PL233193B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardynyInfo
- Publication number
- PL233193B1 PL233193B1 PL423452A PL42345217A PL233193B1 PL 233193 B1 PL233193 B1 PL 233193B1 PL 423452 A PL423452 A PL 423452A PL 42345217 A PL42345217 A PL 42345217A PL 233193 B1 PL233193 B1 PL 233193B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- water
- mixture
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- FACUYWPMDKTVFU-BYPYZUCNSA-N 3-(uracil-1-yl)-L-alanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC(=O)NC1=O FACUYWPMDKTVFU-BYPYZUCNSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- -1 2-azidoethyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CWWIKVUHBBTKHC-UHFFFAOYSA-N 1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C=CN1C1OCCC1 CWWIKVUHBBTKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNN=N1 GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPNPBMTBNCWJS-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2h-triazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=NC=1C(O)=O LBPNPBMTBNCWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDCUOHRZLPZJP-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CCN1C(N(C=CC1=O)C1OCCC1)=O Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCN1C(N(C=CC1=O)C1OCCC1)=O VMDCUOHRZLPZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFORDYIESRQOOQ-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)N Chemical compound O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)N QFORDYIESRQOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDMNBBUEFQTKG-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)O Chemical compound O=C1N(C(C=CN1)=O)CCN1N=NC=C1C(=O)O ZMDMNBBUEFQTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)- willardyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub aminową. Związki te są pochodnymi uracylu i podobnie jak pochodne uracylu, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy pochodnych kwasu (S)-2-amino-3-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2/-/)-ylo)propanowego((S)- willardyny) z podstawnikiem 1,2,3-triazolokarboksylowym lub 1,2,3- triazolokarbamoilowym w pozycji 3 pierścienia pirymidynowego. Opisane są syntezy pochodnych (S)- willardyny zawierających w tej pozycji podstawnik karboksylotiofenowy lub karboksylofuranowy (N. P. Dolman, J. C. A. Morę, A. Alt, J. L. Knauss, Η. M. Troop, D. Bleakman,
G. L. Collingridge, D. E. Jane J. Med. Chem. 2006, 49, 2579-2592). Opisane syntezy są wieloetapowe. Zasadniczym półproduktem w tych syntezach jest odpowiednia pochodna uracylu zawierająca w pozycji 3 podstawnik (alkoksykarbonylo)heterocykliczny, tj. (alkoksykarbonylo)tiofenowy lub (alkoksykarbonylo)furanowy. Półprodukty te otrzymuje się z 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracylu w dwóch etapach. W pierwszym etapie w pozycję 3 pierścienia pirymidynowego wprowadza się ugrupowanie (alkoksykarbonylo)heterocykliczne. W drugim etapie, w produkcie otrzymanym w pierwszym etapie, usuwa się ugrupowanie tetrahydrofuran-2-ylowe z pozycji 1 pierścienia pirymidynowego. Zastosowanie takiej metodologii do otrzymania związku o wzorze 3, będącego półproduktem w syntezie związków o wzorze 1, wymagałoby użycia odpowiedniego czynnika alkilującego w postaci np. 1-halogeno(chloro, bromo lub jodo)-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etanu lub 1-(metanosulfonyloksy)-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etanu. Alifatyczne jodopochodne lub alifatyczne estry kwasów sulfonowych są najczęściej stosowane w roli czynników alkilujących. Jednak 1-jodo-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)etan lub 1-(metanosulfonyloksy)-2-(5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1 -ilo)etan przekształca się w (5-(etoksykarbonylo)-1/7-1,2,3-triazol-1-ilo)eten, kiedy jest poddany działaniu mieszaniny 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracylu i wodorku sodu w warunkach /V-alkilowania pochodnych uracylu.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne (S)- willardyny o wzorze 1 wzór 1 gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2 można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze 4
Ph3P^YC°2Et wzór 4 ze związkiem o wzorze 5
ΝΌ 'Ό wzór 5
PL233 193 Β1 ogrzewając mieszaninę w toluenie w temperaturze wrzenia co prowadzi do związku o wzorze 2 E,02Vn
O rN'N
wzór 2
Związek o wzorze 2 traktuje się kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, oddestylowuje lotne składniki z mieszaniny a pozostałość po destylacji zadaje się wodorotlenkiem metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenkiem litu w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, korzystnie tetrahydrofuranu otrzymując związek o wzorze 3,
O
wzór 3 w którym R oznacza grupę hydroksylową lub pozostałości po destylacji zadaje się amoniakiem w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą korzystnie metanolu lub etanolu otrzymując związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę aminową. Otrzymany wydzielony związek o wzorze 3 traktuje się związkiem o wzorze 6
H
wzór 6 w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, korzystnie w dwumetyloformamidzie w temperaturze pokojowej a z mieszaniny reakcyjnej wyodrębnia się nowe pochodne (S)- willardyny o wzorze 1
CO2H wzór 1 gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach wykonania .
Przykład 1. 3-(2-Azydoetylo)-1-(tetrahydrofuran-2-ylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion.
Mieszanię 1-(tetrahydrufuran-2-ylo)pirymidyno-2,4(1/7,3/7)-dionu (Nomura, H.; Yoshioka, Y.; Minami, I. Chem. Pharm. Buli. 1979, 27, 899-906; 1.2 g, 6.07 mmol), suchego dwumetyloformamidu (25 mL) oraz wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 288 mg, 7.28 mmol) miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze argonu i dodaje kolejno metanosulfonian 2-azydoetylu
PL 233 193 B1 (Hounsou, C.; Margathe, J.-F.; Oueslati, N.; Belhocine, A.; Dupuis, E.; Thomas, C.; Mann, A.; Hien, B.; Rognan, D.; Trinquet, E.; Hibert, M.; Pin, J.-P.; Bonnet, D.; Durroux, T. ACS Chem. Biol. 2015, 10, 466-474; 2.7 g, 16.27 mmol) i jodek sodu (2.7 g, 18.01 mmol). Całość ogrzewa się w temperaturze 60-65°C przez dwa dni i sączy przez złoże celitu. Z przesączu oddestylowuje się suche składniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (heksan-octan etylu, 1:5, v/v). Otrzymuje się produkt w postaci cielistego oleju (1.3 g, 85%). 5h (500 MHz, CDCI3) 7.33 (1H, d, 3J 8.0), 5.99 (1H, dd, 3J 6.5, 3J 3.0), 5.75 (1H, d, 3J 8.0), 4.20-4.15 (3H, m), 3.99 (1H, ddd, 2J 14.5, 3J 8.0, 3J 1.5), 3.53 (2H, ddd, 3J 8.0, 3J 6.0, 3J 1.5), 2.45-2.34 (1H, m, CH2), 2.10-1.95 (2H, m, CH2), 1.85-1.80 (1H, m, CH2). 5c (125 MHz, CDCI3) 160.07 151.16, 137.60, 101.17, 88.22, 70.35, 48.49,
39.59, 33.19, 23.97. HRMS m/z obliczono C10H14N5O3 [M+H]+ 252.1091; oznaczono 252.1089.
P r z y k ł a d 2. 1-(2-(2,6-Diokso-3-(tetrahydrofuran-2-ylo)-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksylan etylu. Mieszaninę związku o wzorze 5 (1.17 g, 4.66 mmol), toluenu (33 mL) i związku o wzorze 4 (Choe, Y.; Brinen, L. S.; Price, M. S.; Engel, J. C.; Lange, M.; Grisostomi, C.; Weston, S. G.; Pallai, P. V.; Cheng, H.; Hardy, L.W.; Hartsough, D. S.; McMakin, M.; Tilton, R. F.; Baldino, C. M.; Craik, C. S. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2141-2156; 2.17 g, 5.59 mmol) ogrzewa się w temperaturze 120°C przez dwa dni i oddestylowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (heksan-octan etylu, 1:1 potem 1:3, v/v). Otrzymuje się związek o wzorze 2 (1.04 g, 64%, tt 45-47°C). 5h (500 MHz, CDCI3) 8.06 (1H, s), 7.25 (1H, d, 3J 8.5), 5.80 (1H, dd, 3J 6.0, 3J 3.0), 5.63 (1H, d, 3J 8.5), 5.07-4.94 (2H, m), 4.44-4.36 (4H, m), 4.17-4.13 (1H, m), 3.97-3.92 (1H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 2.05-1.83 (3H, m), 1.38 (3H, t, 3J 7.0). 5c (125 MHz, CDCI3) 162.43, 158.84, 150.67, 137.95, 136.93, 128.46, 100.74, 88.28,
70.32, 61.82, 48.43, 39.65, 33.16, 23.96, 14.20. HRMS m/z obliczono C15H20N5O5 [M+H]+ 350.1459; oznaczono 350.1456.
P r z y k ł a d 3. Kwas 1-(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksylowy. Mieszaninę związku o wzorze 2 (943 mg, 2.70 mmol) i kwasu trifluorooctowego (15 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 3 dni i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się tetrahydrofuran (17 mL), wodę (17 mL) i wodorek litu (71 mg, 2.96 mmol). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodaje żywicę jonowymienną (Dowex 50WX2-200 mesh, 1.8 g). Mieszaninę wytrząsa się przez 1 godzinę. Żywicę odsącza się i przemywa wodą (2 x 10 mL). Wodę z przemycia łączy się z przesączem i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się liofilizacji. Otrzymuje się związek o wzorze 3 (R=OH) w postaci białego osadu (530 mg, 78 %, tt 195-205°C, rozkład.). 5h (500 MHz, DMSO-de) 11.04 (1H, d, 3J 5.5), 8.10 (1H, s), 7.37 (1H, dd, 3J 7.5, 3J 5.5), 5.48 (1H, dd, 3J 7.5, 4J 1.5), 4.89-4.87 (2H, m), 4.26-4.24 (2H, m). 5c (125 MHz, DMSO-de) 163.24, 160.01, 151.95,
141.32, 138.04, 129.74, 100.00, 48.06, 39.33. HRMS m/z obliczono C9H10N5O4 [M+H]+ 252.0727; oznaczono 252.0728.
P r z y k ł a d 4. 1-(2-(2,6-Diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksyamid. Mieszaninę związku o wzorze 2 (330 mg, 0.94 mmol) i kwasu trifluorooctowego (6 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 3 dni i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się etanol (5 mL) i wodorotlenek amonu (24%, 5 mL). Całość ogrzewa się w reaktorze ciśnieniowym w temperaturze 65°C przez 1 dzień i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (chloroform-metanol, 9:1 potem 4:1, v/v). Otrzymuje się związek o wzorze 3 (R=NH2) w postaci białego ciała stałego (165 mg, 70%, tt 245-267°C, rozkład.). 5h (500 MHz, DMSO-de) 10.98 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 7.72 (1H, br s), 7.35 (1H, d, 3J 7.5), 5.43 (1H, d, 3J 7.5), 4.88-4.86 (2H, m), 4.21-4.19 (2H, m). 5c (125 MHz, DMSO-de) 163.31, 159.65, 151.71, 141.27, 134.95, 131.07, 100.09,
47.59, 39.58. HRMS m/z obliczono C9H11N6O3 [M+H]+ 251.0887; oznaczono 251.0885.
Przykła d 5. Kwas (S)-1-(2-(3-(2-amino-2-karboksyetylo)-2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyno-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-5-karboksylowy. Mieszaninę związku o wzorze 3 (R=OH, 101 mg, 0.40 mmol), suchego dwumetyloformamidu (10 mL) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 31 mg, 0.78 mmol) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień w atmosferze argonu i dodaje związek o wzorze 6 (90 mg, 0.48 mmol) . Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 dzień w atmosferze argonu i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (2 mL), etanol (2 mL) i kwas solny (2%, 2 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL) i żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200,
PL233 193 Β1
g). Mieszaninę wytrząsa się przez 1 godzinę i nanosi na kolumnę chromatograficzną zawierającą żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200, 5 g). Kolumnę przemywa się kolejno wodą, mieszaniną wody i etanolu (1:1 v/v), mieszaniną wody i tetrahydrofuranu (1:1 v/v) i 2M wodnym roztworem pirydyny. Frakcje wykazujące pozytywny wynik próby z ninhydryną łączy się i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i etanolu (1:10, v/v, 10 mL) i dodaje eter dietylowy (5 mL). Wytrącony biały osad odsącza się i suszy na powietrzu. Otrzymuje się związek o wzorze 1 (R=OH) (51 mg, 37%). [oc]25d -6.7° (c 0.22, 2% HCI). δΗ (500 MHz, DCI/D2O, TPN) 7.98 (1H, s), 7.30 (1H, d, 3J 8.0), 5.45 (1H, d, 3J 8.0), 4.99-4.75 (2H, m), 4.17-4.15 (1H, m), 4.14-4.11 (2H, m), 4.09-4.05 (1H, m), 4.02 (1H, dd, 2J 15.5, 3J6.5). δο (125 MHz, DCI/D2O, TPN) 168.68, 164.54, 159.98, 152.40, 145.13, 137.51, 130.06, 101.18, 51.39, 48.78, 47.93, 40.68. HRMS m/z obliczono C12H15N6O6 [M+H]+ 339.1048; oznaczono 339.1046.
Przykład 6. Kwas (S)-2-amino-3-(3-(2-(5-karbamoilo-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)etylo)-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyno-1(2H)-ylo)propanowy.
Mieszaninę związku o wzorze 3 (R=NH2, 98 mg, 0.39 mmol), suchego dwumetyloformamidu (9 mL) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 16 mg, 0.39 mmol) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień w atmosferze argonu i dodaje związek o wzorze 6 (88 mg, 0.47 mmol). Całość miesza się w temperaturze pokojowej na 1 dzień w atmosferze argonu i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (1.7 mL), etanol (1.7 mL) i kwas solny (2%, 1.7 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL) i żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200, 5 g). Mieszaninę wytrząsa się przez 1 godzinę i nanosi na kolumnę chromatograficzną zawierającą żywicę jonowymienną (Dowex50WX-8-200, 5 g). Kolumnę przemywa się kolejno wodą, mieszaniną wody i etanolu (1:1 v/v), mieszaniną wody i tetrahydrofuranu (1:1 v/v) i 2M wodnym roztworem pirydyny. Frakcje wykazujące pozytywny wynik próby z ninhydryną łączy się i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i etanolu (1:10, v/v, 10 mL) i dodaje eter dietylowy (5 mL). Wytrącony biały osad odsącza się i suszy na powietrzu. Otrzymuje się związek o wzorze 1 (R=NH2) (69 mg, 52%). [oc]25d -8.3 (cO.22, 2% HCI). δΗ (500 MHz, DCI/D2O, TPN) 8.01 (1H, s), 7.44 (1H, d, 3J 8.0), 5.60 (1H, d, 3J8.0), 4.99-4.94 (1H, m), 4.87 (1H, ddd, 2J 14.0, 3J6.5, 3J 3.5), 4.90-4.52 (1H, m), 4.34 (1H, dd, 2J 15.0, 3J 4.5), 4.30-4.21 (2H, m), 4.34 (1H, dd, 2J 15.0, 3J 5.5). δο (125 MHz, DCI/D2O, TPN) 169.31, 164.60, 160.76, 152.63, 145.08, 135.05, 130.99, 101.31, 52.56, 48.78, 47.30, 41.14. HRMS m/z obliczono C12H16N7O5 [M+H]+ 338.1207; oznaczono 338.1204.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)- willardyny o wzorze 1CO2H gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze 4 Ph3P^YC°2EtO wzór 1 wzór 4PL233 193 Β1 ze związkiem o wzorze 5N3ΝΌ wzór 5 ogrzewając mieszaninę w toluenie w temperaturze wrzenia a następnie wydziela się związek o wzorze 2 B°2VnO rN'N wzór 2 który traktuje się kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej, oddestylowuje lotne składniki z mieszaniny i traktuje pozostałości po destylacji wodorotlenkiem metalu alkalicznego w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą otrzymując związek o wzorze 3O rVn O <N'N noH wzór 3 w którym R oznacza grupę hydroksylową lub traktuje się pozostałości po destylacji amoniakiem w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą otrzymując związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę aminową a otrzymany wydzielony związek o wzorze 3 traktuje się związkiem o wzorze 6H ^O^N, O wzór 6 w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym w temperaturze pokojowej, po czym z mieszaniny reakcyjnej wyodrębnia się związek o wzorze 1 R00<N o rN'NN OL..NH2 co2h wzór 1PL 233 193 B1 gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dla R oznaczającego grupę -OH jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek litu w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą stosuje się tetrahydrofuran.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dla R oznaczającego grupę aminową jako rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą stosuje się metanol lub etanol.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny aprotonowy stosuje się dwumetyloformamid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423452A PL233193B1 (pl) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL423452A PL233193B1 (pl) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL423452A1 PL423452A1 (pl) | 2019-05-20 |
| PL233193B1 true PL233193B1 (pl) | 2019-09-30 |
Family
ID=66519070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL423452A PL233193B1 (pl) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233193B1 (pl) |
-
2017
- 2017-11-14 PL PL423452A patent/PL233193B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL423452A1 (pl) | 2019-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2681529C (en) | 2, 6, 9-substituted purine derivatives having anti proliferative properties | |
| US8563588B2 (en) | Imidazolone derivatives, method for the preparation thereof and biological applications | |
| CA2684693A1 (en) | 9-(pyrazol-3-yl)-9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer | |
| JP2002509921A (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 | |
| WO2010020810A1 (en) | 2-(imidaz0lylamin0)-pyridine derivatives and their use as jak kinase inhibitors | |
| AU2020342202B2 (en) | Pyrimidine compound and preparation method therefor | |
| US20100204231A1 (en) | Amino-thiazolyl-pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer | |
| WO2022098843A1 (en) | Compounds and methods for modulating cdk9 activity | |
| HRP970239A2 (en) | Process for the preparation of sulfonyl-pyrimidine derivatives with antitumor activity | |
| PL233193B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny | |
| Ramadan et al. | 2-Cyano-N′-[(1, 3-diphenyl-1 H-pyrazol-4-yl) methylidene] acetohydrazide in the Synthesis of Nitrogen Heterocycles | |
| ES3060367T3 (en) | New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 | |
| WO2017068064A1 (en) | Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors | |
| CN102321031A (zh) | 一种多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用 | |
| Hirota et al. | Novel ring transformations of 5-cyanouracils into 2-thiocytosines, 2, 4-diaminopyrimidines, and pyrimido [4, 5-d] pyrimidines by the reaction with thioureas and guanidines | |
| PL234216B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny | |
| Kolesnyk et al. | Synthesis of Polysubstituted Pyridopyrimidines, Pyrimidines, and Pyrazoles Based on 1, 1-Bis (1 H-benzotriazol-1-yl)-and 1, 1-Bis (3, 5-dimethyl-1 H-pyrazol-1-yl)-3, 4, 4-trichloro-2-nitrobuta-1, 3-dienes | |
| Fujisaki et al. | REACTION OF 5-METHYLENE-HYDANTOINS AND ITS CHEMICAL MODIFICATION TO TWIN-DRUG TYPE SYMMETEICAL MOLECULES | |
| PL233192B1 (pl) | Sposób otrzymywania pochodnej kwasu 1H-1,2,3-triazolo-4,5- -dikarboksylowego | |
| Nieto et al. | Synthesis, Antiviral and Cytostatic Activities of Carbocyclic Nucleosides Incorporating a Modified Cyclopentane Ring. Part 2: 1 Adenosine and Uridine Analogues | |
| Lichitsky et al. | Three-component condensation of 4-aminoisothiazole derivatives with aldehydes and Meldrum’s acid. Synthesis of 6, 7-dihydro-4 H-isothiazolo [4, 5-b] pyridin-5-ones | |
| WO2021257029A1 (en) | A uracil compounds with anticancer activity | |
| Kochikyan et al. | Syntheses based on 8-substituted 3-bromoacetyl-3, 8-dimethyl-2, 7-dioxaspiro [4, 4] nonane-1, 6-diones | |
| JP2024542043A (ja) | プロテインキナーゼ、特には、ｄｙｒｋ１ａ、ｃｌｋ１及び／又はｃｌｋ４、の阻害剤としてのイミダゾロン誘導体 | |
| JP2024540216A (ja) | プロテインキナーゼ、特には、ｄｙｒｋ１ａ、ｃｌｋ１及び／又はｃｌｋ４、の阻害剤としてのイミダゾロン誘導体 |