PL230424B1

PL230424B1 - Kwas 3,7,11,15-tetrametylo-3- winyloheksadekanowy oraz sposób otrzymywania kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3- winyloheksadekanowego

Info

Publication number: PL230424B1
Application number: PL418655A
Authority: PL
Inventors: Anna Gliszczyńska; Witold Gładkowski; Marta Świtalska; Joanna Wietrzyk
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wroclawiu; Uniwersytet Przyrodniczy We Wroclawiu
Priority date: 2016-09-12
Filing date: 2016-09-12
Publication date: 2018-10-31
Also published as: PL418655A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kwas 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowy o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego o wzorze 1.

Wynalazek może znaleźć zastosowanie w terapii chorób nowotworowych.

Fitol jest naturalnym alkoholem należącym do grupy diterpenów, który wykazuje zdolność hamowania proliferacji komórek nowotworowych raka piersi (MCF-7), prostaty (PC-3), płuc (A-549) czy szyjki macicy (HeLa) (Pejin B. i in., Natural Product Research, 2014, 28, s. 2053). Nie jest znany w literaturze analog strukturalny fitolu, kwas 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowy.

Istotą wynalazku jest kwas 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowy o wzorze 1.

Istotą sposobu, według wynalazku jest to, że fitol poddaje się ortooctanowej modyfikacji przegrupowania Claisena, otrzymując ester etylowy kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego, który następnie poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym do kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego o wzorze 1.

Związek ten posiada aktywność cytotoksyczną względem komórek nowotworowych białaczki linii MV4-11, wykazując efekt hamujący proliferację tych komórek przy dawce ICso = 39,28 μΜ.

Korzystnie jest, gdy hydrolizę estru etylowego kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego prowadzi się w wodno-etanolowym roztworze NaOH.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie z bardzo wysoką wydajnością i czystością kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego o wzorze 1.

Wynalazek jest objaśniony bliżej w przykładzie wykonania.

Przykład

Mieszaninę alkoholu, jakim jest fitol w ilości 10 g (34 mmoli), ortooctanu trietylowego w ilości 60 mL (124 mmoli) oraz katalitycznej ilości kwasu propionowego (1 kropla) ogrzewa się w temperaturze 138°C przez 48 godzin, oddestylowując w sposób ciągły tworzący się etanol. Po zakończeniu reakcji (GC, TLC) oddestylowuje się nadmiar nieprzereagowanego ortooctanu trietylowego. Surowy produkt poddaje się chromatografii kolumnowej (heksan : aceton 19:1). Otrzymuje się 10,5 g czystego estru etylowego kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego, co stanowi 86% wydajności teoretycznej.

Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego estru są następujące:

Gęsta ciecz; ¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ: 0,83, 0,84 (dwa d, 6H, J = 5,4 Hz, CH₃-20, CH₃-21), 0,86 (d, 6H, J = 6,0 Hz, CH₃-16, CH₃-22), 1,05-1,37 (m, 20H, CH₂-4, CH₂-5, CH₂-6, CH₂-8, CH₂-9, CH2-IO, CH2-12, CH2-13, CH2-14, H-7, H-11), 1,11 (s, 3H, CH₃-19), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz, -O-CH2CH2), 1,52 (m, 1H, H-15), 2,30 (s, 2H, CH₂-2), 4,1 (q, 2H, J = 7,2 Hz, -O-CH2CH3), 4,94 (d, 1H, J= 17,4 Hz, jeden z CH2-I8), 5,00 (d, 1H, J = 10,8 Hz, jeden z CH2-18), 5,81 (dd, 1H, J = 10,8 i 17,4 Hz, H-17);

¹³C NMR (151 MHz, CDCh) δ: 14,33 (-O-CH₂ęH₃), 19,66, 19,70 (C-20, C-21), 22,65, 22,74 (C-16, C-22), 23,32 (CH₃-19), 28,00 (C-15), 32,72, 32,81 (C-7, C-11), 21,52, 24,82, 24,83, 37,30, 37,41, 37,47, 37,65, 37,74, 39,39, 41,08 (C-3, C-4, C-5, C-6, C-8, C-9, C-10, C-12, C-13, C-14), 45,10 (C-2), 59,60 (-O-ęH₂CH₃), 111,83 (C-18), 145,87 (C-17), 171,89 (C-1).

Uzyskany ester w kolejnym etapie rozpuszcza się w 20 ml 2,5% etanolowego roztworu wodorotlenku potasu i ogrzewa w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną 10 godzin. Po zakończeniu reakcji (GC, TLC) oddestylowuje się etanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (50 ml), zakwasza 1M roztworem HCI (pH ® 4), dodaje 50 mL eteru dietylowego i ekstrahuje. Frakcję organiczną oddziela się, a roztwór wodny ponownie ekstrahuje eterem dietylowym (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemywa się solanką do odczynu obojętnego, suszy bezwodnym MgSO4 i odparowuje na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się 9,36 g czystego kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego, co stanowi 96% wydajności teoretycznej, o czystości 99% (wg GC).

Dane fizyczne i spektroskopowe otrzymanego kwasu są następujące:

Gęsta ciecz; ¹H NMR (600 MHz, CDCh) δ: 0,58 i 0,60 (dwa d, 6H, J = 5,4 Hz, CH₃-20, CH3-21), 0,62 (d, 6H, J = 6,6 Hz, CH3-I6, CH₃-22), 0,82-1,19 (m, 20H, CH₂-4, CH₂-5, CH₂-6, CH₂-8, CH₂-9, CH2-IO, CH2-12, CH2-13, CH2-14, H-7, H-11,), 0,89 (s, 3H, CH₃-19), 1,28 (m, 1H, H-15), 2,05 (s, 2H, CH₂-2), 4,70 (d, J = 17,4 Hz, 1H, jeden z CH2-I8), 4,75 (d, 1H, J = 10,8 Hz, jeden z CH2-I8), 5,58 (dd, J= 17,4 i 10,8 Hz, 1H, H-17);

PL 230 424 Β1 ¹³C NMR (151 MHz, CDCh) δ: 19,63, 19,65 (C-20, C-21), 22,66, 22,75 (C-16, C-22), 23,23 (CH₃-19), 28,01 (C-15), 32,72, 32,82 (C-7, C-11), 21,52, 24,47, 24,83, 37,30, 37,41,37,46, 37,60, 37,70 39,39, 41,03 (C-3, C-4, C-5, C-6, C-8, C-9, C-10, C-12, C-13, C-14), 44,85 (C-2), 112,24 (C-18), 145,47 (C-17), 177,50 (C-1).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kwas 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowy o wzorze 1 przedstawionym na rysunku.
2. Sposób otrzymywania kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego, znamienny tym, że fitol poddaje się ortooctanowej modyfikacji przegrupowania Claisena, otrzymując ester etylowy kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego, który po wydzieleniu metodą chromatografii kolumnowej poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym, a produkt wydziela się z mieszaniny reakcyjnej metodą ekstrakcji, otrzymując kwas 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego o wzorze 1, po czym produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że hydrolizę estru etylowego kwasu 3,7,11,15-tetrametylo-3-winyloheksadekanowego prowadzi się w wodno-etanolowym roztworze NaOH.