PL232096B1 - Zastosowanie medyczne 3-arylo podstawionych 1-indanonów - Google Patents
Zastosowanie medyczne 3-arylo podstawionych 1-indanonówInfo
- Publication number
- PL232096B1 PL232096B1 PL404485A PL40448513A PL232096B1 PL 232096 B1 PL232096 B1 PL 232096B1 PL 404485 A PL404485 A PL 404485A PL 40448513 A PL40448513 A PL 40448513A PL 232096 B1 PL232096 B1 PL 232096B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- indanone
- indanones
- group
- Prior art date
Links
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical group C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical group BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical group C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Chemical group C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 3
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone dimethyl ether Natural products COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- -1 tetrazole salt Chemical class 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical group COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie medyczne 3-arylo-2-fosforylo podstawionych pochodnych 1-indanonów, jako związków cytotoksycznych względem nowotworowych linii komórkowych: białaczki K562 oraz raka szyjki macicy HeLa do wytwarzania leków przeciwnowotworowych. Pochodne
1-indanonowe przedstawione są wzorem ogólnym 1:
w którym:
R1 - oznacza atom wodoru lub grupę [P(O)(OR3)2], gdzie R3 jest grupą alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla,
R2 - oznacza atom wodoru lub atom fluoru,
Arl i Arii - są takie same lub różne i oznaczają pierścień aromatyczny, wybrany z grupy obejmującej benzen, piren, bromobenzen, metoksykarbonylobenzen, nitrobenzen, 3,5-dimetoksybenzen, [1,3]dioksabenzen i/lub pierścień heteroaromatyczny sześcioczłonowy, wybrany z grupy obejmującej pirydynę, pirymidynę, bromopirydynę i/lub heteroaromatyczny pierścień pięcioczłonowy wybrany z grupy obejmującej tiofen, piran lub furan.
Stan techniki
1-lndanony oraz ich pochodne są szeroko stosowane w rolnictwie, medycynie oraz agrochemii, natomiast 3-arylo-2-fosforylo podstawione pochodne 1-indanonowe nie były do tej pory badane pod kątem jakichkolwiek właściwości biologicznych.
1- lndanony wykazują szerokie spektrum działania biologicznego. Są powszechnie stosowane jako leki o działaniu: przeciwzapalnym [1], przeciwbólowym [2], przeciwdrobnoustrojowym [3], przeciwwirusowym [4], czy antymalarycznym [5] oraz przeciwnowotworowym [6].
2- Benzylideno-3-arylo podstawione 1-indanony, wykazujące bardzo wysoką toksyczność względem komórek nowotworowych raka piersi, jelita grubego, białaczki i płuc (MCF-7, HCT, THP-1, A549; IC5o= 10-880 nM) oraz posiadające możliwość hamowania polimeryzacji tubulin (IC5o=O.62-2.O4 μΜ, zbadali A. P. Prakasham i A. K. Saxena [7],
Wysokie cytotoksyczności względem komórek K562 (IC50 od 0.10 do 30 μΜ) wykazały 3-arylo podstawione 1-indanony w teście MTT po przedłużonej do 5 dni inkubacji, niezawierające grupy fosforytowej, otrzymane na drodze cyklizacji odpowiednich chalkonów w obecności kwasu trifluorooctowego lub z udziałem mikrofal [8], Nie badano aktywności przeciwnowotworowej tych indanonów wobec komórek HeLa.
3- Arylo podstawione 1-indanony zawierające cykliczne i acykliczne grupy alkoksylowe w pierścienu benzenu w pozycji 4 i 7 oraz w pozycjach 5,6,7, podstawione w pozycji 2 przez grupy H, (C1-C7)alkilowe, (C1-C7)alkiloarylowe, halogen i nie zawierające w pozycji 2 grup fosforytowych, wykazały aktywność hamująca polimeryzację tubuliny [9],
1-lndanony, niepodstawione w pozycji 2 i 3, były również badane pod kątem działania zwiotczającego mięśnie gładkie w naczyniach krwionośnych a uzyskane wartości EC50 od 1.3x10-6 do 1.1x10'5M były trzy rzędy wielkości większe od stosowanego powszechnie leku Nifedipiny [10],
Tiosemikarbazonowe pochodne 1-indanonów, niepodstawione w pozycji 2 i 3, były badane pod kątem aktywności przeciw wirusowi biegunki bydlęcej, który był użyty jako odpowiednik wirusa zapalenia wątroby typu C. Uzyskano bardzo dobry wskaźnik selektywności SI=80.29, dużo wyższy od wskaźnika stosowanej powszechnie rybawiryny Sl=11.64 [6],
Związki o ogólnym wzorze 1, gdzie R1 - oznacza grupę [P(O)(OR3)2], gdzie R3 jest grupą alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla, a R2 - oznacza atom wodoru lub fluoru oraz ich synteza nie były do tej pory znane (powiązanie ze zgłoszeniem P-404112 29.05.2013) i dotychczas nie odkryto żadnego działania przeciwnowotworowego tych związków, w tym szczególnie działania przeciw komórkom raka szyjki macicy linii HeLa lub komórkom nowotworowym przewlekłej białaczki szpikowej K562.
Zastosowanie medyczne 1-indanonów przedstawionych wzorem 1.
PL 232 096 Β1
w którym:
R1 - oznacza atom wodoru lub grupę [P(O)(OR3)2], gdzie R3 jest grupą alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla,
R2 - oznacza atom wodoru lub atom fluoru
Arl i Arii - są takie same lub różne i oznaczają pierścień aromatyczny, wybrany z grupy obejmującej benzen, piren, bromobenzen, metoksykarbonylobenzen, nitrobenzen, 3,5-dimetoksybenzen, [1,3]dioksabenzen i/lub pierścień heteroaromatyczny sześcioczłonowy, wybrany z grupy obejmującej pirydynę, pirymidynę, bromopirydynę i/lub heteroaromatyczny pierścień pięcioczłonowy wybrany z grupy obejmującej tiofen, piran, furan do wytwarzania leków stosowanych w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa.
Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie związków o wzorze 1, gdzie R1 oznacza grupę P(O)(OCH3)2, R2=H, Arl oznacza pierścień aromatyczny [1,3]dioksabenzenu, a Arii oznacza pierścień aromatyczny benzenu niepodstawiony lub podstawiony w pozycji para przez atom bromu lub grupę karboestrową, przedstawionych wzorem 1a, 1b, lub 1c;
Br 0:COCH3 wzór la wzór lb wzór lc to znaczy 2-fosforylo-3-fenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym CisHiyOeP (1a), 2-fosforylo-S-para-bromofenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym ΟβΗ-ιθΒγΟθΡ (1 b), 2-fosforylo-3-(para-metoksykarbonylojfenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym C20H19O8P (1 c).
Związki o wzorze 1a, 1b i 1c dotychczas nie były badane pod kątem działania przeciwnowotworowego, w tym szczególnie działania przeciw komórkom raka szyjki macicy linii HeLa oraz przewlekłej białaczki szpikowej K562.
Związek o wzorze 1a, wykazuje istotną cytotoksyczność względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa (ICso=9O μΜ po 48 godz.) oraz cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 (ICso=1OO μΜ po 48 godz.) wobec tego może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Związek o wzorze 1b, wykazuje istotną cytotoksyczność względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa (ICso> 100 μΜ po 48 godz.) oraz cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 (ICso=7O μΜ po 48 godz.) wobec tego może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Związek o wzorze 1c, wykazuje istotną cytotoksyczność względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa (ICso>1OO μΜ po 48 godz.) oraz cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 (ICso=1OO μΜ po 48 godz.) wobec tego może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie związków o wzorze 1, gdzie R1 oznacza grupę P(O)(OCH3)2, R2=F, Arl oznacza pierścień aromatyczny [1,3]dioksabenzenu a Arii oznacza pierścień aromatyczny benzenu podstawiony w pozycji para przez atom bromu lub grupę metoksykarbonylową, przedstawionych wzorem 2a i 2b;
PL 232 096 Β1
wzór 2a
to jest 2-fluoro-2-fosforylo-3-para-bromofenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym CieHi5BrFO6P (2a), 2-fluoro-2-fosforylo-3-(para-metoksykarbonylo)fenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym C20H18FO8P (2b) o działaniu przeciwnowotworowym względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa oraz przewlekłej białaczki szpikowej K562.
Związki o wzorze 2a i 2b nie były dotychczas badane pod kątem działania przeciwnowotworowego, w tym szczególnie działania przeciw komórkom raka szyjki macicy linii HeLa oraz przewlekłej białaczki szpikowej K562.
Związek o wzorze 2a, wykazuje istotną cytotoksyczność względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa (IC5o=7O μΜ po 48 godz.) oraz cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 (IC5o=6O μΜ po 48 godz.) wobec tego może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Związek o wzorze 2b, wykazuje istotną cytotoksyczność względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa (IC5o>1OO μΜ po 48 godz.) oraz cytotoksyczność względem komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 (IC5o=8O μΜ po 48 godz.), wobec tego może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Szczególnie korzystne według wynalazku, jest zastosowanie związku o wzorze 1, gdzie R1=H, R2=H, Arl oznacza pierścień aromatyczny 4,6-dimetoksybenzenu a Arii oznacza pierścień aromatyczny para-bromobenzenu, przedstawionego wzorem 3a,
wzór 3a to znaczy 3-para-bromofenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym CizHisBrOs (3a) o działaniu przeciwnowotworowym względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa
Związek o wzorze 3a i jego synteza nie są znane, jego właściwości dotychczas nie były badane pod kątem działania przeciwnowotworowego, w tym szczególnie działania przeciw komórkom raka szyjki macicy linii HeLa. Izomer tego związku z pierścieniem 5,6-dimetoksybenzenu był badany wobec komórek przewlekłej białaczki szpikowej K562 wykazując cytotoksyczność ICso=1.9 μΜ po 120 godz. Związek o wzorze 3a, wykazuje istotną cytotoksyczność względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa (IC5o=6O μΜ po 48 godz,) wobec tego może znaleźć zastosowanie do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Przykład I
Związki 1a-1c, 2a, 2b, zostały przebadane pod względem właściwości cytotoksycznych na dwóch liniach komórkowych K562 i HeLa za pomocą testu MTT (żółta sól tetrazolowa przetwarzana przez dehydrogenazy w mitochondriach żywych komórek w fioletowy formazan). Związek 3a został przebadany na linii komórkowej HeLa:
- linia komórkowa HeLa (cervix carcinoma, human)
- linia komórkowa K562 (chronic myelogenous leukemia, human).
PL 232 096 Β1
1. W tym celu komórki HeLa i K562 w ilości 7 tys. komórek/ dołek wysiano na płytki 96-dołkowe. Komórki inkubowano przez noc w inkubatorze (37°C, 5% CO2)
2. Przygotowano roztwory badanych związków w DMSO. Odpowiednie ilości roztworów podawano do medium komórkowego, przy czym stężenie DMSO w pożywce wynosiło maksymalnie 1%. Końcowe stężenie związków testowanych w kulturach komórkowych wynosiło: 1 mM, 1x10-1 mM, 1x10-2 mM, 1x10-3 mM, 1x10-4 mM, 1x10-5 mM. Jako kontrolę zastosowano staurosporynę (1 μΜ końcowe stężenie w hodowli komórkowej, 1% DMSO).
3. W celu wykonania testu na cytotoksyczność (testu MTT) do komórek HeLa (lub K562), po 48 h inkubacji z badanymi związkami, dodano MTT (stężenie wyjściowe 5 mg/ml) w ilości 25 μΙ/dołek (MTT, żółta sól tetrazolowa jest redukowana do fioletowego formazanu przez dehydrogenazy mitochondrialne żywych komórek, którego ilość można oznaczyć spektrofotometrycznie). Inkubowano komórki z MTT przez 2h w inkubatorze (37°C, 5% CO2). Po 2h inkubacji do hodowli komórkowej dodano bufor lizujący zawierający SDS i DMF (95 μΙ/dołek) i inkubowano przez całą noc (37°C, 5% CO2).
4. Odczytano wyniki testu MTT na czytniku FLUOstar Omega (długości fali: 570 i 650 nm). Mierzona absorbancja przy 570 nm była proporcjonalna do liczby żywych komórek. Płytki analizowano odczytując absorbancję przy długości fali 570 nm i 650 nm. Wartości IC50 odczytywano z wykresów poprzez interpolację dla 50% przeżywalności komórek.
5. Otrzymane wyniki wskazujące na toksyczność związków 1a-1c, 2a, 2b, wobec komórek adhezyjnych i zawiesinowych oraz 3a wobec komórek adhezyjnych przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | HeLa IC50 po 48h | Κ562 ICjo po 48 h |
| la | 90 μΜ | 100 μΜ |
| lb | 100 > μΜ | 70 μΜ |
| lc | 100 > μΜ | 100 μΜ |
| 2a | 70 μΜ | 60 μΜ |
| 2b | > 100 μΜ | 80 μΜ |
| 3a | 60 μΜ |
Po 48 godzinach od podania związku obserwowana jest silna toksyczność wobec komórek raka szyjki macicy (HeLa). Podobny efekt obserwujemy wobec komórek przewlekłej białaczki.
Literatura:
[1] V. S. Saravanan, P. S. Selvan, n. Gopal, J. K. Gupta, Asian J. Chem. 2006, 18, 2597-2604 [2] P. D. Hammen, G. M. US Patent, 1979, 4, 164, 514 [3] R. Albrecht, H.J. Kessler, E. Schroder, US Patent, 1972, 3, 671,520 [4] L. M. Finkieisztein, E. Y. Moltrasio, R. H. Campos, E. F. Castro, L. E. Fabian, Eur. J. Med. Chem, 2008, 43, 1767-1773 [5] J.E. Charris, G,M. Lobo, J. Camacho, R. Ferrer, A. Barazarte, J.N. Dominguez, Lett. Drug. Des. Discov. 2007, 4, 49-54 [6] H. O. Saxena, U. Faridi, S. Srivastava, J. K. Kumar, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 3914-3918 [7] A.P. Prakasham, A. K. Saxena, S. Lugman, D. Chanda, Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 3049-3057 [8] N. J. Lawrence, E. S. M. Armitage, B. Greedy, D. Cook, S. Ducki, A. T. McGown, Tetrahedron Letters, 2006, 47, 1637-1640 [9] L. Bertin, Th. Caulfield, P.Mailliet, F.Thomson, Aventis Pharma SA, FR 2838432 A1 [10] H. Sheridan, N. Frankish, R. Farrell, Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 953-966
Claims (4)
1.
2. 3-arylo-1-indanony według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 1a, 1b lub 1c, gdzie R1 oznacza grupę P(O)(OCH3)2, R2=H, Arl oznacza benzo[1,3]diokso-5-ilometylen a Arii oznacza pierścień aromatyczny benzenu podstawiony w pozycji para, przedstawionych wzorem 1a, 1b, lub 1c, Br o'zCOCH3 wzór la wzór lb wzór 1C to jest 2-fosforylo-3-fenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym CisHiyOeP (1a), 2-fosforylo-3-pa/'a-bromofenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym ΟβΗ-ΐθΒΓΟθΡ (1b), 2-fosforylo-3-(pa/'a-metoksykarbonylo)fenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym C20H19O8P (1c w terapii przeciwnowotworowej względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa oraz przewlekłej białaczki szpikowej K562.
3. 3-arylo-1-indanony według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 2a lub wzorze 2b, gdzie R1 oznacza grupę P(O)(OCH3)2, R2=F, Arl oznacza pierścień aromatyczny [1,3]dioksabenzenu a Arii oznacza pierścień aromatyczny benzenu podstawiony w pozycji para atomem bromu lub grupą metoksykarbonylową, przedstawionych wzorem 2a i 2b, wzór 2a wzór 2b
PL 232 096 Β1 to znaczy 2-fluoro-2-fosforylo-3-para-bromofenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym CieHi5BrFO6P (2a), 2-fluoro-2-fosforylo-3-(pa/'a-karbonylometoksy)-fenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym C20H18FO8P (2b) w terapii przeciwnowotworowej względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa oraz przewlekłej białaczki szpikowej K562.
3-arylo-1-indanony przedstawione wzorem ogólnym 1, w którym:
R1 - oznacza atom wodoru lub grupę [P(O)(OR3)2], gdzie R3 jest grupą alkilową zawierającą 1-10 atomów węgla,
R2 - oznacza atom wodoru lub atom fluoru
Arl i Arii - są takie same lub różne i oznaczają pierścień aromatyczny wybrany z grupy obejmującej benzen, piren, bromobenzen, metoksykarbonylobenzen, nitrobenzen, 3,5-dimetoksybenzen, [1,3]dioksabenzen i/lub pierścień heteroaromatyczny sześcioczłonowy, wybrany z grupy obejmującej pirydynę, pirymidynę, bromopirydynę i/lub heteroaromatyczny pierścień pięcioczłonowy wybrany z grupy obejmującej tiofen, piran, furan do zastosowania w terapiach przeciwnowotworowych, działających selektywnie przeciw komórkom nowotworowym raka szyjki macicy HeLa oraz komórkom przewlekłej białaczki szpikowej K562.
4. 3-arylo-1-indanony według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze 3a gdzie R1 =H, R2 =H, Arl oznacza podstawiony 2,5-dimetoksybenzen a Arii oznacza p-bromobenzen, przedstawiony wzorem 3a,
H3CO
3a to znaczy 3-para-bromofenylo podstawiony 1-indanon o wzorze sumarycznym Ci7Hi5BrC>3 (3a) w terapii przeciwnowotworowej względem komórek raka szyjki macicy linii HeLa.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404485A PL232096B1 (pl) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Zastosowanie medyczne 3-arylo podstawionych 1-indanonów |
| EP14167142.0A EP3072511B1 (en) | 2013-06-27 | 2014-05-06 | The medical use of 3-aryl substituted 1-indanones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL404485A PL232096B1 (pl) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Zastosowanie medyczne 3-arylo podstawionych 1-indanonów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL404485A1 PL404485A1 (pl) | 2015-01-05 |
| PL232096B1 true PL232096B1 (pl) | 2019-05-31 |
Family
ID=50735848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL404485A PL232096B1 (pl) | 2013-06-27 | 2013-06-27 | Zastosowanie medyczne 3-arylo podstawionych 1-indanonów |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3072511B1 (pl) |
| PL (1) | PL232096B1 (pl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH535225A (de) | 1969-03-29 | 1973-03-31 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Nitroverbindungen |
| US4164514A (en) | 1972-12-06 | 1979-08-14 | Pfizer Inc. | 2-Aminomethyleneindanone analgesic agents |
| FR2838432A1 (fr) * | 2002-04-11 | 2003-10-17 | Aventis Pharma Sa | 3-aryl-indan-1-ones substituees, compositions les contenant et utilisation |
-
2013
- 2013-06-27 PL PL404485A patent/PL232096B1/pl unknown
-
2014
- 2014-05-06 EP EP14167142.0A patent/EP3072511B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3072511A1 (en) | 2016-09-28 |
| PL404485A1 (pl) | 2015-01-05 |
| EP3072511B1 (en) | 2017-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Metwally et al. | Design, synthesis, anticancer evaluation, molecular docking and cell cycle analysis of 3-methyl-4, 7-dihydropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as potent histone lysine demethylases (KDM) inhibitors and apoptosis inducers | |
| Zhang et al. | Synthesis and structure–activity relationships of N2-alkylated quaternary β-carbolines as novel antitumor agents | |
| Karthikeyan et al. | Design, synthesis and biological evaluation of some isatin-linked chalcones as novel anti-breast cancer agents: A molecular hybridization approach | |
| Chauhan et al. | Synthesis of novel β-carboline based chalcones with high cytotoxic activity against breast cancer cells | |
| Kamal et al. | Synthesis of arylpyrazole linked benzimidazole conjugates as potential microtubule disruptors | |
| Vianna et al. | Selective cytotoxicity and apoptosis induction in glioma cell lines by 5-oxygenated-6, 7-methylenedioxycoumarins from Pterocaulon species | |
| Roussaki et al. | Aurones: a promising heterocyclic scaffold for the development of potent antileishmanial agents | |
| Wang et al. | Synthesis, structure–activity relationships and preliminary antitumor evaluation of benzothiazole-2-thiol derivatives as novel apoptosis inducers | |
| Ghahsare et al. | Structure-bioactivity relationship study of xanthene derivatives: a brief review | |
| Jun et al. | Synthesis and biological evaluation of isoprenylated coumarins as potential anti-pancreatic cancer agents | |
| Ding et al. | Copper (I) oxide nanoparticles catalyzed click chemistry based synthesis of melampomagnolide B-triazole conjugates and their anti-cancer activities | |
| Yang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel 1-hydroxyl-3-aminoalkoxy xanthone derivatives as potent anticancer agents | |
| Duangdee et al. | Design synthesis and anti-proliferative activity of some new coumarin substituted hydrazide–hydrazone derivatives | |
| Shyamsivappan et al. | A novel 8-nitro quinoline-thiosemicarbazone analogues induces G1/S & G2/M phase cell cycle arrest and apoptosis through ROS mediated mitochondrial pathway | |
| Xu et al. | Design, synthesis and in vitro anti-mycobacterial activities of homonuclear and heteronuclear bis-isatin derivatives | |
| Li et al. | Synthesis and biological properties of polyamine modified flavonoids as hepatocellular carcinoma inhibitors | |
| Marković et al. | Synthesis, cytotoxic activity and DNA-interaction studies of novel anthraquinone–thiosemicarbazones with tautomerizable methylene group | |
| Kumar et al. | 4-aryl/heteroaryl-4H-fused pyrans as anti-proliferative agents: Design, synthesis and biological evaluation | |
| Zhu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of vinyl selenone derivatives as novel microtubule polymerization inhibitors | |
| Wei et al. | Synthesis and biological evaluation of 4β-n-acetylamino substituted podophyllotoxin derivatives as novel anticancer agents | |
| Paidakula et al. | Design and synthesis of 4β-Acetamidobenzofuranone-podophyllotoxin hybrids and their anti-cancer evaluation | |
| Lakshmanan et al. | Synthesis, molecular docking, DFT calculations and cytotoxicity activity of benzo [g] quinazoline derivatives in choline chloride-urea | |
| CN113816971B (zh) | DII-bb-DTT及其在制备抗结直肠癌药物中的应用 | |
| Kumar et al. | Design and synthesis of 1, 2, 3-triazolo-phenanthrene hybrids as cytotoxic agents | |
| Nivedya et al. | Excavating medicinal virtues of chalcones to illuminate a new scope in cancer chemotherapy |