PL235645B1 - 6-O-biotynyloflawon oraz sposób otrzymywania 6-O-biotynyloflawonu - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest 6-O-biotynyloflawon. Przedmiotem wynalazku jest tak?e sposób otrzymywania 6-O-biotynyloflawonu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku. Zwi?zek ten mo?e znale?? zastosowanie w przemy?le farmaceutycznym, spo?ywczym i chemicznym do wytwarzania pochodnych zwi?zków flawonoidowych, wykazuj?cych dzia?anie przeciwnowotworowe. 6-HydroksyfIawon z cz?steczk? biotyny jest po??czeniem dwóch funkcjonalnych komponentów o biologicznie udowodnionych i u?ytecznych aktywno?ciach. Biotyna nale?y do witamin z grupy B rozpuszczalnych w wodzie. Jako koenzym, uczestniczy w wielu procesach biochemicznych takich jak glukoneogeneza czy synteza kwasów t?uszczowych, wp?ywaj?c na utrzymanie prawid?owej homeostazy organizmu. Jest to równie? zwi?zek powszechnie stosowany w preparatach farmaceutycznych, kosmetycznych i spo?ywczych. 6-Hydroksyflawon nale?y do grypy naturalnych zwi?zków fenolowych. Wyst?puje m.in. w li?ciach Barleria prionitis [M. Daniel, Science Publishers, Enfield, NH, USA, 2006, p.78.]. Poza aktywno?ci? przeciwzapaln? (Wang, X., Wang, Z., Sidhu, P.S., Desai, U.R., Zhou, Q. Plos One 2015, 10, e0116409), posiada równie? w?a?ciwo?ci przeciwnowotworowe (Hirano, T., Oka, K., Akiba, M. Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1989, 64, 69-78) i przeciwdrobnoustrojowe (Lee, J-H., Regmi, S.C., Kim, J-A., Cho, M.H., Yun, H., Lee, C-S., Lee, J. Infection and Immunity, 2011, 79, 4819-4827). Wprowadzenie biotyny do struktury 6-hydroksyflawonu mo?e skutkowa? zwi?kszeniem aktywno?ci biologicznej poprzez zwi?kszenie jego powinowactwa do powierzchni b?on biologicznych, zw?aszcza b?on komórek nowotworowych, w których nadekspresja biotyny zosta?a wcze?niej udokumentowana. Celem wynalazku by?o opracowanie nowego produktu - flawonoidowej pochodnej zawieraj?cej cz?steczk? w pozycji C-6, zwi?zanej estrowo z pier?cieniem aromatycznym A 6-hydroksyflawonu, który pe?ni w tym wypadku rol? matrycy, do której przy??czona jest cz?steczka biotyny, u?atwiaj?c jego wnikanie do komórek ?ywych. W dost?pnej literaturze nie znaleziono doniesie? o otrzymywaniu 6-O-biotynyloflawonu przedstawionego wzorem 1. Istot? wynalazku jest 6-O-biotynyloflawon, o strukturze przedstawionej na wzorze 1. Istot? sposobu, wed?ug wynalazku jest to, ?e do mieszaniny zawieraj?cej 6-hydroksyflawon oraz biotyn?, rozpuszczonych w rozpuszczalniku organicznym, dodaje si? chlorowodorek 1-etylo-3-(3-di-metyloaminopropylo)karbodiimidu (EDC HCI) oraz 4-dimetyloaminopirydyn? (DMAP), nast?pnie mieszanin? reakcyjn? zabezpiecza si? przed dost?pem ?wiat?a i pozostawia w temperaturze od 16 do 80°C, po czym miesza si? przez co najmniej 4 godziny a nast?pnie wydziela powsta?y produkt o wzorze 1, za pomoc? chromatografii cieczowej. Korzystnie jest, gdy rozpuszczalnikiem organicznym w reakcji jest N,N-dimetyloformamid. Korzystnie równie? jest, gdy reakcj? prowadzi si? przy ci?g?ym mieszaniu. Korzystnie tak?e jest, gdy reakcj? prowadzi si? w temperaturze 58°C. Dodatkowo korzystnie jest, gdy reakcj? prowadzi si? przez 48 godzin. Zasadnicz? zalet? wynalazku jest otrzymanie 6-O-biotynyloflawonu, z maksymaln? wydajno?ci? 78%, z u?yciem tanich i ?atwych w przygotowaniu odczynników. Post?puj?c zgodnie z wynalazkiem, w wyniku dzia?ania DMAP w obecno?ci EDC HCI, w powszechnie stosowanym rozpuszczalniku, np. w N,N-dimetyloformamidzie, nast?puje estryfikacja grupy hydroksylowej i przy??czenie do niej reszty biotyny. Uzyskany w ten sposób produkt, o wzorze 1, wydziela si? z mieszaniny poreakcyjnej znanym sposobem, za pomoc? chromatografii cieczowej. Wynalazek jest bli?ej obja?niony na przyk?adzie wykonania. P r z y k ? a d: Do roztworu zawieraj?cego 6-hydroksyflawon (250 mg, 1 mmol) oraz biotyn? (268 mg, 1,1 mmol), rozpuszczonych w 6 ml N,N-dimetyloformamidu, dodaje si? chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDC HCI) (306 mg, 1,6 mmol) oraz 4-dimetyloami-nopirydyn? (DMAP) (20 mg, 0,16 mmol). Zawiesin? miesza si? intensywnie w temperaturze 58°C przez 48 h. Po tym czasie produkt wydziela si? za pomoc? chromatografii kolumnowej na ?elu krzemionkowym stosuj?c jako eluent mieszanin? rozpuszczalników chloroform:metanol, w stosunku obj?to?ciowym 94:4 v/v. Na tej drodze otrzymuje si? 380 mg 6-O-biotynyloflawonu o wzorze 1, w postaci bia?ego proszku, z 78% wydajno?ci?. Uzyskany produkt charakteryzuje si? nast?puj?cymi danymi spektralnymi: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ? (ppm): 8.12 (dd, 2H, J = 8.2 Hz, J = 1.5 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 12.4 Hz, J = 5.1 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 12.4), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) ? (ppm): 177.6, 172.7, 163.8, 163.6. 154.1, 148.4, 132.9, 131.9, 130.1, 129.4, 127.4, 124.9, 121.1, 117.8, 107.4, 61.9, 60.1, 56.2, 40.8. 34.2, 28.9, 28.8, 25.2. IR vmax 3261, 2921, 2858, 1761, 1697, 1658, 1623, 1570, 1477, 1455, 1363, 1257, 1180, 1126, 878 cm-1. . . Don't show this again PL PL PL PL

Claims (1)

1. 6-O-Biotynyloflawon, o wzorze 1, przedstawionym na rysunku. Sposób otrzymywania 6-O-biotynyloflawonu, znamienny tym, ?e do rozpuszczalnika organicznego dodaje si? 6-hydroksyflawon, biotyn?, 4-dimetyloaminopirydyn? oraz chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, nast?pnie mieszanin? reakcyjn? zabezpiecza si? przed dost?pem ?wiat?a i pozostawia w temperaturze od 16 do 80°C przez okres co najmniej 4 godzin, po czym produkt wydziela si? za pomoc? chromatografii cieczowej. Sposób, wed?ug zastrz. 2, znamienny tym, ?e rozpuszczalnikiem organicznym w reakcji jest N,N-dimetyloformamid. Sposób, wed?ug zastrz. 2, znamienny tym, reakcj? prowadzi si? przy ci?g?ym mieszaniu. Sposób, wed?ug zastrz. 2, znamienny tym, ?e reakcj? prowadzi si? w temperaturze 58°C. Sposób, wed?ug zastrz. 2 albo 5, znamienny tym, ?e mieszanin? reakcyjn? pozostawia si? w temperaturze pokojowej na 48 godzin. . . Don't show this again PL PL PL PL