PL231475B1 - Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL231475B1 PL231475B1 PL417694A PL41769416A PL231475B1 PL 231475 B1 PL231475 B1 PL 231475B1 PL 417694 A PL417694 A PL 417694A PL 41769416 A PL41769416 A PL 41769416A PL 231475 B1 PL231475 B1 PL 231475B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetylpyridine
- aminophosphonic
- aminophosphonic acids
- mmol
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 15
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- -1 pyridine ketimines Chemical class 0.000 claims description 5
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl) phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C VMZOBROUFBEGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 8
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kwasy α-aminofosfonowe pochodne acetylopirydyny oraz sposób ich wytwarzania.
Kwasy α-aminofosfonowe wykazują bardzo interesującą aktywność biologiczną wynikającą z ich analogii strukturalnej do naturalnych aminokwasów, a także z faktu, że tetraedryczny układ podstawników przy atomie fosforu mimikuje stan przejściowy tworzący się w trakcie enzymatycznej hydrolizy wiązania peptydowego. Kwasy α-aminofosfonowe i ich analogi znajdują więc szerokie zastosowanie w chemii medycznej, głównie jako inhibitory enzymów, w procesie projektowania nowych leków.
W publikacji „Synthesis of quaternary α-aminophosphonic acids” opublikowanej w czasopiśmie Tetrahedron, rok 2012, volumin 68, strony 6369-6412 podkreśla się, że najbardziej uniwersalną metodą syntezy tetrapodstawionych kwasów α-aminofosfonowych jest dwuetapowa reakcja polegająca w pierwszym etapie na addycji nukleofila fosforowego do podwójnego wiązania w ketiminach, a następnie w drugim etapie hydroliza powstałych α-aminofosfonowych estrów, co prowadzi do otrzymania odpowiednich kwasów α-aminofosfonowych. Niestety z reguły procedury te wymagają podwyższonej temperatury, długiego czasu reakcji lub obecności dodatkowych, często kosztownych, reagentów (katalizatorów), które umożliwiają aktywację reagujących substratów w celu osiągnięcia zadowalających wydajności procesu. Konieczność stosowania specjalnych warunków reakcji jest wymuszona przez słabą elektrofilowość węgla grupy ketiminowej (w przeciwieństwie do imin otrzymywanych z aldehydów) oraz duże zatłoczenie steryczne w okolicy centrum reakcyjnego spowodowane obecnością dodatkowego podstawnika, innego niż atom wodoru. Ponadto dodatkową niedogodnością tej metody jest konieczność dealkilacji otrzymanych α-aminofosfonowych estrów w celu otrzymania żądanych kwasów α-aminofosfonowych, którą najczęściej prowadzi się w środowisku silnego kwasu nieorganicznego (na przykład HCl). Długotrwałe ogrzewanie substratów w podwyższonej temperaturze stosowane w procesie syntezy α-aminofosfonowych estrów oraz obecność silnego kwasu mineralnego w procesie ich hydrolizy do kwasów α-aminofosfonowych uniemożliwia zastosowanie tej procedury do syntezy związków wrażliwych na rozpad termiczny lub chemiczny, do których należą pochodne heterocykliczne, a w szczególności pochodne pirydyny.
Istotą wynalazku są kwasy α-aminofosfonowych pochodne acetylopirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4.
Kwasy α-aminofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4 otrzymuje się sposobem według wynalazku, który polega na tym, że fosforyn tris(trimetylosilylowy) [P(OSiMe3)3], generowany in situ w reakcji fosforynu trimetylowego [P(OMe)3] z bromotrimetylosilanem [BrSiMe3], poddaje się reakcji z odpowiednią ketiminą pochodną acetylopirydyny. Następnie, odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym i kontynuuje reakcję przez kolejne 2 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny i czysty produkt izoluje w postaci krystalicznej na drodze krystalizacji z mieszaniny alkohol metylowy - aceton.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12 h i w rozpuszczalniku aprotonowym: CH2CI2 lub CHCI3.
Korzystnie otrzymane kwasy α-aminofosfonowe pochodne acetylopirydyny oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkohol metylowy - aceton.
Zasadniczą zaletą sposobu wytwarzania kwasów α-aminofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4 jest fakt, że nadaje się on znakomicie do syntezy związków wrażliwych na rozpad termiczny, gdyż prowadzony jest w temperaturze pokojowej. Dodatkową zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że jego zastosowanie pozwala na otrzymanie bezpośrednio kwasów α-aminofosfonowych bez konieczności stosowania etapu kwaśnej hydrolizy, tak więc metoda ta nadaje się do syntezy związków ulegających rozpadowi w środowisku silnego kwasu mineralnego. Ponadto zaletą sposobu według wynalazku jest fakt, że w syntezie imin zastosowano benzyloaminę jako substrat aminowy, co pozwala na potencjalne odblokowanie grupy aminowej (usunięcie grupy benzylowej) w finalnych kwasach α-aminofosfonowych w łagodnych warunkach (hydrogenoliza), przy użyciu handlowych i niedrogich reagentów (pallad na węglu, atmosfera wodoru).
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.
P r z y k ł a d I
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się 1,0 g (8,25 mmol) 2-acetylopirydyny i dodaje się 50 ml toluenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0,88 g (8,25 mmol), na kolbę zakłada
PL 231 475 B1 się nasadkę Deana-Starka i całość ogrzewa w temperaturze 110°C (wrzenie toluenu) przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surową ketiminę, w postaci gęstego żółtego oleju, którą wykorzystuje się bezpośrednio w kolejnym etapie. Do roztworu ketiminy 1,73 g (8,25 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się 1,02 g (8,25 mmol) fosforynu trimetylowego, a następnie 5,05 g (33,0 mmol) bromotrimetylosilanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej, a oleistą pozostałość zadaje się alkoholem metylowym (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 h. Następnie dodaje się acetonu do zmętnienia i całość umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały biały osad odsącza się na próżni i suszy na powietrzu otrzymując kwas α-aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2 z wydajnością całkowitą 34% (0,82 g). Temperatura topnienia 208-210°C.
1H NMR (600 MHz, D2O): 5h 1,92 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 3,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 8,56-8,58 (m, 1H).
31P NMR (125 MHz, D2O): δΡ 11,08 (s).
13C NMR (150 MHz, D2O): δο 17,5, 43,0, 65,4 (d, Jc-p = 132 Hz), 122,5, 123,5, 129,0, 129,5,
131.4, 138,1, 148,2, 154,1.
P r z y k ł a d II
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się 1,0 g (8,25 mmol) 3-acetylopirydyny i dodaje się 50 ml toluenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0,88 g (8,25 mmol), na kolbę zakłada się nasadkę Deana-Starka i całość ogrzewa w temperaturze 110°C (wrzenie toluenu) przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surową ketiminę, w postaci gęstego żółtego oleju, którą wykorzystuje się bezpośrednio w kolejnym etapie. Do roztworu ketiminy 1,73 g (8,25 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się 1,02 g (8,25 mmol) fosforynu trimetylowego, a następnie 5,05 g (33,0 mmol) bromotrimetylosilanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej, a oleistą pozostałość zadaje się alkoholem metylowym (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 h. Następnie dodaje się acetonu do zmętnienia i całość umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały biały osad odsącza się na próżni i suszy na powietrzu otrzymując kwas α-aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 3 z wydajnością całkowitą 31% (0,75 g). Temperatura topnienia 224-225°C.
1H NMR (600 MHz, D2O): δ·. 2,03 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 4,30 (dd, J = 13,2 Hz, 2H), 7,25-7,27 (m, 5H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H), 8,64-8,66 (m, 1H), 8,80-8,82 (m, 1H).
31P NMR (125 MHz, D2O): δρ 9,62 (s).
13C NMR (150 MHz, D2O): δο 17,1, 48,0, 61,7 (d, Jc-p = 129,9 Hz), 127,1, 128,8, 129,2, 130,0,
130.4, 137,3, 143,5, 144,0, 144,8.
P r z y k ł a d III
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 mL umieszcza się 1,0 g (8,25 mmol) 4-acetylopirydyny i dodaje się 50 ml toluenu. Następnie dodaje się benzyloaminę 0,88 g (8,25 mmol), na kolbę zakłada się nasadkę Deana-Starka i całość ogrzewa w temperaturze 110°C (wrzenie toluenu) przez 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej uzyskując surową ketiminę, w postaci gęstego żółtego oleju, którą wykorzystuje się bezpośrednio w kolejnym etapie. Do roztworu ketiminy 1,73 g (8,25 mmol) w suchym chlorku metylenu (25 mL) dodaje się 1,02 g (8,25 mmol) fosforynu trimetylowego, a następnie 5,05 g (33,0 mmol) bromotrimetylosilanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 12 h. Po tym czasie odparowuje się rozpuszczalnik reakcyjny na próżniowej wyparce rotacyjnej, a oleistą pozostałość zadaje się alkoholem metylowym (10 mL) i pozostawia w temperaturze pokojowej na 2 h. Następnie dodaje się acetonu do zmętnienia i całość umieszcza w lodówce do krystalizacji. Powstały biały osad odsącza się na próżni i suszy na powietrzu otrzymując kwas α-aminofosfonowy o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 4 z wydajnością całkowitą 35% (0,84 g). Temperatura topnienia 190-192°C.
1H NMR (600 MHz, D2O): δ·. 2,04 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,37-7,40 (m, 5H), 8,03 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H).
31P NMR (125 MHz, D2O): δρ 9,42 (s).
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kwasy a-aminofosfonowe pochodne acetylopirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4.
- 2. Sposób wytwarzania kwasów α-aminofosfonowych pochodnych acetylopirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza pierścień pirydynowy podstawiony w pozycji 2, 3 lub 4, znamienny tym, że w pierwszym etapie bromotrimetylosilan poddaje się reakcji z fosforynem trimetylowym przy stosunku molowym bromotrimetylosilanu do fosforynu trimetylowego równym 4 do 1, wytworzony in situ fosforyn tris(trimetylosilylowy) poddaje się następnie reakcji addycji z ketiminami pirydynowymi, następnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza się w alkoholu metylowym, z którego wydziela się pożądane kwasy a-aminofosfonowe.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję addycji prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12 h, w roztworze rozpuszczalnika aprotonowanego: CH2CI2 lub CHCI3.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymane kwasy α-aminofosfonowe pochodne acetylopirydyny oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkohol metylowy - aceton.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417694A PL231475B1 (pl) | 2016-06-23 | 2016-06-23 | Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417694A PL231475B1 (pl) | 2016-06-23 | 2016-06-23 | Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL417694A1 PL417694A1 (pl) | 2017-02-27 |
| PL231475B1 true PL231475B1 (pl) | 2019-02-28 |
Family
ID=58092013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL417694A PL231475B1 (pl) | 2016-06-23 | 2016-06-23 | Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231475B1 (pl) |
-
2016
- 2016-06-23 PL PL417694A patent/PL231475B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL417694A1 (pl) | 2017-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5117493B2 (ja) | ヒンバシン類似体の合成において使用される｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルの合成 | |
| IL272948B2 (en) | enpp1 inhibitors and their use for cancer treatment | |
| Belabassi et al. | Revisiting the Hirao cross-coupling: Improved synthesis of aryl and heteroaryl phosphonates | |
| JP6267213B2 (ja) | ５−（２，６−ジ−４−モルホリニル−４−ピリミジニル）−４−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンを製造するための改良された方法 | |
| JP2011510089A (ja) | ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用 | |
| JPH0778065B2 (ja) | （６，７―置換―８―アルコキシ―１―シクロプロピル―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸―ｏ▲上３▼，ｏ▲上４▼）ビス（アシルオキシ―ｏ）ホウ素化合物及びその塩並びにその製造方法 | |
| RS51003B (sr) | Derivat piridin-1-oksida i postupak za njegovu transformaciju u farmaceutski efikasna jedinjenja | |
| EP2883870B1 (en) | Method for producing 1,4-benzoxazine compound | |
| De Blieck et al. | One-pot tandem 1, 4–1, 2-addition of phosphites to quinolines | |
| HU207295B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP6398124B2 (ja) | ２−アシルイミノピリジン誘導体の製造法 | |
| PL231475B1 (pl) | Kwasy α-aminofosfonowe wywodzące się z acetylopirydyny i sposób ich wytwarzania | |
| KR20150095785A (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 | |
| KR101657597B1 (ko) | 피롤로[2,3-c]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 | |
| JP4152353B2 (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
| EP1539751B1 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
| PL213599B1 (pl) | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego | |
| NO175634B (pl) | ||
| JP4103153B2 (ja) | 複素環式芳香族カルボン酸のアリールアミドの製造方法 | |
| WO2008152518A2 (en) | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium | |
| JP3385208B2 (ja) | ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法 | |
| JPH10204084A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| JP2008517958A (ja) | 置換ホスファン類の製造方法及び前記方法によって製造された置換ホスファン類 | |
| JP5080050B2 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
| RU2241713C1 (ru) | Производные тетрахлорида платины и способ их получения |