; L oznacza ^-heterocykliczny ligand karbenowy, o strukturze ogólnej, przedstawionej na schemacie 6, we wzorach 9A, 9C lub 9D podstawniki R3, R4, R5, R6 i R7 oznaczają niezależnie wodór, alkil C1-C10, alken C2-C20, fenyl niepodstawiony lub podstawiony w dowolnym miejscu pierścienia fenylowego alkiPL 224 931 B1 lem C1-C6, alkoksylem Ci-C6 lub halogenem, zwłaszcza anionem fluorkowym, chlorkowym, bromkowao lub jodkowym; Met oznacza atom miedzi, srebra lub złota. Korzystnie, reakcję addycji prowadzi się wobec od 0,1 do 3 mol% katalizatora. Szczególnie korzystnie, reakcję addycji prowadzi się wobec od 0,1 do 3 mol% ^-heterocyklicznego karbenowego kompleksu miedzi(l) IPrCuCI (Schemat 7, wzór 9E).
Reakcję addycji terminalnych alkinów do trifluorometyloketonów prowadzi się korzystnie w zakresie temperatur od -20°C do 130°C. Szczególnie korzystnie, reakcję addycji prowadzi się w temperaturze od 50°C do 100°C.
Zgodnie z wynalazkiem, alkohole propargilowe, o wzorze ogólnym 3, otrzymuje się w wyniku addycji terminalnego alkinu 2 do trifluorometyloketonu 1 w obecności ^-heterocyklicznych karbenowych kompleksów metali grupy 11 o wzorze ogólnym LMetX.
Będący przedmiotem wynalazku nowy sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych posiada wiele zalet w porównaniu z dotychczas znanymi w stanie techniki sposobami syntezy. Synteza alkoholi trifluorometylopropargilowych według wynalazku, w obecności ^-heterocyklicznych karbenowych kompleksów metali grupy 11, przebiega z wysokimi wydajnościami w niższych temperaturach niż dotąd opisane układy katalityczne i umożliwia znaczne zmniejszenie ilości katalizatora (patrz, Przykład 1-5).
Zastosowanie ^-heterocyklicznych karbenowych kompleksów metali grupy 11 w charakterze katalizatorów tworzenia alkoholi trifluorometylopropargilowych wpływa korzystnie na wydajność reakcji oraz prostotę prowadzenia reakcji z technicznego punktu widzenia.
Wynalazek zilustrowano za pomocą następujących przykładów wykonania.
P r z y k ł a d 1
Synteza 1,1,1-trifluoro-2,4-difenylobut-3-yn-2-olu (8A)
Procedura A
Do zawiesiny fenyloacetylenu (1,2 ml, 11,0 mmol) i trifluoroacetofenonu (1,4 ml, 10,0 mmol) w wodzie (20 ml) dodano IPrCuCI (9E) (4,9 mg, 0.1 mol%) oraz Et3N (0,28 pl, 2,0 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 50°C przez 48 h. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną eterem metylowo-tert-butylowym (50 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę eterową osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (5% octan etylu/heksan), otrzymując alkohol 8A w postaci bezbarwnego oleju (2,62 g, 95%).
Procedura B
Do zawiesiny fenyloacetylenu (122 pl, 1,1 mmol) i trifluoroacetofenonu (140 ml, 1,0 mmol) w wodzie (2 ml) dodano SIPrAgCI (9F) (10,7 mg, 2,0 mol%) oraz Et3N (28 pl, 0,2 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 70°C przez 16 h. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną eterem metylowo-tert-butylowym (20 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę eterową osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (5% octan etylu/heksan), otrzymując alkohol 8A
PL 224 931 B1 w postaci bezbarwnego oleju (240,3 mg, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,88-7,81 (m, 2H); 7,8-7,52 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 6H), 3.25 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 135,3; 130, 128,2; 127,2; 127,2; 123,3 (q, Jcf = 283,9 Hz), 120,9; 88,0; 84,4; 73,3 (q Jcf = 32,3 Hz).
Dane spektroskopowe zgodne z danymi literaturowymi (J. Org. Chem. 2011, 76, 4482).
P r z y k ł a d 2
Synteza 2-(benzofuran-2-ylo)-1,1,1-trifluoro-4-fenylbut-3-yn-2-olu (8B)
Do zawiesiny fenyloacetylenu (122 pl, 1,1 mmol) i 1-(benzofuran-2-ylo)-2,2,2-trifluoroetanonu (214,1 mg, 1,0 mmol) w wodzie (2 ml) dodano W-heterocykliczny karbenowy kompleks miedzi IPrCuCI (9E) (9,8 mg, 2 mol%) oraz Et3N (0.28 μΙ, 0,2 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 50°C przez 16 h. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną eterem metylowo-tert-butylowym (50 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę eterową osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (10% octan etylu/heksan), otrzymując alkohol 8B w postaci żółtego oleju (316,2 mg, 86,%). IR(KBr): 3520, 3493, 2238 cm-1; 1H NMR (600 MHz, CDCI3): 7,56-7,52 (m, 1H); 7,50-745 (m, 3H); 7,36-7,25 (m, 4H); 7,22-7,17 (m, 1H); 7,07-7,04 (m, 1H); 3,42 (br s, 1H);13NMR (125 MHz CDCI3): 155,4; 149,8; 132,2; 129,7; 128,4; 127,2; 122,7 (q, Jcf = 282.3 Hz); 125,5; 123,4; 121,7; 120,5; 111,8; 107,7; 88,2; 81,4; 70,3 (q, Jcf = 34,6 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCI3): -79,3; HR MS (ESI) obliczono dla C13H11O2F3 316,0716; znaleziono:
P r z y k ł a d 3
Synteza 5-hydroksy-7-fenylo-5-(trifluorometylo)hept-6-ynylfosforyn dietylu (8C)
Do zawiesiny fenyloacetylenu (50 μ( 0,44 mmol) i trifluorometyloketonu (116,1 mg, 0,4 mmol) w wodzie (0,8 ml) dodano W-heterocykliczny karbenowy kompleks miedzi(l) IPrCuCI (9E) (3,8 mg, 2.0 mol%) oraz Et3N (11,2 μ( 0,08 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 50°C przez 16 h. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną chlorkiem metylenu (50 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę organiczną osuszono Iza pomocą bezwodnego siarczanu magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (3% metanol/chlorek metylenu), otrzymując alkohol 8C w postaci żółtego oleju (96,9 mg, 62%). IR (film): 3216, 2983, 2936, 2235 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,47-7,42 (m, 2H); 7,36-7,28 (m, 3H); 4,12-4,01 (m, 4H); 1,95-1,65 (m, 8H); 1,30-1,23 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): 131,9; 129,1; 128,3; 125,0 (q, Jcf = 285,0 Hz); 121,4; 86,7; 84,1; 71,8; 125,0 (q, Jcf = 31,2 Hz); 61,6 (d, Jcp = 6,9 Hz); 34,4; 25,5; 24,3 (d, Jcp = 16,8 Hz); 22,2 (d, Jcp = 5,2 Hz); 16,3 (d, Jcp = 5,8 Hz); 19F NMR (470 MHz, CDCI3): -81,4; 31P NMR (202 MHz, CDCI3): 27,2; HR MS (El) obliczono dla C18H24O4F3 392,1364; znaleziono: 392,1357.
P r z y k ł a d 4
Synteza 2-(2-amino-5-chlorofenylo)-4-cyklopropylo-1,1,1 -trifluorobut-3-yn-2-olu (5)
PL 224 931 B1
Do zawiesiny cyklopropyloacetylenu (93 μ|, 1,1 mmol) i trifluorometylacetofenonu (223,6 mg, 1,0 mmol) w wodzie (2 ml) dodano kompleks miedzi(l) IPrCuCI (9E) (9,8 mg, 2 mol%) oraz W,W,W’,W-tetrametyloguanidynę (25,0 μ( 0,2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 100°C przez 16 h. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną octanem etylu (20 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę organiczną osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (5% octan etylu/heksan), otrzymując alkohol 5 w postaci białego ciała stałego (156,6 mg, 54%). 1H NMR (CDCI3): 8,03-7,98 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 9,0; 0,4 Hz, 1H); 7,75 (dd; 9,0; 2,2 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 2,30-2,20 (m, 1H); 1,26-1,20 (m, 2H); 1,18-1,12 (m, 2H). Dane spektroskopowe zgodne z danymi literaturowymi (WO9827073).
P r z y k ł a d 5
Synteza 1,1,1-trifluoro-4-fenylo-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)but-3-yn-2-olu (8D)
Do zawiesiny fenyloacetylenu (122 μ( 1,1 mmol) i trifluorometyloketonu (264,2 mg, 1,0 mmol) w wodzie (2 ml) dodano W-heterocykliczny karbenowy kompleks miedzi(l) (9E) (9,8 mg, 2 mol%) oraz Et3N (0,28 μ( 0,2 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temp. 50°C przez 48 h. Następnie rozcieńczono mieszaninę reakcyjną eterem metylowo-tert-butylowym (30 ml) i oddzielono warstwę wodną. Warstwę eterową osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu i oddestylowano rozpus zczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii (20% octan etylu/heksan), otrzymując alkohol 8D w postaci białego ciała stałego (359,4 mg, 98%). IR (KBr): 3318, 2970, 2943, 2838, 2240 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,54-7,49 (m, 2H); 7,44-7,33 (m, 3H); 7,04 (s, 2H), 3,88 i 3,87 (s, 9H), 3,45 (br s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDC3): 152,8; 138,8; 132,0; 130,8; 129,6; 128,5; 123,3 (q, JCF = 284.1 Hz); 120,9; 104,7; 88,0; 84,4; 73,3 (q, JCF = 25,8 Hz); 60,8; 56,2; 19F NMR (470 MHz, CDCI3): -80,1.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych o wzorze ogólnym (3) gdzie
R i R oznaczają niezależnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej C1-C10 alkil, alkenyl, fenyl oraz podstawiony fenyl, znamienny tym, że
PL 224 931 B1 w środowisku wodnym lub rozpuszczalniku organicznym prowadzi się reakcję addycji terminalnych alkinów o wzorze ogólnym (2) do trifluorometyloketonów o wzorze ogólnym (1) w obecności katalizatora będącego ^-heterocyklicznym karbenowym kompleksem metalu grupy 11 o wzorze LMetX, gdzie L oznacza W-heterocykliczny ligand karbenowy o strukturze ogólnej określonej wzorem 9A, 9C lub 9D gdzie podstawniki R3, R4, R5 R6 i R7 oznaczają niezależnie wodór, alkil C1-C10, alken C2-C20, fenyl niepodstawiony lub podstawiony alkilem C1-C6, alkoksylem C1-C6 lub halogenem; Met oznacza Cu, Ag lub Au, natomiast X oznacza anion fluorkowy, chlorkowy, bromkowy, jodkowy lub alkoksylowy
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że Met oznacza Cu.
PL 224 931 B1
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatory stosuje się w ilości od 0,05 do 30 mol%, korzystnie od 0,1 do 3 mol%.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się karbenowy kompleks miedzi(l) IPrCuCI w ilości od 0,1 do 3 mol%.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej: węglowodory alifatyczne korzystnie pentan heksan, heptan, cykloheksan, węglowodory aromatyczne, korzystnie toluen, benzen, ksylen; chlorowcowane rozpuszczalniki organiczne, korzystnie dichlorometan, dichloroetan, chlorobenzen; dimetyloformamid; dimetylosulfotlenek; pirydynę oraz wodę.
6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w wodzie.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi w zakresie temperatur od -20°C do 130°C.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi w zakresie temperatur od 50°C do 100°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL406150A PL224931B1 (pl) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL406150A PL224931B1 (pl) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL406150A1 PL406150A1 (pl) | 2015-05-25 |
| PL224931B1 true PL224931B1 (pl) | 2017-02-28 |
Family
ID=53176065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL406150A PL224931B1 (pl) | 2013-11-20 | 2013-11-20 | Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224931B1 (pl) |
-
2013
- 2013-11-20 PL PL406150A patent/PL224931B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL406150A1 (pl) | 2015-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6698049B2 (ja) | α−ハロテトラメチルシクロヘキサノン及びその製造方法並びに（２，３，４，４−テトラメチルシクロペンチル）メチル＝カルボキシレート化合物の製造方法 | |
| Özdemir et al. | Use of tetrahydropyrimidinium salts for highly efficient palladium-catalyzed cross-coupling reactions of aryl bromides and chlorides | |
| CN107250102B (zh) | 通过钌催化由偶氮苯制备联苯胺的方法 | |
| JP6067228B2 (ja) | エトリコキシブの中間体、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノンの調製方法の改良 | |
| BG100769A (bg) | Метод за получаване на производни на арилоцетен естер чрез катализирана с паладий,реакция на кръстосано присъединяване | |
| Zhang et al. | Synthesis of highly substituted allylic alcohols by a regio-and stereo-defined CuCl-mediated carbometallation reaction of 3-aryl-substituted secondary propargylic alcohols with Grignard reagents | |
| CN102775271A (zh) | 由卤代苯衍生物制备烷基n-酰苯胺的方法 | |
| Zhang et al. | Substituent effect of diimino-palladium (II) pincer complexes on the catalysis of Sonogashira coupling reaction | |
| WO2014073003A1 (en) | Single-step process for the preparation of aryl olefins | |
| CN108148021A (zh) | 2-亚胺(3h)多取代呋喃或噻吩衍生物及其合成 | |
| Whiteker | Synthesis of fexofenadine via rhodium-catalyzed hydroaminomethylation | |
| CN102001979A (zh) | 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法 | |
| JP5712481B2 (ja) | 芳香族ジフルオロ酢酸エステルの製造方法 | |
| PL224931B1 (pl) | Sposób wytwarzania alkoholi trifluorometylopropargilowych | |
| US7439400B2 (en) | Amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alcohols and tertiary amines via enantioselective addition reaction | |
| JP2003183187A (ja) | Ｎ−ヘテロ環式カルベン錯体およびその使用 | |
| KR101773070B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴아세트산 유도체의 제조방법 | |
| Heijnen et al. | An atom efficient synthesis of tamoxifen | |
| AU2019362310A1 (en) | New process for the synthesis of piperazinyl-ethoxy-bromophenyl derivates and their application in the production of compounds containing them | |
| Sapountzis et al. | Synthesis of Nitro‐Substituted Polyfunctional Biphenyls by Negishi Cross‐Coupling of o‐Nitroarylzinc Reagents | |
| KR101540623B1 (ko) | 벤즈옥사졸 유도체의 제조방법 | |
| JP2019524783A (ja) | ジフルオロアリルホウ酸エステルの製造方法及びその使用 | |
| JP5261140B2 (ja) | ビニル芳香族化合物の製造方法 | |
| Saidalimu et al. | Activation of Trifluoromethylthio Moiety by Appending Iodonium Ylide under Copper Catalysis for Electrophilic Trifluoromethylation Reaction | |
| Laina-Martin et al. | Nucleophilic halo-Michael addition under Lewis-base activation |