PL234565B1 - Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), związki pośrednie, oraz zastosowanie medyczne pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego - Google Patents
Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), związki pośrednie, oraz zastosowanie medyczne pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL234565B1 PL234565B1 PL422150A PL42215017A PL234565B1 PL 234565 B1 PL234565 B1 PL 234565B1 PL 422150 A PL422150 A PL 422150A PL 42215017 A PL42215017 A PL 42215017A PL 234565 B1 PL234565 B1 PL 234565B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- apa
- compounds
- oso
- dodecaborano
- growth
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 32
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 8
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 8
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 5
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- 108700021154 Metallothionein 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100028708 Metallothionein-3 Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N (1s)-2-methylidene-3-oxocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 2
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 2
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 230000005518 electrochemistry Effects 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- -1 iron ion Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLPUBMCTFOXHD-UPHRSURJSA-N (11z)-1$l^{2},2$l^{2},3$l^{2},4$l^{2},5$l^{2},6$l^{2},7$l^{2},8$l^{2},9$l^{2},10$l^{2}-decaboracyclododec-11-ene Chemical compound [B]1[B][B][B][B][B]\C=C/[B][B][B][B]1 GJLPUBMCTFOXHD-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150029029 CAVIN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WXAYTPABEADAAB-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 WXAYTPABEADAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 229920002892 amber Polymers 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003428 dexibuprofen Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- FZHCFNGSGGGXEH-UHFFFAOYSA-N ruthenocene Chemical class [Ru+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 FZHCFNGSGGGXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N sarkomycin Natural products OC(=O)C1CCC(=O)C1=C ILFPCMXTASDZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) zawierające klaster boru przyłączony wiązaniem amidowym z 6-APA oraz zastosowanie medyczne wybranych pochodnych. Przedmiotem wynalazku są także związki pośrednie do syntezy pochodnych kwasu
6-aminopenicylanowego.
W ramach poszukiwania związków chemicznych o potencjalnej aktywności przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej znane są metody syntezy kwasu 6-aminopenicylanowego modyfikowanego innymi grupami niż klaster boru. Przykładem może być tutaj przyłączenie, za pomocą wiązania amidowego do grupy aminowej 6-APA, grupy ferrocenylowej [J. Skiba, A. Rajnisz, K. N. de Oliviera, I. Ott, J. Solecka, K. Kowalski, Ferrocenyl bioconjugates of ampicillin and 6-aminopenicillinic acid - synthesis, electrochemistry and biological activity, Eur. J. Med. Chem., 2012, 234-239]. Ze względu na obecność jonu żelaza obecnego we wprowadzonej modyfikacji scharakteryzowano je elektrochemicznie. Tak modyfikowane pochodne 6-APA badano pod kątem ich aktywności wobec Staphylococcus aureus (MSSA), S. aureus (MRSA), S. aureus (VRSA) i Staphylococcus epidermidis. Ich aktywność wobec wymienionych bakterii została wyrażona wartością minimalnego stężenia hamującego (the Minimal Inhibitory Concentrations, MIC) wzrost bakterii. Otrzymane koniugaty ferrocen-6-APA wykazały najwyższą aktywność wobec S. aureus (MSSA) (MIC 10 pg/mL-40 pg/mL). Niższą aktywność wykazał niemodyfikowany 6-APA. Zsyntezowane połączenia hamowały aktywność enzymu karboksypeptydazy 64-575; badane był również pod kątem hamowania wzrostu komórek raka okrężnicy HT-29 oraz komórek raka gruczołu mlekowego MCF-7 [J. Skiba, A. Rajnisz, K. N. de Oliviera, I. Ott, J. Solecka, K. Kowalski, Ferrocenyl bioconjugates of ampicillin and 6-aminopenicillinic acid - synthesis, electrochemistry and biological activity, Eur. J. Med. Chem., 2012, 234-239].
Znana jest także metoda syntezy 6-APA modyfikowanego grupą rutenycylową. Koniugat otrzymano w analogiczny sposób jak ferrocenylowe pochodne 6-APA. Posłużył on do badań rentgenostrukturalnych - rozwiązana została struktura krystalograficzna utworzonego kompleksu 6-APA modyfikowanego grupą rutenycylową a białkiem CTX-M-14E166A β-laktamazą ujawniając tym samym rodzaj odziaływań między modyfikowanym β-laktamem a białkiem. Jest to pierwszy przykład kompleksu utworzonego między syntetycznym związkiem organometalicznym a wybranym białkiem. Zbadano aktywność biologiczną (hamowanie wzrostu) takiego modyfikowanego 6-APA wobec bakterii Gram-dodatnich: S. aureus (MSSA), S. aureus (MRSA), S. epidermidis, Enterococcus faecalis oraz dwunastu izolowanych klinicznie szczepów Staphylococcus. Przeprowadzony screening ujawnił, że modyfikowany grupą rutenycylową 6-APA jest aktywny wobec wszystkich wykorzystanych do badań szczepów bakteryjnych. Najwyższą aktywność zaobserwowano wobec szczepów S. aureus ATCC™ (MSSA) (MIC 2 mg/mL) oraz S. epidermidis ATCC® 12228t (MIC 4 mg/mL). Nie zaobserwowano aktywności wybranych związków wobec S. aureus ATCC® 43300 (MRSA) [E. M. Lewandowski, J. Skiba, N. J. Torelli, A. Rajnisz, J. Solecka, K. Kowalski, Y. Chen, Antibacterial properties and atomie resolution X-ray complex crystal structure of a ruthenocene conjugated β-lactam antibiotic, Chem. Comm., 2015, 51,6186-6189].
Znane są także metody syntezy pochodnych antybiotyku β-laktamowego na drodze kondensacji 6-APA z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (ibuprofen, ketoprofen, diklofenak, dexibuprofen, naproxen, flurbiprofen, indometacyna, mefenam). Nowe koniugaty otrzymano w wyniku kondensacji odpowiedniego chlorku kwasowego leku przeciwzapalnego z grupą aminową 6-APA, z utworzeniem wiązania amidowego między nimi. Zbadano aktywność biologiczną takich modyfikowanych koniugatów wobec Escherichia coli, Salmonella typhae, S. epidermidis, S. aureus, Micrococcus luteus, poprzedzoną badaniami in silico. Wybrane połączenia chemiczne wykazywały aktywność wobec E. coli, S. epidermidis, S. aureus, w zgodzie z wynikami obliczeniowymi. Ponadto jeden z otrzymanych związków wykazał aktywność hamującą wzrost szczepu E. coli MurC (IC50 = 12,5 pM) [Z. Ashraf, A. Bais, Md. M. Manir, U. Niazi, Novel penicillin analogues as potential antimicrobial agents; design, synthesis and docking studies, PLoS One, 2015, 8 :e0135293.
doi: 10.1371 /journal.pone.0135293. eCollection].
Opublikowano metodę syntezy modyfikowanych β-laktamów na drodze kondensacji 6-APA z aromatycznymi chlorkami kwasowymi jako potencjalne inhibitory fosfatazy fosfatydowej. W grupie otrzymanych związków zidentyfikowano jeden wykazujący działanie hamujące wobec wymienionego enzymu (Kic =12 pM), porównywalne do znanych inhibitorów tego enzymu [Faridoon, W. M. Hussein,
PL 234 565 B1
N. Ul Islam, L. W. Guddat, G. Schenk, R. P. McGeary, Penicillin inhibitors of purple acid phosphatase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 2555-2569].
W ramach poszukiwania związków o właściwościach przeciwbakteryjnych opracowano metodę syntezy pochodnej 6-APA modyfikowanych strukturalnym fragmentem antybiotyku przeciwnowotworowego sarkomycyny. Wykazano, że wśród otrzymanych cząsteczek obecne są te charakteryzujące się aktywnością przeciwnowotworową i przeciwbakteryjną [A. O. Martirosyan, S. P. Gasparyan, V. E. Oganesyan, V. V. Martirosyan, A. A. Chachoyan, E. V. Kazaryan, B. T. Garibdzhanyan, Synthesis, antibacterial and antitumor activity of semisynthetic penicillins and cephalosporins based on new sarcomycin analogs, Pharm. Chem. J., 2005, 39, 67-69].
Karborany (karbaborany wg IUPAC) to klastery boru z jednym lub większą liczbą atomów boru zastąpionych przez atom węgla. Są to struktury wielościenne w których podstawową jednostką architektoniczną jest trójkąt. Najbardziej popularne w chemii organicznej, bioorganicznej i medycznej są dikarborany (dikarba-c/oso-dodekaborany) zaliczane do dużych karboranów.
Karborany ze względu na swoje wyjątkowe właściwości fizyczne i chemiczne znajdują liczne zastosowania praktyczne. Pochodne karboranów stosowane są w syntezie chemicznej jako grupa ochronna aldehydów i ketonów usuwana w warunkach zasadowych [H. Nakamura, L. Aoyagi, Y. Yamamoto, o-Carborane as a novel protective group for aldehydes and ketones, J. Org. Chem., 1997, 62, 780], niekoordynujące aniony [R. N. Grimes, Boron clusters come of age, 2004, 81, 657-672], wykorzystywane są także do konstrukcji jonoselektywnych elektrod [R. N. Grimes, Boron clusters come of age, 2004, 81, 657-672]. Karborany stosuje się jako fazę stałą w chromatografii gazowej, ze względu na możliwość wykonywania pomiarów w wysokich temperaturach [R. N. Grimes, Boron clusters come of age, 2004, 81, 657-672]. Związki te są materiałami stosowanymi w optyce nieliniowej [R. N. Grimes, Boron clusters come of age, 2004, 81, 657-672].
Ze względu na dużą zawartość boru a także duży przekrój czynny izotopu boru 10B na wychwyt neutronów, pochodne klasterów boru wykorzystywane są do projektowania nośników boru w terapii nowotworów metodą wychwytywania neutronów przez bor (BNCT) [R. F. Barth, J. A. Coderre, M. G. Vicente, T. E. Blue, Boron neutron capture therapy of cancer: current status and future prospects, Clin. Cancer Res., 2005, 11,3987-4002].
Karborany to związki charakteryzujące się wysoką lipofilowością wynikającą z częściowego ładunku ujemnego na atomach wodoru przyłączonych do atomów boru. Dzięki temu oddziaływują z biocząsteczkami poprzez wiązanie protonowo-wodorkowe między atomami wodoru (posiadającymi częściowy ładunek dodatni) grup będących donorami protonów, a akceptorami. Ich charakter uniemożliwia tworzenie klasycznych wiązań wodorkowych. Zastosowanie karboranów jako lipofilowych farmakoforów zostało opisane w pionierskiej pracy Endo i współ. [K. Yamamoto, Y. Endo, Utility of boron clusters for drug design. Hansch-Fujita hydrophobic parameters pi of dicarba-c/oso-dodecaboranyl groups, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11,2389-2392].
Opisano wiele związków w których karborany stanowią podstawniki bądź też stosowane są zamiennie z grupami fenylowymi będącymi w strukturze związku macierzystego [F. Issa, M. Kassiou, L. M. Rendina, Boron in drug discovery: carboranes as unique pharmacophores, Chem. Rev., 2011, 111, 5701-5722].
Klaster karboranylowy wykorzystano do modyfikacji znanych leków przeciwwirusowych takich jak: gancyklowir (GCV), acyklowir (ACV), cidofowir (CDV) oraz valgancyklowir (VCDV). Zbadano ich cytotoksyczność oraz wykazano aktywność wobec ludzkiego wirusa cytomegalii (HCMV) oraz wirusa opryszczki typu 1 (HSV-1) [A. B. Olejniczak, A. M. Adamska, E. Paradowska, M. Studzińska, P. Suski, Z. J. Leśnikowski, Modification of selected anti-HCMV drugs with lipophilic boron cluster modulator, Acta Pol. Pharm - Drug. Res., 2013, 70, 489-504].
Klaster 1,12-dikarba-c/oso-dodekaboranylowy wykorzystano do modyfikacji selektywnego inhibitora neuraminidazy - oseltamiwiru. Karboranylowy analog oseltamiwiru był mniej aktywny przeciwwirusowo w porównaniu do jego prekursora [A. Adamska, A. B. Olejniczak, K. Zwoliński, W. J. Szczepek, E. Król, B. Szewczyk, G. Grynkiewicz, Z. J. Leśnikowski, Oseltamivir analog with boron cluster modulator, Acta Pol. Pharm. - Drug Res., 2012, 69, 1218-1223].
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) składające się z klastera boru przyłączonego wiązaniem amidowym z 6-APA o wzorze ogólnym 1,
PL 234 565 Β1
wzór 1 w którym R oznacza klaster boru, wybrany z grupy obejmującej 1,2-dikarba-c/oso-dodekaborano (orto-karboranyl), 1,7-dikarba-c/oso-dodekaborano (meta-karboranyI) lub 1,12-dikarba-c/oso-dodekaborano (para-karboranyl).
Przedmiotem wynalazku są także związki pośrednie o wzorze ogólnym 3
w którym R ma wyżej podane znaczenie tj. podstawnik wybrany z grupy obejmującej 1,2-dikarba-c/oso-dodekaborano (orto-karboranyl), 1,7-dikarba-c/oso-dodekaborano (me/a-karboranyl) lub 1,12-dika rba-c/oso-d od e ka bo ra n o (para- ka rbo ra n yI).
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie medyczne związku o wzorze 1b jako związku bakteriobójczego wobec bakterii Gram-dodatnich takich jak Staphylococcus aureus (MRSA).
Aktywność biologiczną związków 1a, 1b, 1c oceniano badając ich zdolność do hamowania wzrostu wybranych szczepów bakterii oraz grzybów.
Wśród bakterii wykorzystanych do badania aktywności biologicznej związków 1a, 1b, 1c były: Escherichia coli, Staphylococcus aureus (MRSA), Klebsiella pneumonia (MDR), Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa. Patogeny te są przyczyną zakażeń szpitalnych na całym świecie. Właściwości przeciwgrzybicze związków 1a, 1b, 1c zostały zbadane wobec Candida albicans and Cryptococcus neoformans var. grubii.
Przygotowane do badań związki 1a, 1b, 1c rozpuszczono w DMSO i wodzie uzyskując ich końcowe stężenie 32 μg/mL. Badania przeprowadzono na płytkach 384-dołkoywch, tak dla szczepów bakterii jak i grzybów. Test powtórzono dwukrotnie utrzymując końcowe stężenie DMSO nie większym niż 1%.
Zahamowanie wzrostu bakterii określono stosując pomiar absorbancji przy długości fali 600 nm. Procentowe zahamowanie wzrostu zostało obliczone dla każdego dołka, stosując kontrolę ujemną (tylko media) oraz kontrolę dodatnią (bakterie bez czynnika hamującego ich wzrost). Znaczenie wartości hamowania wzrostu bakterii zostało określone za pomocą czynnika Z-score. Przyjęto, że związki aktywne to takie, które charakteryzują się 80% lub wyższym zahamowaniem namnażania bakterii. Związki częściowo aktywne hamują wzrost bakterii w 50,9-79,9%. Związki hamujące wzrost bakterii poniżej 50% są związkami nieaktywnymi.
Zahamowanie wzrostu C. albicans określono stosując pomiar absorbancji przy długości fali 530 nm, podczas gdy zahamowanie wzrostu C. neoformans zostało określone odczytem absorbancji między 600 a 750 nm, po dodaniu resazuryny (0,001% stężenie końcowe) i dodatkowej inkubacji w temperaturze 35°C w czasie dwóch godzin. Procentowe zahamowanie wzrostu zostało obliczone dla każdego dołka, stosując kontrolę ujemną (media) oraz kontrolę dodatnią (grzyby bez czynnika hamującego ich wzrost). Znaczenie wartości hamowania wzrostu grzybów zostało określone za pomocą czynnika Z-score. Stwierdzono, że związki aktywne to takie, które charakteryzują się 80% lub
PL 234 565 Β1 wyższym zahamowaniem wzrostu grzybów. Związki częściowo aktywne hamują wzrost grzybów w 50,9-79,9%. Związki hamujące wzrost grzybów poniżej 50% są związkami nieaktywnymi.
Antybiotyki bakteriobójcze takie jak kolistyna i wankomycyna zostały włączone jako związki kontrolne hamujące wzrost wymienionych powyżej bakterii, a w przypadkach grzybów zastosowano flukonazol. Wymienione związki podane zostały w czterech stężeniach - w dwóch powyżej i w dwóch poniżej ich wartości MIC.
Przeprowadzone testy wykazały, że koniugat 1b charakteryzuje się znaczną aktywnością wobec bakterii Gram-dodatnich - S. aureus opornych na metycylinę (półsyntetyczny antybiotyk β-laktamowy). Związek 1b hamuje wzrost S. aureus w 99,84%, w stężeniu 32 μg/mL. Związki 1a i 1c nie są aktywne wobec tej bakterii, co może świadczyć o wpływie izomerii klastera boru na aktywność biologiczną całego koniugatu 1b. Ponadto związki: 6-APA oraz penicylina G (sól potasowa), zastosowane jako kontrola, nie wykazały aktywności wobec S. aureus w stężeniu 32 μg/mL, jak również pozostałych bakterii. Koniugaty 1a, 1b, 1c oraz związki kontrolne 6-APA oraz penicylina G nie hamowały wzrostu grzybów C. albicans oraz C. neoformans.
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku.
Przykład I Wytwarzanie związku o wzorze 3a.
N-hydroksy bursztynom kj
V y-giizoiyopyiokarbodiimjfl
CH;Clj, RT, 2 h
Związek wyjściowy o wzorze 2a do syntezy związku otrzymano według przepisów znanych z literatury:
J. Malmquist, S. Sjóberg, Asymmetric synthesis of p-carboranylalanine (p-Car) and 2-methyl-o-carboranylalanine (Me-o-Car), Tetrahedron, 1996, 52, 9207-9218.
Kwas 3-(1,2-dikarba-c/oso-dodekaboran-1-yl)propionowy (2a) (127 mg, 0,59 mmol), rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (40,7 mL). Następnie dodano /V-hydroksybursztynoimid (1 eq.) /V,/V-diisopropylokarbodiimid (1 eq.). Roztwór był mieszany w temperaturze pokojowej. Po godzinach odparowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej. Surowy produkt 3a oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) stosując jako eluent chloroform.
Ester /V-hydroksybursztynoimidu 3a: białe ciało stałe, wydajność 78%, Rf = 0,58 (CH2CI2/MeOH 95:5). 1H NMR (600,26 MHz, CDCh): δ = 3,73 (br s, 1H, CH-karboran), 2,91-2,87 (m, 6H, CH2-łącznik, 2 χ CH2 imid kwasu bursztynowego), 2,70 (t, 2H, CH2-łącznik), 2,75-1,70 (br m, 10H, B10H10) ppm. FT-IR (cm1) 2572 (BH), 1817 (C=O imid kwasu bursztynowego), 1779 (C=O imid kwasu bursztynowego), 1736 (C=O ester), 721 (BB). ESI-MS m/z: 345 [M-H+MeOH]-, obliczone dla: C9H19B10NO4 = 314,23. Przykład II
Wytwarzanie związku o wzorze 3b.
/y-tiydroksybursztynaimb
N, W-fliizopr opyioKartMKliirnia
CH2CI2, RT, 2h
2b
PL 234 565 Β1
Związek wyjściowy o wzorze 2b do syntezy związku otrzymano według przepisów znanych z literatury C. Naeslund, S. Ghirmai, S. Sjóberg, Enantioselective synthesis of m-carboranylalanine, a boron-rich analogue of phenylalanine. Tetrahedron, 2005, 61, 1181-1186.
Kwas 3-(1,7-dikarba-c/oso-dodekaboran-1-yl)propionowy (2b) (20 mg, 0,09 mmol), rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (6,5 mL). Następnie dodano /V-hydroksbursztynoimid (2 eq.) i /V,/V-diisopropylokarbodiimid (2 eq.). Roztwór był mieszany w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach odparowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej. Surowy produkt 3b oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) stosując jako eluent chloroform.
Ester /V-hydroksybursztynoimidu 3b: białe ciało stałe, wydajność 78%, Rf = 0,80 (ChLCL/MeOH 90:10), Rf = 0,2 (Et2O). 1H NMR (600,26 MHz, CDCb): δ = 2,99 (br s, 1H, CH-karboran), 2,86 (br s, 4H, 2 χ CH2 imid kwasu bursztynowego), 2,74-2,72 (m, 2H, Chh-łącznik), 2,43 (t, 2H, Chh-łącznik), 2,75-1,75 (br m, 10H, B10H10) ppm. FT-IR (cm1) 2605 (BH), 1817 (C=O imid kwasu bursztynowego), 1780 (C=O imid kwasu bursztynowego), 1737 (C=O ester), 725 (BB). ESI-MS m/z: 216 [C2B10H11CH2CH2COO-]-, obliczone dla C9H19B10NO4 = 314,23.
Przykład III
Wytwarzanie związku o wzorze 3c.
Związek wyjściowy o wzorze 2c do syntezy związku otrzymano według przepisów znanych z literatury J. Malmquist, S. Sjóberg, Asymmetric synthesis of p-carboranylalanine (p-Car) and 2-methyl-o-carboranylalanine (Me-o-Car), Tetrahedron, 1996, 52, 9207-9218.
Kwas 3-(1,12-dikarba-c/oso-dodekaboran-1-yl)propionowy (2c) (102,5 mg, 0,47 mmol), rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (32,8 mL). Następnie dodano /V-hydroksybursztynoimid (1 eq.) /V,/V-diisopropylokarbodiimid (1 eq.). Roztwór był mieszany w temperaturze pokojowej. Po godzinach odparowano rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej. Surowy produkt 3c oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) stosując jako eluent chloroform.
Ester /V-hydroksybursztynoimidu 3c: białe ciało stałe, wydajność 86%, Rf = 0,42 (ChLCL/MeOH 90:10). 1H NMR (600,26 MHz, CDCb): δ = 2,84 (br s, 4H, 2 χ CH2 imid kwasu bursztynowego), 2,71 (br s, 1H, CH-karboran), 2,55-2,52 (m, 2H, CH2-łącznik), 2,10 (t, 2H, CH2-łącznik), 2,75-1,75 (br m, 10H, B10H10) ppm. FT-IR (cm1) 2611 (BH), 1818 (C=O imid kwasu bursztynowego), 1781 (C=O imid kwasu bursztynowego), 1738 (C=O ester), 727 (BB). ESI-MS m/z: 345 [M-H+MeOH]- obliczone dla: C9H19B10NO4 = 314,23.
P r z y k ł a d IV
Wytwarzanie koniugatu o wzorze 1a z 3a.
3a. CHjCIj, TEĄ.
RT. 18 h *
PL 234 565 Β1
6-APA (18,36 mg, 0,085 mmol) i trietyloaminę (66 gL) zadano dichlorometanem (0,45 mL) do całkowitego rozpuszczenia 6-APA. Następnie roztwór schłodzono w łaźni lód-woda do temperatury 0°C, i dodano ester 3a (1,2 eq.). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i dalej reakcję prowadzono przez całą noc. Po czasie reakcję zakończono przez odparowanie rozpuszczalników. Surowy koniugat 1a oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) stosując jako eluent metanol (0-10%) w dichlorometanie. Oczyszczony związek 1a rozpuszczono w dichlorometanie (5 mL) i przemyto jeden raz 3% kwasem solnym (5 mL). Oddzielono warstwę wodną od organicznej a organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie siarczan magnezu usunięto przemywając go dodatkowo dichlorometanem. Odparowano dichlorometan. Oleistą pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (0,2 mL) i wkroplono do intensywnie mieszanego eteru naftowego (20 mL). Wytrącony osad związku 1a odwirowano. Po dwukrotnym wytrąceniu osadu zadano go następnie n-heksanem (20 mL). Osad odwirowano i suszono na linii próżniowej pompy olejowej.
Koniugat 1a: białe ciało stałe, wydajność 51%, Rt = 0,15 (CH2CI2/MeOH 90:10). 1H NMR (699,73 MHz, DMSO-de): δ = 13,16 (br s, 1H, COOH), 8,51 (d, 1H, NH), 5,14 (br s, 1H, CH-karboran), 4,94 (d, 1H, H-6), 4,46 (t, 1H, H-5), 3,62 (s, 1H, H-2 nałożony z sygnałem wody z DMSO), 2,52-2,50 (m, 2H, CH2-łącznik sygnał nałożony z sygnałem DMSO), 2,41-2,40 (m, 2H, Chb-łącznik), 1,52 (s, 3H, CH3), 1,20 (s, 3H, CH3); 13C NMR (175,95 MHz, DMSO-d6): δ = 170,29 (C7), 169,83 (COOH), 75,77 (C3), 72,16 (C5), 56,96 (C2), 51,91 (C6), 34,19 (CH-łącznik), 32,28 (CH-łącznik), 27,27 (CH3), 26,75 (CH3); 11B{H BB} NMR (224,50 MHz, DMSO-d6): δ = -3,18 (s, 2B), -6,23 (s, 2B), -9,83 (s, 4B), -11,58 to -12,71 (m, 2B) ppm. FT-IR (cm1) 2579 (BH), 1732 (C=O β-laktam), 1667 (C=O amid), 722 (BB). ESI-MS m/z: 415 [M]+ obliczone dla: Ci3H26Bi0N2O4S = 415,26.
Przykład V
Wytwarzanie koniugatu o wzorze 1b z 3b.
6-APA (11,5 mg, 0,053 mmol) i trietyloaminę (42 gL) zadano dichlorometanem (0,28 mL) do całkowitego rozpuszczenia 6-APA. Następnie roztwór schłodzono w łaźni lód-woda do temperatury 0°C, i dodano ester 3b (1,2 eq.). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i dalej reakcję prowadzono całą noc. Po czasie reakcję zakończono przez odparowanie rozpuszczalników. Surowy koniugat 1b oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) stosując jako eluent metanol (0-10%) w dichlorometanie. Oczyszczony związek 1b rozpuszczono w dichlorometanie (3 mL) i przemyto jeden raz 3% kwasem solnym (3 mL). Oddzielono warstwę wodną od organicznej a organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie siarczan magnezu usunięto przemywając go dodatkowo dichlorometanem. Odparowano dichlorometan. Oleistą pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (0,2 mL) i wkroplono do intensywnie mieszanego eteru naftowego (20 mL). Czynność powtórzono dwukrotnie. Wytrącony osad związku 1b odwirowano. Po dwukrotnym wytrąceniu osadu zadano go następnie n-heksanem (20 mL). Czynność powtórzono dwa razy. Osad odwirowano i suszono na linii próżniowej pompy olejowej.
Koniugat 1b: białe ciało, wydajność 42%, Rf = 0,16 (CH2CI2/MeOH 90:10). 1H NMR (699,73 MHz, DMSO-de): δ = 13,20 (brs, 1H, COOH), 8,45 (d, 1H, NH), 4,93 (d, 1H, H-6), 4,45 (q, 1H, H-5), 4,03 (br s, 1H, CH-karboran), 3,62 (s, 1H, H-2 nałożony z sygnałem wody z DMSO), 2,28-2,26 (m, 2H, CH2-łącznik), 2,21-2,18 (m, 2H, CH2-łącznik), 1,51, (s, 3H, CH3), 1,20 (s, 3H, CH3); 13C NMR (175,95 MHz, DMSO-d6): δ = 170,32 (C7), 170,05 (COOH), 72,13 (C5), 56,91 (C2), 56,29 (CH-karboran), 51,88 (C6), 34,87 (CH-łącznik), 31,72 (CH-łącznik), 27,26 (CH3), 26,75 (CH3); 11B{H BB} NMR (224,50 MHz, DMSO-d6): δ = -4,49 (s, 2B), -11,11 (s, 4B), -13,59 (s, 2B), -14,93 (s, 2B) ppm. FT-IR (cm1) 2594 (BH), 1732 (C=O β-laktam), 1660 (C=O amid), 728 (BB). ESI-MS m/z: 415 [M]+, 447 [M+MeOH]+, 469 [M+MeOH+Na]+, obliczone dla: Ci3H26Bi0N2O4S = 415,26.
PL 234 565 Β1
Przykład VI
Wytwarzanie koniugatu o wzorze 1c z 3c.
6-APA (21,6 mg, 0,1 mmol) i trietyloaminę (56 gL) zadano dichlorometanem (0,40 mL) do całkowitego rozpuszczenia 6-APA. Następnie roztwór schłodzono w łaźni lód-woda do temperatury 0°C, i dodano ester 3c (1,2 eq.). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i dalej reakcję prowadzono przez całą noc. Po czasie reakcję zakończono przez odparowanie rozpuszczalników. Surowy koniugat 1c oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (230-400 mesh) stosując jako eluent metanol (0-10%) w dichlorometanie. Oczyszczony związek 1c rozpuszczono w dichlorometanie (5 mL) i przemyto jeden raz 3% kwasem solnym (5 mL). Oddzielono warstwę wodną od organicznej a organiczną suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie siarczan magnezu usunięto przemywając go dodatkowo dichlorometanem. Odparowano dichlorometan. Oleistą pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (0,25 mL) i wkroplono do intensywnie mieszanego eteru naftowego (25 mL). Czynność powtórzono dwukrotnie. Wytrącony osad związku 1c odwirowano. Po dwukrotnym wytrąceniu osadu zadano go następnie n-heksanem (25 mL). Czynność powtórzono dwa razy. Osad odwirowano i suszono na linii próżniowej pompy olejowej.
Koniugat 1c: białe ciało stałe, wydajność 55%, Rt = 0,23 (ChhCh/MeOH 90:10). 1H NMR (699,73 MHz, DMSO-de): δ = 12,88 (br s, 1H, COOH), 8,33 (d, 1H, NH), 4,87 (d, 1H, H-6), 4,35 (q, 1H, H-5), 3,66 (2 χ s, 2H, H-2, CH-karboran nałożone z sygnałem wody z DMSO), 2,06-2,03 (m, 2H, CH2-łącznik), 1,87-1,85 (m, 2H, CH2-łącznik), 1,49 (s, 3H, CH3), 1,17 (s, 3H, CH3); 13C NMR (175,95 MHz, DMSO-de): δ = 170,34 (C7), 170,05 (COOH), 72,17 (C5), 59,91 (C2), 56,92 (CH-karboran), 51,85 (C6), 34,42 (CH-łącznik), 33,74 (CH-łącznik), 27,52 (CH3), 26,74 (CH3); 11B{H BB} NMR (224,50 MHz, DMSO-d6): δ = -12,62 (s, 5B), -15,04 (s, 5B) ppm. FT-IR (cm1) 2604 (BH), 1737 (C=O β-laktam), 1658 (C=O amid), 730 (BB). ESI-MS m/z: 415 [M]+, 447 [M+MeOH]+, 470 [M+MeOH+Na]+, obliczone dla: Ci3H2eBioN204S = 415,26.
Przykład VII
Przygotowane do badań związki 1a, 1b, 1c rozpuszczono w DMSO i wodzie do uzyskania ich końcowego stężenia 32 gg/mL. Badania przeprowadzono na płytkach 384-dołkowych, tak dla szczepów bakterii jak i grzybów. Test powtórzono dwukrotnie utrzymując końcowe stężenie DMSO nie większym niż 1%.
Zahamowanie wzrostu C. albicans określono stosując pomiar absorbancji przy długości fali 530 nm, podczas gdy zahamowanie wzrostu C. neoformans zostało określone odczytem absorbancji między 600 a 750 nm, po dodaniu resazuryny (0,001% stężenie końcowe) i dodatkowej inkubacji w temperaturze 35°C w czasie dwóch godzin. Procentowe zahamowanie wzrostu zostało obliczone dla każdego dołka, stosując kontrolę ujemną (media) oraz kontrolę dodatnią (grzyby bez czynnika hamującego ich wzrost). Znaczenie wartości hamowania wzrostu grzybów zostało określone za pomocą czynnika Z-score. Stwierdzono, że związki aktywne to takie, które charakteryzują się 80% lub wyższym zahamowaniem wzrostu grzybów. Związki częściowo aktywne hamują wzrost grzybów w 50,9-79,9%. Związki hamujące wzrost grzybów poniżej 50% są związkami nieaktywnymi.
Antybiotyki bakteriobójcze takie jak kolistyna i wankomycyna zostały włączone jako związki kontrolne hamujące wzrost wymienionych powyżej bakterii, a w przypadkach grzybów zastosowano flukonazol. Wymienione związki podane zostały w czterech stężeniach - w dwóch powyżej i w dwóch poniżej ich wartości MIC.
Przeprowadzone testy wykazały, że koniugat 1b charakteryzuje się znaczną aktywnością wobec bakterii Gram-dodatnich - S. aureus opornych na metycylinę (półsyntetyczny antybiotyk β-laktamowy). Związek 1b hamuje wzrost S. aureus w 99,84%, w stężeniu 32 gg/mL. Związki 1a i 1c nie są aktywne wobec tej bakterii co może świadczyć o wpływie izomerii klastera boru na aktywność biologiczną całego koniugatu 1b. Ponadto związki: 6-APA oraz penicylina G (sól potasowa), zastosowane jako kontro
PL 234 565 Β1 la, nie wykazały aktywności wobec S. aureus w stężeniu 32 gg/mL, jak również pozostałych bakterii. Koniugaty 1a, 1b, 1c oraz związki kontrolne 6-APA oraz penicylina G nie hamowały wzrostu grzybów C. albicans oraz C. neoformans.
Badania aktywności związków 1a, 1b, 1c przeprowadzono w ramach międzynarodowego programu The Community for Antimicrobial Drug Discovery, founded by the Wellcome Trust (UK) and The University of Oueensland (Australia).
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA) składające się z klastera boru przyłączonego wiązaniem amidowym z 6-APA o wzorze 1,wzór 1 w którym R oznacza klaster boru, podstawnik wybrany z grupy obejmującej 1,2-dikarba-c/oso-dodekaborano (o/Yo-ka rbo rany I), 1,7-dikarba-c/oso-dodekaborano (meta-karboranyI) lub 1,12-dikarba-c/oso-dodekaborano (para-karboranyI).
- 2. Związki pośrednie o wzorze 3w którym R oznacza klaster boru, podstawnik wybrany z grupy obejmującej 1,2-dikarba-c/oso-dodekaborano (orto-karboranyI), 1,7-dikarba-c/oso-dodekaborano (meta-karboranyI) lub 1,12-dikarba-c/oso-dodekaborano (para-karboranyI).
- 3. Zastosowanie medyczne związków o wzorze 1b, jako związków bakteriobójczych wobec bakterii Gram-dodatnich - Staphylococcus aureus (MRSA).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422150A PL234565B1 (pl) | 2017-07-07 | 2017-07-07 | Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), związki pośrednie, oraz zastosowanie medyczne pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL422150A PL234565B1 (pl) | 2017-07-07 | 2017-07-07 | Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), związki pośrednie, oraz zastosowanie medyczne pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL422150A1 PL422150A1 (pl) | 2019-01-14 |
| PL234565B1 true PL234565B1 (pl) | 2020-03-31 |
Family
ID=64958858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL422150A PL234565B1 (pl) | 2017-07-07 | 2017-07-07 | Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), związki pośrednie, oraz zastosowanie medyczne pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL234565B1 (pl) |
-
2017
- 2017-07-07 PL PL422150A patent/PL234565B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL422150A1 (pl) | 2019-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rane et al. | Synthesis and evaluation of novel 4-nitropyrrole-based 1, 3, 4-oxadiazole derivatives as antimicrobial and anti-tubercular agents | |
| Huczyński et al. | Synthesis and antimicrobial activity of amide derivatives of polyether antibiotic—salinomycin | |
| Rai et al. | Design, synthesis, characterization, and antibacterial activity of {5-chloro-2-[(3-substitutedphenyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)-methoxy]-phenyl}-(phenyl)-methanones | |
| Sankaraperumal et al. | Nickel (II) complex of p-[N, N-bis (2-chloroethyl) amino] benzaldehyde-4-methyl thiosemicarbazone: Synthesis, structural characterization and biological application | |
| Varshney et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of fatty chain substituted 2, 5-dimethyl pyrrole and 1, 3-benzoxazin-4-one derivatives | |
| Li et al. | Design, synthesis and antimicrobial activities evaluation of Schiff base derived from secnidazole derivatives as potential FabH inhibitors | |
| Choudhari et al. | Synthesis and biological activity of imidazole based 1, 4-naphthoquinones | |
| Tang et al. | Synthesis and characterization of thiophene‐derived amido bis‐nitrogen mustard and its antimicrobial and anticancer activities | |
| Taj et al. | An expeditious green synthesis of Schiff bases and azetidinones derivatised with 1, 2, 4-triazoles | |
| Mustafa et al. | Synthesis, Characterization, and Biological Activities of Pendant Arm‐Pyridyltetrazole Copper (II) Complexes: DNA Binding/Cleavage Activity and Cytotoxic Studies | |
| US4803212A (en) | Amino disulfides | |
| Mertsalov et al. | The short route to chalcogenurea-substituted 3 a, 6-epoxyisoindoles via an intramolecular Diels–Alder furan (IMDAF) reaction. Antibacterial and antifungal activity | |
| PL234565B1 (pl) | Pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego (6-APA), związki pośrednie, oraz zastosowanie medyczne pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego | |
| Makarov et al. | Modification of 3, 5-bis (arylidene)-4-piperidone pharmacophore by phosphonate group using 1, 2, 3-triazole cycle as a linker for the synthesis of new cytostatics | |
| Özkay et al. | Antimicrobial and anticancer effects of some 2-(substitutedsulfanyl)-N-(5-methyl-isoxazol-3-yl) acetamide derivatives | |
| Baldini et al. | Peptidocalix [4] arene self-assembled nanotubes | |
| Bhella et al. | Investigations on synthesis of indole based constrained mimetic scaffolds through 1, 3-dipolar cycloadditions of the C-(3-indolyl)-N-phenylnitrone with a variety of olefinic and allenic dipolarophiles under microwave irradiation | |
| Jursic et al. | Preparation of 5-diaminomethylenebarbiturates by barbituric acid addition to carbodiimides | |
| Zhang et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of novel Schiff's base derivatives of nitroimidazole nuclei as potent E. coli FabH inhibitors | |
| US4891427A (en) | Tricyclic cepham compounds | |
| CN117384169B (zh) | 一类噻唑胺-二氮杂双环辛酮缀合衍生物及其用途 | |
| Mashelkar et al. | Synthesis of some isatin based novel spiroheterocycles and their biological activity studies | |
| Ameen et al. | Synthesis and preliminary antimicrobial study of 2-amino-5-mercapto-1, 3, 4-thiadiazole derivatives | |
| US4691023A (en) | Amino disulfides | |
| Begum et al. | Spiro-heterocycles: A convenient synthesis and antimicrobial activity of some 3-(5-aryl/aryloxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl)-spiro-cyclohexane-1′, 2-thiazolidin-4-ones |