PL229106B1 - Bromki 2‑cyjano‑3- oksy‑N- podstawionych pochodnych butanamidu oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie - Google Patents
Bromki 2‑cyjano‑3- oksy‑N- podstawionych pochodnych butanamidu oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL229106B1 PL229106B1 PL411238A PL41123815A PL229106B1 PL 229106 B1 PL229106 B1 PL 229106B1 PL 411238 A PL411238 A PL 411238A PL 41123815 A PL41123815 A PL 41123815A PL 229106 B1 PL229106 B1 PL 229106B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bromides
- cyano
- oxy
- general formula
- butanamide
- Prior art date
Links
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 benzylamine bromides Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DJOJFYVMGCYKJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyano-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC#N DJOJFYVMGCYKJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJFMCHRSDOLMHA-UHFFFAOYSA-N phenylmethanamine;hydrobromide Chemical class Br.NCC1=CC=CC=C1 QJFMCHRSDOLMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- FCVMPRQTRCSXKE-UHFFFAOYSA-N methanol propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O.CC(C)O.CC(C)O FCVMPRQTRCSXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NWOKVFOTWMZMHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C(C)=O NWOKVFOTWMZMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DEAGCAOJVRQUPK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C#N)C(O)=O DEAGCAOJVRQUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 101150068326 bro1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są bromki 2-cyjano-3-oksy-N-podstawione pochodne butanamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl. Związki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się w reakcji acylowania odpowiednich bromków 4-[(2-trifenylofosfino)alkiloksy]benzyloaminy, 2-cyjanoacetylooctanem etylu reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika polarnego, w temperaturze pokojowej przez 4 - 6 godzin, stosując proporcje molowe 1 : 1. Po zakończeniu reakcji, wytrącony osad odsącza się i oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny metanol-propan-2-ol. Pochodne o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl bromku do zastosowania w leczeniu chorób nowotworowych.
Description
Przedmiotem wynalazku są bromki 2-cyjano-3-oksy-N-podstawionych pochodnych butanamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie.
W znanym stanie techniki opisany jest środek farmaceutyczny o nazwie Leflunomid, który należy do grupy prekursorów leków. Dopiero in vivo ulega przemianie do aktywnego terapeutycznie metabolitu Leflunomidu - Triflunomidu, który ma właściwości immunomodulujące, antyproliferacyjne względem limfocytów T i działanie przeciwzapalne. Triflunomid zawiera w swojej cząsteczce ugrupowanie 2-cyjano-3-oksybutanamidu. [patent EP 2004149 A1; Dieter Ruchatz 13.04.2007].
Otrzymane według wynalazku związki były poddane ocenie cytotoksyczności w stosunku do wybranych linii komórkowych raka: szpiczaka (RPMI8226), ostrej białaczki mieloblastycznej (Kasumi 1), raka płasko-nabłonkowego płuca (NCIH2170) i raka żołądka (MKN74) oraz komórkach prawidłowych: hepatocytach oraz kardiomiocytach (H2C9). Jedną ze strategii mającej na celu ułatwienie dotarcia leków do mitochondrium jest dołączenie ugrupowania trifenylofosfiny [Fulda S., Galluzzi L., Kroemer G.: Targeting mitochondrial for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9: 447-464]. Związki chemiczne, posiadające w swej strukturze trifenylofosfinę i tworzące lipofilowe kationy łatwo przenikają przez błonę mitochondrium, zbudowaną z podwójnej warstwy fosfolipidów. Kationy hydrofilowe ciężko przechodzą przez błony biologiczne, ponieważ zużywają w tym procesie duże ilości energii potrzebnej na przeniesienie jonów ze środowiska hydrofilowego do hydrofobowego wnętrza błony lipidowej. W przypadku kationów lipofilowych energia aktywacji jest mniejsza i proces ten zachodzi łatwiej [Murphy M.P.: Targeting lipohilic cations to mitochondria. Biochemica et Biophysica Acta 2008; 1777: 1028-1031].
Będące przedmiotem wynalazku nowe związki stanowią bromki 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)alkiloksy]benzylo}butanamidu, o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl.
Związki o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl, otrzymuje się w wyniku acylowania odpowiednich bromków 4-[(2-trifenylofosfino)alkiloksy]benzyloaminy o wzorze ogólnym 2, 2-cyjanoacetylooctanem etylu o wzorze 3, reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika polarnego, korzystnie alkoholu etylowego, metylowego, propylowego, w temperaturze pokojowej przez 4-6 godzin, stosując proporcje molowe 1:1. Po zakończeniu reakcji, wytrącony osad odsącza się i oczyszcza korzystnie przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu mieszaniny metanol-propan-2-ol, w stosunku 1:3.
Istotą wynalazku jest także zastosowanie pochodnej metabolitu Leflunomidu - Triflunomid (A771726), zawierającej w swej strukturze trifenylofosfinę o wzorze 1 w leczeniu chorób nowotworowych, a w szczególności szpiczaka oraz raka płaskonabłonkowego płuc, ostrej białaczki mieloblastycznej.
Wyniki przeprowadzonych testów farmakologicznych na przykładzie pochodnych: bromku 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)heksyloksy]benzylo}butanamidu, bromku 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)oktyloksy]benzylo}butanamidu, bromku 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)dodecyloksy]benzylo}butanamidu przedstawiono w Tabeli Nr 2.
P r z y k ł a d 1: W kolbie stożkowej o pojemności 100 cm3 umieszczono 1.81 g (4 mmole) roztworu bromku 4-[(2-trifenylofosfino)etoksy]benzyloaminy w 30 cm3 alkoholu etylowego, do którego dodano porcjami etanolowy roztwór 2-cyjanoacetylooctanu etylu, w ilości 0.62 g (4 mmole) rozpuszczony w 30 cm3 alkoholu etylowego. Zawartość kolby mieszano przy użyciu mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez 5-6 godzin. Po zakończeniu reakcji, wytrącony osad bromku 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)etoksy]benzylo}butanamidu wzór 1, odsączono i oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny metanol-propan-2-ol (w stosunku 1:3).
Otrzymano 0.98 g (40% wydajności) osadu o t.t. 166-168°C
Analiza elementarna dla wzoru C32H30BrN3O3P (m.cz. 601.48) obliczono:
oznaczono:
%C = 63.90 %C = 63.88 %H = 5.02 %H = 5.11 %N = 4.65 %N = 4.52 %Br = 13.28 %Br = 13.19
Widmo 1H NMR ( DMSO-d6, δ, ppm)
9.31 (s, 1H, NH), 7.01-7.51 (m, 19H, H-Ar), 4.84 (s, 1H, CH), 3.63 (s, 2H, CH2benzyl), 1.96 (s, 3H, CHs), 1.48-1.70 (m, 4H, CH2),
PL 229 106 B1
Dane fizykochemiczne pozostałych bromków 2-cyjano-3-oksy-N-podstawionych pochodnych butanamidu zamieszczono w Tabeli Nr 1.
Związki: bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)heksyloksy]benzylo}butanamidu, bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)oktyloksy]benzylo}butanamidu, bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)dodecyloksy]benzylo}butanamidu przebadano pod kątem cytotoksyczności na liniach komórek nowotworowych szpiczaka (RPMI 8226), ostrej białaczki mieloblastycznej (Kasumi 1), raka płasko-nabłonkowego płuca (NCIH2170) i raka żołądka (MKN74) oraz komórkach prawidłowych: hepatocytach oraz kardiomiocytach (H2C9) (wyniki przedstawiono w Tabeli Nr 2). Zbadano szereg stężeń: 25, 50, 100 i 200 pM badanych związków. Cytotoksyczność oceniono na podstawie liczby martwych komórek w obrazie mikroskopowym oraz testu MTT, na podstawie którego wyznaczono stężenia EC50 (half maximal effective concentration).
Bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)heksyloksy]benzylo}butanamidu wykazał toksyczne działanie w stosunku do komórek szpiczaka oraz raka płaskonabłonkowego płuc przy równoczesnym braku oddziaływania na komórki prawidłowe - kardiomiocyty.
Bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)oktyloksy]benzylo}butanamidu wykazał działanie cytotoksyczne na komórki szpiczaka oraz hepatocyty, a także ostrą białaczkę mieloblastyczną.
Bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)dodecyloksy]benzylo}butanamidu wykazał silne działanie cytotoksyczne na komórki szpiczaka a także raka płuc oraz hepatocyty.
PL229 106 Β1
Tabela Nr 1
Dane fizykochemiczne otrzymanych bromków 2-cyjano-3-oksy-N-podstawionych pochodnych butanamidu.
| L-P | X | Wzór sumar. Masa cząst. | Wyd. [%] t.topn.[ °C] | Analiza obl./ozn. | Widma 'HNMR (δ, ppm, DMSO- di) | |||
| C | H | N | Br | |||||
| 1. | (CH2)4 | C34H34BrN20jP 629.53 | 33 170-174 | 64.86 64.93 | 5.44 5.30 | 4.45 4.56 | 12.69 12.73 | 9.65 (s, 1H, NH), 6.91-7.45 (m, 19H, H-Ar), 4.62 (s, 1H, CH), 3.46 (s, 2H, CH2benzyl)> 1.81 (S, 3H, CII3), 1.39- 1.65 (m, 8H, CH2) |
| 2. | (CH2)6 | C36H3sBrN2O3P 657.5S | 47 186-188 | 65.67 65.61 | 5.82 5.90 | 4.26 4.34 | 12.15 12.22 | 9.22 (s, 1H, NH), 7.11-7.86 (m, 19H, H-Ar), 4.78 (s, 1H, CH), 3.55 (s, 2H, CH^nzyl), 2.06 (s, 3H, CHj), 1.62- 1.79 (m, 12H, Cl-h) |
| 3. | (CH2)s | C3aH42BrN20jP 685.63 | 53 195-197 | 66.56 66.49 | 6.17 6.11 | 4.08 4.05 | 11.65 11.60 | 9.88 (s, 1H, NH), 7.26-7.59 (m. I9H, H-Ar), 4.74 (s, 1H, CH), 3.49 (s, 2H, CH2bcnzyl), 1.90 (S, 3H, CH3), 1.64- 1.80 (m, 16H, CH2) |
| 4. | (CH2),o | C4oH44BrN203P 713.68 1 | 38 201-203 | 67.31 67.38 | 6.21 6.18 | 3.92 3.86 | 11.19 11.29 | 9.17 (s, 1H, NH), 8.01-7.65(1«, 19H, H-Ar), 4.89 (s, 1H, CH), 3.68 (s, 211, CH2bcnzyl)j 1.88 (S, 3H, CH3), 1.52- 1.70 (m, 20H, CH2) |
PL229 106 Β1
Tabela Nr 2
Wyniki badań farmakologicznych pochodnych 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)alkiloksy]benzylo}butanamidu.
| LINIA KOMÓRKOWA | N6 [uM] | N8 [uM] | N10 [uM] | ||||
| Szpiczak (RPMI8226) | Obraz mikroskopowy (martwe komórki) | 5 | * | 25 | 25 | * | |
| 10 | 50 | ΐ* | 50 | * * * | |||
| 25 | * ** | 100 | ** | 100 | * * * | ||
| 200 | *** | 200 | * ** | ||||
| C yto toksyczność (MTT) % żywych komórek | 5 | 83,5 | 25 | 103,2 | 25 | 109,12 | |
| 10 | 67,5 | 50 | 92,8 | 50 | 27,76 | ||
| 25 | 61,8 100 | 73,25 | 100 | 8,69 | |||
| 200 | 36,69 | 200 | 9,56 | ||||
| EC50 [uM] | - | 165,6 | 40 | ||||
| Ostra białaczka mielobl a styczna (Kasumi 1) | Obraz mikroskopowy (martwe komórki) | 5 | * | 25 | * | 25 | ** |
| 10 | * | 50 | * | 50 | ** | ||
| 25 | * | 100 | * | 100 | |||
| 200 | ** | 200 | |||||
| Cytotoksyczność (MTT) % żywych komórek | 5 | 86,58 | 25 | 90,13 | 25 | 93,67 | |
| 10 | 87,08 | 50 | 90,29 | 50 | 113,08 | ||
| 25 | 91,21 | 100 | 72,99 | 100 | 74,43 | ||
| 200 | 56,29 | 200 | 63,71 | ||||
| EC50 [uMJ | - | - | - | ||||
| Rak płasko- nabłonkowy płuca (NCIH2170) | Obraz mikroskopowy (martwe komórki) | 5 | - | 25 | * | 25 | * |
| 10 | * | 50 | ** | 50 | |||
| 25 | 100 | ** | 100 | * * | |||
| 200 | ** | 200 | ** | ||||
| Cytotoksyczność (MTT) % żywych komórek | 5 | 93,84 | 25 | 81,29 | 25 | 83,61 | |
| 10 : 82,59 | 50 | 80,69 | 50 | 58,05 | |||
| 25 | 63,33 | 100 | 74,72 | 100 | 55,32 | ||
| 200 | 74,03 | 200 | 48,47 | ||||
| EC50 [uM] | - | - | 178 | ||||
PL229 106 Β1
| Rak żołądka (MKN74) | Obraz mikroskopowy (martwe komórki) | 5 | - | 25 | - | 25 | - |
| 10 | - | 50 | - | 50 | - | ||
| 25 | - | 100 | * | 100 | * | ||
| 200 | * | 200 | * | ||||
| Cytotoksyczność (MTT) % żywych komórek | 5 | 91,48 | 25 | 92,05 | 25 | 87,42 | |
| 10 | 98,28 | 50 | 62,42 | 50 | 89,14 | ||
| 25 | 87,99 | 100 | 67,15 | 100 | 82,28 | ||
| 200 | 70,84 | 200 | 56,34 | ||||
| EC50 [uM] | - | - | - | ||||
| Hepatocyty (THLE3) | Obraz | 5 | * | 25 | ** | 25 | * |
| mikroskopowy (martwe komórki) | 10 | * | 50 | ** | 50 | ** | |
| 25 | ** | 100 | m | 100 | * * * | ||
| 200 | 200 | ||||||
| Cytotoksyczność (MTT) % żywych komórek | 5 | 90,90909 | 25 | 61,36 | 25 | 64,54 | |
| 10 | 81,81818 | 50 | 52,27 | 50 | 56,82 | ||
| 25 | 45,45455 | 100 | 46,82 | 100 | 49,54 | ||
| 200 | 200 | ||||||
| EC50 [uMl | 25 | 50 | 100 | ||||
| Kardiomiocyty (H2C9) | Obraz mikroskopowy (martwe komórki) | 5 | - | 25 | * ! 25 | - | |
| 10 | - | 50 | * 50 | * | |||
| 25 | * | 100 | * | 100 | ** | ||
| 200 | * | 200 | *** | ||||
| Cytotoksyczność (MTT) % żywych komórek | 5 | 130,00 | 25 | 83,00 | 25 | 86,00 | |
| 10 | 137,00 50 | 97,00 | 50 | 70,00 | |||
| 25 | 120,00 100 | 77,00 | 100 | 58,00 | |||
| 200 | 82,00 | 200 | 68,00 | ||||
| EC50 [uM] | - | - | - |
Legenda:
* powyżej 50% martwych komórek ** 25-50% martwych komórek *** 10-25% martwych komórek
Związek nr 6: bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)heksyloksy]benzylo}butanamid, Związek nr 8: bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)oktyloksy]benzylo}butanamid Związek nr 10: bromek 2-cyjano-3-oksy-N{4-[(trifenylofosfino)dodecyloksy]benzylo}butanamid
Claims (5)
1. Bromki 2-cyjano-3-oksy-N-podstawione pochodne butanamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl.
2. Sposób otrzymywania bromków 2-cyjano-3-oksy-N-podstawionych pochodnych butanamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie X ma znaczenie jak określono w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że odpowiednie bromki 4-[(2-trifenylofosfino)alkiloksy]benzyloaminy o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji acylowania 2-cyjanoacetylooctanem etylu o wzorze 3, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, korzystnie alkoholu etylowego, metylowego, propylowego w temperaturze pokojowej przez 4-6 godzin, stosując proporcje molowe 1:1, po zakończeniu reakcji, wytrącony osad odsącza się i oczyszcza korzystnie przez krystalizację.
PL229 106 Β1
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wydzielony osad oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika polarnego propan-2-olu lub mieszaniny metanol: propan-2-ol w stosunku 1:3.
4. Bromki 2-cyjano-3-oksy-N-podstawionych pochodnych butanamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie X oznacza podstawnik alifatyczny odpowiednio etyl, butyl, heksyl, oktyl, dodecyl do zastosowania w leczeniu chorób nowotworowych.
5. Bromki według zastrz. 4 do zastosowania w leczeniu szpiczaka, raka płasko nabłonkowego płuc oraz ostrej białaczki mieloblastycznej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411238A PL229106B1 (pl) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | Bromki 2‑cyjano‑3- oksy‑N- podstawionych pochodnych butanamidu oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL411238A PL229106B1 (pl) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | Bromki 2‑cyjano‑3- oksy‑N- podstawionych pochodnych butanamidu oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL411238A1 PL411238A1 (pl) | 2016-08-16 |
| PL229106B1 true PL229106B1 (pl) | 2018-06-29 |
Family
ID=56617361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL411238A PL229106B1 (pl) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | Bromki 2‑cyjano‑3- oksy‑N- podstawionych pochodnych butanamidu oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229106B1 (pl) |
-
2015
- 2015-02-11 PL PL411238A patent/PL229106B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL411238A1 (pl) | 2016-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3022197B1 (en) | Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds | |
| AU2015406100B2 (en) | Novel annelated phenoxyacetamides | |
| CN101774993A (zh) | 白杨素含氮衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| WO2013178021A1 (zh) | 吡咯并[2，1—f][1，2，4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| RU2529676C2 (ru) | Новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств | |
| WO2016113168A1 (en) | 2-(pyrazin-2-ylcarbonylaminomethyl)benzimidazolium compounds as epithelial sodium channel inhibitors | |
| BRPI0709631A2 (pt) | sal, composição farmacêutica, processo para a preparação de um sal, uso de um sal, e, métodos para a terapia da dor, e para o tratamento da dor, de distúrbios e de doenças | |
| JP6516758B2 (ja) | 抗菌ペプチド模倣物 | |
| WO2022161490A1 (en) | Targeted delivery of 1, 2, 4, 5-tetraoxane compounds and their uses | |
| KR20080091134A (ko) | 술린닥의 유도체,이의 용도 및 제조방법 | |
| CN101440073B (zh) | 芳香氮芥类哌嗪季铵盐衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2011154580A1 (es) | Nuevos inhibidores de cxcr4 como agentes anti-vih | |
| EP2896623A1 (en) | CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE | |
| CN117164572B (zh) | 香豆素-3-甲酰胺衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN113214238B (zh) | 一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途 | |
| CN103435554A (zh) | 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 | |
| CN101239918A (zh) | β-榄香烯二胺类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN102850364B (zh) | 鬼臼衍生物及其组合物、制备方法和应用 | |
| CA2545491A1 (fr) | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| CN115304502B (zh) | Foxm1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| ES2964230B2 (es) | Derivados N-((9-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etano-1-amina, su modo de obtencion y su utilizacion | |
| CN103242321A (zh) | 苄基哌嗪类化合物及其抗肿瘤用途 | |
| RU2450009C2 (ru) | Способ синтеза противораковых производных (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина |