PL241086B1 - Pergolid do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pergolid - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest pergolid do zastosowania w leczeniu chorób oczu związanych z podwyższonym poziomem śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGF) oraz kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu chorób oczu związanych z podwyższonym poziomem śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGF), charakteryzująca się tym, że zawiera pergolid i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Description

PL 241 086 B1

Opis wynalazku

DZIEDZINA TECHNIKI

Niniejszy wynalazek dotyczy pergolidu do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki oraz kompozycji farmaceutycznej do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki zawierającej pergolid i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

STAN TECHNIKI

Angiogeneza to powstawanie nowych naczyń krwionośnych. Angiogeneza towarzyszy wielu fizjologicznym i patologicznym procesom, takim jak np. powstawanie krążenia obocznego w mięśniu sercowym lub powstawanie unaczynienia w guzach litych. Proces angiogenezy zachodzi pod wpływem naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń krwionośnych (VEGF). VEGF jest uwalniany przez wiele komórek i tkanek, m.in. komórki śródbłonka naczyń krwionośnych pod wpływem różnych czynników np. zapalnych oraz w odpowiedzi na niedotlenienie. Uwolniony VEGF działając przez receptory powoduje rozszczelnienie śródbłonka naczyniowego oraz migrację komórek śródbłonka poza światło naczynia. Migrujące komórki śródbłonka naczyniowego układają się w struktury tubularne, będące zawiązkami nowych naczyń krwionośnych. Rozszczelnieniu naturalnej bariery komórek śródbłonka w naczyniach krwionośnych pod wpływem VEGF towarzyszy przenikanie płynu do przestrzeni zewnątrznaczyniowej, co prowadzi do obrzęku okolicznych tkanek.

W okulistyce patologiczna angiogeneza odrywa istotną rolę w chorobach takich jak AMD (zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem), w tym w szczególności wysiękowe AMD, zator naczyń tętniczych siatkówki, zakrzep naczyń żylnych siatkówki, cukrzycowy obrzęk plamki lub retinopatia cukrzycowa.

Cukrzycowy obrzęk plamki (DME) rozwija się u pacjentów z długoletnią cukrzycą i z bardziej zaawansowaną postacią retinopatii cukrzycowej. Występuje u około 14% chorych na cukrzycę. Częstość występowania DME zależy od stopnia zaawansowania retinopatii oraz czasu trwania i rodzaju cukrzycy. Po 25 latach trwania cukrzycy DME dotyczy około 30% pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 leczonych insuliną oraz około 15% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Cukrzycowy obrzęk plamki definiowany jest jako obecność płynu lub wysięków twardych na obszarze 1 dd (średnica tarczy nerwu wzrokowego) od centrum plamki.

Retinopatia cukrzycowa (DR) jest obecnie najczęstszą przyczyną ślepoty w krajach rozwiniętych. Wynika to ze wzrostu zapadalności na cukrzycę w tych krajach. Według WHO w 2002 roku retinopatia cukrzycowa była przyczyną ślepoty u 1,8 min osób (4,8%) na świecie. W USA co roku staje się ona powodem utraty wzroku u 12-24 tys. pacjentów chorujących na cukrzycę. DR z klinicznego punktu widzenia przybiera kilka postaci, takich jak retinopatia nieproliferacyjna, retinopatia przedproliferacyjna makulopatia cukrzycowa, retinopatia proliferacyjna oraz zaawansowana retinopatia cukrzycowa. W większości tych postaci dochodzi do obrzęku siatkówki oraz w przypadku postaci proliferacyjnych również do rozrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych.

Zator tętnicy środkowej siatkówki lub jej gałęzi występuje stosunkowo rzadko. Charakteryzuje się nagłą, bezbolesną utratą wzroku. W przypadku szybkiego leczenia dochodzi do całkowitego lub częściowego przywrócenia wzroku. Jednym z powikłań zatoru tętnicy środkowej siatkówki jest powstawanie patologicznych naczyń krwionośnych w obrębie tkanek oka.

Zakrzep żylny siatkówki polega na zamknięciu światła głównej żyły siatkówki (zakrzep żyły środkowej siatkówki - CRVO) lub jej odgałęzienia (zakrzep gałęzi żyły środkowej siatkówki - BRVO). Prowadzi on do różnego stopnia pogorszenie widzenia. CRVO i BRVO stanowią drugie co do częstości schorzenie siatkówki pochodzenia naczyniowego. Postać niedokrwienna występuje rzadziej niż postać bez niedokrwienia. Żylne zakrzepy siatkówki występują z częstością około 2 przypadków na 1000 mieszkańców u osób powyżej 40 roku życia oraz powyżej 5 przypadków na 1000 mieszkańców u osób powyżej 64 roku życia. Podobnie jak w przypadku zatoru tętnicy środkowej siatkówki w przypadku zakrzepu żylnego siatkówki może dochodzi do późnych powikłań polegających na nowotworzeniu patologicznych naczyń krwionośnych w obrębie siatkówki oraz innych tkanek oka np. w kącie przesączania lub w tęczówce.

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest główną przyczyną utraty wzroku u ludzi powyżej 50 roku życia. Występuje u 8,8% populacji, częściej u kobiet, a jej częstość wzrasta z wiekiem i po 75 roku życia dotyczy już prawie 28% ludzi. Na całym świecie liczba chorych sięga 50 min. W związku ze starzeniem się społeczeństwa problem AMD narasta, a schorzeniem zagrożonych jest

PL 241 086 B1 około 10% osób po 45 roku życia. 90% przypadków AMD stanowi tzw. sucha postać AMD, w której dochodzi do zmian zanikowych w obrębie plamki żółtej i stopniowej utraty wzroku. U 10% pacjentów z AMD występuje postać mokra (wysiękowa) AMD, w której dochodzi do nowotworzenia się naczyń krwionośnych siatkówki i naczyniówki (ang. choroidal neovascularization; CNV) i która w szybkim czasie prowadzi do znacznego upośledzenia widzenia lub utraty wzroku.

Wysiękowe AMD jest odpowiedzialne za większość przypadków utraty wzroku. Związane jest to z obrzękiem siatkówki, do którego dochodzi w wyniku przerwania bariery krew-siatkówka oraz wzrostem patologicznych nowych naczyń krwionośnych. Nowopowstałe naczynia są kruche i nieszczelne, co pogłębia patologiczny obrzęk siatkówki oraz może prowadzić do odwarstwienia siatkówki. W przypadku takich zmian, które zachodzą w obrębie centralnego obszaru siatkówki, zwanego plamką w polu widzenia osoby chorej pojawia się mroczek centralny (scotoma), który uniemożliwia codzienne funkcjonowanie. Również w przebiegu cukrzycy dochodzi do zwiększonego uwalniania VEGF pod wpływem podwyższonego poziomu cukru we krwi (hiperglikemia) oraz działania tzw. końcowych produktów glikacji białek (AGE).

Obecnie w celu zmniejszenia obrzęku tkanek oka i zahamowania angiogenezy stosuje się inhibitory VEGF lub ich receptory, takie jak ranibizumab (fragment rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciw VEGF-A), bewacyzumab (rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw VEGF-A) i aflibercept (fragment Fc receptora dla VEGF). Podawane są one w formie powtarzających się iniekcji doszklistkowych, zwykle w jedno lub dwumiesięcznych odstępach czasu. Iniekcyjna forma podania inhibitorów VEGF wymaga zastosowania sterylnych warunków podawania, ogranicza ilość potencjalnych pacjentów oraz obarczona jest ryzykiem powikłań.

Zgłoszenie P.415170 ujawnia zastosowania agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2, w szczególności kabergoliny, w leczeniu schorzeń oczu wywołanych przez podwyższony poziom śródbłonkopochodnego czynnika wzrostu naczyń. W badaniach doświadczalnych wykazano, że dopamina działając poprzez receptory dopaminy D2 hamuje przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz proliferacje i migracje komórek śródbłonka naczyń. Działanie to jest osiągane prawdopodobnie, bez wiązania się teorią, poprzez zmniejszenie ilości receptorów VEGF-2 oraz spadku powinowactwa receptorów VEGF-2 do VEGF. Powyższe obserwacje znajdują potwierdzenie w danych klinicznych.

W opublikowanym streszczeniu prezentacji z konferencji EVER 2017 autorstwa Danieluk K. i in. opisano zastosowanie biologicznego modelu angiogenezy z wykorzystaniem rybek danio pręgowany. Model ten wykorzystano do badania hamowania angiogenezy przez agonistów receptorów dopaminergicznych. Jednakże, dokument ten nie wspomina ani nie sugeruje możliwości zastosowania pergolidu ani do leczenia zakrzepu naczyń siatkówki ani do leczenia zatoru naczyń siatkówki.

Amerykańskie zgłoszenie patentowe US 2016/0317474 ujawnia metody leczenia lub zapobiegania upośledzenia lub utraty wzroku u pacjenta z ryzykiem wystąpienia objawów lub ze zdiagnozowaną retinopatią cukrzycową lub obrzękiem plamki żółtej, obejmujące podawanie skutecznej ilości dopaminy, pochodnej, estru, proleku lub soli dopaminy, a także agonisty receptora dopaminy, np. peregolidu.

W publikacji Tian Tian i in.: „Common pathopysiology affecting diabetic retinopathy and Parkinson’s disease, wskazano wspólną patofizjologię wpływającą na retinopatię cukrzycową i chorobę Parkinsona (PD). W badaniach na myszach stosowano agonistów receptora dopaminy, których podanie myszom z cukrzycą może poprawić związane z cukrzycą zaburzenie widzenia.

Publikacja Markham A. i in„ „Pergolide: A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use in Parkinson’s Disease.” Dotyczy pergolidu do stosowania w leczeniu PD, który wykazuje bardziej skuteczne działanie niż dwoje innych agonistów dopaminy, bromokryptyna i kabergolina.

Twórcy niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że pergolid wykazuje działanie hamujące na uwalnianie i działanie VEGF w modelu angiogenezy, które jest silniejsze niż znanych środków, w tym innych agonistów receptorów dopaminergicznych typu 2.

Pergolid, o przedstawionym poniżej wzorze strukturalnym, należy do grupy pochodnych egotaminowych agonistów dopaminy stosowanych głównie w leczeniu choroby Parkinsona. Pergolid pobudza receptory dopaminergiczne typu Di oraz D2, oraz serotoninowe typu 5-HTia, 5-HTib, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C.

PL241 086 Β1

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc pergolid do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki, charakteryzująca się tym, że zawiera pergolid i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

OPIS FIGUR RYSUNKU

Fig. 1 Prawidłowe naczynia krwionośne w oku (96 godzin).

Fig. 2 Patologiczne naczynia krwionośne w oku, powstałe pod wpływem C0CI2. Widoczna większa ilość rozgałęzień naczyń krwionośnych (96 godzin).

Fig. 3 Zahamowanie nieprawidłowego wzrostu naczyń pod wpływem C0CI2 przez bewacyzumab (2,5 pg/ml; 96 godzin).

Fig. 4 Prawidłowy obraz brzusznych naczyń krwionośnych (72 godziny).

Fig. 5 Rozwój nieprawidłowych brzusznych naczyń krwionośnych pod wpływem C0CI2 (72 godziny). Widoczna większa ilość odgałęzień naczyń.

Fig. 6 Zahamowanie rozwoju naczyń krwionośnych oka pod wpływem bromokryptyny (2,5 pmol; 72 godziny).

Fig. 7 Częściowe zahamowanie wzrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych przez bromokryptynę (2,5 pmol; 72 godziny).

Fig. 8 Całkowite zahamowanie wzrostu nieprawidłowych brzusznych naczyń krwionośnych przez kabergolinę (2,5 pmol; 72 godziny).

Fig. 9 Częściowe zahamowanie wzrostu prawidłowych brzusznych naczyń krwionośnych przez pergolid (1 pmol; 72 godziny).

P RZYKŁADY

Przykład 1

W badaniach wpływu różnych substancji na stopień uwalniania oraz działanie VEGF stosuje się m.in. model laboratoryjny z wykorzystaniem rybek danio pręgowany - Danio rerio (ang. zebrafish).

W badaniu badano 3 substancje o potencjalnym działaniu hamującym na uwalnianie i działanie VEGF, które należą do grupy agonistów receptorów dopaminergicznych D2 - bromokryptynę, kabergolinę oraz pergolid.

Badanie zostało przeprowadzone na modelu z wykorzystaniem embrionów transgenicznych rybek danio pręgowany (szczep Zebrafish Fli) z wyznakowanym układem krwionośnym, świecącym pod mikroskopem fluorescencyjnym. Dokumentację fotograficzną prowadzono przy zastosowaniu mikroskopu fluorescencyjnego Stereo Discover v8, fluorescence 200c hxp firmy Carl Zeiss Microscopy GmbH. W badaniu obserwowano rozwój prawidłowych naczyń krwionośnych oraz patologicznych naczyń krwionośnych (angiogeneza nieprawidłowa). Angiogenezę nieprawidłową pobudzano poprzez zastosowanie chlorku kobaltu (C0CI2) w dawce 5 mM, który był podawany do podłoża hodowlanego. W badaniu sprawdzano hamujący wpływ bromokryptyny, kabergoliny oraz pergolidu na rozwój prawidłowych naczyń krwionośnych oraz hamowanie nieprawidłowej angiogenezy w 5 rosnących stężeniach tych substancji: 50 nmol, 100 nmol, 500 nmol, 1 pmol, 2,5 pmol, rozpuszczanych w sulfotlenku dimetylu (DMSO) i podawanych do podłoża hodowlanego. Obserwację zmian w rozwoju naturalnych (Fig. 1) i patologicznych naczyń krwionośnych (Fig. 2) prowadzono po 72 i 96 godzinach po podaniu odpowiednio badanej

Claims (2)

PL 241 086 B1 substancji lub badanej substancji wraz z C0CI2. Stopień zahamowania rozwoju prawidłowych i patologicznych naczyń krwionośnych u badanych embrionów porównywano z działaniem bewacyzumabu (Avastin) w stężeniu 2,5 pg/ml, który jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciw VEGF (Fig. 3). Po 72 i 96 godzinach od podania CoCI2 obserwowano wzrost ilości patologicznych naczyń krwionośnych oka oraz ich nieprawidłową budowę w oczach (Fig. 2) oraz naczyniach brzusznych (Fig. 4 i 5). Zastosowanie bromokryptyny w maksymalnym stężeniu 2,5 μmol prowadziło do częściowego zahamowania wzrostu prawidłowych (Fig. 6) i patologicznych naczyń krwionośnych oka (Fig. 7). W niższych stężeniach nie obserwowano działania hamującego na rozwój prawidłowych i patologicznych naczyń krwionośnych. Zastosowanie kabergoliny w stężeniu maksymalnym 2,5 μmol prowadziło do częściowego zahamowania wzrostu prawidłowych i całkowitego zahamowania wzrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych oka oraz brzusznych naczyń krwionośnych (Fig. 8). Hamujący efekt działania kabergoliny był silniejszy w porównaniu do bromokryptyny. Podobnie jak w przypadku bromokryptyny nie obserwowano istotnego wpływu niższych stężeń kabergoliny na rozwój prawidłowych i patologicznych naczyń krwionośnych oka oraz brzusznych naczyń krwionośnych. Zastosowanie pergolidu w stężeniu 1,0 μmol prowadziło do częściowego zahamowania wzrostu prawidłowych i całkowitego zahamowania wzrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych oka oraz brzusznych naczyń krwionośnych (Fig. 9). Zastosowanie pergolidu w stężeniu 2,5 μmol prowadziło do całkowitego zahamowania wzrostu prawidłowych i nieprawidłowych naczyń krwionośnych oka oraz brzusznych naczyń krwionośnych. Na podstawie powyższych danych stwierdzono, że pergolid wykazuje najsilniejsze działanie hamujące na rozwój prawidłowych i patologicznych naczyń krwionośnych, co może świadczyć o jego hamującym działaniu na uwalnianie i działanie VEGF. Zastrzeżenia patentowe

1. Pergolid do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki.

2. Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu zakrzepu naczyń siatkówki i/lub zatoru naczyń siatkówki, znamienna tym, że zawiera pergolid i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

PL241 086 Β1

Rysunki

Fig. 2 Patologiczne naczynia krwionośne w oku, powstałe pod wpływem CoCI_?. Widoczna większa ilość rozgałęzień naczyń krwionośnych (96 godzin).

Fig. 3 Zahamowanie nieprawidłowego wzrostu naczyń pod wpływem CoCI₂ przez bewacyzumab (2,5 pg/ml; 96 godzin).

PL 241 086 Β1

Fig. 4 Prawidłowy obraz brzusznych naczyń krwionośnych (72 godziny).

Fig. 5 Rozwój nieprawidłowych brzusznych naczyń krwionośnych pod wpływem CoCI₂ (72 godziny). Widoczna większa ilość odgałęzień naczyń.

Fig. 6 Zahamowanie rozwoju naczyń krwionośnych oka pod wpływem bromokryptyny (2,5 pmol; 72 godziny).

PL241 086 Β1

Fig. 7 Częściowe zahamowanie wzrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych przez bromokryptynę (2,5 pmol; 72 godziny).

Fig. 8 Całkowite zahamowanie wzrostu nieprawidłowych brzusznych naczyń krwionośnych przez kabergolinę (2,5 pmol; 72 godziny .

Fig. 9 Częściowe zahamowanie wzrostu prawidłowych brzusznych naczyń krwionośnych przez pergolid (1 pmol; 72 godziny).