PL228170B1 - Zastosowanie pochodnych (E)-2 -hydroksy -2’,4’-dinitrostilbenu w preparacie farmaceutycznym - Google Patents
Zastosowanie pochodnych (E)-2 -hydroksy -2’,4’-dinitrostilbenu w preparacie farmaceutycznymInfo
- Publication number
- PL228170B1 PL228170B1 PL412490A PL41249015A PL228170B1 PL 228170 B1 PL228170 B1 PL 228170B1 PL 412490 A PL412490 A PL 412490A PL 41249015 A PL41249015 A PL 41249015A PL 228170 B1 PL228170 B1 PL 228170B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- dinitrostilbene
- derivatives
- application
- pharmaceutical formulation
- Prior art date
Links
- LIBPVNZICNFUQK-AATRIKPKSA-N 2-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LIBPVNZICNFUQK-AATRIKPKSA-N 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- -1 2-hydroxy-3-methoxy-2 ', 4'-dinitrostilben Chemical compound 0.000 description 8
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 7
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical group C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 3
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N pterostilbene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010065349 Vaginal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000012996 alamarblue reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N pterostilbene Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych (E)-2-hydroksy-2',4'-dinitrostilbenu o wzorze 1,
Wzórl gdzie R-ι, R2, R3, R4 oznacza wodór, grupę metoksylową lub nitrową, lub ich farmaceutycznie akceptowalnych postaci, do wytworzenia preparatu farmaceutycznego do terapii anty nowotworowej, szczególnie glejaka i raka szyjki macicy.
Pochodne stilbenu to grupa związków chemicznych zawierających w swojej strukturze dwa pierścienie aromatyczne połączone dwoma olefinowymi atomami węgla. O właściwościach chemicznych, fizykochemicznych i biologicznych decydują podstawniki w pierścieniach fenylowych. W występujących naturalnie stilbenach dominują podstawniki hydroksylowe, metoksylowe i karboksylowe. Duże nadzieje wiązane są z syntetycznie otrzymywanymi stilbenami posiadającymi podstawniki silnie elektronoakceptorowe.
Pochodne stilbenu posiadają niezwykle interesujące właściwości biologiczne. Występujące w naturze resweratrol ((E)-3,5,4'-trihydroksystilben), czy pterostilben ((E)-3,5-dimetoksy-4’-hydroksystilben) znajdują szerokie zastosowanie w medycynie oraz dietetyce. Związki te wykazują aktywność antyoksydacyjną, antykancerogenną, przeciwgrzybiczą oraz spowalniają procesy starzenia się organizmu. Zapobiegają rozwojowi chorób naczyń wieńcowych, wspomagają leczenie insulinooporności.
Posiadają również właściwości estrogenne, przez co wykorzystuje się je w zapobieganiu i leczeniu powikłań w ciąży.
Zauważono także hamujący wpływ resweratrolu na rozwój choroby nowotworowej na kolejnych jej etapach [B. Aggarwal, A. Bhardwaj, R.S. Aggarwal, N.P. Seeram, S. Shishodia and Y. Takada, Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: Preclinical and clinical studies. Anticancer Research, 24 5A (2004), pp. 2783-2840], Odkryto, że stosowanie resweratrolu zmniejszyło zachorowalność myszy na nowotwory skóry aż o 98%. Wykazano, że resweratrol może spowolnić rozwój guza nowotworowego poprzez wiele uzupełniających się mechanizmów. Hamuje on aktywność enzymatyczną obu form cyklooksygenazy, co oznacza zmniejszenie ryzyka rozwoju wielu nowotworów. Innym mechanizmem, poprzez który resweratrol może przyczyniać się do spowalniania postępu choroby, jest zaburzenie cyklu komórkowego, co często prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych. Antyproliferacyjne i proapoptotyczne działanie resweratrolu w liniach komórkowych zostało udowodnione in vitro. Jednak w niektórych próbach badawczych nie stwierdzono wpływu na rozwój choroby nowotworowej, co może sugerować wpływ dawkowania, sposobu podawania oraz rodzaju nowotworu na skuteczność leczenia.
Należy jednak podkreślić, że działanie pochodnych stilbenu nie zawsze jest pożyteczne, czasami wręcz szkodliwe. Takim przykładem jest dietylostilbestrol ((E)-4,4’-(heks-3-en-3,4-oliylo)difenol). Na podstawie wyników badań opublikowanych w 1971 roku powiązano stosowanie u kobiet w ciąży preparatów zawierających dietylostilbestrol z występowaniem u ich potomstwa różnych rodzajów nowotworów. Były to między innymi rak szyjki macicy i nowotwór pochwy zwany gruczolakiem [Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. The New England Journal of Medicine 1971; 284(15):878-881]. Biologiczna czynność tych związków związana jest ściśle z podstawnikami, które podłączone są do pierścieni aromatycznych lub wiązania podwójnego.
PL228 170 Β1
Dlatego ciągle poszukuje się nowych pochodnych o szerszym spektrum działania na nowotwory.
Wzór 1 gdzie R-ι, R2, R3, R4 oznacza wodór, grupę metoksylową lub nitrową, stosowano 2-hydroksy-3-metoksy-2',4'-dinitrostilben (JJR1), 2-hydroksy-4-metoksy 2',4'-dinitrostilben (JJR5), 2-hydroksy-3nitro-2',4'-dinitrostilben (JJR6), 2-hydroksy-3,5-dimetoksy-2',4'-dinitrostilben (JJR9) wobec nowotworów zastosowano komórki ludzkiego glejaka linii U87 oraz komórki ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa.
Wynalazek bliżej określono w poniższym przykładzie jego realizacji.
Opis i schemat oceny aktywności przeciwproliferacyjnej pochodnych (E)-2-hydroksy-2',4'-dinitrostilbenu:
I. 2-hydroksy-3-metoksy-2',4'-dinitrostilben (JJR1)
II. 2-hydroksy-4-metoksy 2',4'-dinitrostilben (JJR5)
III. 2-hydroksy-3-nitro-2',4'-dinitrostilben (JJR6)
IV. 2-hydroksy-3,5-dimetoksy-2',4'-dinitrostilben (JJR9)
Komórki ludzkiego glejaka linii U87 oraz komórki raka szyjki macicy linii HeLa hodowano in vitro na płytkach 96-dołkowych w liczbie 3x104 (HeLa) i 5x104 (U87) na dołek w objętości 100 μΙ medium hodowlanego DMEM z dodatkiem płodowej surowicy bydlęcej i antybiotyków. Po 24 godzinach inkubacji w 37°C, w wilgotnej atmosferze nasyconej CO2, komórki traktowano omawianymi związkami w stężeniach 100, 50, 25, 12,5, 6,25 i 3,125 μΜ w końcowej objętości 150 μΙ. Roztwory wyjściowe badanych związków o stężeniu 50 mM przygotowano w dimetylosulfotlenku (DMSO), rozcieńczenia wykonywano w medium hodowlanym. Kontrolę stanowiły komórki, do których dodano jedynie medium hodowlane. Po kolejnych 24 i 48 godzinach inkubacji w 37°C, określano stopień zahamowania proliferacji komórek linii U87 i HeLa. W tym celu stosowano test fluorescencji z użyciem odczynnika Alamar Blue (lnvitrogen) zgodnie z instrukcją producenta. Na podstawie wykresu zależności zahamowania proliferacji komórek od stężenia badanego związku, określono wartości IC50 - stężenia hamujące proliferację komórek linii HeLa i U87 w 50% (Tabela 1).
Tabela 1
Wartości IC50 (pg/ml) uzyskane dla pochodnych (E)-2-hydroksy-2',4'-dinitrostilbenu JJR1, JJR5, JJR6 i JJR9 wobec komórek linii U87 i HeLa dla różnych czasów inkubacji.
| IC50 (pg/ml) HeLa | IC50 (pg/ml) U87 | |||
| 24 h inkubacji | 48 h inkubacji | 24 h inkubacji | 48 h inkubacji | |
| JJR1 | 53,32 ±1,74 | 23,15 ±3,59 | - | - |
| JJR5 | 12,74 ±1,99 | 5,05 ±1,05 | 25,02 ± 2,44 | 17,18 ± 3,94 |
| JJR6 | 10,82 ±4,13 | 2,34 ± 0,48 | 49,64 ±14,14 | 36,01 ± 5,22 |
| JJR9 | 8,31 ±4,03 | 6,21 ±1,91 | - | 41,18 ± 21,77 |
Claims (1)
- gdzie R-ι, R2, R3, R4 oznacza wodór, grupę metoksylową lub nitrową, lub ich farmaceutycznie akceptowalnych postaci, do wytworzenia preparatu farmaceutycznego do terapii antynowotworowej, szczególnie glejaka i raka szyjki macicy.Departament Wydawnictw UPRP
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL412490A PL228170B1 (pl) | 2015-05-26 | 2015-05-26 | Zastosowanie pochodnych (E)-2 -hydroksy -2’,4’-dinitrostilbenu w preparacie farmaceutycznym |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL412490A PL228170B1 (pl) | 2015-05-26 | 2015-05-26 | Zastosowanie pochodnych (E)-2 -hydroksy -2’,4’-dinitrostilbenu w preparacie farmaceutycznym |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL412490A1 PL412490A1 (pl) | 2016-12-05 |
| PL228170B1 true PL228170B1 (pl) | 2018-02-28 |
Family
ID=57405850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL412490A PL228170B1 (pl) | 2015-05-26 | 2015-05-26 | Zastosowanie pochodnych (E)-2 -hydroksy -2’,4’-dinitrostilbenu w preparacie farmaceutycznym |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL228170B1 (pl) |
-
2015
- 2015-05-26 PL PL412490A patent/PL228170B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL412490A1 (pl) | 2016-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moghtaderi et al. | Combination of arabinogalactan and curcumin induces apoptosis in breast cancer cells in vitro and inhibits tumor growth via overexpression of p53 level in vivo | |
| Lv et al. | Curcumin induces apoptosis in breast cancer cells and inhibits tumor growth in vitro and in vivo | |
| Mari et al. | Carvacrol promotes cell cycle arrest and apoptosis through PI3K/AKT signaling pathway in MCF-7 breast cancer cells | |
| Pichichero et al. | Acacia honey and chrysin reduce proliferation of melanoma cells through alterations in cell cycle progression | |
| Liu et al. | Rosmarinic acid inhibits cell proliferation, migration, and invasion and induces apoptosis in human glioma cells | |
| Mittal et al. | Berberine in combination with doxorubicin suppresses growth of murine melanoma B16F10 cells in culture and xenograft | |
| Martin et al. | [10]-gingerol induces apoptosis and inhibits metastatic dissemination of triple negative breast cancer in vivo | |
| Mohan et al. | A novel alkaloid, evodiamine causes nuclear localization of cytochrome-c and induces apoptosis independent of p53 in human lung cancer cells | |
| Bamodu et al. | Ovatodiolide sensitizes aggressive breast cancer cells to doxorubicin, eliminates their cancer stem cell-like phenotype, and reduces doxorubicin-associated toxicity | |
| Xie et al. | Capsaicin and dihydrocapsaicin induce apoptosis in human glioma cells via ROS and Ca2+‑mediated mitochondrial pathway | |
| Ke et al. | Foeniculum vulgare seed extract induces apoptosis in lung cancer cells partly through the down-regulation of Bcl-2 | |
| Gao et al. | The resveratrol oligomers, cis-and trans-gnetin H, from Paeonia suffruticosa seeds inhibit the growth of several human cancer cell lines | |
| KR20150102152A (ko) | 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물 | |
| Liu et al. | Effects of apigenin pretreatment against renal ischemia/reperfusion injury via activation of the JAK2/STAT3 pathway | |
| Jayameena et al. | Rutin: A potential anticancer drug against human colon cancer (HCT116) cells | |
| Cao et al. | Polydatin-induced cell apoptosis and cell cycle arrest are potentiated by Janus kinase 2 inhibition in leukemia cells | |
| Choudhari et al. | Prosopis juliflora (Sw.) DC phytochemicals induce apoptosis and inhibit cell proliferation signaling pathways, EMT, migration, invasion, angiogenesis and stem cell markers in melanoma cell lines | |
| Cheng et al. | Escin induces apoptosis in human bladder cancer cells: An in vitro and in vivo study | |
| Zeng et al. | Britanin exhibits potential inhibitory activity on human prostate cancer cell lines through PI3K/Akt/NF-κB signaling pathways | |
| AU2010236181B2 (en) | Method of treating hepatocellular carcinoma | |
| AU2014319951B2 (en) | Filipendula vulgaris extract and uses thereof | |
| Huang et al. | ε-Viniferin and α-viniferin alone or in combination induced apoptosis and necrosis in osteosarcoma and non-small cell lung cancer cells | |
| Zhou et al. | Saikosaponin A inhibits growth of human bladder carcinoma T24 and 5637 cells both in vitro and in vivo | |
| Yang et al. | CR108, a novel vitamin K3 derivative induces apoptosis and breast tumor inhibition by reactive oxygen species and mitochondrial dysfunction | |
| CA2913709A1 (en) | Extract of cynara ssp. and uses thereof |