PL229743B1 - Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL229743B1 PL229743B1 PL404920A PL40492013A PL229743B1 PL 229743 B1 PL229743 B1 PL 229743B1 PL 404920 A PL404920 A PL 404920A PL 40492013 A PL40492013 A PL 40492013A PL 229743 B1 PL229743 B1 PL 229743B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- obn
- formula
- compound
- dihydroisoquinoline
- cancer
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- JNVVLRNALZRSTJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=NC(C(=O)O)CC2=C1 Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)O)CC2=C1 JNVVLRNALZRSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 claims description 13
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 claims description 13
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- -1 COOBn R2 is H Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 9
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 claims description 3
- HIMVTGNQEOKFIZ-UHFFFAOYSA-N C(=O)NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HIMVTGNQEOKFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 6
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 6
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- SOLHVMMAXFEAKH-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trihydroxy-3,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1Cc2cc(O)c(O)c(O)c2C=N1 SOLHVMMAXFEAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWCQVMIYUGOTLG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1CN=CC2=C1C=C(O)C(O)=C2 PWCQVMIYUGOTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZJHDNQDSVIDR-NSHDSACASA-N 4178-93-2 Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AXZJHDNQDSVIDR-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- RYFCSKVXWRJEOB-UHFFFAOYSA-N dibenzyl propanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RYFCSKVXWRJEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSTIIRKXVDGNLQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 6,8-dihydroxy-4H-isoquinoline-3,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(Cc2cc(O)cc(O)c2C=N1)C(=O)OCC CSTIIRKXVDGNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJDCLDHLPJXFQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethenyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC2=CC=CC=C2C=1C=CC1=CC=CC=C1 OJDCLDHLPJXFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEMEGUYMPJSKL-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CCl)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XUEMEGUYMPJSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCJKQZKHMRYQF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NCCC2=C1 KFCJKQZKHMRYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEBRXUDSXZCLA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-formamido-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)NC=O ONEBRXUDSXZCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTAPRJMIVFHGQ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-tris(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(CCl)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 QXTAPRJMIVFHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000193365 Bacillus thuringiensis serovar israelensis Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- XYCREXZMYIKGFN-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 6,7,8-tris(phenylmethoxy)-4h-isoquinoline-3,3-dicarboxylate Chemical compound C1C2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OCC=3C=CC=CC=3)=C2C=NC1(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYCREXZMYIKGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLHGSJLYNJIOF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C(=O)OCC PFLHGSJLYNJIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHVQQCFGAZSLR-UHFFFAOYSA-N diethyl 6,8-bis(phenylmethoxy)-4h-isoquinoline-3,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=C2C=NC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JRHVQQCFGAZSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- DAPAQENNNINUPW-IDAMAFBJSA-N rocaglamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@]1([C@@H]([C@H]([C@H]2O)C(=O)N(C)C)C=3C=CC=CC=3)[C@]2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 DAPAQENNNINUPW-IDAMAFBJSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o wzorze, w którym R1 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn; R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn; R3 oznacza OH, OBn; R4 oznacza OH, atom H, OBn; R5 oznacza OH, OBn; oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty, a także sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz jej zastosowanie.
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych 3,4-dihydroizochinoliny, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodne 3,4-dihydroizochinoliny oraz zastosowania wymienionych pochodnych i wymienionych kompozycji.
Krajowy Rejestr Nowotworów w Polsce w 2010 r. uzyskał informacje o 70 024 pierwszorazowych zgłoszeniach nowotworów złośliwych u mężczyzn i 70 540 u kobiet (łącznie ponad 140 tys. zgłoszeń nowotworowych). Oszacowanie liczby zachorowań w 2010 r., biorąc pod uwagę kompletność rejestracji wskazuje, iż liczba nowych zachorowań wynosiła około 155 tys. Na każde 100 tys. polskiej populacji przypada 365 zachorowań z powodu nowotworów złośliwych. W 2010 r. liczba zgonów z powodu nowotworów złośliwych wśród mężczyzn wynosiła około 52 tys., a wśród kobiet - około 41 tys. Na każde 100 tys. polskiej populacji przypadają 132 zgony z tego powodu. U mężczyzn dominuje rak: płuca (21 proc.), gruczołu krokowego (13 proc.), jelita grubego (11 proc.), pęcherza moczowego (7 proc.) oraz żołądka (5 proc.). Pozostałe 41 proc. stanowią inne nowotwory. W przypadku kobiet największy problem to rak: piersi (23 proc.), jelita grubego (10 proc.), płuca (9 proc.), trzonu macicy (7 proc.), jajnika (5 proc.) oraz szyjki macicy (4 proc.). Pozostałe nowotwory stanowią 42 proc. zachorowań. Autorzy prognozują, iż w najbliższych latach struktura zachorowań nie ulegnie zmianie: najczęstszymi nowotworami u mężczyzn pozostaną: rak płuca, gruczołu krokowego oraz jelita grubego, a u kobiet rak piersi, jelita grubego, płuca i trzonu macicy [Wojciechowska U., Didkowska J., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2010 r.].
Ograniczenia w chemioterapii nowotworów wynikają głównie z faktu, iż stosowane cytostatyki niosą ze sobą bardzo ciężkie działania niepożądane, a wiele komórek nowotworowych wykazuje nabytą lub wrodzoną oporność na podawane leki. Przyczyn niewrażliwości na chemioterapię upatruje się w licznych zmianach, jakie zachodzą na poziomie komórkowym i genetycznym. Dlatego konieczne jest poszukiwanie nowych, mniej toksycznych leków oraz bardziej skutecznych terapii [Śliwińska-Hill U., Trocha J.: Najnowsze Terapie Przeciwnowotworowe, Post. Farm. 2011, 14-19].
Pochodne 3,4-dihydroizochinoliny wykazują szereg interesujących właściwości biologicznych. Opisano m.in. ich działanie antymetastatyczne (Alvarez, F.N.; Carlson, L.M.; Lindner, I.; Lee, K.P 6,7-Dihydroxy-3,4-Dihydroisoquinoline: A Novel Inhibitor of Nuclear Factor-kB and in vitro Invasion in Murine Mammary Cancer Cells Chemotherapy 2009; 55, 175-182), przeciwbólowe i przeciwzapalne (Khalturina, V. V.; Shklyaev, Yu. V.; Makhmudov, R. R.; Maslivets, A. N. Pharm. Chem. J. 2010, 44, 480-482), antyarytmiczne i przeciwagregacyjne (Aleksandrov, B. B.; Gavrilov, M. S.; Dautova, R. Z. Biological activity of fluorinated 3,4-dihydroisoquinolines Pharm. Chem. J. 1992, 26, 57-58), obniżające ciśnienie (Diana, G. D.; Hinshaw, W. B.; Lape, H. E. Synthesis and antihypertensive activity of 1-amino-3,4-dihydroisoquinolines J. Med. Chem., 1977, 20, 449-452), antybakteryjne (Harmon, R. E.; Jensen, B. L., Gupta, S. K., Hanka, L. J. Synthesis and antibacterial activity of 1-styryl-3,4-dihydroisoquinoline J. Pharm. Sci. 1970, 59, 576), przeciwutleniające (Okumura S, Takeshita S, Enei H, Ninagawa S. Isochinolinderivate und ihre Verwendung als Antioxidationsmittel, niemiecki opis patentowy nr DE 2342474 i opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr US 3846573, 1974). Są one także inhibitorami metylotransferazy katecholowej (Cheng, B.Y.; Origitano, T.C.; Collins, M.A. J. Neurochem. Inhibition of catechol-methyltransferase by 6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisoquinolines related to dopamine: demonstration using liquid chromatography and a novel substrate for O-methylation 1987, 48, 779-86) i kinazy JNK3 (Christopher, J.A.; Atkinson, F.L.; Bax, B.D.; Brown, M.J.; Champigny, A.C.; Chuang, T.T.; Jones, E.J.; Mosley, J.E.; Musgrave, J.R. 1-Aryl-3,4-dihydroisoquinoline inhibitors of JNK3 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2230-2234).
Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie nowych aktywnych związków, które wykazują aktywność przeciwproliferacyjną wobec komórek ludzkich linii nowotworowych oraz właściwości inhibitorowe aminopeptydazy leucynowej, które mogłyby być wykorzystane jako leki, lub preparaty farmaceutyczne w terapii chorób nowotworowych. Kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie dogodnej metody syntezy chemicznej takich związków.
Nieoczekiwanie cel ten został zrealizowany przez nowe pochodne 3,4-dihydroizochinoliny wykazujące wymienione wyżej właściwości.
A zatem, przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
PL 229 743 Β1
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn
Rs oznacza OH, OBn, przy czym Bn oznacza benzyl, a Et oznacza etyl;
przy czym, jeśli każdy spośród Ri; R2 i R4 oznacza atom H, to wówczas co najmniej jeden spośród
R3 i R5 oznacza OH;
oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty.
Korzystnie, związek według niniejszego wynalazku jest wybrany spośród takich jak ester dietylowy kwasu 6,8-dihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dietylowy kwasu 6,8-dibenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dibenzylowy kwasu 6,7,8-tribenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego kwas 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowy oraz jego izomery, sole, hydraty i solwaty.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym
R1 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn
R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn
R5 oznacza OH, OBn, przy czym Bn oznacza benzyl, a Et oznacza etyl; charakteryzujący się tym, że obejmuje etapy, w których
a) związek o wzorze II
w którym
R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn R5 oznacza OBn,
PL 229 743 Β1 a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia poddaje się reakcji z formamidomalonianem dietylu albo dibenzylu z wytworzeniem związku o wzorze III
Wzór III;
w którym
R3 oznacza OBn
R4 oznacza atom H albo OBn
Rs oznacza OBn
X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia
b) związek o wzorze III poddaje się reakcji cyklizacji Bischlera-Napieralskiego z wytworzeniem związku o wzorze IV
Wzór IV w którym
R3 oznacza OBn
R4 oznacza atom H albo OBn
Rs oznacza OBn
X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia; i ewentualnie
c) związek o wzorze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza COOEt, COOBn R2 oznacza COOEt, COOBn R3 oznacza OH R4 oznacza OH, atom H Rs oznacza OH albo
PL 229 743 Β1 c1) związek o worze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych w środowisku kwaśnym z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOH R2 oznacza atom H, COOH R3 oznacza OH R4 oznacza OH, atom H,
Rs oznacza OH.
Korzystnie, sposób charakteryzuje się tym, że w etapie c) i c1) stosuje się tribromek boru. Następnie, przedmiotem wynalazku jest pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym podstawniki mają podane wyżej znaczenia, oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty do zastosowania jako lek, zwłaszcza do zastosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera związek według niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej wymieniona kompozycja farmaceutyczna do zastosowania jako lek, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
Kompozycja według niniejszego wynalazku charakteryzuje się tym, że ma postać płynną na przykład do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowego jako roztwór, syrop albo eliksir; oraz do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (jak przez wstrzykiwanie) jako sterylny roztwór lub emulsja, a także postać stałą, taką jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
Następnie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według niniejszego wynalazku do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki, korzystnie zastosowanie, w którym związek według wynalazku stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
PL 229 743 Β1
Nowe pochodne 3,4-dihydroizochinoliny według niniejszego wynalazku wykazują aktywność przeciwproliferacyjną wobec komórek ludzkich linii nowotworowych oraz właściwości inhibitorowe aminopeptydazy leucynowej. Dlatego też mogą być stosowane jako leki lub preparaty farmaceutyczne w terapii chorób nowotworowych, a także jako inhibitory aminopeptydazy leucynowej.
Dzięki powyższym właściwościom związki według wynalazku mogą być stosowane jako leki, w postaci preparatów farmaceutycznych, w szczególności w terapii nowotworów. Związki według niniejszego wynalazku wykazują szczególnie wysoką aktywność wobec raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki. Dlatego mogą znaleźć zastosowanie przy terapii tych rodzajów nowotworów.
Pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowego otrzymano w kilkuetapowej syntezie, gdzie kluczowymi etapami była reakcja alkilowania z wykorzystaniem formamidomalonianu benzylu albo etylu i cyklizacja Bischlera-Napieralskiego (Bischler, A.; Napieralski, B. A new method for the synthesis of isoquinolines Chem. Ber. 1893, 26, 1903-1908). Zastosowanie trójbromku boru w ostatnim etapie pozwoliło usunąć wszystkie grupy zabezpieczające i skrócić syntezę. Produkty oczyszczano typowymi metodami.
Syntezę chemiczną związków według wynalazku, a także ich właściwości fizykochemiczne i testy biologiczne przedstawiono poniżej w przykładach.
Przykłady
Przykład 1
Otrzymywanie estru dietylowego kwasu 6,8-dihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego
1.1. Ester dietylowy kwasu 3,5-dibenzvloksvbenzvlo-2-(formyloamido)propanodiowego 2
Do roztworu chlorku 3,5-dibenzyloksybenzylowego (34 g, 100 mmoli) w acetonie (500 ml) dodano formamidomalonian dietylu (20,8 g, 100 mmoli), a następnie K2CO3 (186 g, 1,333 mola) i KI (49,9 g, 301 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach bezwodnych, intensywnie mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 60°C) pod chłodnicą zwrotną przez 35 godzin. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i przesączono przez Celite. Następnie odparowano rozpuszczalnik i produkt krystalizowano z heksanu. Otrzymano 47,5 g produktu (94%).
1H NMR (CDCIs) δ: 1,27 (t, J=7,1Hz, 6H); 3,56 (s, 2H); 4,14-4,32 (m, 4H); 5,0 (s, 4H); 6,24 (d, J=2,2 Hz, 2H); 6,53 (t, J=2,3Hz, 1H); 6,56 (bs, 1H); 7,28-7,44 (m, 10H); 7,92 (d, J=0,8Hz, 1H).
13C NMR (CDCIs) δ: 13,9; 38,0; 62,8; 66,5; 69,9; 101,1; 109,2; 127,3; 127,9; 128,6; 136,8; 136,9; 159,7; 159,8; 166,9.
HR MS ESI obliczone dla C29H31NO7 (M+H) 506,2173. Zmierzone 506,2164.
1.2. Ester dietylowy kwasu 6,8-dibenzvloksv-3,4-dihvdroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 3
Do roztworu estru dietylowego kwasu 3,5-dibenzyloksybenzylo-2-(formyloamido)propanodiowego (0,8 g, 1,58 mmola) w acetonitrylu (40 ml) dodano POCI3 (0,45 ml). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu, mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 75°C) pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Po tym czasie odparowano rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i dodano mieszaninę NaHCO3 (20 ml) i CH2CI2 (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3x15 ml). Warstwy organiczne połączono i suszono bezwodnym MgSO4. Po oddzieleniu od środka suszącego odparowano rozpuszczalnik. Produkt krystalizowano z mieszaniny AcOEt: heksan, (1:1). Otrzymano 0,64 g (83%).
PL 229 743 Β1 1H NMR (CDCb) δ: 1,24 (t, J=7,1Hz, 6H); 3,3 (s, 2H); 4,13-4,32 (m, 4H); 5,0 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,41 (d, J=1,6 Hz, 1H); 6,44 (d, J=2,0Hz, 1H); 7,29-7,46 (m, 10H); 8,86 (d, J=0,5Hz, 1H).
13C NMR (CDCb) δ: 13,9; 31,5; 62,1; 69,8; 70,2; 99,1; 105,8; 111,4; 127,0-128,7; 136,1; 136,2; 136,9; 157,4; 158,1; 162,8; 169,3.
HR MS ESI obliczone dla C29H30NO6 (M+H) 488,2068. Zmierzone 488,2060.
1.3. Ester dietylowy kwasu 6,8-dihvdroksv-3,4-dihvdroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 4 Do roztworu estru dietylowego kwasu 6,8-dibenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 3 (120 mg, 0,25 mmola) w CH2CI2 (20 ml) dodano kroplami BBr3 (0,05 ml, 0,54 mmola) w temperaturze -70°C. Reakcję prowadzono w atmosferze argonu w temperaturze -70°C przez 0,5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny dodano H2O (20 ml) i całość mieszano przez 0,5 godziny. Następnie mieszaninę przemyto 3-krotnie CH2CI2. Otrzymany produkt oczyszczono na żelu Biogel P-2, eluując 0,1% roztworem TFA w H2O. Otrzymano 63 mg produktu (83%).
1H NMR (D2O) δ: 1,26 (t, J=7,1Hz, 6H); 3,65 (s, 2H); 4,34 (q, J=7,1 Hz, 4H); 6,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,48 (dt, J=2,1 Hz, 1,0Hz, 1H); 8,9 (d, J=0,8Hz, 1H).
13C NMR (D2O) δ: 12,9; 31,3; 65,1; 66,1; 101,3; 105,2; 109,9; 138,0; 158,7; 165,3; 165,9; 170,1. HR MS ESI obliczone dla (M+H) 0ι5Ηι8ΝΟ6 308,1129. Zmierzone: 308, 1120.
Przykład 2
Otrzymywanie kwasu 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowego
2.1. Ester dibenzylowy kwasu 3,4,5-tribenzvloksvbenzvlo-2-(formvloamido)propanodioweqo 6
Do roztworu chlorku 3,4,5-tribenzyloksybenzylowego 5 (10 g, 22,02 mmola) w acetonie (100 ml) dodano formamidomalonian dibenzylu (7,4 g, 22,02 mmola), a następnie K2CO3(41 g, 293 mmola) i KI (10 g, 22,02 mmola). Reakcję prowadzono w warunkach bezwodnych, intensywnie mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 60°C) pod chłodnicą zwrotną przez 24 godz. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i przesączono przez Celite. Następnie odparowano rozpuszczalnik i produkt krystalizowano z heksanu. Otrzymano 13,87 g produktu (86%).
1H NMR (CDCb) δ: 3,54 (s, 2H); 4,96 (s, 4H); 5,04 (s, 4H); 5,10 (s, 2H); 6,20 (s, 2H); 6,37 (bs, 1H); 7,16-7,46 (m, 25H); 7,72 (d, J=1,2Hz, 1H).
13C NMR (CDCb) δ: 38,0; 66,7; 68,1; 70,9; 75,0; 109,8; 127,1-128,6; 129,9; 134,5; 137,1; 137,7; 152,4; 159,8; 166,5.
HR MS ESI obliczone dla C46H42NO8 (M+H) 736,2905. Zmierzone 736,2845.
2.2. Ester dibenzylowy kwasu 6,7,8-tribenzvloksv-3,4-dihvdroizochinolino-3,3-dikarboksylowego 7
Do roztworu estru dibenzylowego kwasu 3,4,5-tribenzyloksybenzylo-2-(formyloamido)propanodiowego (6,48 g, 8,81 mmola) w acetonitrylu (70 ml) dodano POCb (2,52 ml). Reakcję prowadzono w atmosferze argonu, mieszając i ogrzewając (temperatura łaźni 75°C) pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po tym czasie odparowano rozpuszczalnik na wyparce rotacyjnej i dodano mieszaninę NaHCCb (20 ml) i CH2CI2 (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 (3x15 ml). Warstwy organiczne połączono i suszono bezwodnym MgSO4. Po oddzieleniu od środka suszącego odparowano rozpuszczalnik. Produkt krystalizowano z mieszaniny AcOEt: heksan, (1:3). Otrzymano 5,6 g (89%).
1H NMR (CDCb) δ: 3,27 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 5,10 i 5,19 (AB, J=12Hz, 4H); 6,53 (s, 1H); 7,17-7,44 (m, 25H); 8,73 (s, 1H).
PL 229 743 B1 13C NMR (CDCla) δ: 29,7; 31,1; 67,6; 70,4; 70,9; 75,6; 108,3; 115,5; 127,4-128,7; 130,1; 135,2; 136,0; 136,6; 137,1; 140,3; 151,7; 156,3; 158,2; 168,9.
HR MS ESI obliczone dla C46H40NO7 (M+H) 718,2799. Zmierzone 718,2793.
2.3. Kwas 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowy 8
Do roztworu estru dibenzylowego kwasu 6,7,8-tribenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego (2,15 g, 3,0 mmola) w CH2CI2 (60 ml) dodano kroplami BBr3 (1,75 ml, 17,97 mmola) w temperaturze -20°C. Reakcję prowadzono w atmosferze argonu w temperaturze -20°C przez 0,5 godziny. Po tym czasie do mieszaniny dodano 10% roztwór HCI (20 ml) i całość mieszano przez 0,5 godziny. Następnie mieszaninę przemyto 3-krotnie CH2CI2. Produkt krystalizowano z H2O. Otrzymano 0,6 g produktu (90%).
1H NMR (D2O) δ: 3,00 i 3,10 (ABX, J= 0,7Hz, 8,6Hz, 17,2Hz, 2H); 4,59 (ddd, J=8,6Hz, 7,3Hz, 1,2Hz, 2H); 6,21 (s, 1H);8,6 (s, 1H).
13C NMR (D2O) δ: 27,3; 53,2; 105,8; 108,7; 129,8; 130,5; 151,6; 156,8; 159,5; 171,0.
HR MS ESI obliczone dla (M+H) C10H10NO5 224,0559. Zmierzone: 224,0594.
P r z y k ł a d 3
Inhibicja aminopeptydazy leucynowej według, Cahan R., Hetzroni E., Nisnevitch M., Nitzan Y.: Purification and Identification of a Novel Leucine Aminopeptidase from Bacillus Thuringiensis israelensis. Curr. Microbial (2007) 55: 413-419.
Odczynniki:
1. Enzym: aminopeptydaza leucynowa z nerek wieprzowych microsomalna, Typ IV-S (SigmaAldrich) 3,5 mg protein/ml, 28U/mg białka; rozcieńczona buforem 0,02M Tris-HCI + 0,5 mM CaCl2 pH=8,5 do uzyskania aktywności 0,01225U
2. Substrat: p-nitroanilid L-leucyny: 4,2 mg / 269 pl DMSO; roztwór rozcieńczony 1:19 buforem 0,02 M Tris-HCI, pH = 8,5 + 0,5 mM CaCh
3. Bufor 0,02 M Tris-HCI, pH = 8,5 + 0,5 mM CaCh
4. DMSO, roztwór inhibitora w DMSO Wykonanie oznaczenia:
Do dołków płytki titracyjnej nanoszono: 5 pl aminopeptydazy leucynowej (0,245 U), 70 pl Tris, 5 pl roztworu inhibitora w różnych stężeniach (w DMSO), po czym prowadzono preinkubację przez 30 minut w temperaturze 37°C. Następnie dodano 20 pl rozcieńczonego roztworu p-nitroanilidu L-leucyny, po czym mieszaninę reakcyjną inkubowano przez 20 minut w temperaturze 37°C, mierząc zmiany absorbancji przy długości fali 405 nm (Fluorostar, Omega, BMG Labtech). Próba kontrolna enzymu zawierała analogiczne składniki, a zamiast roztworu inhibitora dodano DMSO (5 pl).
Dla każdego stężenia inhibitora wyliczano procent inhibicji. Stężenie inhibitora niezbędne do zahamowania aktywności enzymu w 50% (IC50) było obliczane na podstawie danych regresji liniowej pomiędzy procentem inhibicji a stężeniem danego inhibitora.
IC50 dla związku 3 wynosi 0,028 mM, dla 4 wynosi 1,35 mM; dla 8 wynosi 3,8 mM.
P r z y k ł a d 4
4.1. Badania aktywności przeciwproliferacyjnej przy użyciu testu SRB [Skehan i in., J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112, 1990] wobec komórek ludzkich linii nowotworowych o zróżnicowanym pochodzeniu narządowym oraz wyznaczenie stężenia IC50:
a) rak okrężnicy LoVo,
b) rak okrężnicy LoVo/DX (z opornością wielolekową),
c) rak piersi MCF-7,
d) rak gruczołu krokowego LNCaP,
e) rak pęcherza moczowego HCV29T,
f) rak nerki A498,
g) rak płuc A549
4.2. Badania aktywności przeciwproliferacyjnej przy użyciu testu MTT [Marcinkowska i in., J. Steroid Biochem. Mol. 76: 71-78, 1998] wobec komórek ludzkich linii nowotworowych o zróżnicowanym pochodzeniu narządowym oraz wyznaczenie stężenia IC50:
a) białaczka promielocytarna HL-60,
b) białaczka promielocytarna HL-60/MX2 (z opornością wielolekową)
PL 229 743 B1
4.3. Badanie aktywności cytotoksycznej wobec komórek linii prawidłowych o zróżnicowanym pochodzeniu narządowym przy użyciu testu SRB:
a) prawidłowe mysie fibroblasty (BALB/3T3),
b) prawidłowe komórki gruczołu sutkowego (MCF-10),
c) prawidłowy nabłonek ludzki (HLMEC)
Preparaty
Roztwór wyjściowy testowanego związku o stężeniu 20 mg/ml przygotowano dzień przed analizą, rozpuszczając preparat w DMSO, a następnie przechowywano w temperaturze -20°C. Po 24 godzinach preparat rozmrażano i rozcieńczano w medium hodowlanym. Związki testowano w stężeniach 100; 10; 1; 0,1; 0,01 pg/ml.
Linie komórkowe
W badaniach zastosowano komórki ludzkich linii nowotworowych: HL-60 (białaczka promielocytarna), HL-60/MX2 (białaczka promielocytarna, linia oporna na mitoksantron), MCF7 (rak gruczołu sutkowego), LoVo (rak okrężnicy), LoVo/Dx (rak okrężnicy z opornością wielolekową), HCV29T (rak pęcherza), A498 (rak nerki), A549 (rak płuc) oraz LNCaP (rak gruczołu krokowego), a także komórek linii prawidłowych: BALB3T3 (prawidłowe mysie fibroblasty), MCF-10 (prawidłowe komórki gruczołu sutkowego) oraz HLMEC (prawidłowy śródbłonek ludzki).
Linie te znajdują się w banku linii komórkowych Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN (pozyskane z kolekcji ATCC). Skład mediów hodowlanych zebrano w Tabeli 1. Wszystkie media zawierały antybiotyki: 100 pg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w temperaturze 37°C.
PL 229 743 Β1
Tabela 1
Skład mediów hodowlanych
| Lp- | Linie komórkowe | Medium | Dodatki |
| 1 | BALB3T3 | Dulbecco | 1 0 % FBS, L-glutamina [2 mM] |
| 2 | MCF-10A | Ham’s F12 Nutrient Mix z glutaminą | 5% HS (Gibco), Insulina [0,01 mg/ml], EGF [20 ng/ml], hydrokortyzon [0,5 gg/ml], toksyna cholery [0,05 μς/σιΙ] |
| 3 | HLMEC | RPMI-1640 | 10% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM] |
| 4 | HL60, HL60MX2 | RPMI-1640 | 10% FBS, L-glutamina [4 mM], pirogronian sodu [1 mM], glukoza [4,5 g/l] |
| 5 | MCF7 | Fagle | 10% FBS, L-glutamina [2 mM], aminokwasy, insulina [0,01 mg/ml] |
| 6 | Lovo | OptiMEM+RPMI(1:1) | 5% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM], pirogronian sodu [1 mM] |
| 7 | Lovo/Dx | OptiMEM+RPMI(1:1) | 5% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM], pirogronian sodu [1 mM], doxorubicyna [10 ug/100 ml] |
| 8 | HCV29T | OptiMEM+RPMI(1:1) | 5% FBS(HyClone), L-glutamina [2 mM] |
| 9 | A498 | OptiMEM+RPMI(1:1) + G.MAX | 5% FBS (HyClone), pirogronian sodu [1 mM] |
| 10 | A549 | OptiMEM+RPMI(1:1) | 5% FBS (HyClone), L-glutamina [2 mM] |
| 11 | LNCaP | OptiMEM+RPMI(1:1) + G.MAX | 8% FBS (HyClone) pirogronian sodu [0,5 mM], glukoza [1%] |
PL 229 743 B1
Testy cytotoksyczne
Komórki w fazie logarytmicznego wzrostu wysiano na 96-dołkową płytkę (Sarsted) w ilości 1 x 104 komórek/dołek, a następnie inkubowano w temperaturze 37°C, 5% CO2 przez 24 godziny. Następnie dodawano w różnych stężeniach testowany związek i przeprowadzano inkubację. Testy mierzyły zahamowanie proliferacji komórek docelowych w 72-godzinnej hodowli in vitro. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano 3-5 razy.
Metoda MTT
Metoda polega na pomiarze zahamowania wzrostu liczby komórek z wykorzystaniem aktywności oksydoredukcyjnej mitochondriów. Oznaczanie aktywności biologicznej metodą MTT (bromek 3-(4,5-dimetylotiazolo-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolu) opiera się na założeniu, że tylko w żywych komórkach dochodzi do redukcji barwnika. W wyniku działania mitochondrialnej dehydrogenazy rozpuszczalna w wodzie sól tetrazolowa (formazan błękitu triazolowego - MTT) przekształcana jest do nierozpuszczalnych w wodzie kryształów formazanu. Ilość wytworzonych kryształów formazanu jest proporcjonalna do ilości komórek.
Na 3-4 godziny przed zakończeniem inkubacji komórek do każdego dołka dodawano po 20 pl roztworu MTT (5 mg/ml). Następnie, dodawano po 80 pl mieszaniny rozpuszczającej (o następującym składzie: 225 ml DMF (POCh), 67,5 g SDS (Sigma-Aldrich), 275 ml H2O destylowanej). Po 24 godzinach, kryształki formazanu ulegały rozpuszczeniu i mierzono OD próbek przy długości fali 570 nm (Multiskan PC fotometr, Labsystem, Helsinki).
Metoda SRB
Sulforodamina B (SRB) jest anionowym barwnikiem, który wiąże się z podstawowymi aminokwasami białek komórkowych. Oznaczanie aktywności cytotoksycznej w teście prowadzi się na podstawie pomiaru ilości białka komórkowego.
Po zakończonej inkubacji przyklejone komórki utrwala się zimnym 50% TCA (4°C) w temperaturze 4°C przez 1 godzinę. Następnie każdy dołek płucze się wodą i suszy na powietrzu, powtarzając tą czynność 5 razy.
Kolejno do każdego dołka dodaje się 0,4% roztworu SRB (Sigma-Aldrich) rozpuszczonego w 1% kwasie octowym i barwi się przez 30 minut. Niezwiązany barwnik usuwa się i komórki płucze się 4 razy 1% kwasem octowym. Następnie płytkę suszy się na powietrzu przez około 5 minut.
Związany barwnik rozpuszcza się poprzez dodanie do każdego dołka 10 mM Tris-base i następnie oznacza OD, przy długości fali 540 nm (Multiscan RC fotometr, Labsystes, Helsinki).
Wyniki
Wyniki doświadczeń w postaci IC50 (stężenie powodujące zahamowanie proliferacji 50% populacji komórek nowotworowych) wyznaczone dla badanych związków i cisplatyny zebrano w Tabeli 2 [Geran RI i wsp. Cancer Chemotherapy Reports, 3, 2 (part3): 59-61, 1972].
DMSO, będący rozpuszczalnikiem dla związku powodował zahamowanie proliferacji jedynie w najwyższym stężeniu, odpowiednio: MCF-7 - 31%, Balb3T3 - 23%, Lovo - 62%, Lovo/Dx - 0%, HCV29T - 17%, A549 - 8%, A498 - 29% oraz LNCaP - 37%. Ponieważ wartości IC50 testowanego związku są niższe niż 100 pg/ml, nie wpłynęło to na wyliczoną matematycznie wartość IC50.
PL 229 743 Β1
Tabela 2
Aktywność przeciwproliferacyjna wyrażona jako wartość ICso związku wobec komórek nowotworowych oraz aktywność cytotoksyczna wobec komórek linii prawidłowych
| Linia komórkowa | Związek 3 IC50 (pg/ml) | Związek 8 IC50 (pg/ml) | Cisplatyna IC50 (pg/ml) |
| Balb/3T3 (prawidłowe mysie fibroblasty) | 17,36 +/-7,9 | 52,5 + /- 22,3 | 2,4 +/- 0,3 |
| MCF-10 (prawidłowe komórki gruczołu sutkowego) | 15,3 | 18,9 +/- 11,4 | 0,7 |
| HLMEC (prawidłowy nabłonek ludzki) | 3,3 +/- 0,3 | 33,4 +/- 5,0 | 2,6 +/- 0,3 |
| HL-60 (białaczka promielocytarna) | 0,12 | 27,7 +/- 4,3 | 0,4 +/- 0,1 |
| HL-60 ΜΧ2 (białaczka promielocytarna z opornością wielolekową) | 1,3 | 33,2 +/- 2,7 | 0,32 +/- 0,02 |
| MCF-7 (rak piersi) | 4,7 +/- 0,8 | 18,9 +/- 11,4 | 3,6 +/- 0,6 |
| Lovo (rak okrężnicy) | 3,1 +/- 0,3 | 33,6 +/- 9,5 | 2,5 +/-1,3 |
| Lovo/Dx (rak okrężnicy z opornością wielolekową) | 2,0 +/- 0,8 | 30,1 +/- 2,3 | 3,0 +/- 0,7 |
| LNCaP (rak gruczołu krokowego) | 1,6+/-0,3 | 30,9 +/-5,7 | 6,2 +/-1,3 |
| HCV29T (rak pęcherza moczowego) | 4,3 +/- 0,7 | 28,7 +/- 7,2 | 2,7 +/- 0,6 |
| A549 (rak płuc) | 6,4 +/- 2,3 | 44,3 +/- 6,7 | 3,2 +/-1,0 |
| A498 (rak nerki) | 6,5+/-1,5 | 40,0 +/- 18,4 | 2,8 +/- 0,6 |
PL 229 743 Β1
Claims (12)
1. Pochodna 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn Rs oznacza OH, OBn, przy czym, jeśli każdy spośród Ri, R2 i R4 oznacza atom H, to wówczas co najmniej jeden spośród R3 i R5 oznacza OH;
oraz jej izomery, sole, hydraty i solwaty.
2. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród takich jak ester dietylowy kwasu 6,8-dihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dietylowy kwasu 6,8-dibenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego ester dibenzylowy kwasu 6,7,8-tribenzyloksy-3,4-dihydroizochinolino-3,3-dikarboksylowego kwas 6,7,8-trihydroksy-3,4-dihydroizochinolino-3-karboksylowy oraz jego izomery, sole, hydraty i solwaty.
3. Sposób wytwarzania pochodnej 3,4-dihydroizochinoliny o strukturze reprezentowanej wzorem I:
Wzór I w którym
R1 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R2 oznacza atom H, COOEt, COOH, COOBn R3 oznacza OH, OBn
R4 oznacza OH, atom H, OBn
R5 oznacza OH, OBn, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których
a) związek o wzorze II
Wzór II
PL 229 743 Β1 w którym R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn Rs oznacza OBn, a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia poddaje się reakcji z formamidomalonianem dietylu albo dibenzylu z wytworzeniem związku wzorze III:
Wzór III;
w którym R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn Rs oznacza OBn X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia
b) związek o wzorze III poddaje się reakcji cyklizacji Bischlera-Napieralskiego z wytworzeniem związku o wzorze IV
Wzór IV w którym R3 oznacza OBn R4 oznacza atom H albo OBn Rs oznacza OBn X oznacza Et albo Bn;
a pozostałe podstawniki mają podane powyżej znaczenia; i ewentualnie
c) związek o worze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza COOEt, COOBn R2 oznacza COOEt, COOBn
PL 229 743 Β1
R3 oznacza OH
R4 oznacza OH, atom H
R5 oznacza OH albo c1) związek o worze IV poddaje się reakcji usuwania grup benzylowych w środowisku kwaśnym z wytworzeniem związku o wzorze I
Wzór I w którym
Ri oznacza atom H, COOH R2 oznacza atom H, COOH R3 oznacza OH R4 oznacza OH, atom H,
Rs oznacza OH.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w etapie c) i c1) stosuje się tribromek boru.
5. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
6. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
8. Kompozycja określona w zastrz. 7 do zastosowania jako lek.
9. Kompozycja określona w zastrz. 7 albo 8 do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
10. Kompozycja według któregokolwiek z zastrz. 7-9, znamienna tym, że ma postać płynną na przykład do podawania doustnego, donosowego, doodbytniczego, dopochwowego, dożołądkowegojako roztwór, syrop albo eliksir; oraz do podawania pozajelitowego, podskórnego, doskórnego, domięśniowego lub dożylnego (jak przez wstrzykiwanie) jako sterylny roztwór lub emulsja, a także postać stałą, taką jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
11. Zastosowanie związku według zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce, leczeniu i łagodzeniu objawów stanów związanych z nadmierną aktywnością aminopeptydazy leucynowej oraz stanów związanych z nadmierną proliferacją komórek, tj. raka, zwłaszcza raka gruczołu krokowego, okrężnicy oraz białaczki.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym związek według zastrz. 1 stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, takiej jak roztwór, syrop, eliksir, sterylny roztwór lub emulsja, albo w postaci stałej, takiej jak tabletka, pastylka, kapsułka, granulki, tabletka powlekana i proszek.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404920A PL229743B1 (pl) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie |
| PCT/IB2014/063518 WO2015015420A1 (en) | 2013-07-30 | 2014-07-29 | Novel derivatives of a 3,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid having anti-cancer properties, a method for their synthesis, pharmaceutical compositions comprising said derivatives, and their use |
| EP14766002.1A EP3027591B1 (en) | 2013-07-30 | 2014-07-29 | Novel derivatives of a 3,4-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid having anti-cancer properties, a method for their synthesis, pharmaceutical compositions comprising said derivatives, and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404920A PL229743B1 (pl) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL404920A1 PL404920A1 (pl) | 2015-02-02 |
| PL229743B1 true PL229743B1 (pl) | 2018-08-31 |
Family
ID=51539304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL404920A PL229743B1 (pl) | 2013-07-30 | 2013-07-30 | Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3027591B1 (pl) |
| PL (1) | PL229743B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015015420A1 (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5222632B2 (pl) | 1972-08-22 | 1977-06-18 | ||
| WO1992003419A1 (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-05 | Synphar Laboratories, Inc. | Isocarbostiryl compounds and antitumor use thereof |
| US9623021B2 (en) * | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
-
2013
- 2013-07-30 PL PL404920A patent/PL229743B1/pl unknown
-
2014
- 2014-07-29 EP EP14766002.1A patent/EP3027591B1/en not_active Not-in-force
- 2014-07-29 WO PCT/IB2014/063518 patent/WO2015015420A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL404920A1 (pl) | 2015-02-02 |
| EP3027591B1 (en) | 2018-07-18 |
| EP3027591A1 (en) | 2016-06-08 |
| WO2015015420A1 (en) | 2015-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103848747B (zh) | 姜黄素类似物、其药用盐及其制备和应用 | |
| Ranganatha et al. | Synthesis, angiopreventive activity, and in vivo tumor inhibition of novel benzophenone–benzimidazole analogs | |
| CN108864024B (zh) | 一类灯盏乙素苷元氮芥类衍生物及其制备方法和用途 | |
| BRPI0611564A2 (pt) | derivados da purina por substituição de n2-quinolina ou isoquinolina e respectivos métodos de preparação e usos | |
| WO2013178021A1 (zh) | 吡咯并[2，1—f][1，2，4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 | |
| CA3029911C (en) | Antimetastatic 2h-selenopheno[3,2-h]chromenes, synthesis thereof, and methods of using same agents | |
| CN107266461A (zh) | 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN103304573B (zh) | 石蒜碱类化合物在制备抗肿瘤药物的应用 | |
| CN102746281B (zh) | 4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106946868A (zh) | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN101691384B (zh) | 含磷的二苯乙烯类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102250138B (zh) | 一种杂氮锗三环类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104098457B (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
| CN108689982A (zh) | 一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方法和用途 | |
| PL229743B1 (pl) | Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie | |
| CN108191866B (zh) | 一类adt-oh类h2s供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途 | |
| US11279678B2 (en) | 5-fluorouracil derivatives, preparation methods and uses thereof | |
| CN102584679B (zh) | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN100484940C (zh) | 一类水溶性喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110256346A (zh) | 具有brd4蛋白抑制作用的菲啶酮类化合物及制备方法和应用 | |
| CN102241665B (zh) | 4-(4,5-二甲氧羰基-1,3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-l-氨基酸苄酯及其合成方法和应用 | |
| CN103183627B (zh) | 1,2-二芳基-5-取代-1h-吡咯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN112778393B (zh) | 欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| US20160102066A1 (en) | Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof | |
| CN106008557A (zh) | 3,6-二芳基-[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 |