PL228077B1 - Kwas 3 -dodecylosulfanylomasłowy do zastosowania jako lek, zwłaszcza do zapobiegania rozwojowi insulinoopornosci oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca kwas 3 -dodecylosulfanylomasłowy jako substancje czynna - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy do zastosowania jako lek, zwłaszcza do stosowania w leczeniu i profilaktyce rozwoju insulinooporności. Zgłoszenie dotyczy także kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy oraz zastosowania kwasu 3-dodecylosulfanylomasłowego do wytwarzania leku do zapobiegania insulinooporności.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy do zastosowania jako lek, zwłaszcza do zapobiegania rozwojowi insulinooporności oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy jako substancję czynną.

Insulinooporność stanowi zaburzenie homeostazy glukozy, polegające na zmniejszeniu wrażliwości mięśni, tkanki tłuszczowej, wątroby oraz innych tkanek organizmu na insulinę. Insulinooporność jest jedną z przyczyn cukrzycy ciążowej, zwykle pojawia się też w przebiegu cukrzycy typu 1, a także jest stanem poprzedzającym rozwój cukrzycy typu 2 oraz towarzyszącym tej chorobie. Jej zapobieganie, czyli zwiększanie wrażliwości komórek mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej jest ważnym elementem w terapii cukrzycy. Jednym z mechanizmów leżących u podstaw insulinooporności i często wiążącym się z otyłością, jest nadmierna akumulacja lipidów (tri- i diacylogliceroli) w komórkach innych niż komórki tłuszczowe. W efekcie dochodzi do aktywacji enzymów, które uniemożliwiają przekazywanie sygnału od receptora insulinowego do miejsc docelowych w komórce. Dlatego wydaje się, że jedną ze strategii terapeutycznych jest zapobieganie stłuszczaniu komórek poprzez zwiększanie szybkości utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach. Taki mechanizm działania przypisywano siarkowej pochodnej kwasu tłuszczowego (TTA, kwas tetradecylotiooctowy). Związek ten jest mało specyficznym aktywatorem receptorów PPAR. Ubocznym skutkiem podawania TTA jest jego wbudowywanie do fosfolipidów. W celu uniknięcia tego efektu poszukiwano związków pokrewnych.

Dlatego też, celem niniejszego wynalazku było znalezienie innego związku, który zapobiegałby insulinooporności poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę komórek wątroby i miotub, form tubularnych różnicujących się na włókna mięśniowe, a także komórek śródbłonka naczyniowego, a także mógłby być stosowany do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2.

Twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili wyczerpujące badania, poszukując związków zapobiegających insulinooporności. Jednym z badanych związków był kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy [3-(dodecylsulfanyl)-butanoic acid] (oznaczony poniżej jako TOR-16)

o ch₃ który poddano badaniom jako substancję chroniącą miotuby C2C12, komórki hepatoma AS-30D oraz komórki śródbłonka naczyniowego przed rozwojem insulinooporności indukowanej palmitynianem, nieoczekiwanie uzyskując wyniki potwierdzające jego aktywność.

A zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest substancja zapobiegająca rozwojowi insulinooporności indukowanej palmitynianem w komórkach mięśni, wątroby i śródbłonka w warunkach in vitro, tj. kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy (wzór 1) do zastosowania jako lek.

HO

CH₃ o ch₃

Wzór 1

Wynalazek dotyczy kwasu 3-dodecylosulfanylomasłowego do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce rozwoju insulinooporności, a także do zastosowania jako lek do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która jako substancję czynną zawiera kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest do zastosowania jako lek, do stosowania w leczeniu i profilaktyce rozwoju insulinooporności, zwłaszcza do zastosowania jako lek do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.

PL 228 077 B1

Korzystnie, kompozycja według wynalazku ma postać płynną na przykład do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowego jako roztwór, syrop albo eliksir; oraz do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (jak przez wstrzykiwanie) jako sterylny roztwór lub emulsja, a także postać stałą, taką jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kwasu 3-dodecylosulfanylomasłowego do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce rozwoju insulinooporności, również do w ytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.

Korzystnie, kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.

Wyniki badań biologicznych kwasu 3-dodecylosulfanylomasłowego (TOR-16) przedstawiono na figurach rysunku, gdzie:

na fig. 1 zilustrowano aktywację różnych receptorów PPAR przez TOR-16;

na fig. 2 zilustrowano wpływ TOR-16 na insulinowrażliwość komórek AS-30D ocenianą na podstawie fosforylacji białka Akt;

na fig. 3 zilustrowano wpływ TOR-16 i rozyglitazonu na insulinowrażliwość miotub C2C12 ocenianą na podstawie fosforylacji białka Akt;

na fig. 4 zilustrowano wpływ TOR-16 na insulinowrażliwość miotub C2C12 ocenianą na podstawie szybkości pobierania [H3]-deoksyglukozy;

na fig. 5 zilustrowano wpływ preinkubacji miotub C2C12 z TOR-16 na stopień stłuszczenia indukowanego palmitynianem i wyrażonego poprzez ocenę akumulacji di- i triacylogliceroli; na fig. 6 zilustrowano wpływ TOR-16 na insulinowrażliwość komórek śródbłonka linii EA.hy926 ocenianą na podstawie fosforylacji białka Akt.

Otrzymywanie związku TOR-16

Żądany produkt otrzymano w wyniku katalizowanej jodem, addycji Michaela dodekanotiolu do podwójnego wiązania kwasu krotonowego, wg procedury opisanej w literaturze [S. Gao, T. Tzeng, M. N. Sastry, C.-M. Chu, J.-T. Liu, C. Lin, C.-F. Yao, lodine catalyzed conjugate addition of mercaptans to α,β-unsaturated carboxylic acids under solvent-free condition, Tetrahedron Lett., 47, 1889-1893 (2006)]. Wydajność reakcji nie była optymalizowana. Celem syntezy było otrzymanie próbki związku o jak najwyższej czystości, odpowiedniej do badań biologicznych. Struktura i jednorodność TOR-16 zostały potwierdzone z wykorzystaniem TLC, widm H-NMR, C-NMR, MS, IR oraz analizy elementarnej.

Mieszaninę 8,61 g (0,1 mola) kwasu krotonowego, 30,36 g (0,15 mola) dodekanotiolu i 5,08 g (20% molowych) jodu mieszano mechanicznie w atmosferze azotu przez 2 godziny, w temperaturze ₃

50°C. Całość ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczono w 200 cm chloroformu. Ślady jodu usunięto poprzez wytrząsanie chloroformowego roztworu z nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu. Warstwę organiczną osuszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu. Rozpuszczalnik usunięto z wykorzystaniem destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w małej ilości acetonu i pozostawiono na noc w lodówce. Wytrąconą białą masę odsączono, przemyto zimnym acetonem i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 15,58 g (54,0%) surowego TOR-16. Do analitycznych i biologicznym badań produkt był dodatkowo trzykrotnie krystalizowany z n-heksanu i suszony w próżni, w temperaturze pokojowej, przez 3 godziny.

Charakterystyka fizykochemiczna:

Temperatura topnienia: 36-38°C.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI3, δ): 10,08 (s szeroki, 1H, -COOH), 3,14-3,23 [m, 1H, -CH_?CH(CH3)S-], 2,45-2,72 [m, 4H, SCH7CH7-; HOOCCH?-], 1,54-1,62 (m, 2H, -SCH_?CH_r), 1,21-1,42 [m, 21H, -(CH2)9-; -CH(CH₃)S-], 0,88 (t, 3H, -CH2CH3).

¹³C-NMR (125 MHz, CDCI3, δ): 177,36 (-COOH), 42,01; 35,78; 31,90; 30,70; 29,63; 29,61; 29,58; 29,50; 29,33; 29,21; 28,96; 22,67; 21,40; 14,10.

IR: 1691 cm^-1 (C=O).

ESI-MS (m/z [M-H]^-): obliczono: 287,2045, znaleziono: 287,2052.

Analiza elementarna: obliczono dla C₁₆H₃₂O₂S: C-66,61%; H-11,18%; O-11,09%; S-11,11%, znaleziono: C-66,21%; H-10,86%; S-10,95%.

PL 228 077 B1

Traktowanie komórek

Miotuby C2C12 utrzymywane w pożywce DMEM o wysokiej zawartości glukozy wzbogaconej 10% BFS oraz z dodatkiem antybiotyków (penicylina + streptomycyna) inkubowano przez 72 godziny w obecności TOR-16 w odpowiednim stężeniu lub DMSO (rozpuszczalnik dla TOR-16 podawany w próbie kontrolnej). 24 godziny przed upływem tego czasu do odpowiednich szalek dodawano palm itynian skompleksowany z albuminą w stężeniu 750 μΜ (w celu indukcji insulinooporności), a do drugiej odpowiednią ilość albuminy (kontrola). Po zakończeniu inkubacji usuwano pożywkę i zastępowano ją świeżą. Do części szalek dodawano na 20 minut insulinę w stężeniu 10 nM, a do drugiej odpowie dnią ilość PBS, w jakim była rozpuszczona insulina. Następnie pożywkę usuwano, monowarstwę komórek dwukrotnie przemywano PBS o temp. 4°C i lizowano według standardowej procedury przygotowywania prób do elektroforezy PAGE i immunochemicznej detekcji białek.

Komórki AS-30D (zawiesina o gęstości 500000 komórek/ml) hodowano przez 72 godziny w standardowej pożywce RPMI 1640 w obecności TOR-16 w odpowiednim stężeniu lub DMSO (rozpuszczalnik dla TOR-1 6 podawany w próbie kontrolnej), codziennie zmieniając pożywkę i utrzymując odpowiednią gęstość zawiesiny. 18 godzin przed upływem tego czasu każdą porcje komórek dzielono na dwie. Do jednej dodawano palmitynian skompleksowany z albuminą w stężeniu 75 μΜ (10-krotnie niższe niż w przypadku miotub C2C12) w celu indukcji insulinooporności, a do drugiej odpowiednią ilość albuminy (kontrola). Po zakończeniu inkubacji każdą porcję komórek dzielono ponownie na dwie. Do jednej dodawano na 20 minut insulinę w stężeniu 10 nM, a do drugiej odpowiednią ilość PBS, w jakim była rozpuszczona insulina. Następnie komórki (ok. 5x10⁶ mln w każdej próbie) odwirowywano, przemywano dwukrotnie PBS o temp. 4°C i lizowano według standardowej procedury przygotowywania prób do elektroforezy PAGE i immunochemicznej detekcji białek.

Komórki linii śródbłonkowej EA-hy926 utrzymywane w pożywce DMEM o wysokiej zawartości glukozy wzbogaconej 10% BFS oraz z dodatkiem antybiotyków (penicylina + streptomycyna) inkub owano przez 72 godziny w obecności TOR-16 w odpowiednim stężeniu lub DMSO (rozpuszczalnik, kontrola dla badanego związku). 24 godziny przed upływem tego czasu do odpowiednich szalek dodawano palmitynian skompleksowany z albuminą w stężeniu 750 μΜ (w celu indukcji insulinooporności), a do drugiej odpowiednią ilość albuminy (kontrola). Po zakończeniu inkubacji usuwano pożywkę i zastępowano ją świeżą. Do części szalek dodawano na 20 minut insulinę w stężeniu 10 nM, a do drugiej odpowiednią ilość PBS, w jakim była rozpuszczona insulina. Następnie pożywkę usuwano, monowarstwę komórek dwukrotnie przemywano PBS o temp. 4°C i lizowano według standardowej procedury przygotowywania prób do elektroforezy PAGE i immunochemicznej detekcji białek. Przygotowanie lizatu komórek, elektroforeza białek i oznaczenie immunochemiczne (Western blot)

W tym celu osad komórek (po dwukrotnym opłukaniu PBS) zawieszano w 0,4 ml roztworu do lizy firmy Cell Signalling z dodatkiem 10 mM NaF, koktajlu inhibitorów proteaz (Complete mini, Roche CH) i 1 mM PMSF (dodanego tuż przez użyciem) i homogenizowano wciągając 15-krotnie do strzykawki przez igłę o średnicy 0,45 mm. Zawiesinę wirowano i zbierano supernatant, z którego pobierano małą próbkę w celu oznaczenia stężenia białka. Do pozostałego supernatantu dodawano buforowany roztwór do nakładania prób na żel do elektroforezy o składzie 210 mM Tris-HCI pH 6,8, 40% glicerol (objętość/objętość), 8% SDS (masa/objętość), 0,01% błękit bromofenolowy (masa/objętość), w proporcji 3:1. Próby mieszano i ogrzewano przez 5 minut w temperaturze 96°C. Przechowywano w temperaturze -20°C. Elektroforezę przeprowadzano w 10% żelu poliakrylamidowym. W studzienkach umieszczano taką objętość próby, która zawierała 20 μg białka. Elektroforezę prowadzono, stosując aparat Tetra-cell firmy Bio-Rad przez 30 minut przy 80 V (żel zagęszczający), a następnie przez 90 minut przy 130 V.

Po zakończeniu rozdziału elektroforetycznego, białka znajdujące się w żelu przenoszono na membranę nitrocelulozową (Bio-Rad) w aparacie firmy Bio-Rad, przy natężeniu prądu 400 mA przez 60 minut w temperaturze 4°C. Membranę blokowano przez 60 minut w 5% roztworze odtłuszczonego mleka lub 5% albuminy rozpuszczonych w roztworze 100 mM NaCI, 0,1% Tween 20 buforowanych 25 mM Tris (TBS-T). Następnie prowadzono inkubację z przeciwciałem pierwszorzędowym (anty fosfo-Akt i anty Akt, Cel Signalling USA rozpuszczone w 5% albuminie z surowicy bydlęcej przez noc; anty β-aktyna, Sigma, USA w 5% albuminie z krwi bydlęcej przez 60 minut). Po tym czasie membrany płukano TBS-T (3x15 minut) i nakładano przeciwciało ll-rzędowe. Po 60 minutach membrany płukano jak wyżej. Detekcji dokonywano przy użyciu odczynnika Luminata classico Western HRP (Millipore, DE), a klisze wywoływano w aparacie Fuji. Intensywność prążków oceniano przy użyciu densytometru Ingenius (Syngene, UK).

PL 228 077 B1

Pobieranie [H31-deoksvglukozy

Po przepłukaniu komórek buforem Krebsa-Henseleita (KH), komórki inkubowano 30 minut bez dodatku substratów. Następnie komórki stymulowano 10 nM insuliną w buforze KH bez dodatku glukozy przez 20 minut Po inkubacji z insuliną do komórek dodawano bufor KH zawierający radioaktywną 2-deoksyglukozę ([³H] 2-DOG, 2 pCi/ml w 1 pM 2-DOG, Moravek Biochemicals, CA USA) i inkubowano przez 5 minut.

Pobieranie DOG było hamowane przez dodanie 10 μΜ cytochalazyny B (Sigma). Komórki inkubowano jeszcze przez 1 minutę, a następnie trzykrotnie płukano zimnym (4°C) 0,9% roztworem NaCI. Komórki dokładnie osuszano i rozpuszczano w 0,5 M roztworze NaOH. Radioaktywność każdej próby mierzono dwukrotnie, wykorzystując komercyjny roztwór scyntylatora (BCS, Amersham). Pomiar prowadzono za pomocą licznika scyntylacyjnego. Stężenie białka oznaczano wykorzystując zmodyfikowaną metodę Lowry'ego (Modified Lowry Protein Assay, Thermoscientific). Od uzyskanych wyników odejmowano wartość niespecyficznego pobierania radioaktywnej DOG, którą oznaczano w próbie inku₃ bowanej z 10 μΜ cytochalazyną B przed dodaniem [ H] 2-DOG. Wartości te nie przekraczały 10%.

Wyniki

Na fig. 1 zilustrowano aktywację różnych receptorów PPAR przez TOR-16. Zdolność do aktywacji receptora określano względem aktywatora referencyjnego (granatowy, trzeci słupek od lewej strony). Granatowe słupki odpowiadają odpowiedzi na właściwy związek referencyjny przyjętej za 100%. Żółty słupek na panelu 1 i niebieskie (panel 2 i 3) oznaczają względną aktywność PPAR w komórkach niestymulowanych. Niebieski słupek na panelu 1 oraz żółte słupki na panelach 2 i 3 oznaczają aktywność PPAR po podaniu samego DMSO (rozpuszczalnik TOR-16 oraz związków referencyjnych). Słupki zielone oznaczają względną aktywację PPAR po podaniu TOR-16 w różnych stężeniach.

Miarą insulinooporności jest zmniejszone stopnia fosforylacji kinazy Akt w reszcie tyrozynowej w pozycji Ser473 pod wpływem tego hormonu. Może to być następstwem fosforylacji reszt seryny (np. katalizowanej przez kinazę białkową C, PKC). Kinaza Akt jest enzymem w szlaku przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego, który rozpoczyna się przyłączeniem insuliny do receptora znajdującego się w błonie komórkowej. Jeżeli indukcja tego sygnału lub jego przekazywanie są zaburzone, nie dochodzi do fosforylacji kinazy Akt. Ten etap jest wspólny dla wielu rodzajów komórek i może mieć różne następstwa.

W mięśniach (ale nie w wątrobie) następstwem aktywacji Akt pod wpływem insuliny jest zwiększenie pobierania glukozy (lub w warunkach doświadczalnych deoksyglukozy znakowanej radionuklidem w celu identyfikacji). A zatem, insulinooporność komórek mięśniowych objawia się także brakiem stymulacji pobierania tych związków pod wpływem insuliny.

Na fig. 2 przedstawiono wyniki obu testów tj. fosforylacji Akt w reszcie tyrozyny (komórki hepatoma, miotuby oraz komórki śródbłonka naczyniowego) oraz pobierania deoksyglukozy przez miotuby C2C12. Stężenia TOR-16 podano u góry zdjęcia. Najsilniejsze działanie protekcyjne TOR-16 zaobserwowano dla stężenia 25 μM tego związku (porównaj ścieżka 4 kontrola i 6 + TOR). Przedstawiony obraz Western blot pochodzi z jednego spośród 3 niezależnych doświadczeń.

W przypadku komórek hepatoma AS-30D najwłaściwszym spośród testowanych stężeniem TOR-16 wydaje się 25 μM.

Miotuby C2C12

Na fig. 3 zilustrowano wpływ TOR-16 i rozyglitazonu na insulinowrażliwość miotub C2C12 ocenianą na podstawie fosforylacji białka Akt.

Stężenia TOR-16 podano u góry zdjęcia. Najsilniejsze działanie protekcyjne TOR-16 zaobserwowano dla stężenia 50 μM tego związku (porównaj ścieżka 4 kontrola i 8 + TOR-16). Przedstawiony obraz Western blot pochodzi z jednego spośród 3 niezależnych doświadczeń. Na dolnym panelu przedstawiono podobne działanie substancji referencyjnej - rozyglitazonu (1 μM). Puste pole w środku zdjęcia jest spowodowane usunięciem wyników dotyczących innej substancji jednocześnie testowanej w tym doświadczeniu, a nie objętej niniejszym zgłoszeniem.

Na fig. 4 zilustrowano wpływ TOR-16 na insulinowrażliwość miotub C2C12 ocenianą na pod₃ stawie szybkości pobierania [H ]-deoksyglukozy. Wyniki przedstawiają wartość średnią z 3 doświadczeń ±S.D.

Oba testy - fosforylacja Akt oraz pomiar szybkości pobierania deoksyglukozy po stymulacji komórek insuliną wykazały, że preinkubacja miotub C2C12 z TOR-16 w stężeniu 50 μM zapobiega insulinooporności indukowanej przez kwas palmitynowy.

PL 228 077 Β1

Uważa się, że insulinooporność komórek wątroby i mięśni indukowana przez podanie palmitynianu jest następstwem nadmiernej akumulacji lipidów, w tym acylogliceroli, w tych narządach. Szczególnie istotne wydaje się nagromadzanie diacylogliceroli (DAG), które są silnymi aktywatorami kinazy białkowej C (PKC). Aktywacja tego enzymu powoduje niewłaściwą fosforylację i przez to inaktywację białka Akt. Dlatego zapobieganie nadmiernej akumulacji acylogliceroli jest korelowane z zapobieganiem insulinooporności.

Na fig. 5 zilustrowano wpływ preinkubacji miotub C2C12 z TOR-16 na akumulację di- i triacylogliceroli w obecności palmitynianu. Przedstawione wyniki pochodzą z trzech niezależnych doświadczeń ±S.D.

Wykazano, że TOR-16 podany na 72 godziny i na 48 godzin przed podaniem palmitynianu istotnie zmniejsza nagromadzanie się diacylogliceroli (DAG), natomiast jego wpływ na akumulację triacylogliceroli (TAG) jest co najwyżej nieznaczny.

Komórki śródbłonka EA.hy926

Na fig. 6 zilustrowano wpływ TOR-16 na insulinowrażliwość komórek śródbłonka linii EA.hy926 ocenianą na podstawie fosforylacji białka Akt. Komórki były traktowane 100 μΜ palmitynianem przez 48 godzin oraz TOR-16 (w dwóch stężeniach) przez 72 godziny. Odpowiedź na insulinę oznacza stopień stymulacji fosforylacji Akt (wyliczony jako stosunek wartości Akt-P/Akt znormalizowanych wcześniej względem aktyny) w komórkach traktowanych insuliną w stosunku do komórek nietraktowanych tym hormonem. Wyniki są średnią z densytometrycznych pomiarów intensywności chemiluminescencji dla 7-9 niezależnych doświadczeń.

Ponadto stwierdzono, że TOR-16 stymuluje wydzielanie NO przez komórki śródbłonka, a efekt ten jest skorelowany ze zwiększoną fosforylacją eNOS. Chociaż zjawisko to nie jest bezpośrednio związane z opornością na insulinę, może sugerować dodatkowe, korzystne śródbłonkowe działanie testowanej substancji.

Podsumowanie i wnioski

TOR-16 w sposób istotny zapobiega insulinooporności indukowanej palmitynianem w trzech typach badanych komórek: hepatoma AS-30D; miotuby C2C12 oraz komórki pochodzenia śródbłonkowego EA.hy926. Mechanizm biochemiczny działania TOR-16 (w aspektach objętych niniejszym zgłoszeniem) nie jest ostatecznie potwierdzony, ale fakt, że jest on aktywatorem receptorów PPAR musi być brany pod uwagę.

A zatem dzięki zdolności do zapobiegania insulinooporności poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę komórek wątroby i miotub, form tubularnych różnicujących się na włókna mięśniowe, a także komórek śródbłonka naczyniowego, kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy (TOR-16) mógłby być stosowany do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2.

Claims (11)

1. Kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy (wzór 1) do zastosowania jako lek.

o ch₃

Wzór 1

2. Kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy według zastrz. 1 do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce rozwoju insulinooporności.

3. Kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy według zastrz. 1 albo 2 do zastosowania jako lek do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.

4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy.

5. Kompozycja według zastrz. 4 do zastosowania jako lek.

PL 228 077 B1

6. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5 do stosowania w leczeniu i profilaktyce rozwoju insulinooporności.

7. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5 albo 6 do zastosowania jako lek do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.

8. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 4-7, znamienna tym, że ma postać płynną na przykład do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowego jako roztwór, syrop albo eliksir; oraz do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (jak przez wstrzykiwanie) jako sterylny roztwór lub emulsja, a także postać stałą, taką jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.

9. Zastosowanie kwasu 3-dodecylosulfanylomasłowego do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce rozwoju insulinooporności.

10. Zastosowanie kwasu 3-dodecylosulfanylomasłowego według zastrz. 9 do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia cukrzycy, zwłaszcza cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, otyłości, otyłości związanej z zaburzeniami hormonalnymi, zespołu policystycznych jajników i hiperinsulinizmu.

11. Zastosowanie według zastrz. 9 albo 10, w którym kwas 3-dodecylosulfanylomasłowy stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.