PL232974B1

PL232974B1 - Zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń

Info

Publication number: PL232974B1
Application number: PL415170A
Authority: PL
Inventors: Maciej OSĘKA; Maciej Osęka
Original assignee: Ofta Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date: 2015-12-09
Filing date: 2015-12-09
Publication date: 2019-08-30
Also published as: CA3007953C; CA3007953A1; LT3386509T; DK3386509T3; CN108472294A; US20180360820A1; CN108472294B; US20200222387A1; HRP20192256T1; PL415170A1; ES2761875T3; EP3386509A1; EP3386509B1; IL259903B; WO2017098461A1; PT3386509T; US11324740B2; RU2698728C1; PL3386509T3; IL259903A

Abstract

Niniejsze zgłoszenie dotyczy zastosowania agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń (ang. vascular endothelial growth factor VEGF), zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu chorobom siatkówki oka wynikającym ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz ich nowotworzenia z wykorzystaniem kabergoliny, agonisty receptora dopaminergicznego D2. Zgłoszenie obejmuje też kabergolinę do zastosowania w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń.

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń (ang. vascular endothelial growth factor VEGF), zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu chorobom siatkówki oka wynikającym ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz ich nowotworzenia.

Choroby oczu, w których dochodzi do wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz ich nowotworzenia obejmują szereg schorzeń głównie siatkówki, takich jak cukrzycowy obrzęk plamki, retinopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, zator naczyń tętniczych siatkówki lub zakrzep naczyń żylnych siatkówki.

Cukrzycowy obrzęk plamki (DME) rozwija się u pacjentów z długoletnią cukrzycą i z bardziej zaawansowaną postacią retinopatii cukrzycowej. Występuje u około 14% chorych na cukrzycę. Częstość występowania DME zależy od stopnia zaawansowania retinopatii oraz czasu trwania i rodzaju cukrzycy. Po 25 latach trwania cukrzycy DME dotyczy około 30% pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 leczonych insuliną oraz około 15% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Cukrzycowy obrzęk plamki definiowany jest jako obecność płynu lub wysięków twardych na obszarze 1 dd (średnica tarczy nerwu wzrokowego) od centrum plamki.

Retinopatia cukrzycowa (DR) jest obecnie najczęstszą przyczyną ślepoty w krajach rozwiniętych. Wynika to ze wzrostu zapadalności na cukrzycę w tych krajach. Według WHO w 2002 roku retinopatia cukrzycowa była przyczyną ślepoty u 1,8 mln osób (4,8%) na świecie. W USA co roku staje się ona powodem utraty wzroku u 12-24 tys. pacjentów chorujących na cukrzycę. DR z klinicznego punktu widzenia przybiera kilka postaci, takich jak retinopatia nieproliferacyjna, retinopatia przedproliferacyjna, makulopatia cukrzycowa, retinopatia proliferacyjna oraz zaawansowana retinopatia cukrzycowa. W większości tych postaci dochodzi do obrzęku siatkówki oraz w przypadku postaci proliferacyjnych również do rozrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych.

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest główną przyczyną utraty wzroku u ludzi powyżej 50 roku życia. Występuje u 8,8% populacji, częściej u kobiet, a jej częstość wzrasta z wiekiem i po 75 roku życia dotyczy już prawie 28% ludzi. Na całym świecie liczba chorych sięga 50 mln. W związku ze starzeniem się społeczeństwa problem AMD narasta, a schorzeniem zagrożonych jest około 10% osób po 45 roku życia. 90% przypadków AMD stanowi tzw. sucha postać AMD, w której dochodzi do zmian zanikowych w obrębie plamki żółtej i stopniowej utraty wzroku. U 10% pacjentów z AMD występuje postać mokra (wysiękowa) AMD, w której dochodzi do nowotworzenia się naczyń krwionośnych siatkówki i naczyniówki (ang. choroidal neovascularization; CNV) i która w szybkim czasie prowadzi do znacznego upośledzenia widzenia lub utraty wzroku.

Zator tętnicy środkowej siatkówki lub jej gałęzi występuje stosunkowo rzadko. Charakteryzuje się nagłą, bezbolesną utratą wzroku. W przypadku szybkiego leczenia dochodzi do całkowitego lub częściowego przywrócenia wzroku. Jednym z powikłań zatoru tętnicy środkowej siatkówki jest powstawanie patologicznych naczyń krwionośnych w obrębie tkanek oka.

Zakrzep żylny siatkówki polega na zamknięciu światła głównej żyły siatkówki (zakrzep żyły środkowej siatkówki - CRVO) lub jej odgałęzienia (zakrzep gałęzi żyły środkowej siatkówki - BRVO). Prowadzi on do różnego stopnia pogorszenie widzenia. CRVO i BRVO stanowią drugie co do częstości schorzenie siatkówki pochodzenia naczyniowego. Postać niedokrwienna występuje rzadziej niż postać bez niedokrwienia. Żylne zakrzepy siatkówki występują z częstością około 2 przypadków na 1000 mieszkańców u osób powyżej 40 roku życia oraz powyżej 5 przypadków na 1000 mieszkańców u osób powyżej 64 roku życia. Podobnie jak w przypadku zatoru tętnicy środkowej siatkówki w przypadku zakrzepu żylnego siatkówki może dochodzić do późnych powikłań polegających na nowotworzeniu patologicznych naczyń krwionośnych w obrębie siatkówki oraz innych tkanek oka np. w kącie przesączania lub w tęczówce.

Rola śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń (VEGF) we wzroście przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz nowotworzeniu się naczyń krwionośnych.

VEGF to grupa cytokin obejmująca grupę substancji w skład, której wchodzą: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F oraz PIGF (łożyskowy czynnik wzrostu). Cytokiny VEGF działają przez specyficzne receptory. Obecnie znanych jest kilka ich rodzajów, takie jak: VEGFR-1, VEGFR-2, FLK-1, VEGFR-3. VEGF wiąże się z receptorami, co włącza kaskadę reakcji chemicznych, które finalnie prowadzą do zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz pobudzenia proliferacji

PL 232 974 B1 i migracji komórek nabłonka naczyń krwionośnych i limfatycznych. Migrujące komórki śródbłonka tworzą struktury tubularne, będące zawiązkami nowych naczyń krwionośnych.

Wydzielanie VEGF jest pobudzane przez wiele czynników. Należą do nich cytokiny zapalne, takie jak interleukina 1 (IL-1) oraz interleukina 6 (IL-6), substancje wydzielanie z tkanek w przebiegu niedotleniania np. czynnik indukowany hipoksją (ang. hipoxia-induced factor; HIF-1), inne czynniki wzrostu np. transformujący czynnik wzrostu (ang. transforming growth factor; TGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (ang. insulin-like growth factor; IGF), fibroblastyczny czynnik wzrostu (ang. fibroblast growth factor; FGF) oraz płytkowopochodny czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor; PDGF).

Zjawisko angiogenezy w tkankach oka występuje najczęściej w warunkach zmniejszonej podaży tlenu w wyniku np. spadku przepływu krwi lub zwiększonego zapotrzebowania tkanek na tlen oraz w przewlekłych stanach zapalnych tkanek, kiedy dochodzi do uwolnienia czynników stymulujących wydzielanie VEGF. Powstające w ten sposób naczynia krwionośne są odpowiedzialne za powstawanie między innymi krążenia obocznego w mięśniu sercowym, które odgrywa bardzo istotną rolę w utrzymaniu prawidłowego utlenowania tkanek.

Niestety, nowopowstające naczynia krwionośne nie zawsze przyczyniają się do poprawy funkcjonowania narządów. W przypadku np. tkanek oka dochodzi do nieprawidłowego wzrostu naczyń krwionośnych oraz uszkodzenia bariery krew-siatkówka, która w warunkach prawidłowych zapobiega nadmiernemu przenikaniu płynu z naczyń krwionośnych do tkanek.

Rola śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń (VEGF) we wzroście przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz nowotworzeniu się naczyń krwionośnych w obrębie tkanek oka.

W retinopatii cukrzycowej (proliferacyjna i przedproliferacyjna), mokrym zwyrodnieniu plamki związanym z wiekiem, zatorze tętnicy środkowej siatkówki, zakrzepie żyły środkowej siatkówki lub jej gałęzi dochodzi do wzrostu uwalniania VEGF. Uwolniony VEGF zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych, co prowadzi do uszkodzenia bariery krew-siatkówka, zwiększonego przenikania płynu do siatkówki i jej obrzęku. Wzrost ciśnienia śródtkankowego w siatkówce powoduje uszkodzenia tkanki i jej zanik. VEGF stymuluje również powstawanie nowych naczyń krwionośnych, które charakteryzują się dużą przepuszczalnością, co pogłębia obrzęk okolicznych tkanek.

Nowopowstające naczynia krwionośne zaburzają fizjologiczny układ i przebieg naczyń krwionośnych w siatkówce i naczyniówce oka i wrastają do przestrzeni beznaczyniowych, np. ciała szklistego. Ściany powstających w przebiegu angiogenezy naczyń krwionośnych są kruche, często ulegają przerwaniu i dochodzi do powstawania wylewów do ciała szklistego.

Obecnie w celu zmniejszenia obrzęku tkanek oka i zahamowania angiogenezy stosuje się inhibitory VEGF lub ich receptory, takie jak ranibizumab (fragment rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciw VEGF-A), bewacyzumab (rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw VEGF-A) i aflibercept (fragment Fc receptora dla VEGF). Podawane są one w formie powtarzających się iniekcji doszklistkowych, zwykle w jedno lub dwumiesięcznych odstępach czasu. Iniekcyjna forma podania inhibitorów VEGF wymaga zastosowania sterylnych warunków podawania, ogranicza ilość potencjalnych pacjentów oraz obarczona jest ryzykiem powikłań.

Dlatego też, istnieje wciąż zapotrzebowanie na opracowanie nowych środków do leczenia schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń (VEGF), które będą skuteczne i powszechnie dostępne, a ich sposób podawania będzie prostszy.

W celu rozwiązania powyższego problemu Twórca niniejszego wynalazku przeprowadził obszerne badania i nieoczekiwanie stwierdził, iż agoniści receptorów dopaminergicznych typu 2 mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń (ang. vascular endothelial growth factor VEGF), zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu chorobom tkanek oka, wynikającym ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz ich nowotworzenia. Ponadto, stwierdził, iż najkorzystniejszym agonistą receptora dopaminergicznego D2 jest kabergolina.

A zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2 takich jak kabergolina w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom VEGF w tkankach oka, co prowadzi do ich obrzęku oraz do powstawania nieprawidłowych naczyń krwionośnych.

PL 232 974 Β1

Wynalazek dotyczy więc kabergoliny do zastosowania w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń.

Przedmiotem wynalazku jest także kabergolina do zastosowania, w którym schorzenie oczu stanowi choroba siatkówki oka wynikająca ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych i/lub ich nowotworzenia.

Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną kabergolinę do zastosowania w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń.

Korzystnie, schorzenie oczu stanowi choroba siatkówki oka wynikająca ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych i/lub ich nowotworzenia.

Korzystnie kompozycja według wynalazku jest do podawania doustnego.

Rola receptorów dopaminergicznych D2 w hamowaniu działania VEGF.

W badaniach doświadczalnych wykazano, że dopamina działając poprzez receptory dopaminy D2 hamuje przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz proliferacje i migracje komórek śródbłonka naczyń. Działanie to jest osiągane prawdopodobnie poprzez zmniejszenie ilości receptorów VEGF-2 oraz spadku powinowactwa receptorów VEGF-2 do VEGF. Powyższe obserwacje znajdują potwierdzenie w danych klinicznych. Agonista receptorów dopaminergicznych D2 - kabergolina jest z powodzeniem stosowana w profilaktyce i leczeniu zespołu nadstymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS). OHSS związany jest ze zwiększonym wydzielaniem VEGF przez komórki ziarniste pęcherzyków Graffa pod wpływem hormonalnej stymulacji owulacji i wzrostem przepuszczalności naczyń krwionośnych poprzez pobudzenie receptora VEGF-2.

Działanie farmakologiczne agonisty receptora dopaminergicznego D2 - kabergoliny.

Kabergolina o przedstawionym poniżej wzorze jest agonistą receptorów dopaminergicznych D2.

Kabergolina jest stosowana w leczeniu zaburzeń związanych z nadmiernym wydzielaniem prolaktyny (np. zaburzenia miesiączkowania, brak jajeczkowania, mlekotok), gruczolaka przysadki, idiopatycznej hiperprolaktynemii, zespołu pustego siodła tureckiego. Kabergolina jest stosowana w leczeniu powyższych schorzeń w dawkach od 0,5 mg raz na dobę lub od 0,25 mg do 4,5 mg raz na tydzień. Kabergolina jest z powodzeniem stosowana również w profilaktyce i leczeniu OHSS w dawce dobowej 0,5 mg - 1 mg przez 7-14 dni od stymulacji owulacji.

Polskie zgłoszenie patentowe P.343593 dotyczy zastosowania kabergoliny w leczeniu zespołu niespokojnych nóg, natomiast w polskich zgłoszeniach patentowych P.344574, P.380898 i P.383475 opisano zastosowanie kabergoliny w kombinacji z pramipeksolem do leczenia atrofii wieloukładowej, postępującego porażenia nadjądrowego oraz choroby Parkinsona.

Przykład 1

Wpływ podawania kabergoliny na przepuszczalność bariery krew-siatkówka oraz grubości siatkówki w okolicy plamki w doświadczalnym modelu retinopatii cukrzycowej

Badania zostały przeprowadzone na doświadczalnym modelu szczurów szczepu Wistar. Szczurom w celu wywołania cukrzycy podawano dootrzewnowo streptozotocynę w dawce 60 mg/kg m.c. Po 30 dniach od podania streptozotocyny sprawdzano poziom glukozy we krwi i do badania kwalifikowano osobniki o poziomie glukozy we krwi powyżej 250 mg%.

W badaniu oceniano następujące parametry: przepuszczalność bariery krew-siatkówka przy użyciu metody dekstranowej (BRB) oraz grubość siatkówki w okolicy okołoplamkowej przy użyciu optycznej koherentnej tomografii (OCT).

PL 232 974 Β1

W badaniu porównywano 4 grupy badawcze: zwierzęta zdrowe bez podawanej kabergoliny, zwierzęta zdrowe z kabergoliną (14 dni stosowania), zwierzęta z cukrzycą bez kabergoliny, zwierzęta z cukrzycą z kabergoliną (14 dni stosowania). Kabergolina była podawana zwierzętom w formie doustnej w dawce 0,05 mg/kg m.c. przez 14 dni.

Grupa badana/Parametr	BRB (μΙ/g/min)	OCT (pm)
Grupa kontrolna	25,6±4,5	272±10
Grupa z cukrzycą bez kabergoliny	54,6+12,1	383+29
Grupa zdrowa z kabergoliną	22,4±7,5	281±14
Grupa z cukrzycą z kabergoliną	35,8±10,6	320±35

Przykład 2

Wpływ podawania kabergoliny na przepuszczalność bariery krew-siatkówka oraz grubości siatkówki w okolicy plamki w doświadczalnym modelu okluzji żyły głównej siatkówki.

Badania zostały przeprowadzone na doświadczalnym modelu szczurów szczepu Wistar. Okluzja żyły głównej siatkówki była wykonywana poprzez użycie lasera 532 nm.

W badaniu porównywano 4 grupy badawcze: zwierzęta zdrowe bez podawanej kabergoliny, zwierzęta zdrowe z kabergoliną (14 dni stosowania), zwierzęta z okluzją żyły głównej siatkówki bez kabergoliny, zwierzęta z okluzją żyły głównej siatkówki z kabergoliną (14 dni stosowania). Kabergolina była podawana zwierzętom w formie doustnej w dawce 0,05 mg/kg m.c. przez 14 dni.

Grupa badana/Parametr	BRB (μΙ/g/min)	OCT (pm)
Grupa kontrolna	23,2±6,8	235±14
Grupa z okluzją żyły głównej siatkówki bez kabergoliny	48,9±14,6	419±36
Grupa zdrowa z kabergoliną	25,1 ±4,2	258±13
Grupa z okluzją żyły głównej siatkówki z kabergoliną	33,3±12,9	343±28

Przykład 3

Wpływ podawania kabergoliny na przepuszczalność bariery krew-siatkówka oraz grubości siatkówki w okolicy plamki w doświadczalnym modelu neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV).

Badania zostały przeprowadzone na doświadczalnym modelu szczurów szczepu Wistar. Neowaskularyzacja naczyniówki (CNV) była wywołana przez fotokoagulację siatkówki poprzez użycie lasera 532 nm.

W badaniu porównywano 4 grupy badawcze: zwierzęta zdrowe bez podawanej kabergoliny, zwierzęta zdrowe z kabergoliną (14 dni stosowania), zwierzęta z CNV bez kabergoliny, zwierzęta z CNV z kabergoliną (14 dni stosowania). Kabergolina była podawana zwierzętom w formie doustnej w dawce 0,05 mg/kg m.c. przez 14 dni.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kabergolina do zastosowania w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń.
2. Kabergolina do zastosowania według zastrz. 1, znamienna tym, że schorzenie oczu stanowi choroba siatkówki oka wynikająca ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych i/lub ich nowotworzenia.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną kabergolinę do zastosowania w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń.
4. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 3, znamienna tym, że schorzenie oczu stanowi choroba siatkówki oka wynikająca ze wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych i/lub ich nowotworzenia.
5. Kompozycja do zastosowania według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że jest do podawania doustnego.