PL231880B1 - Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL231880B1 PL231880B1 PL423629A PL42362917A PL231880B1 PL 231880 B1 PL231880 B1 PL 231880B1 PL 423629 A PL423629 A PL 423629A PL 42362917 A PL42362917 A PL 42362917A PL 231880 B1 PL231880 B1 PL 231880B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivatives
- aminophenoxazone
- general formula
- alkaloids
- quincoridine
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims description 25
- NOEOBIPYDUWTQH-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenoxazin-1-one Chemical class O1C2=CC=CC=C2N=C2C1=CC=C(N)C2=O NOEOBIPYDUWTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title description 4
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- GAFZBOMPQVRGKU-GUBZILKMSA-N [(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol Chemical compound C1CN2[C@H](CO)C[C@H]1[C@@H](C=C)C2 GAFZBOMPQVRGKU-GUBZILKMSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- DAROFTAMIVASBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=C1 DAROFTAMIVASBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHHOZFQQQPZLFE-UHFFFAOYSA-N 5-aminoquinolin-6-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(O)C=CC2=N1 MHHOZFQQQPZLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 antimicrobial Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RDJXPXHQENRCNG-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC(=O)C(N)=CC3=NC2=C1 RDJXPXHQENRCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RKRCFQMNXXSZKW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1C(C(C(C=C2)N)=O)=C2OC2=CC=CC=C12)=O Chemical class CC(C)(C)OC(N1C(C(C(C=C2)N)=O)=C2OC2=CC=CC=C12)=O RKRCFQMNXXSZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWCIFDPCOYGUFV-UHFFFAOYSA-N 8-amino-9-carbamoyl-7-oxophenoxazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2N=C3C(C(=O)N)=C(N)C(=O)C=C3OC2=C1 KWCIFDPCOYGUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 2
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KXRMREPJUITWDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dimethyl-3-oxophenoxazine-1,9-dicarboxylic acid Chemical compound N1=C2C(C(O)=O)=C(N)C(=O)C(C)=C2OC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2C KXRMREPJUITWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWNYDDZDLTCGB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(N)C(O)=C1 AOWNYDDZDLTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRLQJFSSCAIOOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-hydroxyphenoxazin-3-one Chemical compound C1=CC(O)=C2OC3=CC(=O)C(N)=CC3=NC2=C1 PRLQJFSSCAIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHPPCVMQOXUFB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methoxyphenoxazin-3-one Chemical group C1=C(N)C(=O)C=C2OC3=CC(OC)=CC=C3N=C21 DDHPPCVMQOXUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 231100000777 Toxicophore Toxicity 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229930186994 elloxazinone Natural products 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- FIZIRKROSLGMPL-UHFFFAOYSA-N phenoxazin-1-one Chemical class C1=CC=C2N=C3C(=O)C=CC=C3OC2=C1 FIZIRKROSLGMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000885 phytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- ZCWXAKLJKGJBRM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-a]phenoxazin-5-one Chemical class C12=CC=CN=C2C(=O)C=C2C1=NC1=CC=CC=C1O2 ZCWXAKLJKGJBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego o potencjalnych zastosowaniach w syntezie organicznej w tym organokatalizie oraz w chemii medycznej jako aktywne składniki leków przeciwpierwotniakowych, przeciwdrobnoustrojowych, przeciwwirusowych i przeciwnowotworowych. Aminofenoksazony są wykorzystywane w terapii chorób nowotworowych, jako inhibitory enzymów, a także w diagnostyce medycznej oraz jako środki ochrony roślin pochodzenia naturalnego.
Alkaloidy izolowane z drzewa chinowego znajdują zastosowanie w przemyśle spożywczym, farmaceutycznym i chemicznym. Z opracowania literaturowego Abdi et al. Handbook of Drugs for Tropical Parasitic Infections, 1995, 2, 151, wiadomo iż chininę wykorzystuje się jako alternatywę leków syntetycznych, wobec których pasożyty wywołujące malarie wykazują oporność. Z artykułu Grace et al. New Eng. J. Med., 1998, 338, 35, znane jest również terapeutyczne działanie chinidyny, wykorzystywanej jako lek w terapii arytmii serca. Z artykułów przeglądowych Marcelli i Hiemstra Synthesis, 2010, 1229, oraz Kacprzak i Gawroński Synthesis, 2001,96, znane są modyfikacje grupy hydroksylowej, terminalnej grupy winylowej oraz pierścienia chinuklidynowego alkaloidów Cinchona oraz ich zastosowanie w katalizie asymetrycznej. W literaturze Brandes et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1147 oraz Palacio i Connon Org. Lett., 2010, 13, 1298, opisano pochodne alkaloidów Cinchona aza funkcjonalizowane na fragmencie chinolinowym w pozycji C-5', przydatne w katalizie asymetrycznej.
Antybiotyki 2-amino-3H-fenoksaz-3-onowe są metabolitami wtórnymi różnych gatunków mikroorganizmów. Z opracowania literaturowego Hollstein, Chem. Rev., 1974, 74, 625, znane są aktynomycyny, metabolity mikroorganizmów z rodziny Streptomycyn, peptydowe antybiotyki 2-amino-1,9-dikarboksy-4,6-dimetylo-3H-fenoksaz-3-onowe. Aktynomycyna D jest stosowana w terapii chorób nowotworowych. Poszukiwane są jej mniej uciążliwe analogi pozbawione toksykofora cyklopentapeptydowego.
Z artykułu Graf et al. J. Antibiot., 2007, 60, 277, znane są 8-karboksylowe i 8-karboksymetoksylowe pochodne 2-amino-3H-fenoksaz-3-onu, znane jako Elloksazinon A i Elloksazinon B, wykazujące zdolność hamowania namnażania ludzkich komórek nowotworowych żołądka i piersi. Z innego artykułu Gomes et al. Eur. J Org. Chem., 2010, 231, znana jest Bezzeramycyna A (2-amino-1-karboksyamido-8-hydroksymetylo-3H-fenoksaz-3-on), która hamuje namnażanie komórek śródbłonka pępowiny (HUVEC).
W innej publikacji Pasceri et al. J Med. Chem., 2013, 56, 3310, opisane są alkilowane i hydroksymetylowane 2-amino-3H-fenoksaz-3-ony hamujące aktywność enzymu, 2,3-dioksygenazy indoloaminowej. Zgłoszenie patentowe P418628 ujawnia związki aminofenoksazonowe i ich pochodne odwracalnie hamujące aktywność aminopeptydaz wykazujących podwyższoną ekspresję w czasie rozwoju choroby nowotworowej.
Z prac przeglądowych Beiz Pest Managment Science, 2007, 63, 308 oraz Fomsgard Chemosphere, 2004, 54, 1025, znane są właściwości fitotoksyczne Kwestiomycyny A i jej 7-metoksylowanej pochodnej. Wytwarzane są one przez aerobowe mikroorganizmy glebowe (w wyniku wydzielania korzeniowego), w wyniku zapobiegają one kiełkowaniu roślin niepożądanych w uprawach rolnych co doprowadzi w przyszłości do znacznego zmniejszenia stosowania herbicydów w uprawach.
W amerykańskim zgłoszeniu patentowym patencie US2010000032 (A1) oraz w publikacji Forte et al. J. Mol. Cat. B: Enzymatic, 2010, 63, 116, ujawniono rozpuszczalne w wodzie syntetyczne barwniki 2-amino-3H-fenoksaz-3-onowe.
Z artykułu Bitzer et al. J. Antibiot., 2006, 50, 86, znanym jest że antybiotyk wytwarzany przez mikroorganizm morski, Holomonas sp. (GWS-BW- H8hM), 2-amino-6-hydroksy-3H-fenoksaz-3-on, wykazuje zdolność hamowania wzrostu bakterii Gram-dodatniej z rodziny Bacillus subtilis.
Z literatury przedmiotu Bolognese et al. J. Med. Chem., 2002, 45, 5205, Bolognese et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5217 oraz Ruan, et al. Chinese Chem. Lett., 2006, 17, 1141, oraz z patentu CN 1524859 (A) znane są 5H-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-5-ony, czteropierścieniowe związki z fragmentem pirydofenoksazonowym, wykazujące właściwości antyproliferacyjne wobec komórek nowotworowych. Polskie zgłoszenie patentowe P.419156 (A1) ujawnia mono N-acetylowane aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona.
Fenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona z wolną grupą aminową oraz ich mono N-(tert-butyloksykarbonylowe) pochodne nie są znane z literatury naukowej i patentowej.
Istotą rozwiązania są aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine) oraz
PL 231 880 B1 mono N-(terf-butyloksykarbonylowe)aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona przedstawione wzorem ogólnym 4, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine).
Istotą rozwiązania jest również sposób wytwarzania aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów Cinchona przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine), polegający na tym, że N-(terf-butyloksykarbonylowe)aminofenoksazony o wzorze ogólnym 4 traktuje się co najmniej piętnastoma częściami molowymi kwasu trifluorooctowego, przy czym reakcje prowadzi się w temperaturze około 298K w rozpuszczalniku.
Korzystnie jako rozpuszczalnik w reakcji sprzęgania stosuje się roztwór metanol-woda w stosunku objętościowym 1:1.
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania mono N-(terf-butyloksykarbonylowych)aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów Cinchona przedstawiony wzorem ogólnym 4, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine), polegający na tym, że mieszaninę dwóch część molowych 5-amino-6-hydroksychinoliny o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine) i trzech części molowych 2-aminofenolu o wzorze ogólnym 2, traktuje się co najmniej trzema częściami molowymi odczynnika utleniającego, korzystnie jodanu(V) sodu przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze około 298K w rozpuszczalniku.
Korzystnie w reakcji sprzęgania stosuje się mono N-terf-butyloksykarbonylo-2-hydroksyanilid, przedstawiony wzorem 2.
Otrzymane aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona są znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie niż same aminofenoksazony (protonowanie silnie zasadowego atomu azotu w części alkaloidowej) co korzystnie wpływa na zastosowania biomedyczne.
Związki przedstawione wzorem ogólnym 1 zawierające pierwszorzędowe ugrupowanie aminowe stanowią atrakcyjne produkty pośrednie w syntezie ze względu na łatwe przekształcenie w inne pochodne między innymi w wyżej rzędowe aminy, aminoalkohole, aminokwasy, amidy i aminokwasy a związki przedstawione wzorem ogólnym 4 z zabezpieczoną bardziej reaktywną grupą funkcyjną umożliwiają łatwe przekształcenie mniej nukleofilowej grupy hydroksylowej na atomie węgla C-9 w inne pochodne między innymi w etery, estry, hydroksyetery, etc, jak również odwrócenie konfiguracji na atomie węgla C-9.
Zasadniczą korzyścią techniczno-użytkową, wynikającą ze stosowania sposobu będącego przedmiotem wynalazku, jest wytwarzanie z dobrą wydajnością wysokiej czystości aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego przedstawionych wzorem ogólnym 1 oraz ich mono N-(tertbutyloksykarbonylowych) pochodnych przedstawionych wzorem ogólnym 4, o określonej konfiguracji na wszystkich centrach stereogenicznych.
Korzyścią wynikającą z zastosowanej metody jest wydajność wysokiej czystości N-tert-butyloksykarbonylowych aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 4, mieszcząca się w przedziale od 72% do 75% w przeliczeniu na wyjściowy substrat alkaloidowy przedstawiony wzorem ogólnym 3, oraz wydajność wysokiej czystości aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1 mieszcząca się w przedziale od 59% do 83% w przeliczeniu na materiał wyjściowy przedstawiony wzorem ogólnym 4. Zaletą jest również to, że mogą one być przydatne w zwalczaniu chorób zakaźnych i w leczeniu przeciwnowotworowym.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach oraz na schematach reakcji.
P r z y k ł a d 1
W kolbie umieszcza się odpowiednio 5’-amino-10,11-dihydro-kupreinę znaną z publikacji Giemsa & Halberkann Chemische Berichte, 1919, 52, 909 (0,22 g, 0,67 mmol), 2-amino-5-metoksyfenol (0,14 g, 1.0 mmol) i metanol (8 mL). Do utworzonego roztworu, mieszając wkrapla się roztwór jodanu(V) sodu (NalO3) (0,20 g, 1,0 mmol) w wodzie (8 mL) w temperaturze pokojowej w około 298K w czasie 10 min. Mieszanie kontynuuje się przez 3 godziny w tej samej temperaturze, po czym metanol oddestylowuje się pod ciśnieniem około 30 hPa w temperaturze około 303K. Pozostałość ekstrahuje się chloroformem (4 x 100 mL), połączone ekstrakty chloroformowe suszy się bezwodnym siarczanem sodu i produkt wydziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym o ziarnie 70-230 mesh (50 g) stosując roztwór chloroformu i octanu etylu w stosunku objętościowym 10:1. W wyniku uzyskuje się 2-amino-7-metoksy3H-phenoksaz-3-on z wydajnością 48% identyczny ze związkiem znanym z literatury (Macias et al. Journal of Agricultural and Food Chemistry 2006, 54, 991-1000).
PL 231 880 B1
P r z y k ł a d 2
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że jako substrat nie alkaloidowy stosuje się N-tert-butyloksykarbonylo-2-hydroksy-4-metoksyanilinę a produkt wydziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym o ziarnie 70-230 mesh (80 g) stosując roztwór chloroformu i metanolu w stosunku objętościowym 10:1, w wyniku uzyskuje się czysty produkt (R)-(10-tert-butyloksykarbonylo-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-yl)(1S,2S,5R)-ethylochinuclidyn-2-ylo)metanol w postaci ciemno czerwonego ciała stałego z wydajnością 75%, w przeliczeniu na substrat chinolinowy, topiący się w temperaturze 462,0-464,5 K z rozkładem. Potwierdzeniem struktury związku są widma.
1H NMR (CDCb) δ: 8,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), (d, J =4,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (szeroki sygnał, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,09 (s, szeroki, 1H), 4,40-4,25 (m, 1H), 4,03 (ddd, J = 9,6 Hz, J= 9,6 Hz, J = 3,7 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 13,0 Hz, J = 0,5 Hz, 1H), 3,14 (ddd, J =12,1 Hz, J =12,1 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 2,83 (d, J =13,1 Hz, 1H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,83-1,63 (m, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,21 (dk, J =8,7 Hz, J = 7,3 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,3 Hz 3H).
13C NMR (CDCb) δ: 178,39, 151,67, 150,34, 148,03, 147,89, 147,11, 146,46, 142,50, 138,98, 135,73, 129,05, 123,40, 122,99, 119,07, 109,89, 103,64, 82,41, 77,20, 59,49, 57,31, 44,51, 36,49,
28.18, 27,50, 26,03, 24,61,23,96, 11,75.
IR (ATR): 3352, 2928, 2871, 1732, 1616, 1588, 1565, 1493, 1339, 1142, 1013, 841, 642, 602, 523, 436 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla C30H34N4O5: 531,2607; znaleziono: 531,2614.
P r z y k ł a d 3
W kolbie umieszcza się (R)-(10-tert-butyloksykarbonylo-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-yl)((1S,2S,5R)-5-ethylochinuclidyn-2-ylo)metanol (0,27 g, 0,5 mmol), chlorek metylenu (1,0 mL) kwas trifluorooctowy (0,67 mL, 8,8 mmol) i miesza się w temperaturze pokojowej (298K) w czasie godzin po czym rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze około 303K. Pozostałość rozpuszcza się w roztworze chloroformu z metanolem w stosunku objętościowym 10:1 (5,0 mL), neutralizuje wodorowęglanem sodu (NaHCO3) i ekstrahuje chloroformem (4 x 50 mL). Połączone ekstrakty chloroformowe suszy się bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża. Surowy produkt sączy się przez żel krzemionkowy o ziarnie 70-230 mesh stosując eluent roztwór chloroformu i metanolu w stosunku objętościowym 10:1. W wyniku uzyskuje się czysty produkt (R)-(10-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-ylo)((1 S,2S,5R)-5-etylchinuklidyn-2-ylo)metanol w postaci ciemnoczerwonego ciała stałego z wydajnością 59%, w przeliczeniu na wyjściowy substrat alkaloidowy przedstawiony wzorem ogólnym 4, topiący się w temperaturze 504-506 K. Potwierdzeniem struktury związku są widma.
1H NMR (CDCb) δ: 8,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J =9,1 Hz, 1H), 7,17 (szeroki, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,62 (szeroki, 2H), 4,67 (dd, J =18,2 Hz, J =12,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 9,9 Hz, J = 9,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 11,8 Hz, J = 11,8 Hz, 1H), 3,30 (ddd, J =12,4 Hz, J =11,9 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 2H), 1,13-0,93 (m, 3H), 0,66 (t, J =7,4 Hz, 3H).
13C NMR (CDCb) δ: 178,83, 149,48, 147,94, 147,39, 147,20, 146,59, 146,47, 140,78, 132,04,
129.18, 121,58, 121,55, 119,35, 103,31,99,14, 68,99, 60,23, 57,52, 45,26, 35,82, 27,31,25,05, 24,05, 18,89, 11,57.
IR(ATR): 3305, 3176, 2961,2878, 1670, 1582, 1566, 1385, 1260, 1178 (szeroki), 1114 (szeroki), 1008, 828, 798, 719, 598, 521 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla C25H26N4O3: 431,2083; znaleziono: 431,2078.
P r z y k ł a d 4
W kolbie umieszcza się 5'-amino-10,11-dihydrokupreidynę (1,1 g, 3,3 mmol), N-tert-butyloksykarbonylo-2-hydroksy-4-metoksyanilinę (1,2 g, 4,9 mmol) i metanol (20 mL). Do utworzonego roztworu, mieszając wkrapla się roztwór jodanu(V) sodu (NalO3) (0,98 g, 4,9 mmol) w wodzie (20 mL) w temperaturze pokojowej w około 298K w czasie 10 minut. Mieszanie kontynuuje się przez 3 godziny w tej samej temperaturze, po czym produkt ekstrahuje się chloroformem (6 x 50 mL), suszy bezwodnym siarczanem sodu (Na2SO4), lotne składniki oddestylowuje się pod ciśnieniem około 30 hPa w temperaturze 295-300K. Surowy produkt sączy się przez żel krzemionkowy o ziarnie 70-230 mesh stosując jako eluent roztwór chloroformu i metanolu w stosunku objętościowym 10:1. W wyniku uzyskuje się czysty produkt (S)-(10-terf-butyloksykarbonylo-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-ylo)((1S,2R,5R)-5-etylochinuklidyn-2-ylo)methanol w postaci ciemnoczerwonego ciała stałego z wydajnością 72%, w przeliczeniu
PL 231 880 B1 na wyjściowy substrat alkaloidowy przedstawiony wzorem ogólnym 3, topiący się w temperaturze 420-421K z rozkładem. Potwierdzeniem struktury związku są widma:
1H NMR (CDCla) δ: 8,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 (szeroki, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,56 (szeroki, 2H), 4,03 (dd, J = 10,5 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,6 Hz, J = 10,4 Hz, 1H), 3,31-3,42 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 12,0 Hz, 1H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,66-1,49 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
13C NMR (CDCla) δ: 178,15, 151,73, 150,28, 147,70, 147,43, 146,96, 146,39, 142,32, 138,78, 135,64, 129,15, 122,77, 122,46, 119,11, 110,00, 103,51, 82,46, 77,20, 60,39, 51,76, 49,79, 35,62,
28,18, 25,52, 24,39, 24,27, 19,45, 11,57.
IR (ATR): 3339, 2956, 2931,2876, 1726, 1614, 1587, 1565, 1493, 1340, 1141, 1014, 840, 648, 602, 521,435 cm’1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla C30H34N4O5: 531.2607; znaleziono: 531.2596.
P r z y k ł a d 5
Postępuje się jak w przykładzie 3 z tą różnicą, że stosuje się substrat w postaci (S)-(10-tert-butyloksykarbonylo-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-ylo)((1 S,2R,5R)-5-etylochinuklidyn-2-ylo)methanolu w ilości 0,95 g (1,8 mmol), dichlorometan (2,6 mL) i kwas trifluorooctowy (0,86 mL, 27 mmol). W wyniku uzyskuje się produkt w postaci (S)-(10-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-ylo)((1S,2R,5R)-5-etylochinuclidyn-2-ylo)methanolu w postaci ciemnoczerwonego ciała stałego z wydajnością 83% w przeliczeniu na wyjściowy substrat alkaloidowy, przedstawiony wzorem ogólnym 4 topiący się w temperaturze 548,5-550,0 K. Potwierdzeniem struktury związku są widma.
1H NMR (CDCls) δ: 8,89 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (szeroki, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,82 (szeroki, 1H), 5,45 (s, szeroki, 2H), 4,23 (ddd, J =13,0 Hz, 7=9,1 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 3,79 (dd, J =10,1 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 12,5 Hz, J =10,6 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J =12,2 Hz, J = 9,6 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J =12,2 Hz, J =11,0 Hz 1H), 2,23 (dd, J =10,1 Hz, J =7,1 Hz, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 3H), 0,95 (t, J =4,6 Hz, 3H), 0,82 (ddd, J =9,6 Hz, J =7,1 Hz, J =3,9 Hz, 1H).
13C NMR (CDCls) δ: 178,70, 149,91, 147,41, 147,11, 147,07, 147,00, 146,14, 140,75, 132,62, 129,23, 121,50, 121,33, 119,10, 103,18, 99,34, 68,86, 60,81,51,45, 50,33, 35,17, 25,35, 24,22, 23,57, 18,27, 11,52.
IR (ATR): 3200-3600 (bardzo szeroki), 3130, 2957, 2933, 2880, 1572 (szeroki), 1515, 1461, 1382, 1277 (szeroki), 1141, 1117, 1040, 826, 790, 720, 607, 520, 438 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla C25H26N4O3: 431.2083; znaleziono: 431.2078.
P r z y k ł a d 6
Postępuje się jak w przykładzie 5 z tą różnicą, że stosuje się kwas trifluorooctowy w ilości 0,43 mL (14 mmol), w wyniku uzyskuje się (S)-(10-tert-butyloksykarbonylo-amino-9-okso-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-1-ylo)((1S,2R,5R)-5-etylochinuklidyn-2-ylo)methanol w postaci ciemnoczerwonego ciała stałego z wydajnością 95% identyczny z wyjściowym substratem.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine).
- 2. Mono W-tert-butyloksykarbonylo-aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 4, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine).
- 3. Sposób otrzymywania mono W-tert-butyloksykarbonylo-aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 4, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine) znamienny tym, że mieszaninę dwóch części molowych 5-amino-6-hydroksychinoliny o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine) i trzech części molowych W-tert-butyloksykarbonylo-2-hydroksy-4-metoksyaniliny o wzorze 2, traktuje się co najmniej trzema częściami molowymi odczynnika utleniającego, jodanu(V) sodu (NalO3), przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze 298K w rozpuszczalniku.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w reakcji sprzęgania stosuje się roztwór metanol-woda w stosunku objętościowym 1:1.PL 231 880 B1
- 5. Sposób otrzymywania aminofenoksazonowych pochodnych alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine), znamienny tym, że mono W-fe/Y-butyloksykarbonylowe aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 4, w którym R1 oznacza chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine), traktuje się co najmniej piętnastoma częściami molowymi kwasu trifluorooctowego (CF3COOH) w rozpuszczalniku.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w reakcji zdjęcia grupy zabezpieczającej stosuje się chlorek metylenu (CH2CI2).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423629A PL231880B1 (pl) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423629A PL231880B1 (pl) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL423629A1 PL423629A1 (pl) | 2018-05-07 |
| PL231880B1 true PL231880B1 (pl) | 2019-04-30 |
Family
ID=62062398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL423629A PL231880B1 (pl) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231880B1 (pl) |
-
2017
- 2017-11-29 PL PL423629A patent/PL231880B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL423629A1 (pl) | 2018-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| FI59600B (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av alfa-aminopenicillinestrar | |
| IL228220A (en) | Tricyclic inhibitors of the gyrase enzyme | |
| JP4001929B2 (ja) | スフィンゴシン類縁化合物 | |
| Suhas et al. | Synthesis of uriedo and thiouriedo derivatives of peptide conjugated heterocycles–A new class of promising antimicrobials | |
| Tang et al. | Synthesis and characterization of thiophene‐derived amido bis‐nitrogen mustard and its antimicrobial and anticancer activities | |
| Boger et al. | N-Desmethyl derivatives of deoxybouvardin and RA-VII: synthesis and evaluation | |
| GB2173195A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20140343039A1 (en) | Process for preparing cephalotaxine esters | |
| Nam et al. | Water soluble prodrugs of the antitumor agent 3-[(3-amino-4-methoxy) phenyl]-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl) cyclopent-2-ene-1-one | |
| EP3071591B1 (en) | Antimicrobial peptidomimetics | |
| US5605904A (en) | Ellipticine derivative and process for preparing the same | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs of the benzene maleimide photoadduct, mitindomide, as potential antitumor agents. 2 | |
| EP0271443B1 (de) | N,N'-Disubstituierte Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0514268A1 (fr) | Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| Shitre et al. | CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE | |
| HU215436B (hu) | Eljárás N-[(4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracenil)-karbonil]-aminosav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| FI105270B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oktahydro-1H-1-pyrindiini-4,5,6,7-terolien valmistamiseksi | |
| Wróblewski et al. | Synthesis of four stereoisomers of protected 1, 2-epiimino-3-hydroxypropylphosphonates | |
| PL177249B1 (pl) | Nowe pochodne pirydo/1,2,3-d,e//1,3,4/benzoksadiazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze | |
| PL233289B1 (pl) | Mono-acylowane pochodne kwestiomycyny A i sposób ich wytwarzania | |
| Asif et al. | Synthesis of 2-amino-5-aryl-1, 3, 4-thiadiazolopeptides as potent antitubercular agents | |
| PL232999B1 (pl) | Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania | |
| SK2797A3 (en) | Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs | |
| WO2020022892A1 (en) | Tubulysin derivatives and methods for preparing the same |