PL236141B1 - Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu - Google Patents
Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu Download PDFInfo
- Publication number
- PL236141B1 PL236141B1 PL417206A PL41720616A PL236141B1 PL 236141 B1 PL236141 B1 PL 236141B1 PL 417206 A PL417206 A PL 417206A PL 41720616 A PL41720616 A PL 41720616A PL 236141 B1 PL236141 B1 PL 236141B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quinine
- acetonitrile
- sulfate
- deprotonation
- formula
- Prior art date
Links
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 title claims abstract description 39
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 229960003110 quinine sulfate Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 239000001576 FEMA 2977 Substances 0.000 title claims abstract description 7
- AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 AKYHKWQPZHDOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 title 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 17
- LBSFSRMTJJPTCW-DSXUQNDKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LBSFSRMTJJPTCW-DSXUQNDKSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 3
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 abstract description 5
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 244000010815 Phlomis lychnitis Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania chininy, wzór 1, na drodze deprotonacji chlorowodorku lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu, mający zastosowanie w syntezie chiralnych faz stacjonarnych do kolumn chromatograficznych. Sposób otrzymywania chininy, wzór 1, na drodze deprotonacji chlorowodorku lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu, polega na tym, że dwuwodny chlorowodorek chininy albo jednowodny siarczan(VI) chininy, albo bezwodny chlorowodorek chininy, albo bezwodny siarczan(VI) chininy rozpuszcza się w acetonitrylu i poddaje reakcji chemicznej w temperaturze 20°C i czasie co najmniej 20 minut, następnie odsącza się wytrącony osad, zatęża przesącz do objętości równej od 5% do 15% objętości początkowej, dalej przesącz chłodzi się do temperatury 5°C, po czym odsącza się kolejną porcję wytrąconego osadu, następnie stałą pozostałość deprotonacji rozdrabnia się, w dalszej kolejności otrzymaną chininę poddaje się procesowi oczyszczania, a następnie suszy w temperaturze 30 ÷ 50°C pod obniżonym ciśnieniem.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodorku lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu, mający zastosowanie w syntezie chiralnych faz stacjonarnych do kolumn chromatograficznych.
Chinina ((R)-[(2S,4S,5R)-5-etenylo-1-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylo](6-metoksychinolin-4-ylo)metanol) o wzorze 1, jest powszechnie znanym alkaloidem naturalnego pochodzenia, zaś jego odkrycie i wyizolowanie datuje się na rok 1820. Jest to skuteczny lek przeciwko malarii wywoływanej przez różne gatunki pierwotniaków z rodzaju Plasmodium, oprócz tego wykazuje działanie lecznicze wobec innych chorób wywoływanych przez podobne organizmy jednokomórkowe, np. wobec babeszjozy. Działanie lecznicze chininy polega na tworzeniu kompleksów z kwasami nukleinowymi pierwotniaków, co uniemożliwia im normalne funkcjonowanie. Chinina wykazuje również działanie przeciwzapalne oraz przeciwbólowe, bywa również stosowana jako remedium na patologiczne skurcze kończyn dolnych, niemniej jednak w dużych dawkach wykazuje neurotoksyczność wobec organizmu ludzkiego. Obecność dwóch chiralnych atomów węgla w cząsteczce chininy warunkuje również jej zastosowanie chemiczne - stanowi ona składnik faz stacjonarnych do rozdziału enancjomerów w chromatografii kolumnowej. Funkcję tę po raz pierwszy opisano w pracy C. Rosini, C. Bertucci, D. Pini, P. Altemura, P. Salvadori, w: Tetrahedron Lett., 1985. Chinina jest również stosowana jako katalizator w szerokim spektrum reakcji stereoselektywnych.
Znana jest metodyka syntezy chininy, ale jest to nieopłacalny proces jej otrzymywania. Chinina występuje naturalnie w korze roślin z rodzaju chinowiec (Cinchona L.) i może być ekstrahowana ze zalkalizowanego surowca za pomocą alkoholu lub przeprowadzana w sól kwasu mineralnego (zwykle chlorowodorek lub siarczan(VI)) i oddzielana. Pozostałe alkaloidy i zanieczyszczenia organiczne mogą być usunięte na drodze rekrystalizacji siarczanu(VI) lub chlorowodorku w wodzie - otrzymuje się wtedy preparat o stosunkowo wysokiej czystości.
Niniejszy wynalazek opisuje nowy, efektywny sposób przeprowadzania chlorowodorku i siarczanuj) chininy do postaci wolnej zasady z wykorzystaniem alternatywnego środowiska reakcji. Zastosowanie acetonitrylu w roli rozpuszczalnika pozwala na otrzymanie produktu wysokiej czystości nawet w przypadku użycia zanieczyszczonych substratów, zaś cały proces prowadzony jest w łagodnych warunkach temperaturowych.
Istotą wynalazku jest sposób otrzymywania chininy o wzorze 1 na drodze deprotonacji chlorowodorku lub siarczanuj) chininy w acetonitrylu, który polega na tym, że dwuwodny chlorowodorek chininy o wzorze 2 albo jednowodny siarczan(VI) chininy o wzorze 3, albo bezwodny chlorowodorek chininy o wzorze 4, albo bezwodny siarczan(VI) chininy o wzorze 5 rozpuszcza się w acetonitrylu i poddaje reakcji chemicznej w temperaturze 20°C i czasie co najmniej 20 minut, następnie odsącza się wytrącony osad, zatęża przesącz do objętości równej od 5% do 15% objętości początkowej, dalej przesącz chłodzi się do temperatury 5°C, po czym odsącza się kolejną porcję wytrąconego osadu, następnie stałą pozostałość deprotonacji rozdrabnia się, w dalszej kolejności otrzymaną chininę poddaje się procesowi oczyszczania, a następnie suszy w temperaturze 30:50°C pod obniżonym ciśnieniem.
Korzystnym jest, gdy mieszaninę chininy z chlorkiem sodu oczyszcza się poprzez przemycie wodą destylowaną.
Także korzystnym jest, gdy mieszaninę chininy i siarczanu (VI) sodu oczyszcza się poprzez rozpuszczenie chininy w procesie ługowania metanolem i oddzielenie stałej soli nieorganicznej na drodze sączenia, a następnie odparowanie metanolu z przesączu.
Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty technicznoekonomiczne:
• opracowano wydajną metodę otrzymywania chininy z jej soli mineralnych, otrzymany produkt można łatwo oddzielić poprzez odsączenie i przemycie, • reakcja deprotonacji prowadzona jest w krótkim czasie bez konieczności podgrzewania układu, • wydajność reakcji przeprowadzonej według opisanej metody jest bardzo wysoka i mieści się w przedziale od 93 do 98%, • otrzymane produkty charakteryzuje wysoka czystość, nawet w przypadkach użycia zanieczyszczonych substratów, • chinina krystalizuje w układzie o niskiej zawartości wody, co przeciwdziała powstawaniu formy uwodnionej tego alkaloidu, • odpędzony z układu acetonitryl może zostać w łatwy sposób zregenerowany i zawrócony do procesu.
Sposób otrzymywania chininy w reakcji deprotonacji w acetonitrylu został zilustrowany w poniższych przykładach:
P r z y k ł a d I
Sposób wytwarzania chininy z dwuwodnego chlorowodorku chininy:
W kolbie zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 0,005 mol (1,98 g) oczyszczonego dwuwodnego chlorowodorku chininy i rozpuszczono w 50 cm3 acetonitrylu. Następnie do układu dodano 0,005 mol (0,28 g) wodorotlenku potasu i włączono mieszanie. Reakcję prowadzono w czasie 20 minut w temperaturze 20°C. Następnie odsączono wytrącony osad, a przesącz zatężono z wykorzystaniem rotacyjnej wyparki próżniowej do 10% pierwotnej objętości. Układ następnie schłodzono do 5°C i odsączono kolejną porcję wytrąconego osadu. Odsączony osad rozdrobniono i obficie przemyto wodą destylowaną o temperaturze 20°C celem odmycia chlorku potasu, po czym suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 40°C w czasie 72 godzin. Otrzymano chininę w postaci wolnej zasady z wydajnością 98%.
Strukturę związku potwierdzono wykonując widmo protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 1,42 (m, 1 H); 1,72 (m, 4 H); 2,19 (m, 1 H); 2,47 (m, 2 H); 2,88 (dd, J =10,13; 13,33 Hz, 1 H); 3,10 (q, J=7,43 Hz, 1 H); 3,24 (m, 1 H); 3,55 (br. s, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 4,92 (d, J =10,47 Hz, 1 H); 4,98 (d, J=17,39 Hz, 1 H); 5,30 (t, J=5,23 Hz, 1 H); 5,84 (m, 1 H); 7,40 (dd, J=2,53; 9,12 Hz, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H), 7,96 (d, J=9,28 Hz, 1 H); 8,70 (d, J=4,39 Hz, 1 H).
13C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 23,9; 27,4; 27,5; 39,6; 41,9; 55,5; 55,9; 60,6; 70,9; 102,46; 114,03; 119,1; 121,0; 127,1; 131,2; 142,5; 144,0; 147,5; 149,3; 156,8.
Analiza elementarna CHN dla C20H24N2O2 (Mmol = 324,42 g/mol): wartości obliczone (%): C = 74,04; H = 7,46; N = 8,64; wartości zmierzone: C = 74,12; H = 7,58; N = 8,47.
Zmierzony zakres temperatury topnienia produktu: 177:178°C.
P r z y k ł a d II
Sposób wytwarzania chininy z jednowodnego siarczanu(VI) chininy:
W kolbie reakcyjnej zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono roztwór 0,012 mol (4,70 g) jednowodnego siarczanu(VI) chininy rozpuszczonego w 80 cm3 acetonitrylu, następnie dodano 0,012 mol (0,48 g) wodorotlenku sodu. Włączono mieszanie i prowadzono reakcję w czasie dalszych 40 minut, zachowując stałą temperaturę równą 20°C. W dalszej kolejności odsączono wytrącony osad, po czym zatężono przesącz do 15% początkowej objętości, ochłodzono do 10°C, a kolejną porcję wytrąconego osadu odsączono. Następnie osad ługowano 50 cm3 metanolu i dokładnie wymieszano. Z tak powstałej mieszaniny usunięto nierozpuszczoną sól nieorganiczną na drodze sączenia pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie odparowano metanol z wykorzystaniem wyparki próżniowej. Pozostałość suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 30°C w czasie 48 godzin do otrzymania gotowego produktu. Wydajność procesu wyniosła 94%.
Strukturę związku potwierdzono wykonując widmo protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 1,41 (m, 1 H); 1,72 (m, 4 H); 2,19 (m, 1 H); 2,46 (m, 2 H); 2,88 (dd, J =10,19; 13,28 Hz, 1 H); 3,10 (q, J=7,48 Hz, 1 H); 3,24 (m, 1 H); 3,55 (br. s, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 4,92 (d, J =10,79 Hz, 1 H); 4,99 (d, J=16,98 Hz, 1 H); 5,31 (t, J=5,26 Hz, 1 H); 5,84 (m, 1 H); 7,40 (dd, J=2,54; 9,16 Hz, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H), 7,96 (d, J=9,29 Hz, 1 H); 8,70 (d, J=4,39 Hz, 1 H).
13C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 23,9; 27,4; 27,5; 39,6; 41,9; 55,5; 55,9; 60,6; 70,9; 102,46; 114,03; 119,1; 121,0; 127,1; 131,2; 142,5; 144,0; 147,5; 149,3; 156,8.
Analiza elementarna CHN dla C20H24N2O2 (Mmol = 324,42 g/mol): wartości obliczone (%): C = 74,04; H = 7,46; N = 8,64; wartości zmierzone: C = 73,92; H = 7,61; N = 8,69.
Zmierzony zakres temperatury topnienia produktu: 176:177°C.
P r z y k ł a d III
Sposób wytwarzania chininy z bezwodnego chlorowodorku chininy:
W reaktorze wyposażonym w mieszadło magnetyczne umieszczono 0,1 mol (36,9 g) technicznego bezwodnego chlorowodorku chininy, po czym wprowadzono w 300 cm3 acetonitrylu. Następnie dodano zawiesinę 0,1 mola (2,40 g) wodorotlenku litu w 20 cma acetonitrylu i rozpoczęto mieszanie układu. Reakcję deprotonacji prowadzono w czasie 40 minut w temperaturze 20°C. Po zakończeniu
PL 236 141 B1 reakcji odsączono pozostałość stałą, a przesącz stopniowo zatężano i odsączano kolejne porcje osadu, aż do zatężenia do 5% początkowej objętości przesączu. Osad rozdrobniono i przemyto znaczną ilością wody destylowanej o temperaturze 20°C. Produkt następnie suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w ciągu 96 godzin, zachowując temperaturę suszenia równą 50°C. Otrzymano chininę z wydajnością 93%.
Strukturę związku potwierdzono wykonując widmo protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1H NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 1,42 (m, 1 H); 1,72 (m, 4 H); 2,20 (m, 1 H); 2,47 (m, 2 H); 2,88 (dd, J =10,14; 13,38 Hz, 1 H); 3,10 (q, J=7,46 Hz, 1 H); 3,25 (m, 1 H); 3,55 (br. s, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 4,93 (d, J =10,42 Hz, 1 H); 4,98 (d, J=17,46 Hz, 1 H); 5,31 (t, J=5,22 Hz, 1 H); 5,84 (m, 1 H); 7,40 (dd, J=2,57; 9,14 Hz, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H), 7,96 (d, J=9,37 Hz, 1 H); 8,70 (d, J=4,52 Hz, 1 H).
13C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 23,9; 27,4; 27,5; 39,6; 41,9; 55,5; 55,9; 60,6; 70,9; 102,46; 114,03; 119,1; 121,0; 127,1; 131,2; 142,5; 144,0; 147,5; 149,3; 156,8.
Analiza elementarna CHN dla C20H24N2O2 (Mmol = 324,42 g/mol): wartości obliczone (%): C = 74,04; H = 7,46; N = 8,64; wartości zmierzone: C = 74,17; H = 7,38; N = 8,51.
Zmierzony zakres temperatury topnienia produktu: 177:178°C.
P r z y k ł a d IV
Sposób wytwarzania chininy z bezwodnego siarczanu(VI) chininy:
W reaktorze zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne umieszczono roztwór 0,04 mol (14,94 g) bezwodnego siarczanu(VI) chininy rozpuszczonego w 200 cm3 acetonitrylu, następnie dodano 0,04 mol (2,24 g) wodorotlenku potasu. Włączono mieszanie i reakcję prowadzono w czasie kolejnych 45 minut, zachowując stałą temperaturę układu reakcyjnego równą 20°C. W dalszej kolejności odsączono wytrącony osad, po czym zatężono przesącz do 10% początkowej objętości, ochłodzono do 5°C, po czym odsączono kolejną porcję wytrąconego osadu. Następnie zebrany osad ługowano 150 cm3 metanolu. Z powstałej mieszaniny odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem fazę stałą, a następnie odparowano metanol. Pozostałość po odpędzeniu metanolu suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w temperaturze 40°C w czasie 72 godzin do otrzymania gotowego produktu. Wydajność procesu wyniosła 96%.
Strukturę związku potwierdzono wykonując widmo protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 1,42 (m, 1 H); 1,72 (m, 4 H); 2,19 (m, 1 H); 2,45 (m, 2 H); 2,88 (dd, J =10,17; 13,26 Hz, 1 H); 3,10 (q, J=7,45 Hz, 1 H); 3,23 (m, 1 H); 3,55 (br. s, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 4,92 (d, J =10,79 Hz, 1 H); 4,99 (d, J=16,92 Hz, 1 H); 5,32 (t, J=5,27 Hz, 1 H); 5,85 (m, 1 H); 7,40 (dd, J=2,52; 9,23 Hz, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H), 7,96 (d, J=9,24 Hz, 1 H); 8,70 (d, J=4,42 Hz, 1 H).
13C NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 23,9; 27,4; 27,5; 39,6; 41,9; 55,5; 55,9; 60,6; 70,9; 102,46; 114,03; 1.19,1; 121,0; 127,1; 131,2; 142,5; 144,0; 147,5; 149,3; 156,8.
Analiza elementarna CHN dla C20H24N2O2 (Mmol = 324,42 g/mol): wartości obliczone (%): C = 74,04; H = 7,46; N = 8,64; wartości zmierzone: C = 74,16; H = 7,58; N = 8,53.
Zmierzony zakres temperatury topnienia produktu: 176:177°C.
P r z y k ł a d V
Sposób wytwarzania chininy z dwuwodnego chlorowodorku chininy:
W reaktorze umieszczono techniczny dwuwodny chlorowodorek chininy w ilości 0,4 mol (158,8 g) i rozpuszczono w 1600 cm3 acetonitrylu. W dalszej kolejności dodano 0,4 mol (22,4 g) wodorotlenku potasu i uruchomiono mieszanie. Reakcję prowadzono w czasie 1 godziny, utrzymując w reaktorze stałą temperaturę 20°C. Następnie oddzielono fazę stałą z mieszaniny poreakcyjnej na drodze sączenia, a przesącz stopniowo zatężano do 5% początkowej objętości, na każdym kroku oddzielając fazę stałą od ciekłej. Stały osad następnie poddano mechanicznemu rozdrobnieniu w młynie kulowym, po czym umieszczono w strumieniu wody demineralizowanej do pełnego odmycia soli nieorganicznej. Pozostałość stałą następnie suszono w warunkach obniżonego ciśnienia w czasie 72 godzin w temperaturze 45°C do otrzymania gotowego produktu. Wydajność procesu wyniosła 96%.
Strukturę związku potwierdzono wykonując widmo protonowego oraz węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:
1H NMR (DMSO-d6) δ [ppm] = 1,41 (m, 1 H); 1,72 (m, 4 H); 2,19 (m, 1 H); 2,47 (m, 2 H); 2,88 (dd, J =10,42; 13,15 Hz, 1 H); 3,10 (q, J =7,56 Hz, 1 H); 3,26 (m, 1 H); 3,56 (br. s, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 4,92 (d, J=10,58 Hz, 1 H); 4,98 (d, J =17,42 Hz, 1 H); 5,30 (t, J=5,32 Hz, 1 H); 5,85 (m, 1 H); 7,40 (dd, J=2,56; 9,19 Hz, 1 H); 7,55 (s, 1 H); 7,55 (s, 1 H), 7,96 (d, J=9,16 Hz, 1 H); 8,70 (d, J=4,41 Hz, 1 H).
13C NMR (DMSO-de) δ [ppm] = 23,9; 27,4; 27,5; 39,6; 41,9; 55,5; 55,9; 60,6; 70,9; 102,46; 114,03; 119,1; 121,0; 127,1; 131,2; 142,5; 144,0; 147,5; 149,3; 156,8.
Analiza elementarna CHN dla C20H24N2O2 (Mmol = 324,42 g/mol): wartości obliczone (%): C = 74,04; H = 7,46; N = 8,64; wartości zmierzone: C = 74,15; H = 7,41; N = 8,74.
Zmierzony zakres temperatury topnienia produktu: 177:178°C.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodorku lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu, znamienny tym, że dwuwodny chlorowodorek chininy o wzorze 2 albo jednowodny siarczan(VI) chininy o wzorze 3, albo bezwodny chlorowodorek chininy o wzorze 4, albo bezwodny siarczan(VI) chininy o wzorze 5 rozpuszcza się w acetonitrylu i poddaje reakcji chemicznej w temperaturze 20°C i czasie co najmniej 20 minut, następnie odsącza się wytrącony osad, zatęża przesącz do objętości równej od 5% do 15% objętości początkowej, dalej przesącz chłodzi się do temperatury 5°C, po czym odsącza się kolejną porcję wytrąconego osadu, następnie stałą pozostałość deprotonacji rozdrabnia się, w dalszej kolejności otrzymaną chininę poddaje się procesowi oczyszczania, a następnie suszy w temperaturze 30:50°C pod obniżonym ciśnieniem.
- 2. Sposób otrzymywania chininy według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę chininy z chlorkiem sodu oczyszcza się poprzez przemycie wodą destylowaną.
- 3. Sposób otrzymywania chininy według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszaninę chininy i siarczanu (VI) sodu oczyszcza się poprzez rozpuszczenie chininy w procesie ługowania metanolem i oddzielenie stałej soli nieorganicznej na drodze sączenia, a następnie odparowanie metanolu z przesączu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417206A PL236141B1 (pl) | 2016-05-13 | 2016-05-13 | Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417206A PL236141B1 (pl) | 2016-05-13 | 2016-05-13 | Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL417206A1 PL417206A1 (pl) | 2017-11-20 |
| PL236141B1 true PL236141B1 (pl) | 2020-12-14 |
Family
ID=60324468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL417206A PL236141B1 (pl) | 2016-05-13 | 2016-05-13 | Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236141B1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL449776A1 (pl) * | 2024-10-02 | 2026-04-07 | Politechnika Poznańska | Czwartorzędowa sól amoniowa z kationem 1-(2-hydroksyetylo)chininy, sposób jej otrzymywania oraz zastosowanie jako stymulator wzrostu roślin |
| PL449775A1 (pl) * | 2024-10-02 | 2026-04-07 | Politechnika Poznańska | Czwartorzędowe sole amoniowe z kationem pochodzącym od chininy oraz anionem L -asparaginianowym, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako algicydy |
| PL449774A1 (pl) * | 2024-10-02 | 2026-04-07 | Politechnika Poznańska | Czwartorzędowe sole amoniowe pochodzenia naturalnego z kationem pochodzącym od chininy i anionem pochodzącym od L-alaniny, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie jako algicydy |
-
2016
- 2016-05-13 PL PL417206A patent/PL236141B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL417206A1 (pl) | 2017-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3077375B1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| AU2008273724B2 (en) | Process for Producing Cisatracurium and Associated Intermediates | |
| US20130041154A1 (en) | Process for producing cisatracurium and associated intermediates | |
| EP2387556B1 (de) | Trennung eines enantiomerengemischs von (r)- und (s)-3-amino-1-butanol | |
| HK1226396A1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| EP2327708A2 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| EP4289819A2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| PL236141B1 (pl) | Sposób otrzymywania chininy na drodze deprotonacji chlorowodoru lub siarczanu(VI) chininy w acetonitrylu | |
| CA2889650C (en) | Process and intermediates for preparing lacosamide | |
| CN112679498B (zh) | 磺酸季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101914052B (zh) | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 | |
| CN110423219B (zh) | 一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法 | |
| CN101910124B (zh) | 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法 | |
| EP3444253A1 (en) | Process for preparing ad-35 | |
| CN114315866B (zh) | 一种盐酸左旋咪唑的合成方法 | |
| JP7669388B2 (ja) | ４，５－ジヒドロ－１ｈ－ピラゾール及び中間体を製造する方法 | |
| CN109400489B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法 | |
| JP4126921B2 (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| EP3068746B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-aminoindan | |
| EP1713800B1 (de) | Verfahren zur herstellung eines 2- (ethoxymethyl)-tropanderivates | |
| RU2703286C1 (ru) | Соли (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты и способ их получения | |
| JPH03503288A (ja) | 分割方法 | |
| CN107879969B (zh) | 一种n-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法 | |
| CN104031009B (zh) | 光学活性四氢呋喃－2－羧酸的制造方法 | |
| JP2006045138A (ja) | １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法 |