RS51003B - Derivat piridin-1-oksida i postupak za njegovu transformaciju u farmaceutski efikasna jedinjenja - Google Patents
Derivat piridin-1-oksida i postupak za njegovu transformaciju u farmaceutski efikasna jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS51003B RS51003B YUP-783/02A YUP78302A RS51003B RS 51003 B RS51003 B RS 51003B YU P78302 A YUP78302 A YU P78302A RS 51003 B RS51003 B RS 51003B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pyridine
- oxide
- hydroxy
- piperidinyl
- propoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.
Description
OBLAST TEHNIKE
Pronalazak se odnosi na novi derivat piridin-l-oksid-3-karboksamidina, koji se može koristiti kao intermedijar u proizvodnji aktivne komponente farmaceutskih proizvoda za tretiranje diabetičnih komplikacija. Naime, pronalazak se odnosi na jedinjenje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksamidina i njegove optički aktivne enantiomere, (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin i (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidiniI)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamiđin. Osim toga, pronalazak se odnosi za dobijanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimiđoil hlorida, koji se može upotrebiti kao aktivna komponenta lekova, i za dobijanje optički aktivnih enantiomera ovog jedinjenja upotrebljavajući jedinjenja prema pronalasku kao intermedijarne supstance.
OSNOVA TEHNIKE
N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-3-karboksimidoil hlorid zajedno sa nekoliko srodnih jedinjenja, poznat je iz WO 97/16439 kao efikasno sredstvo, pogodno za povećavanje šaperon (chaperone) ekspresije ćelija. U ovoj publikaciji jedinjenje je definisano kao novo jedinjenje, a derivati N-oksida jedinjenja se takođe štite, ali nema posebnog pominjanjaN-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida, i postupak za njegovo dobijanje takođe nije opisan.
N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid je opisan i zaštićen kao novo jedinjenje u WO 00/50403 i njegov postupak za proizvodnju je takođe opisan tamo. Jedinjenje se dobija oksidacijom N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-3-karboksimidoil hlorida. Tokom oksidacije sa perkiselinama, derivat bis-N-oksida oksiduje se na N-atomima i prstena piperidina i prstena piridina, ili derivat piperidin-N-oksida se prvenstveno obrazuje, i stoga oksidacija sa perkiselinom mora da se izvodi u prisustvu jake kiseline da bi se osigurala dominacija obrazovanja derivata piridin-N-oksida u toku oksidacionog procesa. Prinos ovog proces, međutim, nije zadovoljavajući. Optički aktivni enantiomeri N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida su takođe opisani u WO 00/50403. Oni se dobijaju na sličan način za dobijanje racemskog jedinjenja upotrebljavajući pogodne optički aktivne polazne supstance.
Uzimajući u obzir da N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid i njegovi optički aktivni enantiomeri nisu samo korisni za tretiranje diabetičkih komplikacija, primarno retinopatije, neuropatije i nefropatije, već da simultano redukuju hroničnu rezistenciju na insulin, ova jedinjenja su vredne aktivne komponente u farmaceutskim proizvodima. Međutim, da bi ova jedinjenja bila korisna u farmaceutskoj industriji potreban je jednostavniji postupak za njihovu proizvodnju.
OPIS PRONALASKA
Utvrdili smo daje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksamidin formule (I), koji je novo jedinjenje, koristan kao intermedijar kojim se omogućuje jednostavna proizvodnja N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida visoke čistoće i u visokom prinosu.
Zasnovano na ovoj opservaciji, ovaj pronalazak se takođe odnosi na N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksamidin i njegove kiselinske adicione soli. Pronalazak se takođe odnosi na optički aktivne enantiomere gore navedenog jedinjenja, (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin i (S)-(+)- N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin, i kiselinske adicione soli ovih j edinj enj a.
U ovom što sledi, "optički aktivni enantiomer" odnosi se na jedinjenje sa optičkom čistoćom od najmanje 80 %, prvenstveno najmanje 90 %, najprvenstvenije najmanje 96 %, to znači, da jedinjenje sadrži najmanje ovaj maseni odnos specifično optički aktivnog enantiomera. "Kiselinske adicione soli" odnosi se na proizvode ovih jedinjenja sa mineralnim ili organskim solima pomoću poznatih postupaka.
Kao stoje gore pomenuto, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebljavati kao intermedijari u proizvodnji N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida. Stoga se pronalazak odnosi na upotrebu N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piriđin-l-oksid-3-karboksarnidina i njegovih optički aktivnih enantiomera u proizvodnji N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-■ karboksimidoil-hlorida i njegovih optički aktivnih enantiomera.
Jedinjenje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]- piridin-l-oksid-3-karboks-
'amidin prema pronalasku se prvenstveno proizvodi pomoću sledećeg postupka.
Kao početno jedinjenje koristi se 3-cijano-piridin, i 3-cijano-piridin-l-oksid formule (II), koje je poznato iz literature [J. Chem. Soc. 3680 (1959)], koje može da se proizvede oksidacijom. Perkiselina se koristi kao oksidant, prvenstveno m-hlor-perbenzojeva kiselina. Ovako dobijen proizvod može da se prečišćava kristalizacijom, ali se sirovi proizvod može takođe koristiti u sledećem stupnju sinteze.
Reagovanjem 3-cijano-piirdin-l-oksida formule (II) sa hidroksilaminom, proizvodi se 3-piridin-amidoksim-l-oksid formule (III). Reakcija se izvodi u pogodnom vodenom rastvoru, na sobnoj temperaturi, reakcijom 3-cijano-piridin-l-oksida sa hidroksilaminom, dodatim u višku i oslobođenim u vodiin situiz njegove hlorovodonične soli sa natrijum bikarbonatom. Proizvod se taloži, tako da se može lako izolovati i prečistiti kristalizacijom.
N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin formule (I) dobij a se iz 3-piridin-amidoksim-l-oksida formule (III) u reakciji jedinjenja sa reaktivnim derivatom 3-(l-piperidino)-2-hidroksi propana. Kao reagens može se upotrebiti jedan 1-halo-ili 1,2-epoksi derivat, ali prvenstveno ciklični derivat, takođe se kao reagens može upotrebiti halogenid 2-hidroksi-4-azoniaspiro[3,5]nonana. Najprvenstveniji reagens je 2-hidroksi-4-azoniaspiro[3,5]nonan hlorid formule (IV). Reakcija se izvodi u alkalnoj sredini, koristeći pogodan alkohol, prvenstveno alkanol sa 1-3 ugljenikova atoma, još prvenstvenije etanol kao rastvarač. Reagensi mogu da se dodaju bilo kojim redosledom. Prvenstveno se reaktivni derivat 3-(l-piperidino)-2-hidroksi propana primenjuje u malom višku. Reakcija se izvodi na povišenoj temperaturi, prvenstveno na tački ključanja rastvarača.
Tako dobijeno jedinjenje formule (I) se izoluje bilo kao baza i koristi kao intermedijar za dobijanje biološki efikasnog N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida, ili se jedinjenje transformiše u kiselu adicionu so sa mineralnom ili organskom kiselinom. Tako se mono- ili dihidrohlorid, maleat, ili bilo koja druga kiselinska adiciona so mogu dobiti koji su pogodni za upotrebu jedinjenja kao intermedijara u proizvodnji gore navedenog krajnjeg proizvoda. Međutim, nije neophodno da se izoluje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin da bi se upotrebio kao intermedijar. Sledeći stupanj u sintezi N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida može se takođe izvesti a da se ne izoluje jedinje formule (I).
Kad je poželjno da se dobije optički aktivan proizvod, jedinjenje formule (I), pre transformacije, može da bude razloženo reagovanjem sa jednom optički aktivnom kiselinom pogodnom da obrazuje diasteroizomerni par soli, pomoću dobro poznatih postupaka za razlaganje.
Kad je dobijena so sa zahtevanom optičkom čistoćom, može se iz nje osloboditi optički aktivna baza. Posle toga, ako je potrebno, može se od baze dobiti kiselinska adiciona so pomoću mineralne ili organske kiseline. Bilo baza bilo so se tada mogu koristiti za sledeći stupanj u postupku prema pronalasku.
Shodno pronalasku N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin formule (I) se transformiše u N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid pomoću diazotovanja u prisustvu hlorovodonične kiseline. Diazotovanje se izvodi pomoću uobičajenih postupaka, na temperaturama između -5°C i 0°C, uz sporo dodavanje jednog alkalnog-nitrita, prvenstveno natrijum-nitrita. U prisustvu hlorovodonične kiseline, se tako dobijena diazonijum so razlaže na temperaturi diazotovanja u N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid formule (V). Tada se reakciona smeša alkališe, dok se rashlađuje, i proizvod se izoluje u obliku baze uobičajenim postupkom. Dobijena baza se po potrebi može dalje prečišćavati ili transformisati u kiselinsku adicionu so sa mineralnom ili organskom kiselinom. Prvenstveno se maleat ili citrat obrazuje iz jedinjenja formule (V), ali on isto tako može da se transformiše u hidrohlorid, dihidrohlorid ili bilo koju farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu so.
Zahtevani optički aktivni enantiomeri N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida formule (V) dobijeni diazotovanjem dobijaju se razlaganjem racemskog jedinjenja. Razlaganje se ponovo izvodi obrazovanjem diastereoizomernog para soli, prvenstveno sa dibenzoil-vinskom kiselinom, upotrebljavajući pogodan optički aktivan oblik za obrazovanje soli.
Ako se gore opisano diazotovanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina formule (I) izvodi najednom optički aktivnom enantiomera, obrazuje se enatiomer N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piirdin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida formule (V) sa suprotnom rotacijom, zadovoljavajuće optičke čistoće. Stoga, prema drugoj verziji postupa prema pronalasku, optički aktivan N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid formule (V) se dobija izvođenjem gore opisanog diazotovanja na pogodnom optički aktivnom enatiomeru N-[2-hidroksi-3-(l-piperidini])-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksiamidina formule (I). Tako dobijena baza može se dalje prečišćavati ako je potrebno ili se može obrazovati kiselinska adiciona so sa mineralnom ili organskom kiselinom.
Prednost pronalaska je da se, upotrebom jedinjenja formule (I) prema pronalasku kao intermedijara omogućuje proizvodnja N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida visoke čistoće, koji ima važne biološke efekte. Nasuprot procesu opisanom u WO 00/50403 pomenutom u uvodu, pri kome se ovo jedinjenje proizvodi oksidacijom N-[2-hidroksi-3-(l-pipeirdinil)-propoksi]-piridin-3-karboksimidoiI hlorida, u tekućem postupku pojavljivanje proizvoda kompetitivnih reakcija ne mora da se uzme u obzir. Postupkom prema pronalasku bazni oblik N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida se dobija sa visokom čistoćom. Do ove tačke to je jedino bilo moguće dugim prečišćavanjem ili oslobađanjem baze iz maleatne soli.
Dalja prednost ovog pronalaska je da se N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksiamidin prema pronalasku može proizvoditi spajanjem kao što je opisano u gore opisanim stupnjevima i ilustrovano u sledećim primerama sa više detalja, bez izolovanja i/ili prečišćavanja svakog pojedinog intermedijarnog proizvoda, i ipak postići zadovoljavajuća čistoća. Na ovaj način, proizvodnja intermedijara N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina postaje moguća u uslovima farmaceutske proizvodnje, što omogućava industrijsku proizvodnju biološki efikasnog N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida.
NAJBOLJI NAČIN IZVOĐENJA PRONALASKA
Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima.
Primer 1.
Dobijanje 3-cijano-piridin-l-oksida (jedinjenja formule II)
Rastvara se 86 g (0.378 mola) 76 % m-hlor perbenzojeve kiseline u 730 ml dihlor-metana na 20-25°C, i dodaje se, na 20-28°C, 220 ml rastvora 38.3 g (0.378 mola) 3-cijano piridina u dihlor-metanu. Reakciona smeša se meša na 20-24°C u toku 24 sata. Na kraju reakcije, rastvarač se uparava. Ostatak od uparavanja se obrađuje u 430 ml metil rerc-butil etra, talog se filtrira, pere i suši. Dobija se 59 g sirovog proizvoda.
Rekristalizacijom sirovog proizvoda dva puta iz toplog etanola, dobija se 36.6 g (80 %) čistog 3-cijano-piridin-l-oksida, koji se topi na 174-176.5°C (literatura 174-175°C; J. Chem. Soc. 3680(1959)).
Primer 2.
Dobijanje 3-piridin-amidoksim-l-oksida (jedinjenje formule III)
Rastvara se 25.41 g (0.366 mola) hidroksilamin hidrohlorida i 36.6 g (0.305 mola) 3-cijano-piridin-1-oksida u 540 ml vode, zatim se u malim porcijama dodaje 30.72 g (0.366 mola) natrijum bikarbonata. Reakciona smeša se mesa 2 sata na 20-25°C. Suspenzija se filtrira i talog se pere sa vodom, suši i prekristalisava iz 9:1 smeše metanola i vode. Talog koji se izdvaja pri hlađenju se filtrira, pere i suši i dobija se 37.3 g (80 %) naslovnog jedinjenja, koje se topi na 212-215°C uz razlaganje.
IR: v (KBr, cm"<1>): 3407, 3337, 2840, 1660, 1470, 1429, 1397, 1227, 947, 925, 808, 792.
Primer 3.
a) Dobijanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina
(jedinjenje formule I)
Rastvara se 13.5 g (0.34 mola) natrijum hidroksida u 35 ml vode, i rastvor se ohladi na 10°C. Dodaje se 60.75 g (0.34 mola) 2-hidroksi-4-azoniaspiro[3,5]nonan hlorida, i reakciona smeša se meša 40 minuta na 5-10°C. Dodaje se 540 ml etanola i 40.5 g (0.26 mola) 3-piridin-amidoksim-l-oksida. Reakciona smeša se zagreva dva sata pod refluks kondenzatorom. Rastvor se ohladi, izdvojeni natrijum hlorid se filtrira, pere sa 100 ml etanola, i zatim se rastvarač uparava. Ostatak od uparavanja se tretira sa dietil etrom, i talog izdvojen u hladnjaku se filtrira, pere sa etrom, suši i kristališe na toplo iz izopropanola. Dobija se 47.4 g (62 %) naslovnog jedinjenja, koje se topi na 130-132.5°C.
IR: v (KBr, cm"<1>): 3397, 3189, 2928, 1647, 1610, 1570, 1505, 1425, 1247, 1226, 1033, 942, 901,782, 662,531.
b) Dobijanje hlorhidrata N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil) propoksi]piridin-l-oksid-3-karboksamidina
Dobijena baza formule (I) se rastvara u etanolu, i dodaje se 1 ekvivalent etanolnog rastvora hlorovodonične kiseline. Rastvor se uparava, i ostatak se tretira sa izopropanolom. Izdvojena so se filtrira, pere i suši. Dobija se hlorhidrat N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina. Tačka topljenja 142-144.5°C.
' H- NMR: (Rastvarač: DMSO; referentno: DMSO; MHz: 75.4) 5 [ppm]: 9.65(bs,lH,NH<+>); 8.42(s,lH,2-piridin); 8.22(d,lH,6-piridin); 7.58(d,lH,4-piridin); 7.42(t,lH,5-piridin); 6.50(s,2H,NH2); 5.72(d,lH,OH); 4.24(bm,lH,OCH); 3.86(m,2H,NOCH2); 3.42(m,2H,2 x NCHeq); 3.18(m,2H,NCH2); 2.92(m,2H,2 x NCHax); 1.36-1.8(m,6H,3-, 4- i 5-piperidin). 13C- NMR: (Rastvarač: DMSO; referentno: DMSO; MHZ: 75.4) 5 [ppm]: 148.2(CNO); 139.2(2-piridin); 135.9(6-piridin); 131.8(3-piridin); 126.3(5-piridin); 122.9(4-piridin); 74.9(CHOH); 63.6(NOCH2); 58.9(NCH2); 53.6 i 51.9(2C, 2 x piperidin NCH2); 22.1(2C,3- i 5-piperidin); 21.2(4-piperidin).
Cl" sadržaj Prema Mohr-u (izračunato/izmereno): 10.7/10.45.
Primer 4.
a) Dobijanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-piopoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida (jedinjenje formule V)
Rastvor 6.1 g (0.088 mola) natrijum nitrita u 40 ml vode dodaje se ukapavanjem na -5 - 0°C u rastvor 20 g (0.068 mola) N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-1 - oksid-3-karboksamidina u 110 ml IM hlorovodonične kiseline ohlađeno na -5°C. Reakciona smeša se meša u toku 1.5 sata na temperaturi između -5°C i 0°C i zatim, pri intenzivnom hlađenju (t<7°C), smeša se zaalkališe sa rastvorom 7M NaOH na pH = 10.5- 11.5. Rastvor se ekstrahuje 3 puta sa 180 ml dihlor metana, organske faze se izdvajaju, suše na anhidrovanom MgS04, filtriraju, peru i uparavaju. Tako dobijeno gusto ulje se tretira sa 130 ml metilterc-butil etra. Suspenzija se hladi u hladnjaku u toku 12 sati, sledećeg dana talog se filtrira, pere i suši. Dobija se 18 g (85%) naslovnog jedinjenja, koje se topi na 90-91.5°C.
IR: v (KBr cm"<1>): 3224, 2935, 2800, 2780, 1570, 1555, 1428, 1301, i290, 1200, 1100, 1054, 1044, 1023, 1015, 995, 845, 827, 785, 710, 665.
b) DobijanjemaleataN-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida
Rastvara se 50 mg baze dobijene kao što je gore opisano u 50 ml acetona, i tome se dodaje ekvivalentna količina (1.85 g) maleinske kiseline. Izdvojeni talog se filtrira, pere sa acetonom ' suši. Proizvod se prekrisatlisava iz etanola. Dobija se 6.0 g (87 %) maleata N-[2-hidroksi-3-(l-piperidiniI)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida (1:1) koji se topi na 150.5-154.5°C.
' H- NMR: (Rastvarač: DMSO; referentno: DMSO; MHz: 300) 8 [ppm]: 8.55(s,lH,2-piridin); 8.35(d,lH,6-piridin); 7.68(d,lH,4-piridin); 7.55(m,lH,5-piridin); 6.00(s,2H,CH=CH); 4.23-4.48 (m,3H,CHOH i NOCH2); 2.95-3.50(m,6H,3 NCH2); 1.20-1.90 (m,6H,piperidin:3 CH2). 13C- NMR: (Rastvarač: DMSO; referentno: DMSO; MHZ: 75.4) 8 [ppm]: 167.6(2C,2 COOH); 141.0(2-piridin); 136.8(6-piridin); 136.4(2C,CH=CH); 133.4(CC1); 131.9(3-piridin); 127.2(4-piridin); 123.6(5-piridin); 77.9(NOCH2); 63.6(CH2N); 58.3(CHOH); 52.0-55.0(2C, piperidin: 2 NGH2); 22.6 i 21.7(3C, piperidin: 3 CH2).
c) Dobijanje hlorhidrata (R,S)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)- propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida
Rastvara se 0.64 g (2.0 mmola) baze (R,S)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida u 20 ml etil acetata i uz mešanje se dodaje 0.64 ml etarskog rastvora 3.2M hlorovodonične kiseline. Obrazuje se
lepljivi talog. Posle uparavanja rastvarača, dodaje se 15 ml acetona i drži u hladnjaku preko noći. Talog kristališe uz dodatak nekoliko kapi etanola, zatim se beli higroskopni materijal brzo filtrira, i suši u eksikatoru preko fosfor pentoksida.
Prinos: 0.4 g (56.3%)
Tačka topljenja: 115-122°C
Cl % Gonski): 11.2 % (teorijski: 10.1 %)
IR (KBr, cm"<1>): 3240, 3060, 2950, 2860, 2760, 1575,1550, 1465, 1450,1431, 1310, 1293, 1240, 1195, 1155, 1120, 1090, 1075, 1045, 1005, 945, 925, 830, 792, 715, 671, 550.
Primer 5
a) Dobijanje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida razdvajanjem racemskog jedinjenja
Rastvara se 54 g (0.172 mola) racemskog N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida u 720 ml suvog etanola. Posle potpunog rastvaranja dodaje se 64.7 g (0.172 mola) monohidrata (-)-dibenzoil-L-vinske kiseline. Posle zasejavanja, ovo kristališe na sobnoj temperaturi, zatim se izdvojeni talog filtrira, pere i suši. Dobijeni ostatak se dva puta kristališe iz suvog etanola. Dobija se 38 g (65 %) soli dibenzoil-L-vinske kiseline (R)-(+)- N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida.
Tako dobijenih 38 g (0.056 mola) soli vinske kiseline se tada dodaje u 230 ml rastvora IM K2CO3i smeša se ekstrahuje sa 3 x 225 ml dihlor metana. Organske faze se izdvajaju, suše na anhidrovanom MgS04, tretiraju sa aktivninm ugljem, filtriraju i uparavaju. Jedinjenje se dobija u čistom obliku iz sirove baze kristalizacijom sa heksanom. Prinos: 14.0 g (80 %). Tačka topljenja: 91-93°C.
IR: v (KBr, cm"<1>): 3181, 2938, 2800, 1575, 1555,1473, 1431, 1350, 1300,1286, 1251,1232, 1186, 1162, 1555, 1095,1055, 1044, 1020, 1011,963, 928, 908, 899, 850, 831, 803, 700,670.<1>H-NMR: (Rastvarač: CDC13; referentno: CDC13; MHz: 300) 5 [ppm]: 8.62(s,lH,2-piridin); 8.20(d,lH,6-piridin); 7.64(m,lH,4-piridin); 7.26(m,lH,5-piridin); 4.24(d,2H,NOCH2); 4.02(m,lH,OCH); 2.58(m,2H,NCH2); 2.32(m,4H,2 x piperidin NCH2); 1.5-1.6(m,4H,3- i 5-piperiđin); 1.42(m,2H,4-piperidin).
13C- NMR: (Rastvarač: CDC13; referentno: CDC13; MHz: 75.4) 5 [ppm]: 140.0(2-piridin); 137.5(6-piridin); 132.7(CNO); 132.4(3-piridin); 125.5(5-piridin); 123.8(4-piridin); 78.8(OCH); 64.9(NOCH2); 60.6(NCH2); 54.6(2C, 2 x piperidin NCH2); 26.C(2C,3- i 5-piperidin); 24.1(4-piperidin).
b) Dobijanje maleata (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l -oksid-3-karboksimidoil hlorida
Rastvara se 18.0 g sirovog ostatka [ostatka uparavanja iz postupka a)] ili izolovane baze u 62 ml acetona i zatim se dodaje rastvor 6.6 g maleinske kiseline u 46 ml acetona. Talog koji se izdvaja pri hlađenju se filtrira, pere sa 10 ml acetona i suši. Talog (približno 23 g) se kristališe iz 120 ml toplog etanola. Talog koji se izdvaja pri hlađenju se filtrira, pere i suši.
Prinos: 20 g (82 %)
Tačka topljenja: 132.0-133.5°C
Odnos enatiomera: 98/2 (HPLC merenje na Hiralnoj AGP 100 x 4mm koloni)
IR: v (KBr, cm"<1>): 3270(b), 2935,2850, 1581, 1484,1436, 1349, 1293(s), 1205(s), 1067, 1047, 999(s), 865(s), 830, 800, 682, 558.
1 H-NMR i<13>C-NMR spektri su bili isti kao oni racemskog jedinjenja (Primer 4/b).
c) Dobijanje citrata (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida
Rastvara se 2.43 g (7.75 mmola)(+)-(R)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida u 15 ml acetona uz blago zagrevanje, zatim se dodaje 5 ml rastvora 1.63 g (7.75 mmola) limunske kiseline u acetonu. Dodavanjem 5 ml metanola bela lepljiva supstanca koja se izdvaja postaje prašak. Rastvor se drži u hladnjaku sve do sledećeg dana. Talog se filtrira, pere sa acetonom, i suši. Dobija se 3.99 g (98 %) proizvoda.
Tačka topljenja: 163-165°C.
13C- NMR: (Rastvarač: DMSO/CDCl3; referentno: CDC13; MHz: 75.4) 8 [ppm]: 175.2(COOH); 169.9(2C, 2 COOH); 138.6(2-piridin); 134.7(4-piridin); 131.0(CC1); 129.9(3-piridin); 125.0(6-piridin); 122.5(5-piridin); 76.0(COH); 69.7(CHOH); 62.0(NOCH2); 57.0(CH2N); 51.5(2C, 2 x piperidin NCH2); 42.3(2C, 2 x CH2); 21.0(2C,3- i 5-piperidin CH2); 20.0(4-piperidin).
d) Dobijanje hlorhidrata (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l- piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida
Rastvara se 0.88 g (2.8 mmola) baze (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida (dobijene iz maleata upotrebljavajući dihlormetan/10 % vodenog rastvora natrijum karbonata) u 25 ml etil acetata i uz meŠGnje se dodaje 0.87 ml etarskog rastvora 3.2M hlorovodonične kiseline.
Posle uparavanja rastvarača dodaje se 15 ml acetona u zaostalo lepljivo ulje i kristališe se sa dodatkom nekoliko kapi etanola. Belo jedinjenje se filtrira i pere sa acetonom i dietil etrom.
Prinos: 0.8 g (81.6%)
Tačka topljenja: 127-131°C
Cl % Gonski): 12.1 % (teorijski: 10.1 %)
IR (KBr, cm"<1>): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2655, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428,1407, 1350,1335, 1294, 1238, 1197, 1170, 1125,1072, 1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
e) Dobijanje dihidrbhlorida (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida
Rastvara se 0.65 g (2.0 mmola) baze(R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida (dobijene iz njegovog maleata upotrebljavajući dihlor metan/10 % vodeni rastvor natrijum karbonata) u 25 ml etil acetata dodaje se i 1.4 ml etarskog rastvora 3.2M hlorovodonične kiseline uz mešanje.
Posle uparavanja rastvarača dodaje se 15 ml acetona u preostalo lepljivo ulje i kristališe dodavanjem nekoliko kapi etanola. Belo jedinjenje se filtrira i pere sa hladnim acetonom i dietil etrom.
Prinos: 0.4 g (55.0%)
Tačka topljenja: 160-164°C
Cl % Gonski): 18.5 % (teorijski 18.3%)
IR(KBr, cm-<1>): 3510, 3365, 3120, 3075, 2950, 2930, 2890, 2855, 2725, 2568, 2527, 1620, 1600, 1562, 1483, 1460, 1428, 1407, 1350,1335,1294, 1238, 1197,1170,1125, 1072,1019, 1002, 942, 910, 877, 859, 825, 802, 708, 671, 629, 608, 556, 501.
Primer 6
a) Dobijanje (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina razdvajanjem racemskog jedinjenja
Rastvara se 1.74 g (5.9 mmol) racemskog N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina u 15 ml etanola, a zatim se u rastvor dodaje 2.1 g (5.9 mmol) (+) dibenzoil-D-vinske kiseline. Ovo kristališe na sobnoj temperaturi, izdvojena so se filtrira, pere sa etanolom, i suši. Onda se 2.1 g proizvoda dva puta kristališe iz etanola da se dobije 0.33 g (17 %) soli dibenzoil-D-vinske kiseline (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina (tačka topljenja: 156-158°C). (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin se oslobađa iz dobijene soli razdvajanjem između 2M rastvora K2CO3i hloroforma, uparavanjem hloroformskog rastvora i izolovanjem sa etrom. Prinos: 0.11 g (13 %).
Tačka topljenja: 123-126°C
IR: v (KBr, cm-<1>): 3398, 3188, 2936, 2800, 1647, 1600, 1560, 1500, 1426, 1245, 1226, 1033, 942, 907, 800, 667.
Rotacija:[a]D= +4.5° (c=l, metanol).
Za određivanje optičke čistoće proizvoda mali uzorak je transformisan u odgovarajuće hlor jedinjenje, (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid postupkom diazotovanja opisanim u primeru 4/a, a njegova optička čistoća određuje se pomoću HPLC na Hiralnoj AGP koloni. Ovim postupkom određena, optička čistoća proizvoda dobijenog opisanim procesom razdvajanja je 96 %.
b) Dobijanje (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidina pomoću razdvajanja racemskog jedinjenja
Radeći postupkom opisanim u a) ali upotrebljavajući ovaj put (-)-dibenzoil-L-vinsku kiselinu za razdvajanje, prinos dobijene soli dibenzoil-vinske je 20 %, a tačka topljenja je 156.5-158°C. Posle oslobađanja baze iz ovog, dobija se (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin optičke čistoće 96 %.
Rotacija: [a] d = -4.5° (c=l, metanol).
Njegova tačka topljenja i IR spektar su isti kao i kod drugog enantiomera.
c) Dobijanje hlorhidrata (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina
Rastvara se baza (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina dobijena prema primeru 6/a u izopropanolu. U rastvor se dodaje ekvivalentna količina izopropanolnog rastvora hlorovodonične kiseline (isopropanoic hvdrochloric acid). Kristalisana hlorhidratna so se filtrira i suši.
Tačka topljenja: 164-165.5°C
IR: v (KBr, cm'<1>): 3400, 3317, 3191, 2948, 2862,2710, 2690, 2655,1651, 1562, 1429, 1407, 1308, 1232, 1112,1052, 1010, 962, 944, 880, 797, 670.
d) Dobijanje maleata (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidina
Maleatna so baze (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina dobija se prema primeru 6/a adi čijom ekvivalenta maleinske kiseline u izopropanolnom rastvoru.
Tačka topljenja: 148-150.5°C
IR: v (KBr, cm'<1>): 3465, 3381, 3360, 3092, 3058, 2945, 2855, 1651, 1619, 1582, 1561, 1499, 1474, 1459, 1451,1432, 1318, 1352, 1250, 1230, 1204, 1086, 1035, 1015, 931, 867, 805, 797, 782, 696, 675, 564.
Primer 7
Dobijanje (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida pomoću diazotovanja
Diazotovanjem prema postupku opisanom u primeru 4, praćeno razlaganjem diazonijum soli, 5g (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina, dobijenog prema primeru 6/a pomoću razlaganja N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina, transformiše se u (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorid. Dobija se 4.4 g (82 %) proizvoda. Karakteristike dobijenog proizvoda su iste kao one date za drugi enantiomer u primeru 5.
Baza reaguje sa maleinskom kiselinom pomoću postupka opisanog u primeru 5, i tako se dobija odgovarajuća maleatna so, čije su karakteristike iste kao u primeru 5.
Claims (8)
1. N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidiniI)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Upotreba N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidina, njegovog stereo-izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od njih za dobijanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida, njegovog stereo-izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kojeg od njih.
5. Upotreba prema zahtevu 4, gde se (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljava za dobijanje (R)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Upotreba prema zahtevu 4, gde se (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljava za dobijanje (S)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7. Postupak za dobijanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji obuhvata: a) diazotovanje N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina reakcijom sa alkalnim nitritom u prisustvu hlorovodonične kiseline, ili b) diazotovanje N-[2-hidroksi-3-(l-pipeirdinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina reakcijom sa alkalnim nitritom u prisustvu hlorovodonične kiseline, i transformaciju dobijenog proizvoda u farmaceutski prihvatljivu so.
8. Postupak za dobijanje (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida i (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida, ili njihovih farmaceustki prihvatljivih soli, koji obuhvata a) diazotovanje (R)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina ili (S)-(+)-N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidina reakcijom sa alkalnim nitritom u prisustvu hlorovodonične kiseline, ili b) razdvajanje racemskog N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksamidina i diazotovanje dobijenog optički aktivnog (R)-(-) enatiomera ili (S)-(+) enatiomera u prisustvu hlorovodonične kiseline reakcijom sa alkalnim nitritom, ili c) diazotovanje N-[2-hidroksi-3-( 1 -piperidinil)-propoksi]-piridin-1 -oksid-3-karboksamidina u prisustvu hlorovodonične kiseline reakcijom sa alkalnim nitritom, i izolovanje zahtevanog (R)-(+) ili (S)-(-) enantiomera razdvajanjem iz dobijenog racemskog N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida, ili d) transformaciju (R)-(+)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida ili (S)-(-)-N-[2-hidroksi-3-(l-piperidinil)-propoksi]-piridin-l-oksid-3-karboksimidoil hlorida, dobijenih bilo kojom od varijanata postupka a) - c) u farmaceutski prihvatljivu so.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001583A HUP0001583A2 (hu) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU78302A YU78302A (sh) | 2005-09-19 |
| RS51003B true RS51003B (sr) | 2010-10-31 |
Family
ID=90001563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-783/02A RS51003B (sr) | 2000-04-18 | 2001-04-17 | Derivat piridin-1-oksida i postupak za njegovu transformaciju u farmaceutski efikasna jedinjenja |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7126002B2 (sr) |
| EP (1) | EP1274685B1 (sr) |
| JP (1) | JP5066638B2 (sr) |
| KR (1) | KR100742482B1 (sr) |
| CN (1) | CN1216868C (sr) |
| AT (1) | ATE332894T1 (sr) |
| AU (2) | AU2001254997B2 (sr) |
| BG (1) | BG65889B1 (sr) |
| BR (1) | BRPI0110184B8 (sr) |
| CA (1) | CA2406266C (sr) |
| CY (1) | CY1107473T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ301576B6 (sr) |
| DE (1) | DE60121431T2 (sr) |
| DK (1) | DK1274685T3 (sr) |
| EE (1) | EE05085B1 (sr) |
| ES (1) | ES2267758T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20020825A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0001583A2 (sr) |
| IL (2) | IL152337A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA02010320A (sr) |
| NO (1) | NO323535B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ522017A (sr) |
| PL (1) | PL359826A1 (sr) |
| PT (1) | PT1274685E (sr) |
| RS (1) | RS51003B (sr) |
| RU (1) | RU2281282C2 (sr) |
| SI (1) | SI1274685T1 (sr) |
| SK (1) | SK287606B6 (sr) |
| UA (1) | UA75353C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001079174A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200208460B (sr) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| HU0103939D0 (en) * | 2001-09-27 | 2001-11-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Pharmaceutical composition containing methformin and n-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride |
| RU2320330C2 (ru) | 2002-01-11 | 2008-03-27 | СиУайТиАрЭкс КОРПОРЕЙШН | Производные карбоксамидина и их использование при лечении заболеваний сосудов |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| DK3578195T5 (da) | 2008-06-26 | 2024-06-10 | Zevra Denmark As | Anvendelse af Hsp70 som regulator af enzymatisk aktivitet |
| WO2012072082A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 |
| HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| HUE054957T2 (hu) | 2014-09-15 | 2021-10-28 | Orphazyme As | Arimoklomol készítése |
| WO2017178029A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Orphazyme Aps | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| CA3287846A1 (en) | 2016-04-29 | 2025-11-29 | Zevra Denmark A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
| AU2018337761C1 (en) | 2017-09-22 | 2025-01-30 | Adelaide university | Methods and products for improving sperm quality |
| HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
| JP2023531750A (ja) | 2020-06-24 | 2023-07-25 | ケムファーム デンマーク アー／エス | ゴーシェ病を処置するためのアリモクロモル |
| KR20230128462A (ko) * | 2020-11-19 | 2023-09-05 | 제브라 덴마크 에이/에스 | 아리모클로몰 시트레이트 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정 |
| CN116783164A (zh) * | 2020-11-19 | 2023-09-19 | 泽维拉丹麦股份有限公司 | 制备柠檬酸阿瑞洛莫及其中间体的方法 |
| KR20230128037A (ko) | 2020-12-24 | 2023-09-01 | 제브라 덴마크 에이/에스 | Er형 미스센스 돌연변이를 갖는 환자에서, c형 니만픽병의 치료를 위한 아리모클로몰 |
| WO2025014519A1 (en) | 2023-07-10 | 2025-01-16 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Increasing telomere length and/or suppressing telomere shortening |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HU9502843D0 (en) | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
-
2000
- 2000-04-18 HU HU0001583A patent/HUP0001583A2/hu unknown
-
2001
- 2001-04-17 UA UA2002108255A patent/UA75353C2/uk unknown
- 2001-04-17 PL PL35982601A patent/PL359826A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 HR HRP20020825 patent/HRP20020825A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 DE DE60121431T patent/DE60121431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CZ CZ20023445A patent/CZ301576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 SK SK1508-2002A patent/SK287606B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 US US10/257,755 patent/US7126002B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 KR KR1020027014047A patent/KR100742482B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-17 SI SI200130607T patent/SI1274685T1/sl unknown
- 2001-04-17 PT PT01928133T patent/PT1274685E/pt unknown
- 2001-04-17 MX MXPA02010320A patent/MXPA02010320A/es active IP Right Grant
- 2001-04-17 ES ES01928133T patent/ES2267758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 JP JP2001576775A patent/JP5066638B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 IL IL15233701A patent/IL152337A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-17 AU AU2001254997A patent/AU2001254997B2/en not_active Expired
- 2001-04-17 EE EEP200200591A patent/EE05085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 EP EP01928133A patent/EP1274685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 CN CN018108318A patent/CN1216868C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 WO PCT/HU2001/000046 patent/WO2001079174A1/en not_active Ceased
- 2001-04-17 AT AT01928133T patent/ATE332894T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 RS YUP-783/02A patent/RS51003B/sr unknown
- 2001-04-17 RU RU2002130710/04A patent/RU2281282C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 DK DK01928133T patent/DK1274685T3/da active
- 2001-04-17 BR BRPI0110184A patent/BRPI0110184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NZ NZ522017A patent/NZ522017A/en unknown
- 2001-04-17 CA CA2406266A patent/CA2406266C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-17 AU AU5499701A patent/AU5499701A/xx active Pending
-
2002
- 2002-10-16 BG BG107199A patent/BG65889B1/bg unknown
- 2002-10-17 IL IL152337A patent/IL152337A/en unknown
- 2002-10-18 ZA ZA200208460A patent/ZA200208460B/en unknown
- 2002-10-18 NO NO20025015A patent/NO323535B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-21 CY CY20061101020T patent/CY1107473T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS51003B (sr) | Derivat piridin-1-oksida i postupak za njegovu transformaciju u farmaceutski efikasna jedinjenja | |
| CA1340608C (en) | Alkoxy-4(1h)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ61194A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US5874438A (en) | 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines | |
| WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| WO2010017060A1 (en) | Urea derivatives as antibacterial agents | |
| AU2001254997A1 (en) | A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds | |
| DE3522579C2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| AU2005229459B2 (en) | Therapeutic agents | |
| HU207295B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100450315B1 (ko) | 1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| DE68924221T2 (de) | Imidazolderivate. | |
| CA2179735A1 (en) | N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines as antipsychotic drugs | |
| US4031223A (en) | Trifluoromethylthio derivatives of cyproheptadine | |
| US5380858A (en) | Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists | |
| CS348785A3 (en) | Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine | |
| EP0175570A2 (en) | Process for the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| US4783535A (en) | Chemical intermediates in the preparation of aromatic-1,4-oxazepinones and thiones | |
| FI70015B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenyl-kinolizidiner | |
| CZ283006B6 (cs) | 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva |