PL232999B1 - Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL232999B1 PL232999B1 PL419156A PL41915616A PL232999B1 PL 232999 B1 PL232999 B1 PL 232999B1 PL 419156 A PL419156 A PL 419156A PL 41915616 A PL41915616 A PL 41915616A PL 232999 B1 PL232999 B1 PL 232999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetylated
- mono
- general formula
- substrate
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 19
- FIZIRKROSLGMPL-UHFFFAOYSA-N phenoxazin-1-one Chemical class C1=CC=C2N=C3C(=O)C=CC=C3OC2=C1 FIZIRKROSLGMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title abstract description 8
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title abstract description 7
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- GAFZBOMPQVRGKU-GUBZILKMSA-N [(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol Chemical compound C1CN2[C@H](CO)C[C@H]1[C@@H](C=C)C2 GAFZBOMPQVRGKU-GUBZILKMSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 claims description 11
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHHOZFQQQPZLFE-UHFFFAOYSA-N 5-aminoquinolin-6-ol Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)C=CC2=N1 MHHOZFQQQPZLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical class OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000005691 oxidative coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJXPXHQENRCNG-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2OC3=CC(=O)C(N)=CC3=NC2=C1 RDJXPXHQENRCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKBJLCSMVPTJB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=2C1=C1N=C3C=CC(C=C3OC1=CC=2)=O Chemical compound C1=CC=NC=2C1=C1N=C3C=CC(C=C3OC1=CC=2)=O VUKBJLCSMVPTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NPMCHPBENOHWJE-UHFFFAOYSA-N N(C(=O)C)C=1C(C=C2OC3=CC=C4C(=C3N=C2C=1)C(=CC=N4)C)=O Chemical compound N(C(=O)C)C=1C(C=C2OC3=CC=C4C(=C3N=C2C=1)C(=CC=N4)C)=O NPMCHPBENOHWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOIFIKVBIIQQJW-UHFFFAOYSA-N NC1=C2C(=CC=NC2=CC=C1O)C Chemical compound NC1=C2C(=CC=NC2=CC=C1O)C GOIFIKVBIIQQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000463 ecotoxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000885 phytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- ZCWXAKLJKGJBRM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-a]phenoxazin-5-one Chemical class C12=CC=CN=C2C(=O)C=C2C1=NC1=CC=CC=C1O2 ZCWXAKLJKGJBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są mono - acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine). Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania mono - acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine), który charakteryzuje się tym, że aminowe pochodne alkaloidów Cinchona poddaje się reakcji oksydacyjnego sprzęgania z acetylowaną pochodną aminofenolu.
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy mono-acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów drzewa chinowego, znajdujących zastosowanie w organokatalizie, chemii medycznej oraz jako składniki aktywne leków przeciwpasożytniczych i przeciwnowotworowych. Mono-acetylowane pochodne fenoksazonów są wykorzystywane w diagnostyce medycznej oraz jako barwniki syntetyczne.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania mono-acetylowanych pochodnych i analogów fenoksazonowych alkaloidów Wynalazek dotyczy mono-acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów drzewa chinowego, znajdujących zastosowanie w organokatalizie, chemii medycznej oraz Cinchona.
Alkaloidy drzewa chinowego znajdują zastosowanie w przemyśle chemicznym, farmaceutycznym i spożywczym. Przez długi czas chinina stosowana była jako lek w terapii malarii. Z opracowania literaturowego Abdi et al. Handbook of Drugs for Tropical Parasitic Infections, 1995, 2, 151, wiadomo iż obecnie wykorzystuje się ją jako alternatywę leków syntetycznych, wobec których pasożyty wykazują oporność. Z artykułu Grace et al. New Eng. J. Med., 1998, 338, 35, znane jest również terapeutyczne działanie chinidyny, wykorzystywanej jako lek w terapii arytmii serca. Z publikacji Lammerhofer et al. J. Chromatogr. A, 1996, 741, 33, Piette et al. Chirality 1997, 9, 157, oraz Czerwenka et al. J. Org. Chem., 2003, 68, 8315, znane jest wykorzystanie immobilizowanych alkaloidów Cinchona jako wysoce selektywnych chiralnych faz stacjonarnych do rozdziału enencjomerów. Z artykułów przeglądowych Marcelli i Hiemstra Synthesis, 2010, 1229, oraz Kacprzak i Gawroński Synthesis, 2001, 96, znane są modyfikacje grupy hydroksylowej, terminalnej grupy winylowej oraz pierścienia chinuklidynowego alkaloidów Cinchona oraz ich zastosowanie w katalizie asymetrycznej. W literaturze Brandes et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1147 oraz Palacio i Connon Org. Lett., 2010, 13, 1298, opisano pochodne alkaloidów Cinchona aza funkcjnalizowane na fragmencie chinolinowym w pozycji C-5', przydatne w katalizie asymetrycznej.
Z publikacji Gomes et al. Eur. J. Org. Chem. 2010, 231 i Gomes et al. J. Nat. Prod. 2010 , 73, 1461, znane są acylowane na grupie aminowej 2-amino-3H-fenoksaz-3-ony, wykazujące zdolność do hamowania namnażania komórek nowotworowych. W innej publikacji Pasceri et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 3310, opisano, że Eksfoliazon, acetylowana pochodna fenoksazonowa hamuje aktywność enzymu 2,3-dioksygenazy indoloaminowej. Z serii publikacji Zikmuntova et al. J. Bioscien. 2002, 57, 660; Indiger et al. Ecotoxicology and Environmental Safety, 2006, 65, 1-13; Fritz et al. J. Agricultural and Food Chemistry, 2006, 54, 1105; Macias et al. J. Agricultural and Food Chemistry, 2005, 53, 538, patentu WO2009003625 (A1), 2009 i z pracy przeglądowej Belz Pest Managment Science, 2007, 63, 308, znane są właściwości fitotoksyczne acetylowanej na grupie aminowej Kwestiomycyny A i jej pochodnych, które w wyniku wydzielania korzeniowego zapobiegają kiełkowaniu roślin niepożądanych w uprawach rolnych.
Z literatury przedmiotu Bolognese et al. J. Med. Chem., 2002, 45, 5205, Bolognese et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 5217-5332 oraz Ruan, et al. Chinese Chem. Lett. 2006, 17, 1141, znane są 5H-pirydo[3,2-a]fenoksazyn-5-ony, czteropierścieniowe związki z fragmentem fenoksazonowym, wykazujące właściwości antyproliferacyjne wobec komórek nowotworowych.
Istotą rozwiązania według wynalazku są mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza: wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine).
Istotą rozwiązania według wynalazku jest również sposób wytwarzania mono-acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów Cinchona przedstawionych wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine), chinkorydynę (quincoridine), polegający na tym, że mieszaninę dwóch część molowych 5-aminową-6-hydroksychinoliny o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine), chinkorydynę (quincoridine) i trzech części molowych N-acetylo-2-aminofenolu o wzorze 2, traktuje się co najmniej trzema częściami molowymi odczynnika utleniającego: heksacyjanożelazianem(III) potasu [K3Fe(CN)6], jodanem(V) sodu (NaIO3) lub aktywowanym nadtlenkiem wodoru (H2O2), przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze około 298K w rozpuszczalniku.
PL 232 999 B1
Korzystnie w reakcji sprzęgania stosuje się 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid, przedstawiony wzorem ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupę metoksylową.
Korzystnie w reakcji sprzęgania jako odczynnik utleniający stosuje się jodan(V) sodu (NaIO3) w ilości od 1,5 do 3 równoważników.
Korzystnie jako rozpuszczalnik w reakcji sprzęgania stosuje się roztwór metanol-woda w stosunku objętościowym 1:1.
Zasadniczą korzyścią wynikającą ze stosowania sposobu będącego przedmiotem wynalazku jest wysoka efektywność wytwarzania mono-acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów Cinchona. Korzyścią wynikającą z zastosowanej metody jest wydajność, wysokiej czystości mono-acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, mieszcząca się w przedziale od 30% do 87% w przeliczeniu na przereagowany wyjściowy substrat przedstawiony wzorem ogólnym 2. Dodatkową zaletą jest zastosowanie jodanu(V) sodu przy braku stosowania dodatków aktywujących.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest w przykładach i na schematach reakcji.
P r z y k ł a d 1
W kolbie umieszcza się odpowiednio 5-amino-6-hydroksychinolinę (40,0 mg, 0,25 mmol), 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid (68,0 mg, 0,375 mmol) i świeżo destylowany metanol (3 mL). Do utworzonego roztworu, mieszając wkrapla się roztwór jodanu(V) sodu (NaIO3) (74,0 mg, 0,375 mmol) w wodzie (3 mL) w temperaturze pokojowej w około 298K w czasie 10 min. Mieszanie kontynuuje się przez 3 godziny w tej samej temperaturze, po czym metanol oddestylowuje się pod ciśnieniem około 30 hPa w temperaturze około 303K. Wytrącony osad odsącza się, suszy na powietrzu w wyniku uzyskuje się surowy produkt w postaci 10-acelyloamino-9H-pirydo[3,2-a]fenoksaz-9-onu. Surowy produkt oczyszcza się przez rekrystalizację z metanolu. W wyniku uzyskuje się czysty produkt 10-acelyloamino-9H-pirydo[3,2-a]fenoksaz-9-onu w postaci pomarańczowego ciała stałego z wydajnością 30%, w przeliczeniu na wyjściowy substrat chinolinowy, topiący się w temperaturze 607.5-609.5K z rozkładem. Wydajność produktu ze względu na przereagowany substrat, 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid, wynosi 67,5%. Potwierdzeniem struktury związku są widma.
Nieprzereagowany substrat wydziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym o ziarnie 70-230 mesh stosując roztwór chloroformu i octan etylu w stosunku objętościowym 1:1. W wyniku uzyskuje się nieprzereagowany substrat w postaci 2-hydroksy-4-metoksyacetanilidu z wydajnością 67,5% identyczny z wyjściowym substratem.
1H NMR (CF3COOH-d1) δ: 10,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-3), 9,17 (ddd, J = 6,6 Hz, J = 3,0 Hz, 1,8 Hz, 1H, H-1), 8.80 (s, 1 H,H-11), 8,49 (dd, J = 9,4 Hz, J = 3,0 Hz, 1H, H-5), 8,27 (ddd, J = 8,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1,5 Hz, 1H, H-2), 8,24 (dd, J = 9,4 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H-6), 6,90 (s, 1H, H-8), 2,43 (s, 3H, Me);
13C NMR (CF3COOH-d1) δ: 183,60, 177,73, 152.26, 151,96, 146,28, 145,90, 145,74, 140,22, 137,99, 131,22, 130,19, 128,26, 126,43, 125,78, 119,21,106,84, 24,72.
HRMS (El): m/z [M+H]- obliczono dla C17H11N3O3: 306,0879; znaleziono: 306,0886
P r z y k ł a d 2
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że jako substrat acetylowany stosuje się 2-hydroksyacetanilid (56,7 mg, 40,0 mmol) i reakcję prowadzi się w czasie 6 godzin, w wyniku uzyskuje się produkt w postaci 10-acelyloamino-9H-pirydo[3,2-a]fenoksaz-9-onu z wydajnością 10% w przeliczeniu na wyjściowy substrat, 5-amino-6-hydroksychinolinę, identyczny z uzyskanym w przykładzie 1. Wydajność produktu ze względu na przereagowany substrat 2-hydroksyacetanilid wynosi 30,7%. Z przesączu uzyskuje się nieprzereagowany substrat w postaci 2-hydroksyacetanilidu z wydajnością 54,0% identyczny z wyjściowym substratem.
P r z y k ł a d 3
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że jako substrat acetylowany stosuje się 2-hydroksyacetanilid (151 mg, 1,0 mmol), te/f-butanol (6,0 mL) jako rozpuszczalnik i 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (H2O2) (0,25 mL, 2,5 mmol) jako odczynnik utleniający w obecności dodatku ebselenu (3,4 mg, 12,5 μmol). W wyniku uzyskuje się niemal ilościowo nieprzereagowany substrat acetylowany, 2-hydroksyacetanilid, identyczny z wyjściowym substratem z wydajnością 99%.
P r z y k ł a d 4
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że jako substrat acetylowany stosuje się 2-hydroksyacetanilid w 1,4-dioksan (5,5 mL), jako odczynnik utleniający stosuje się heksacyjanożela
PL 232 999 B1 zian(III) potasu (224 mg, 0,68 mmol) w buforze fosforanowym o pH = 5 (4,0 mL) i reakcję prowadzi się w czasie 48 godzin w temperaturze około 300K. W wyniku uzyskuje się nieprzereagowany substrat, 2-hydroksyacetanilid, identyczny z wyjściowym substratem z wydajnością 98,5%.
P r z y k ł a d 5
Postępuje się jak w przykładzie 1 z tą różnicą, że substrat 5-amino-6-hydroksy-4-metylochinolinę stosuje się w ilości (44,0 mg, 0,25 mmol). W wyniku zyskuje się produkt, 10-acetyloamino-1-metylo-9H-pirydo[3,2-a]fenoksaz-9-on, z wydajnością 40% w przeliczeniu na wyjściowy substrat chinolinowy, topiący się w temperaturze powyżej 619-622K z rozkładem w postaci czerwonego ciała stałego. Wydajność produktu ze względu na przereagowany substrat, 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid, wynosi 64%. Potwierdzeniem struktury związku są widma.
Z przesączu usuwa się substancje lotne pod ciśnieniem 20 HPa, w temperaturze około 330K, nieprzereagowany substrat wydziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym o ziarnie 70-230 mesh stosując jako eluent roztwór chloroformu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:1. W wyn iku uzyskuje się nieprzereagowany substrat w postaci 2-hydroksy-4-metoksyacetanilidu z wydajnością 58% identyczny z wyjściowym substratem.
1H NMR (CFsCOOH-d1) δ: 9,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
13C NMR (CFsCOOH-d1) δ: 183,41, 177,61, 166,28, 151,31, 150,29, 146,38, 143,92, 140,25, 138,70, 133,72, 129,07, 128,65, 127,79, 127,56, 118,97, 106,02, 28,43, 24,76.
HRMS (El): m/z [M+H]- obliczono dla C18H31N3O3: 320,1035; znaleziono: 320,1046
P r z y k ł a d 6
W kolbie umieszcza się 5'-amino-10,11-dihydrokupreidynę znaną z publikacji Giemsa & Halberkann Chemische Berichte, 1919, 52, 909 (81,0 mg, 0,25 mmol), 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid (67,0 mg, 0,375 mmol) i świeżo destylowany metanol (3 mL). Do utworzonego roztworu, mieszając wkrapla się roztwór jodanu(V) sodu (NaIO3) (74,0 mg, 0,375 mmol) w wodzie (3 mL) w temperaturze pokojowej około 298K w czasie 10 minut. Mieszanie kontynuuje się przez 3 godziny w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę ekstrahuje się chloroformem (55 mL), suszy bezwodnym siarczanem sodu (Na2SO4), lotne składniki oddestylowuje się pod ciśnieniem około 30 hPa w temperaturze 295-300K. Surowy produkt sączy się przez żel krzemionkowy o ziarnie 70-230 mesh stosując eluent roztwór chloroformu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1.
W wyniku uzyskuje się czysty produkt 10-acetyloamino-1-chinkorydyno-9H-pirydo[3,2-a]fenoksaz-9-on w postaci bordowego ciała stałego z wydajnością 68%, w przeliczeniu na wyjściowy substrat alkaloidowy przedstawiony wzorem ogólnym 3, topiący się w temperaturze 462-465 K. Wydajność produktu ze względu na przereagowany substrat, 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid, wynosi 87%. Potwierdzeniem struktury związku są widma.
Nieprzereagowany substrat wydziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym o ziarnie 70-230 mesh stosując jako eluent roztwór chloroformu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:1. W wyniku uzyskuje się nieprzereagowany substrat w postaci 2-hydroksy-4-metoksyacetanilidu z wydajnością 47% identyczny z wyjściowym substratem.
1H NMR (CH3OH-d4) δ: 9,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J = 2,9 Hz, 1H), 4,18 (ddd, J = 2,16, J = 8,95, J = 12.5, 1H), 3,59 (dd, J = 10,2 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3,52-3,54 (m, 1H), 3,41-3,46 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99-2,03 (m, 1H), 1,93-1,98 (m, 1H), 1,85-1,89 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,13-1,18 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
13C NMR (CH3OH-d4) δ: 180,58, 172,91, 151,18, 150,39, 150,18, 148,72, 147,97, 144,68, 139,85, 135,80, 131,20, 124,10, 123,44, 121,28, 114,47, 104,42, 70,74, 61,40, 53,00, 51,49, 36,29, 26,53, 25,35, 24,59, 24,39, 18,88, 11,79.
HRMS (El): m/z [M+H]- obliczono dla C27H28N4O4: 473,2189; znaleziono: 473,2202
P r z y k ł a d 7
Postępuje się jak w przykładzie 6 z tą różnicą, że substrat 5'-amino-10,11-dihydrokupreinę znaną z publikacji Giemsa & Halberkann Chemische Berichte, 1919, 52, 909 stosuje się w ilości 81,0 mg,
PL 232 999 B1
0,25 mmol). Uzyskuje się produkt 10-acetyloamino-1-chinkoryno-9H-pirydo[3,2-a]fenoksaz-9-on w postaci bordowego ciała stałego z wydajnością 56% w przeliczeniu na wyjściowy substrat alkaloidowy, przedstawiony wzorem ogólnym 3 topiący się w temperaturze 473-476 K. Wydajność produktu ze względu na przereagowany substrat, 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid, wynosi 76%. Potwierdzeniem struktury związku są widma. Nieprzereagowany substrat wydziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym o ziarnie 70-230 mesh stosując jako eluent roztwór chloroformu i octanu etylu w stosunku objętościowym 1:1. W wyniku uzyskuje się nieprzereagowany substrat w postaci 2-hydroksy-4-metoksyacetanilidu z wydajnością 51% identyczny z wyjściowym substratem.
Potwierdzeniem struktury związku są widma.
1H NMR (CDCI3) δ: 8,92 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 17,7 Hz, J = 10,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 10,9 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 13,3 Hz, J = 10,5 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 17,7 Hz, J = 6,4 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,02-2,13 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,72 (ddd, J = 12,0 Hz, J = 12,0 Hz, J = 6,7 Hz, 1H), 1,24-1,32 (m, 1H), 1,13-1,17 (m, 2H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
13C NMR (CDCI3) 5: 178,72, 169,12, 150,33, 147,94, 147,92, 146,86, 146,61, 142,42, 137,66, 135,98, 129,14, 123,17, 122,64, 119,02, 113,07, 103,54, 68,63, 59,58, 57,10, 44,66, 36,24, 27,44, 25,52, 24,91,24,43, 19,88, 11,73.
HRMS (El): m/z [M+H]- obliczono dla C27H28N4O4: 473,2189; znaleziono: 473,2190
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine).
- 2. Sposób otrzymywania mono-acetylowanych fenoksazonowych pochodnych i analogów alkaloidów Cinchona o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine) lub chinkorydynę (quincoridine), znamienny tym, że mieszaninę dwóch część molowych 5-aminową-6-hydroksychinoliny o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza wodór, grupę metylową, chinkorynę (quincorine), chinkorydynę (quincoridine) i trzech części molowych N-acetylo-2-aminofenolu o wzorze 2, traktuje się co najmniej trzema częściami molowymi odczynnika utleniającego: heksacyjanożelazianem(III) potasu [KsFe(CN)6], jodanem(V) sodu (NaIO3) lub aktywowanym nadtlenkiem wodoru (H2O2), przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze około 298 K w rozpuszczalniku.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji sprzęgania stosuje się 2-hydroksy-4-metoksyacetanilid, przedstawiony wzorem ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupę metoksylową.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako odczynnik utleniający stosuje się jodan(V) sodu (NaIOs) w ilości w ilości od 1,5 do 3 równoważników.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w reakcji sprzęgania stosuje się roztwór metanol-woda w stosunku objętościowym 1:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419156A PL232999B1 (pl) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419156A PL232999B1 (pl) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL419156A1 PL419156A1 (pl) | 2017-06-19 |
| PL232999B1 true PL232999B1 (pl) | 2019-08-30 |
Family
ID=59061536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL419156A PL232999B1 (pl) | 2016-10-19 | 2016-10-19 | Mono-acetylowane fenoksazonowe pochodne i analogi alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232999B1 (pl) |
-
2016
- 2016-10-19 PL PL419156A patent/PL232999B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL419156A1 (pl) | 2017-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6770580B2 (ja) | ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用 | |
| KR890000094B1 (ko) | [3H]-이미다조[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-테트라진-4-온 유도체의 제조방법 | |
| JP2016512846A (ja) | Ｒａｓ阻害剤およびその使用 | |
| EP2707367B1 (en) | Methods for preparing naphthyridines | |
| CN104844601B (zh) | 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法 | |
| CN110713512B (zh) | 一类含异丙醇胺亚结构的甘草次酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108884054A (zh) | 用于治疗增殖性疾病的化合物 | |
| CN110981881A (zh) | 白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2016077581A1 (en) | Isosteviol triazoles and uses thereof | |
| CN104710429B (zh) | 手性螺环磷酸催化合成光学活性喹喔啉衍生物的方法 | |
| US9822071B2 (en) | Anticancer miliusane lactams | |
| JPH01249777A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 | |
| RU2707103C1 (ru) | Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями | |
| JP2015512404A (ja) | シュワインフルチン類似体 | |
| CN104093718B (zh) | 用于2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备的方法 | |
| RU2680017C1 (ru) | Способ получения производных фуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов | |
| CN113336752A (zh) | 一种含咪唑[1,2-a]并吡啶仲胺和叔胺衍生物的制备方法 | |
| US20160046594A1 (en) | Anticancer Miliusane Derivatives | |
| PL231880B1 (pl) | Aminofenoksazonowe pochodne alkaloidów Cinchona oraz sposób ich wytwarzania | |
| RU2393162C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Choi et al. | Efficient synthesis of 2-substituted 2, 3-dihydro-4-quinolones as potential intermediates for 2-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-4-quinolone antitumor agents | |
| WO2017190038A1 (en) | Analogs of yohimbine and uses thereof | |
| RU2659789C2 (ru) | Замещенные 3-арил-5-фенил-3Н-1,2,3,4-дитиадиазол-2-оксиды и способ их получения | |
| PL236268B1 (pl) | 4’-O-Biotynylonaringenina oraz sposób otrzymywania 4’-O-biotynylonaringeniny | |
| CN119409629A (zh) | 喹啉酮类衍生物及其合成方法与应用 |