PL228782B1 - 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie - Google Patents
1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL228782B1 PL228782B1 PL409907A PL40990714A PL228782B1 PL 228782 B1 PL228782 B1 PL 228782B1 PL 409907 A PL409907 A PL 409907A PL 40990714 A PL40990714 A PL 40990714A PL 228782 B1 PL228782 B1 PL 228782B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dihydro
- imidazole
- aryl
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny metyl, R1 oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi, korzystnie 4-metylofenyl, R2 oznacza: benzoil, 4-acetylofenyl, cyklopentyl, chlorowodorek 2-chloroetylu lub R oznacza podstawnik alifatyczny etyl, R1 oznacza fenyl, R2 oznacza: 4-acetylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, cyklopentyl, chlorowodorek 2-chloroetylu oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie. W znanym stanie techniki opisany jest pięcioczłonowy układ heterocykliczny, zawierający dwa atomy azotu w położeniu 1,3 połączony z N1 mocznika i badany w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy zwłaszcza o działaniu przeciwbólowym [D. Matosiuk et al. European Journal of Medicinal Chemistry 36 (2001) 783-796].
Będące przedmiotem wynalazku nowe związki stanowią 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie.
Sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1, gdzie R gdzie R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie polega na tym, że odpowiednio podstawione 1-alkilo-2-amino-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolu o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji kondensacji z odpowiednimi izocyjanianami o wzorze ogólnym 3 w środowisku dichlorometanu, korzystnie w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej przez 5-6 godzin, stosując proporcje molowe 1:1. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację, a pozostałość rozpuszcza na gorąco w propan-2-olu.
1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie, R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, do zastosowania w leczeniu schorzeń neuropsychiatrycznych, a zwłaszcza takich jak stany lękowe, depresja, schizofrenia.
Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie na Ośrodkowy Układ Nerwowy z ukierunkowaniem działania na układ serotoninowy i układ katecholamin. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na udział układu serotoninowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych. Natomiast w działanie związków: 1-(1-metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznika i 1-(1-etylo-4-fenylo4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika, jak stwierdzono, może być zaangażowany również układ katecholamin. Aktywność obu tych układów wskazuje na potencjalne zastosowanie badanych związków w leczeniu chorób takich jak lęk, depresja, schizofrenia, czy innych schorzeń neuropsychiatrycznych, związanych z zaburzeniami przekaźnictwa w układzie serotoninowym lub amin katecholowych.
Związki będące przedmiotem wynalazku poddano badaniom farmakologicznym w kierunku działania na Ośrodkowy Układ Nerwowy, zwłaszcza w kierunku działania na układ serotoninowy i układ katecholamin, celem potwierdzenia możliwości zastosowania tych związków w leczeniu schorzeń neuropsychiatrycznych, związanych z zaburzeniami przekaźnictwa w układzie serotoninowym lub amin katecholowych. Wyniki przeprowadzonych testów farmakologicznych na przykładzie pochodnych: 1-(1-metylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznika, 1-(1-metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznika, 1 -(1 -etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika przedstawiono w Tabeli nr 2.
P r z y k ł a d 1: W kolbie stożkowej o pojemności 250 cm3 umieszczono 1.6 g (0.01 mola) benzoiloizocyjanianu w 30 cm3 dichlorometanu, do którego dodano 1.75 g (0.01 mola) 1-metylo-2-amino-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazol, rozpuszczony w 50 cm3. Następnie kolbę wypełniono gazowym azotem i zawartość mieszano przez 5-6 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowano dichlorometan, do oleistej pozostałości dodano niewielką ilość propan-2-olu. Otrzymany osad oczyszczono przez krystalizacje z mieszaniny metanol: propan-2-ol (w stosunku 1:1). Po oziębieniu wypadł osad 1-[(1-metylo-4-fenylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-benzoilomocznika wzór 1. Następnie odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol-propan-2-ol (w stosunku 1:3).
Otrzymano 1.51 g (47% wydajności) osadu o t.t. 165-166°C.
Analiza elementarna dla wzoru C18H18N4O2 (m.cz. 322.35) obliczono: %C = 67.07 %H = 5.63 %N = 17.38 oznaczono: %C = 67.35 %H = 5.78 %N = 17 .22
Widmo 1H NMR (D6-DMSO, δ, ppm)
8.85 (s, 1H, NH), 7.64 (s, 1H, NH), 7.09-7.51 (m, 10H, CHar), 4.36-4.61 (m, 2H, C4), 3.20-3.56 (m, 1H, C5), 1.39 (s, 3H, CH3)
Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3podstawionych pochodnych mocznika zamieszczono w Tabeli Nr 1.
PL 228 782 B1
Toksyczność ostra oznaczona jako ED50 (metoda Litchfielda i Wilcoxona, 1949) na przykładzie związków 1-(1-metylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznika wynosi 330.2 mg/kg, 1-(1-metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznika wynosi 1133.7 mg/kg, a 1-(1 -etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika wynosi 2000 mg/kg
i.p. W przeprowadzonych testach zwierzęcych istotny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) zwierząt doświadczalnych wykazały, zastosowane w dawce odpowiadającej 1/10 ED50, związki mało toksyczne: 1-(1-metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo) mocznik oraz 1-(1-etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznik. Obydwa związki zmniejszały spontaniczną aktywność motoryczną zwierząt (zastosowane w dawce odpowiadającej 1/10 ED50, a 1-(1-etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznik także w dawce o połowę mniejszej - tj. 0.05 ED50) oraz hiperaktywność po podaniu amfetaminy. Taki wpływ na ruchliwość zwierząt może świadczyć o udziale układu katecholaminowego w ich działaniu. Również w teście head twitch związki 1 -(1 -metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1 H-imidazol)-3-(4-acetylofenylo)mocznik, 1 -(1 -etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonyIofenylo)mocznik wyraźnie redukowały wywołane podaniem prekursora serotoniny L-5-HTP potrząsania głową, jednak wyniki nie były istotne statystycznie. Związek 1-(1-metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznik wykazał także działanie ochronne w modelu drgawek PTZ, znamiennie statystycznie zmniejszając ilość zwierząt reagujących drgawkami klonicznymi. Dodatkowo, istotnie redukował epizody przeciągania w teście „writhing”. Zastosowanie antagonisty opioidowego - naloksonu - nie hamowało tej antynocyceptywnej aktywności, co wydaje się wykluczać udział endogennego układu opioidowego w mechanizmie działania tego związku. Na ciepłotę ciała zwierząt wpływał związek 1-(1-etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo) mocznik, który zastosowany w dawce odpowiadającej 1/10 ED50 powodował jej wyraźne obniżenie do 120 min badania; wyniki statystycznie istotne notowano w 30 min (p<0.05), a także od 90 do 120 min (p<0.01), natomiast zastosowany w dawce o połowę mniejszej pozostał bez wpływu na obserwowany parametr.
Istotnym jest natomiast, że żaden z badanych związków nie zaburzał koordynacji ruchowej zwierząt, w żadnym z przeprowadzonych testów (test pręta obrotowego i test komina), co świadczy o braku neurotoksyczności związków, a także jest istotne przy interpretacji wyników innych testów.
Wyniki przeprowadzonych badań wydają się wskazywać na udział układu serotoninowego w działaniu wszystkich badanych pochodnych. Natomiast w działanie związków 1-(1-metylo-4-tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-acetylofenylo)mocznika i 1-(1-etylo-4-fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika może być zaangażowany również układ katecholamin, jednocześnie wskazując na potencjalne zastosowanie badanych związków w leczeniu chorób takich jak lęk, depresja, schizofrenia, czy innych schorzeń neuropsychiatrycznych, związanych z zaburzeniami przekaźnictwa w układzie serotoninowym lub amin katecholowych.
Związki przebadano w następujących testach:
- aktywność lokomotoryczną mierzono w aparatach fotoopornikowych (okrągłe klatki z pleksiglasu, 32 cm, Multiserv, Lublin) przez 30 min jako:
a) ruchliwość spontaniczną
b) hiperaktywność amfetaminową: myszom podawano podskórnie (s.c.) 5 mg/kg amfetaminy 30 min przed testem;
- ciepłotę ciała u myszy normotermicznych mierzono w odbytnicy myszy termometrem termistorowym po 30, 60, 90, 120, 150 i 180 min od podania badanych związków w dawkach odpowiadających 0.1 i 0.05 ED50 i.p.;
- drgawki pentetrazolowe (PTZ, 110 mg/kg) oceniano notując myszy, u których obserwowano drgawki kloniczne, toniczne oraz śmierć;
- koordynację mierzono w testach:
a) pręta obrotowego [Gross et al. 1955] - zaburzenia koordynacji definiowano jako niemożność zwierząt do utrzymania się na obracającym się pręcie przez czas 1 min, dla każdej myszy mierzono czas utrzymania się pręcie;
b) komina [Boissier et al. 1960] - zaburzenia koordynacji definiowano jako niemożność wyjścia z pleksiglasowej rury (średnica wewn. 3 cm) w czasie 1 min;
- potrząsania głową po podaniu L-5-hydroksytryptofanu (L-5-HTP, 230 mg/kg), wg Corne i wsp. [1963] notowano w 6 dwuminutowych przedziałach (4-6, 14-16, 24-26, 34-36, 44-46, 54-56 min) przez jedną godzinę;
PL 228 782 B1 aktywność antynocyceptywną oceniano w teście „writhing”, gdzie notowano ilość epizodów przeciągania przez 10 min, rozpoczynając 5 min po dootrzewnowym (i.p.) podaniu
0.6% roztworu kwasu octowego (okres maksymalnego natężenia działania drażniącego)
- wpływ naloksonu (5 mg/kg) na antynocyceptywne efekty związków oceniano w teście przeciągania.
Ό
O
Q_ _O
O
N ro g
E x
Ό .C
TD lÓ _Ó _ó
X ro o
c ro
E
U
-I—<
o φ
wionych pochodnych mocznika.
o 4
OO X ri ~ • z ,u —; '«τ X \e> ri e
oo .
V; JJJ ri cm
X ντ X ó
(/)
Σ c
E
o.
Cl cd —:
§ S· t/5 o m x~ S* rn
Γ~Χ10Ό Z “ - X oo U
Z rZ C>
I
- υ ^z '-A, —
TT « E .
T ΓΊ <.
z u — X „ T li oo
Γ’ο-' ΰ un oo o fi — o
v>
c* ’Τ b
T G 'Y -L „
- X
Ul ’—I £ £ w-> S O rc X cr G cm
CM c-'· cοΧ z5t ,ς?ζ
H G G cm x' i' OO _
E
X « £
Ζ’Ο · _Z CM , Tt Ό «Λ r r.
Φ « f*5 θ' «< o e £ = Q i·
CM ri cm <5
Vj U?
cr
X 4 2 z T 5?
j. *r tj ^G _i
5Ό X X CM ' ui c
X ’Τ V> Z Ά ri
U mó —r1 z-s CM jx ε ;
iu ix , oo s
: tc x r44
CK U
CM U c X ri “ ε
x
CM
Vł —Γ i X 'i ^· ii t X oo Z
Cl T u
CM X £00 i- £ Ε i U £
CM X fi G ^r o
PL 228 782 Β1
3? SCI Os < \ „ ιη
0Q CM
Ε ® γ- .to — z?
Z to X
- U
CM £
o
Os c* U O.
f= O X ΓΊ
ΓΊ . u-> Ti oo - X 7 £ϋ
H Ch Γ- n-ł
I
CM *TO o
X un O r <*T
E s-*' U*) OO LJ
X ύ s
SD TO r-7
TO . „ os X c-i Z « r rx <ro oo sc o-.
'Ό
- X ε FJ
Eq ' X CM ,] << CM
S 2? x%
Γ-- (Ν , θ'
X ' °.
X _ί ci ^5 οο χ • CM ±
X Ο
LD _- Χ Ε < < ίΓ ε'
V1 s—r-J ν>
_rX
E u /·
U ΜΊ τ’ to i
OO
o.
TO y 'Ί i 4 7 U x ϊ s ?
~ G «Λ +. (Λ
7? VX
O _? ’/Ί «· so χ o ; 06 L-) <ro 'Χ' £33
-1 E
TO .TO *“ SD ^7 0 TO « oo η X q ^σ- U ito <ro <
i1 -2<J υ £x , x r~ x u e
- £ ε -r' '— X ri
- * ώ
X - c: Ά
X CM Z e TO X ó — TO *“ TO X
- X «Λ «— εΛ ci
TO ^-ί 'Ά
X ζ ®
r.
X TO ο
CI — _ ’/Ί Ο CM ο- Ο
TO J? <“*Ί X · ο’ Ο — TO Os Os sD o
sD o
Γ-.
TO
O> CM O — rTO TO to — \C sD
TO id
| OS | Os | TO | Os |
| c-’ | to | SD | »ro |
| sC | Ό | SD | sC |
| to | |||
| to | sO | ||
| TO- | TO | to | |
| •TO | SD | SC | 1 |
| TO | O | ||
| Ό |
TO
O
O oo
- _r X
Ο (TO (TO X , OO CM
X “ζ χ ζ — « £
LTJ r ’/Ί
X 5 Ζ
X 5 3
ΓΜ OS
X sD υ CM X SO CM
Ο
TO ’/Ί « ο X ο^ Ο
Os sC — TO —; SD sd
O ’/Ί •TO O o «γ
TO O CM sD
CM
X (TO
Q
U
PL 228 782 Β1
Tabela Nr 2 Wyniki badań farmakologicznych 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawionych pochodnych mocznika.
| Rodzaj wykonanych testów | 1 -(1 -metylo-4- fenylo-4,5-dihydro- lH-imidazoI)-3- (4-acetylofcnylo) mocznik | 1 -(l-metylo-4- tolilo-4,5- dihydro-lH- imidazol)-3-(4- acetylo-fenylo) mocznik | l-(l-etylo-4-fenylo- 4,5-dihydro-lH- imidazol)-3-(4-eto- ksykarbonylo-fenylo) mocznik |
| ED50 (mg/kg) i.p. | 330.2 mg/kg | 1133.7 mg/kg | 2000 mg/kg |
| Wpływ na ruchliwość spontaniczną | * NS b | *** Q Μ]} NSc | |
| Wpływ na hiperaktywność amfetaminową | — | * | * * |
| Wpływ na ciepłotę ciała | 30’ p, 60’J.NS, 90’-120’ 1**, 150 J,NS a, 30-180’NSb | ||
| Działanie ochronne w teście drgawek pentetrazolowych | — | *a (kloniczne) | |
| Koordynacja ruchowa a) na pręcie obrotowym | — | — | |
| Koordynacja ruchowa b) w teście komina | —' | — | — |
| Hamowanie „potrząsać głową” wywołanych 5-HTP | T*a | 1NS | |NS |
| Aktywność antynocyceptywna a) w teście „przeciągania” | ** a * b NSc | ||
| Aktywność antynocyceptywna b) w teście „przeciągania” z naloksonem |
Legenda:
a - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.1 ED50, b - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.05 ED50, c - po podaniu związku w dawce odpowiadającej 0.025 ED50, ***-p<0.001, ** -p<0.01, * - p<0.05,
NS - wynik nieistotny statystycznie
---brak wpływu,
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik alifatyczny metyl, R1 oznacza fenyl oraz jego podstawione analogi, korzystnie 4-metylofenyl, R2 oznacza: benzoil, 4-acetylofenyl, cyklopentyl, chlorowodorek 2-chloroetylu lub R oznacza: podstawnik alifatyczny etyl, R1 oznacza fenyl, R2 oznacza 4-acetylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, cyklopentyl, chlorowodorek 2-chloroetylu.
- 2. Sposób otrzymywania 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawionych pochodnych mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że odpowiednio podstawione pochodne 1-alkilo-2-amino-4-arylo-4,5-dihydro1H-imidazolu o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji kondensacji z odpowiednimi izocyjanianami o wzorze ogólnym 3 w środowisku dichlorometanu w temperaturze pokojowej przez 5-6 godzin, stosując proporcje molowe 1:1, po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usuwa się przez destylację, a pozostałość rozpuszcza na gorąco w propan-2-olu, wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego.
- 3. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu lub mieszaniny metanol: propan-2-ol.
- 4. Sposób według zastrzeż. 2, znamienny tym, że reakcje kondensacji prowadzi się w atmosferze azotu.
- 5. 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, gdzie R, R1, R2 mają wyżej podane znaczenie do zastosowania w leczeniu schorzeń neuropsychiatrycznych, a zwłaszcza takich jak stany lękowe, depresja, schizofrenia.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409907A PL228782B1 (pl) | 2014-10-23 | 2014-10-23 | 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409907A PL228782B1 (pl) | 2014-10-23 | 2014-10-23 | 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409907A1 PL409907A1 (pl) | 2016-04-25 |
| PL228782B1 true PL228782B1 (pl) | 2018-05-30 |
Family
ID=55762150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409907A PL228782B1 (pl) | 2014-10-23 | 2014-10-23 | 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL228782B1 (pl) |
-
2014
- 2014-10-23 PL PL409907A patent/PL228782B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409907A1 (pl) | 2016-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7109216B2 (en) | 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity | |
| AU2002337106B2 (en) | 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1- antagonistic activity | |
| US8785644B2 (en) | Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds | |
| US10323021B2 (en) | Triazoles as NR2B receptor inhibitors | |
| FI3609891T3 (fi) | Substituoitujen heterosykliin fuusioituneiden gamma-karboliinien synteesi | |
| CA3063111C (en) | Histone deacetylases (hdacs) inhibitors | |
| GB2048852A (en) | Derivatives of glycinamide | |
| CA2081300A1 (en) | 2-aminomethyl-chromans | |
| EP3110792B1 (en) | Aminocarbonylcarbamate compounds | |
| JP7083916B2 (ja) | ドーパミンｄ１受容体ポジティブ調節因子としてのピラゾテトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
| ES2806460T3 (es) | Proceso para la preparación de derivados de 4-aminoindano y amidas de aminoindano relacionadas | |
| CA2694621C (en) | Novel serotonergic modulators | |
| UA116542C2 (uk) | Сполуки сечовини та їх застосування як інгібіторів ферментів | |
| HRP20151073T1 (hr) | Postupak sinteze i kristalni oblik 4-{3-[cis-heksahidrociklopenta[c]pirol-2(1h)-il]propoksi}benzamid hidroklorida i njegove slobodne baze kao i farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| CA2528096C (en) | Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors | |
| PL228782B1 (pl) | 1-(1-alkilo-4-arylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo)-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| Kesharwani et al. | Synthesis and biological evaluation of some new spiro derivatives of barbituric acid | |
| Rakhimova et al. | Catalysis in the Synthesis of S, N-Heterocycles and O, N-, S, N-, and O, S, N-Macroheterocycles | |
| US20180057484A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor | |
| Prakash et al. | A New Approach to the Synthesis of Cyanamide: 2-Cyanoimino-4-aryl-6-(naphthalen-2-yl)-3, 4-dihydro-1H-pyrimidines and their Antimicrobial Screening | |
| PL108466B1 (en) | Method of producing cis 4a-arylooctahydro-1h-2-pyrindins | |
| WO2015057043A1 (en) | A process for the preparation of lenalidomide | |
| Verma et al. | Tetrabutylammonium prolinate: A catalytic moiety for the synthesis of one pot five component synthesis of octahydroquinazolinone-1, 3-dicarbaldehyde derivatives | |
| PL229086B1 (pl) | 1-(1‑aryloimidazolidyn‑2- ylideno)-3‑benzenosulfonylo pochodne mocznika oraz sposób ich otrzymywania | |
| EP3587398A1 (en) | Novel selective ligand for dopamine d3 receptor, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof |