PL233193B1 - Method for obtaining new derivatives of (S) willardiine - Google Patents
Method for obtaining new derivatives of (S) willardiineInfo
- Publication number
- PL233193B1 PL233193B1 PL423452A PL42345217A PL233193B1 PL 233193 B1 PL233193 B1 PL 233193B1 PL 423452 A PL423452 A PL 423452A PL 42345217 A PL42345217 A PL 42345217A PL 233193 B1 PL233193 B1 PL 233193B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- water
- mixture
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- FACUYWPMDKTVFU-BYPYZUCNSA-N 3-(uracil-1-yl)-L-alanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC(=O)NC1=O FACUYWPMDKTVFU-BYPYZUCNSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- -1 2-azidoethyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CWWIKVUHBBTKHC-UHFFFAOYSA-N 1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1C1OCCC1 CWWIKVUHBBTKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNN=N1 GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPNPBMTBNCWJS-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=NC=1C(O)=O LBPNPBMTBNCWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDCUOHRZLPZJP-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CCN1C(N(C=CC1=O)C1OCCC1)=O Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCN1C(N(C=CC1=O)C1OCCC1)=O VMDCUOHRZLPZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFORDYIESRQOOQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)N Chemical compound O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)N QFORDYIESRQOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDMNBBUEFQTKG-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)O Chemical compound O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)O ZMDMNBBUEFQTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)- willardyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub aminową. Związki te są pochodnymi uracylu i podobnie jak pochodne uracylu, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.The invention relates to a process for the preparation of new (S) - willardine derivatives of general formula I, in which R represents a hydroxyl or amino group. These compounds are derivatives of uracil and, like uracil derivatives, can exhibit antiviral properties and find application in the production of pharmaceuticals.
W literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy pochodnych kwasu (S)-2-amino-3-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2/-/)-ylo)propanowego((S)- willardyny) z podstawnikiem 1,2,3-triazolokarboksylowym lub 1,2,3- triazolokarbamoilowym w pozycji 3 pierścienia pirymidynowego. Opisane są syntezy pochodnych (S)- willardyny zawierających w tej pozycji podstawnik karboksylotiofenowy lub karboksylofuranowy (N. P. Dolman, J. C. A. Morę, A. Alt, J. L. Knauss, Η. M. Troop, D. Bleakman,There are no data in the chemical literature on the synthesis of (S) -2-amino-3- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2 / -) - yl) propanoic acid derivatives ((S) - willardine) with a 1,2,3-triazolecarboxylic or 1,2,3-triazolcarbamoyl substituent at the 3-position of the pyrimidine ring. Syntheses of (S) - Willardine derivatives containing a carboxylthiophene or carboxylfuran substituent at this position are described (N. P. Dolman, J. C. A. Mora, A. Alt, J. L. Knauss, Η. M. Troop, D. Bleakman,
G. L. Collingridge, D. E. Jane J. Med. Chem. 2006, 49, 2579-2592). Opisane syntezy są wieloetapowe. Zasadniczym półproduktem w tych syntezach jest odpowiednia pochodna uracylu zawierająca w pozycji 3 podstawnik (alkoksykarbonylo)heterocykliczny, tj. (alkoksykarbonylo)tiofenowy lub (alkoksykarbonylo)furanowy. Półprodukty te otrzymuje się z 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracylu w dwóch etapach. W pierwszym etapie w pozycję 3 pierścienia pirymidynowego wprowadza się ugrupowanie (alkoksykarbonylo)heterocykliczne. W drugim etapie, w produkcie otrzymanym w pierwszym etapie, usuwa się ugrupowanie tetrahydrofuran-2-ylowe z pozycji 1 pierścienia pirymidynowego. Zastosowanie takiej metodologii do otrzymania związku o wzorze 3, będącego półproduktem w syntezie związków o wzorze 1, wymagałoby użycia odpowiedniego czynnika alkilującego w postaci np. 1-halogeno(chloro, bromo lub jodo)-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etanu lub 1-(metanosulfonyloksy)-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etanu. Alifatyczne jodopochodne lub alifatyczne estry kwasów sulfonowych są najczęściej stosowane w roli czynników alkilujących. Jednak 1-jodo-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etan lub 1-(metanosulfonyloksy)-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1 -ilo)etan przekształca się w (5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)eten, kiedy jest poddany działaniu mieszaniny 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracylu i wodorku sodu w warunkach /V-alkilowania pochodnych uracylu.Collingridge, G. L., Jane J. Med. Chem. 2006, 49, 2579-2592). The described syntheses are multi-step. The essential intermediate in these syntheses is the corresponding uracil derivative having a (alkoxycarbonyl) heterocyclic, i.e. (alkoxycarbonyl) thiophene or (alkoxycarbonyl) furan substituent in the 3-position. These intermediates are obtained from 1- (tetrahydrofuran-2-yl) uracil in two steps. In the first step, an (alkoxycarbonyl) heterocyclic moiety is introduced at the 3-position of the pyrimidine ring. In the second step, in the product obtained in the first step, the tetrahydrofuran-2-yl moiety is removed from the 1-position of the pyrimidine ring. The use of such a methodology to obtain a compound of formula III, which is an intermediate in the synthesis of compounds of formula I, would require the use of a suitable alkylating agent in the form of e.g. 1-halo (chloro, bromo or iodo) -2- (5- (ethoxycarbonyl) -1) 7-1,2,3-triazol-1-yl) ethane or 1- (methanesulfonyloxy) -2- (5- (ethoxycarbonyl) -1 / 7-1,2,3-triazol-1-yl) ethane. The aliphatic iodo derivatives or aliphatic esters of sulfonic acids are most commonly used as alkylating agents. However, 1-iodo-2- (5- (ethoxycarbonyl) -1 / 7-1,2,3-triazol-1-yl) ethane or 1- (methanesulfonyloxy) -2- (5- (ethoxycarbonyl) -1/7 -1,2,3-triazol-1-yl) ethane is converted to (5- (ethoxycarbonyl) -1 / 7-1,2,3-triazol-1-yl) ethene when it is treated with a mixture of 1- ( tetrahydrofuran-2-yl) uracil and sodium hydride under the conditions of V-alkylation of uracil derivatives.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne (S)- willardyny o wzorze 1 wzór 1 gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2 można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze 4Unexpectedly, it turned out that the new (S) - Willardine derivatives of formula 1, formula 1, where R is -OH or -NH2, can be obtained by reacting a compound of formula 4
Ph3P^YC°2Et wzór 4 ze związkiem o wzorze 5Ph 3 P> Y C ° 2 Et formula 4 with a compound of formula 5
ΝΌ 'Ό wzór 5ΝΌ 'Ό pattern 5
PL233 193 Β1 ogrzewając mieszaninę w toluenie w temperaturze wrzenia co prowadzi do związku o wzorze 2 E,02VnPL233 193 Β1 by heating the mixture in toluene at reflux, leading to the compound of formula 2 E, 02 Vn
O rN'NO r N 'N
wzór 2pattern 2
Związek o wzorze 2 traktuje się kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, oddestylowuje lotne składniki z mieszaniny a pozostałość po destylacji zadaje się wodorotlenkiem metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenkiem litu w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie tetrahydrofuranu otrzymując związek o wzorze 3,The compound of formula 2 is treated with trifluoroacetic acid at room temperature, volatile components are distilled off from the mixture, and the distillation residue is treated with alkali metal hydroxide, preferably lithium hydroxide in a mixture of water and a water-miscible organic solvent, preferably tetrahydrofuran, to obtain the compound of formula 3,
OABOUT
wzór 3 w którym R oznacza grupę hydroksylową lub pozostałości po destylacji zadaje się amoniakiem w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą korzystnie metanolu lub etanolu otrzymując związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę aminową. Otrzymany wydzielony związek o wzorze 3 traktuje się związkiem o wzorze 6Formula 3 in which R is hydroxy or the distillation residues are treated with ammonia in a mixture of water and a water-miscible organic solvent, preferably methanol or ethanol to give a compound of Formula 3 in which R is amino. The resulting isolated compound of formula 3 is treated with a compound of formula 6
HH.
wzór 6 w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, korzystnie w dwumetyloformamidzie w temperaturze pokojowej a z mieszaniny reakcyjnej wyodrębnia się nowe pochodne (S)- willardyny o wzorze 1Formula 6 in the presence of sodium hydride in a polar aprotic solvent, preferably in dimethylformamide at room temperature, and the new (S) - willardine derivatives of formula 1 are isolated from the reaction mixture
CO2H wzór 1 gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2.CO 2 H formula 1 where R is -OH or -NH2.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania .The method according to the invention is presented in more detail in the examples of implementation.
Przykład 1. 3-(2-Azydoetylo)-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion.Example 1. 3- (2-Azidoethyl) -1- (tetrahydrofuran-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
Mieszanię 1-(tetrahydrufuran-2-ylo)pirymidyno-2,4(1/7,3/7)-dionu (Nomura, H.; Yoshioka, Y.; Minami, I. Chem. Pharm. Buli. 1979, 27, 899-906; 1.2 g, 6.07 mmol), suchego dwumetyloformamidu (25 mL) oraz wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 288 mg, 7.28 mmol) miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze argonu i dodaje kolejno metanosulfonian 2-azydoetyluA mixture of 1- (tetrahydrufuran-2-yl) pyrimidine-2,4 (1 / 7.3 / 7) -dione (Nomura, H .; Yoshioka, Y .; Minami, I. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27 , 899-906; 1.2 g, 6.07 mmol), dry dimethylformamide (25 mL) and sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 288 mg, 7.28 mmol) are stirred at room temperature for 30 minutes under argon and the methanesulfonate added sequentially 2-azidoethyl
PL 233 193 B1 (Hounsou, C.; Margathe, J.-F.; Oueslati, N.; Belhocine, A.; Dupuis, E.; Thomas, C.; Mann, A.; Hien, B.; Rognan, D.; Trinquet, E.; Hibert, M.; Pin, J.-P.; Bonnet, D.; Durroux, T. ACS Chem. Biol. 2015, 10, 466-474; 2.7 g, 16.27 mmol) i jodek sodu (2.7 g, 18.01 mmol). Całość ogrzewa się w temperaturze 60-65°C przez dwa dni i sączy przez złoże celitu. Z przesączu oddestylowuje się suche składniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (heksan-octan etylu, 1:5, v/v). Otrzymuje się produkt w postaci cielistego oleju (1.3 g, 85%). 5h (500 MHz, CDCI3) 7.33 (1H, d, 3J 8.0), 5.99 (1H, dd, 3J 6.5, 3J 3.0), 5.75 (1H, d, 3J 8.0), 4.20-4.15 (3H, m), 3.99 (1H, ddd, 2J 14.5, 3J 8.0, 3J 1.5), 3.53 (2H, ddd, 3J 8.0, 3J 6.0, 3J 1.5), 2.45-2.34 (1H, m, CH2), 2.10-1.95 (2H, m, CH2), 1.85-1.80 (1H, m, CH2). 5c (125 MHz, CDCI3) 160.07 151.16, 137.60, 101.17, 88.22, 70.35, 48.49,PL 233 193 B1 (Hounsou, C .; Margathe, J.-F .; Oueslati, N .; Belhocine, A .; Dupuis, E .; Thomas, C .; Mann, A .; Hien, B .; Rognan, D .; Trinquet, E .; Hibert, M .; Pin, J.-P .; Bonnet, D .; Durroux, T. ACS Chem. Biol. 2015, 10, 466-474; 2.7 g, 16.27 mmol) and sodium iodide (2.7 g, 18.01 mmol). The whole is heated at 60-65 ° C for two days and filtered through a bed of celite. Dry components were distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 5, v / v). The product is obtained as a fleshy oil (1.3 g, 85%). 5h (500 MHz, CDCl3) 7.33 (1H, d, 3 J 8.0), 5.99 (1H, dd, 3 J 6.5, 3 J 3.0), 5.75 (1H, d, 3 J 8.0), 4.20-4.15 (3H, m), 3.99 (1H, ddd, 2J 14.5, 3 J 8.0, 3 J 1.5), 3.53 (2H, ddd, 3 J 8.0, 3 J 6.0, 3 J 1.5), 2.45-2.34 (1H, m, CH2) , 2.10-1.95 (2H, m, CH2), 1.85-1.80 (1H, m, CH2). 5c (125 MHz, CDCl3) 160.07 151.16, 137.60, 101.17, 88.22, 70.35, 48.49,
39.59, 33.19, 23.97. HRMS m/z obliczono C10H14N5O3 [M+H]+ 252.1091; oznaczono 252.1089.39.59, 33.19, 23.97. HRMS m / z calcd for C10H14N5O3 [M + H] + 252.1091; found on 252.1089.
P r z y k ł a d 2. 1-(2-(2,6-Diokso-3-(tetrahydrofuran-2-ylo)-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksylan etylu. Mieszaninę związku o wzorze 5 (1.17 g, 4.66 mmol), toluenu (33 mL) i związku o wzorze 4 (Choe, Y.; Brinen, L. S.; Price, M. S.; Engel, J. C.; Lange, M.; Grisostomi, C.; Weston, S. G.; Pallai, P. V.; Cheng, H.; Hardy, L.W.; Hartsough, D. S.; McMakin, M.; Tilton, R. F.; Baldino, C. M.; Craik, C. S. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2141-2156; 2.17 g, 5.59 mmol) ogrzewa się w temperaturze 120°C przez dwa dni i oddestylowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (heksan-octan etylu, 1:1 potem 1:3, v/v). Otrzymuje się związek o wzorze 2 (1.04 g, 64%, tt 45-47°C). 5h (500 MHz, CDCI3) 8.06 (1H, s), 7.25 (1H, d, 3J 8.5), 5.80 (1H, dd, 3J 6.0, 3J 3.0), 5.63 (1H, d, 3J 8.5), 5.07-4.94 (2H, m), 4.44-4.36 (4H, m), 4.17-4.13 (1H, m), 3.97-3.92 (1H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 2.05-1.83 (3H, m), 1.38 (3H, t, 3J 7.0). 5c (125 MHz, CDCI3) 162.43, 158.84, 150.67, 137.95, 136.93, 128.46, 100.74, 88.28,Example 2. 1- (2- (2,6-Dioxo-3- (tetrahydrofuran-2-yl) -2,3-dihydropyrimidin-1 (6H) yl) ethyl) -1H-1,2,3 ethyl-triazole-5-carboxylate. A mixture of the compound of formula 5 (1.17 g, 4.66 mmol), toluene (33 mL), and the compound of formula 4 (Choe, Y .; Brinen, LS; Price, MS; Engel, JC; Lange, M .; Grisostomi, C. ; Weston, SG; Pallai, PV; Cheng, H .; Hardy, LW; Hartsough, DS; McMakin, M .; Tilton, RF; Baldino, CM; Craik, CS Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2141- 2156; 2.17 g, 5.59 mmol) is heated at 120 ° C for two days and volatile components are distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to column chromatography (hexane-ethyl acetate, 1: 1 then 1: 3, v / v). The compound of formula 2 is obtained (1.04 g, 64%, mp 45-47 ° C). 5h (500 MHz, CDCl3) 8.06 (1H, s), 7.25 (1H, d, 3 J 8.5), 5.80 (1H, dd, 3 J 6.0, 3 J 3.0), 5.63 (1H, d, 3 J 8.5) , 5.07-4.94 (2H, m), 4.44-4.36 (4H, m), 4.17-4.13 (1H, m), 3.97-3.92 (1H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 2.05-1.83 ( 3H, m), 1.38 (3H, t, 3 J 7.0). 5c (125 MHz, CDCl3) 162.43, 158.84, 150.67, 137.95, 136.93, 128.46, 100.74, 88.28,
70.32, 61.82, 48.43, 39.65, 33.16, 23.96, 14.20. HRMS m/z obliczono C15H20N5O5 [M+H]+ 350.1459; oznaczono 350.1456.70.32, 61.82, 48.43, 39.65, 33.16, 23.96, 14.20. HRMS m / z calcd for C15H20N5O5 [M + H] + 350.1459; marked 350.1456.
P r z y k ł a d 3. Kwas 1-(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksylowy. Mieszaninę związku o wzorze 2 (943 mg, 2.70 mmol) i kwasu trifluorooctowego (15 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 3 dni i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się tetrahydrofuran (17 mL), wodę (17 mL) i wodorek litu (71 mg, 2.96 mmol). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodaje żywicę jonowymienną (Dowex 50WX2-200 mesh, 1.8 g). Mieszaninę wytrząsa się przez 1 godzinę. Żywicę odsącza się i przemywa wodą (2 x 10 mL). Wodę z przemycia łączy się z przesączem i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się liofilizacji. Otrzymuje się związek o wzorze 3 (R=OH) w postaci białego osadu (530 mg, 78 %, tt 195-205°C, rozkład.). 5h (500 MHz, DMSO-de) 11.04 (1H, d, 3J 5.5), 8.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, 3J 7.5, 3J 5.5), 5.48 (1H, dd, 3J 7.5, 4J 1.5), 4.89-4.87 (2H, m), 4.26-4.24 (2H, m). 5c (125 MHz, DMSO-de) 163.24, 160.01, 151.95,Example 3. 1- (2- (2,6-Dioxo-2,3-dihydropyrimidin-1 (6H) -yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-5-carboxylic acid. The mixture of the compound of formula 2 (943 mg, 2.70 mmol) and trifluoroacetic acid (15 mL) was allowed to stand at room temperature for 3 days and volatile components were distilled off under reduced pressure. Tetrahydrofuran (17 mL), water (17 mL) and lithium hydride (71 mg, 2.96 mmol) are added to the residue. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and an ion exchange resin (Dowex 50WX2-200 mesh, 1.8 g) is added. The mixture is shaken for 1 hour. The resin was filtered off and washed with water (2 x 10 mL). The wash water is combined with the filtrate and volatile components are distilled off under reduced pressure. The residue is lyophilized. Compound 3 (R = OH) is obtained as a white solid (530 mg, 78%, mp 195-205 ° C, dec.). 5h (500 MHz, DMSO-de) 11.04 (1H, d, 3 J 5.5), 8.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, 3 J 7.5, 3 J 5.5), 5.48 (1H, dd, 3 J 7.5, 4 J 1.5), 4.89-4.87 (2H, m), 4.26-4.24 (2H, m). 5c (125 MHz, DMSO-de) 163.24, 160.01, 151.95,
141.32, 138.04, 129.74, 100.00, 48.06, 39.33. HRMS m/z obliczono C9H10N5O4 [M+H]+ 252.0727; oznaczono 252.0728.141.32, 138.04, 129.74, 100.00, 48.06, 39.33. HRMS m / z calcd for C9H10N5O4 [M + H] + 252.0727; marked 252.0728.
P r z y k ł a d 4. 1-(2-(2,6-Diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksyamid. Mieszaninę związku o wzorze 2 (330 mg, 0.94 mmol) i kwasu trifluorooctowego (6 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 3 dni i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się etanol (5 mL) i wodorotlenek amonu (24%, 5 mL). Całość ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 65°C przez 1 dzień i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (chloroform-metanol, 9:1 potem 4:1, v/v). Otrzymuje się związek o wzorze 3 (R=NH2) w postaci białego ciała stałego (165 mg, 70%, tt 245-267°C, rozkład.). 5h (500 MHz, DMSO-de) 10.98 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 7.72 (1H, br s), 7.35 (1H, d, 3J 7.5), 5.43 (1H, d, 3J 7.5), 4.88-4.86 (2H, m), 4.21-4.19 (2H, m). 5c (125 MHz, DMSO-de) 163.31, 159.65, 151.71, 141.27, 134.95, 131.07, 100.09,Example 4. 1- (2- (2,6-Dioxo-2,3-dihydropyrimidin-1 (6H) -yl) ethyl) -1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide. The mixture of the compound of formula 2 (330 mg, 0.94 mmol) and trifluoroacetic acid (6 mL) was allowed to stand at room temperature for 3 days and volatile components were distilled off under reduced pressure. Ethanol (5 mL) and ammonium hydroxide (24%, 5 mL) are added to the residue. It is heated in an autoclave at 65 ° C for 1 day and volatile components are distilled off under reduced pressure. The residue is subjected to column chromatography (chloroform-methanol, 9: 1 then 4: 1, v / v). Compound 3 (R = NH2) is obtained as a white solid (165 mg, 70%, mp 245-267 ° C, dec.). 5h (500 MHz, DMSO-d6) 10.98 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 7.72 (1H, br s), 7.35 (1H, d, 3 J 7.5) , 5.43 (1H, d, 3 J 7.5), 4.88-4.86 (2H, m), 4.21-4.19 (2H, m). 5c (125 MHz, DMSO-de) 163.31, 159.65, 151.71, 141.27, 134.95, 131.07, 100.09,
47.59, 39.58. HRMS m/z obliczono C9H11N6O3 [M+H]+ 251.0887; oznaczono 251.0885.47.59, 39.58. HRMS m / z calcd for C9H11N6O3 [M + H] + 251.0887; assigned to 251.0885.
Przykła d 5. Kwas (S)-1-(2-(3-(2-amino-2-karboksyetylo)-2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyno-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksylowy. Mieszaninę związku o wzorze 3 (R=OH, 101 mg, 0.40 mmol), suchego dwumetyloformamidu (10 mL) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 31 mg, 0.78 mmol) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień w atmosferze argonu i dodaje związek o wzorze 6 (90 mg, 0.48 mmol) . Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 dzień w atmosferze argonu i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (2 mL), etanol (2 mL) i kwas solny (2%, 2 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL) i żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200,Example d 5. (S) -1- (2- (3- (2-Amino-2-carboxyethyl) -2,6-dioxo-2,3-dihydropyrimidin-1 (6H) -yl) ethyl) -1H -1,2,3-triazole-5-carboxylic acid. A mixture of the compound of formula 3 (R = OH, 101 mg, 0.40 mmol), dry dimethylformamide (10 mL) and sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 31 mg, 0.78 mmol) is allowed to stand at room temperature for 1 day under an atmosphere of argon and a compound of formula 6 (90 mg, 0.48 mmol) is added. It is stirred at room temperature for 1 day under argon and volatile components are distilled off under reduced pressure. Water (2 mL), ethanol (2 mL) and hydrochloric acid (2%, 2 mL) are added to the residue. The mixture was left at room temperature for 1 day and volatiles were distilled off under reduced pressure. Water (5 mL) and an ion exchange resin (Dowex50WX-8-200,
PL233 193 Β1PL233 193 Β1
g). Mieszaninę wytrząsa się przez 1 godzinę i nanosi na kolumnę chromatograficzną zawierającą żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200, 5 g). Kolumnę przemywa się kolejno wodą, mieszaniną wody i etanolu (1:1 v/v), mieszaniną wody i tetrahydrofuranu (1:1 v/v) i 2M wodnym roztworem pirydyny. Frakcje wykazujące pozytywny wynik próby z ninhydryną łączy się i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i etanolu (1:10, v/v, 10 mL) i dodaje eter dietylowy (5 mL). Wytrącony biały osad odsącza się i suszy na powietrzu. Otrzymuje się związek o wzorze 1 (R=OH) (51 mg, 37%). [oc]25d -6.7° (c 0.22, 2% HCI). δΗ (500 MHz, DCI/D2O, TPN) 7.98 (1H, s), 7.30 (1H, d, 3J 8.0), 5.45 (1H, d, 3J 8.0), 4.99-4.75 (2H, m), 4.17-4.15 (1H, m), 4.14-4.11 (2H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 4.02 (1H, dd, 2J 15.5, 3J6.5). δο (125 MHz, DCI/D2O, TPN) 168.68, 164.54, 159.98, 152.40, 145.13, 137.51, 130.06, 101.18, 51.39, 48.78, 47.93, 40.68. HRMS m/z obliczono C12H15N6O6 [M+H]+ 339.1048; oznaczono 339.1046.g). The mixture is shaken for 1 hour and applied to a chromatography column containing an ion exchange resin (Dowex50WX-8-200, 5 g). The column is washed successively with water, a mixture of water and ethanol (1: 1 v / v), a mixture of water and tetrahydrofuran (1: 1 v / v) and a 2M aqueous solution of pyridine. The ninhydrin-positive fractions are combined and volatile components are distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of water and ethanol (1:10, v / v, 10 mL) and diethyl ether (5 mL) is added. The resulting white precipitate is filtered off and air dried. Compound of formula 1 (R = OH) (51 mg, 37%) is obtained. [α] 25 d -6.7 ° (c 0.22, 2% HCl). δ Η (500 MHz, DCI / D2O, TPN) 7.98 (1H, s), 7.30 (1H, d, 3 J 8.0), 5.45 (1H, d, 3 J 8.0), 4.99-4.75 (2H, m), 4.17-4.15 (1H, m), 4.14-4.11 (2H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 4.02 (1H, dd, 2 J 15.5, 3 J6.5). δο (125 MHz, DCI / D2O, TPN) 168.68, 164.54, 159.98, 152.40, 145.13, 137.51, 130.06, 101.18, 51.39, 48.78, 47.93, 40.68. HRMS m / z calcd for C12H15N6O6 [M + H] + 339.1048; marked 339.1046.
Przykład 6. Kwas (S)-2-amino-3-(3-(2-(5-karbamoilo-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etylo)-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyno-1(2H)-ylo)propanowy.Example 6. (S) -2-Amino-3- (3- (2- (5-carbamoyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) ethyl) -2,4-dioxo-3 acid, 4-dihydropyrimidine-1 (2H) -yl) propane.
Mieszaninę związku o wzorze 3 (R=NH2, 98 mg, 0.39 mmol), suchego dwumetyloformamidu (9 mL) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 16 mg, 0.39 mmol) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień w atmosferze argonu i dodaje związek o wzorze 6 (88 mg, 0.47 mmol). Całość miesza się w temperaturze pokojowej na 1 dzień w atmosferze argonu i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (1.7 mL), etanol (1.7 mL) i kwas solny (2%, 1.7 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL) i żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200, 5 g). Mieszaninę wytrząsa się przez 1 godzinę i nanosi na kolumnę chromatograficzną zawierającą żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200, 5 g). Kolumnę przemywa się kolejno wodą, mieszaniną wody i etanolu (1:1 v/v), mieszaniną wody i tetrahydrofuranu (1:1 v/v) i 2M wodnym roztworem pirydyny. Frakcje wykazujące pozytywny wynik próby z ninhydryną łączy się i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i etanolu (1:10, v/v, 10 mL) i dodaje eter dietylowy (5 mL). Wytrącony biały osad odsącza się i suszy na powietrzu. Otrzymuje się związek o wzorze 1 (R=NH2) (69 mg, 52%). [oc]25d -8.3 (cO.22, 2% HCI). δΗ (500 MHz, DCI/D2O, TPN) 8.01 (1H, s), 7.44 (1H, d, 3J 8.0), 5.60 (1H, d, 3J8.0), 4.99-4.94 (1H, m), 4.87 (1H, ddd, 2J 14.0, 3J6.5, 3J 3.5), 4.90-4.52 (1H, m), 4.34 (1H, dd, 2J 15.0, 3J 4.5), 4.30-4.21 (2H, m), 4.34 (1H, dd, 2J 15.0, 3J 5.5). δο (125 MHz, DCI/D2O, TPN) 169.31, 164.60, 160.76, 152.63, 145.08, 135.05, 130.99, 101.31, 52.56, 48.78, 47.30, 41.14. HRMS m/z obliczono C12H16N7O5 [M+H]+ 338.1207; oznaczono 338.1204.A mixture of the compound of formula 3 (R = NH2, 98 mg, 0.39 mmol), dry dimethylformamide (9 mL) and sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 16 mg, 0.39 mmol) is allowed to stand at room temperature for 1 day under an atmosphere of argon and a compound of formula 6 (88 mg, 0.47 mmol) is added. The mixture was stirred at room temperature for 1 day under argon, and volatile components were distilled off under reduced pressure. Water (1.7 mL), ethanol (1.7 mL), and hydrochloric acid (2%, 1.7 mL) are added to the residue. The mixture was left at room temperature for 1 day and volatiles were distilled off under reduced pressure. Water (5 mL) and an ion exchange resin (Dowex50WX-8-200, 5 g) are added to the residue. The mixture is shaken for 1 hour and applied to a chromatography column containing an ion exchange resin (Dowex50WX-8-200, 5 g). The column is washed successively with water, a mixture of water and ethanol (1: 1 v / v), a mixture of water and tetrahydrofuran (1: 1 v / v) and a 2M aqueous solution of pyridine. The ninhydrin-positive fractions are combined and volatile components are distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in a mixture of water and ethanol (1:10, v / v, 10 mL) and diethyl ether (5 mL) is added. The resulting white precipitate is filtered off and air dried. Compound I (R = NH2) (69 mg, 52%) is obtained. [α] 25 d -8.3 (CO.22, 2% HCl). δ Η (500 MHz, DCI / D2O, TPN) 8.01 (1H, s), 7.44 (1H, d, 3 J 8.0), 5.60 (1H, d, 3 J8.0), 4.99-4.94 (1H, m) , 4.87 (1H, ddd, 2 J 14.0, 3 J6.5, 3 J 3.5), 4.90-4.52 (1H, m), 4.34 (1H, dd, 2 J 15.0, 3 J 4.5), 4.30-4.21 (2H , m), 4.34 (1H, dd, 2 J 15.0, 3 J 5.5). δο (125 MHz, DCI / D2O, TPN) 169.31, 164.60, 160.76, 152.63, 145.08, 135.05, 130.99, 101.31, 52.56, 48.78, 47.30, 41.14. HRMS m / z calcd for C12H16N7O5 [M + H] + 338.1207; marked 338.1204.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423452A PL233193B1 (en) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | Method for obtaining new derivatives of (S) willardiine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423452A PL233193B1 (en) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | Method for obtaining new derivatives of (S) willardiine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL423452A1 PL423452A1 (en) | 2019-05-20 |
| PL233193B1 true PL233193B1 (en) | 2019-09-30 |
Family
ID=66519070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL423452A PL233193B1 (en) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | Method for obtaining new derivatives of (S) willardiine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233193B1 (en) |
-
2017
- 2017-11-14 PL PL423452A patent/PL233193B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL423452A1 (en) | 2019-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2681529C (en) | 2, 6, 9-substituted purine derivatives having anti proliferative properties | |
| US8563588B2 (en) | Imidazolone derivatives, method for the preparation thereof and biological applications | |
| CA2684693A1 (en) | 9-(pyrazol-3-yl)-9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer | |
| JP2002509921A (en) | Cyclin-dependent kinase inhibitors | |
| WO2010020810A1 (en) | 2-(imidaz0lylamin0)-pyridine derivatives and their use as jak kinase inhibitors | |
| AU2020342202B2 (en) | Pyrimidine compound and preparation method therefor | |
| US20100204231A1 (en) | Amino-thiazolyl-pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer | |
| WO2022098843A1 (en) | Compounds and methods for modulating cdk9 activity | |
| HRP970239A2 (en) | Process for the preparation of sulfonyl-pyrimidine derivatives with antitumor activity | |
| PL233193B1 (en) | Method for obtaining new derivatives of (S) willardiine | |
| Ramadan et al. | 2-Cyano-N′-[(1, 3-diphenyl-1 H-pyrazol-4-yl) methylidene] acetohydrazide in the Synthesis of Nitrogen Heterocycles | |
| ES3060367T3 (en) | New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 | |
| WO2017068064A1 (en) | Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors | |
| CN102321031A (en) | Polysubstituted 4, 6-distyryl pyrimidine compound and preparation method and application thereof | |
| Hirota et al. | Novel ring transformations of 5-cyanouracils into 2-thiocytosines, 2, 4-diaminopyrimidines, and pyrimido [4, 5-d] pyrimidines by the reaction with thioureas and guanidines | |
| PL234216B1 (en) | Method for obtaining new derivatives of (S) willardiine | |
| Kolesnyk et al. | Synthesis of Polysubstituted Pyridopyrimidines, Pyrimidines, and Pyrazoles Based on 1, 1-Bis (1 H-benzotriazol-1-yl)-and 1, 1-Bis (3, 5-dimethyl-1 H-pyrazol-1-yl)-3, 4, 4-trichloro-2-nitrobuta-1, 3-dienes | |
| Fujisaki et al. | REACTION OF 5-METHYLENE-HYDANTOINS AND ITS CHEMICAL MODIFICATION TO TWIN-DRUG TYPE SYMMETEICAL MOLECULES | |
| PL233192B1 (en) | Method for obtaining 1H-1,2,3-triazole-4,5-dicarboxylic acid derivative | |
| Nieto et al. | Synthesis, Antiviral and Cytostatic Activities of Carbocyclic Nucleosides Incorporating a Modified Cyclopentane Ring. Part 2: 1 Adenosine and Uridine Analogues | |
| Lichitsky et al. | Three-component condensation of 4-aminoisothiazole derivatives with aldehydes and Meldrum’s acid. Synthesis of 6, 7-dihydro-4 H-isothiazolo [4, 5-b] pyridin-5-ones | |
| WO2021257029A1 (en) | A uracil compounds with anticancer activity | |
| Kochikyan et al. | Syntheses based on 8-substituted 3-bromoacetyl-3, 8-dimethyl-2, 7-dioxaspiro [4, 4] nonane-1, 6-diones | |
| JP2024542043A (en) | Imidazolone Derivatives as Inhibitors of Protein Kinases, Particularly DYRK1A, CLK1 and/or CLK4 | |
| JP2024540216A (en) | Imidazolone Derivatives as Inhibitors of Protein Kinases, Particularly DYRK1A, CLK1 and/or CLK4 |